MEN - UEM

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Revista de Ciência Veterinária e Saúde Pública
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016
Meningoencefalite Necrosante (MEN)
(Necrotizing meningoencephalitis (MEN))
ALVES, Lys ¹; BARBOSA, Jessica¹; COSTA, Paula Priscila Correia ²
1
Discente de graduação do curso de Medicina Veterinária da Universidade Estadual do Ceará (UECE);
Professora de Clínica Médica de Pequenos Animais da Universidade Estadual do Ceará (UECE).
* Autor para correspondência [email protected];
2
Artigo enviado em 05/07/2016, aceito para publicação em 17/08/2016
DOI: http://dx.doi.org/10.4025/revcivet.v3i1.32566
RESUMO
A Meningoencefalite Necrotizante idiopática (MEN) é uma encefalopatia causada por uma disfunção inflamatória não
supurativa de caráter necrotizante do sistema nervoso central (SNC), com etiologia ainda desconhecida, que foi
inicialmente descrita em cães da raça Pug como a Encefalite do cão Pug, entretanto, diversos estudos comprovam que a
MEN ocorre em outras raças também, como Maltês, Yorkshire Terrier, Chihuahua e Shitzu. Acredita-se que a etiologia
da doença esteja relacionada a infecção viral e presença de anticorpos contra a proteína glial ácida (GFAP) do cérebro.
A literatura tem apontado como sinais clínicos da doença: convulsões, letargia, anorexia, cegueira, andar em círculos,
dor e rigidez cervical. O diagnóstico ante mortem é difícil, sendo geralmente necroscópico. Não existe tratamento
específico para a doença e sim de suporte.
Palavras-chave: Meningoencefalite; Necrosante; Encefalite
ABSTRACT
The meningoencephalitis idiopathic Necrotizing (MEN) is an encephalopathy caused by an inflammatory disorder
nonsuppurative necrotizing character central nervous system (CNS), with unknown etiology first described in Pug breed
dogs such as the Pug dog encephalitis, however several studies show that the MEN occurs in other breeds as well as
Maltese, Yorkshire Terrier, Chihuahua and Shitzu. It is believed that the etiology of the disease is related to viral
infection and the presence of antibodies to glial acidic protein (GFAP) of the brain. The literature has identified as
clinical signs of disease: seizures, lethargy, anorexia, blindness, circling, pain and neck stiffness. The ante-mortem
diagnosis is difficult, usually autopsy. There is no specific treatment for the disease but support.
Key-words: Meningoencephalitis; Necrotizing; Encephalitis.
INTRODUÇÃO
A MEN ocorre em cães jovens adultos,
A meningoencefalite necrosante idiopática
machos e fêmeas, com média de início aos 27,5 meses
(MEN) foi descrita primariamente em cães da raça Pug;
de
entretanto, diversos estudos comprovam que a MEN
meningoencefalite
ocorre em outras raças como Maltês, Yorkshire Terrier,
intracranianas em Pugs (SILVA, 2001). De acordo com
Chihuahua e Shitzu (CAMASSA, 2013). Apesar de a
a literatura, a apresentação clínica é caracterizada por
doença ainda ser de etiologia desconhecida, foi
avulsões generalizadas e alterações mentais. Os sinais
sugerido, em alguns estudos, um possível caráter
adicionais são letargia, anorexia, cegueira, andar em
genético ou auto-imune à doença em razão da síntese
círculos,
de anticorpos contra a proteína glial ácida (GFAP) e da
comportamento
presença
obstáculos (CASIMIRO, 2015).
de
um
agente
infeccioso
em
casos
idade.
Entretanto,
dor
a
idade
necrosante
de
e
rigidez
de
pressionar
não
outras
cervical,
a
discrimina
doenças
além
cabeça
do
contra
diagnosticados (SILVA, 2001).
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016
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Meningoencefalite Necrosante
Para o diagnóstico definitivo da doença, é
e fungos. Geralmente, as doenças inflamatórias tendem
necessário o exame histopatológico do SNC, que deve
a ter um início agudo, com distribuição no multifocal
indicar processo inflamatório não supurativo e focos de
ou difusa no SNC e, muitas vezes assimétrica. Os
necrose na substancia branca e cinzenta do cérebro
sinais neurológicos são variáveis e refletem a
(SILVA, 2001). A ressonância magnética é o único
localização do foco inflamatório (GONÇALVES,
método de diagnostico ante mortem, porém esse não é
2016; CAMASSA, 2013).
definitivo. A análise do liquido cefalorraquidiano
(LCR) pode ser realizada e se caracteriza por
Meningoencefalite necrosante ou encefalite do Pug
infiltrados linfocitários (GONÇALVES, 2016).
A meningoencefalite necrosante (MEN) é uma
O tratamento da MEN é de suporte, uma vez
doença inflamatória não infecciosa progressiva e
que a evolução da doença é progressiva. É indicada a
crônica que causa lesões necrotizantes no SNC. Essa
terapia com corticosteroides em dose imunossupressora
enfermidade era conhecida como encefalite dos Pugs.
associada a determinados anticonvulsivantes como o
Atualmente, já foi relatada em várias outras raças como
fenobarbital em casos de convulsões (AMORIM, 2013;
Maltês, Bichon, Chiuhuahua, Yorkshire, Shih-Tzu,
CASIMIRO, 2015). O curso da doença geralmente é
Papilon,
fatal (SILVA, 2001).
Também já foram reportados casos esporádicos noutras
Coton
de
Tulear
(CAMASSA,
2013).
raças pequenas, como os Shih Tzus (GONÇALVES,
Meningoencefalite
2016). As lesões são tipicamente encontradas no
A meningoencefalite refere-se à inflamação do
cérebro,
com
o
envolvimento
coerente
das
cérebro e das meninges envolventes e pode ter várias
leptomeninges (termo que indica o conjunto das duas
causas entre elas causas infecciosas e causas não-
meninges mais internas, a aracnóide e a pia-mater)
infeciosas, inflamatórias (AMORIM, 2013). O termo
(CASIMIRO, 2015). Geralmente, esta doença está
meningoencefalite de origem desconhecida (MOD) ou
associada
inflamatória, foi recentemente instituído de modo a
predominantemente no córtex, mas a substância branca
designar os casos em que os achados clínicos sejam
subcortical também pode estar envolvida. Tem uma
sugestivos de meningoencefalite de etiologia não
predisposição forte para os hemisférios cerebrais,
infecciosa, mas que carecem de análise histopatológica
apresentando cavitação cerebral extensa, com uma
para
perda de demarcação entre a matéria cinzenta e branca
obtenção
de
um
diagnóstico
definitivo
(AMORIM, 2013; GONÇALVES, 2016).
Neste
grupo
meningoencefalomielite
meningoencefalite
estão
necrose
não-supurativa,
(CASIMIRO, 2015).
incluídas
granulomatosa
necrotizante
a
a
Etiologia
(MEG),
(MEN)
A sua etiologia é desconhecida, no entanto
e
foram realizados estudos que sugeriam ser causada por
leucoencefalite necrotizante (LEN) que se caracterizam
um alfa-herpesvírus, baseando-se nas semelhanças
por infiltrados inflamatórios assépticos, sendo estas
histológicas
clinicamente indistinguíveis entre si (CAMASSA,
(GONÇALVES, 2016). Contudo, nunca se conseguiu
2013). A etiopatogenia destas patologias permanece
isolar o vírus.
ainda por esclarecer, mas estudos sugerem a existência
com
essa
infeção
em
humanos
Testes de PCR não conseguiram identificar o
de um componente autoimune, mais concretamente
DNA
viral
associadas
com
esses
distúrbios
uma reação de hipersensibilidade tardia mediada por
(CASIMIRO,2015). Embora não se tenha conseguido
células T (AMORIM, 2013).
isolar nenhum vírus, esta possibilidade não foi
As causas infeciosas incluem as que são
descartada, já que as lesões em associação à MEN são
provocadas por vírus, bactérias, protozoários, parasitas
similares às observadas (PANIGASSI, 2011). A
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Meningoencefalite Necrosante
etiopatogênese dessa doença pode estar relacionada a
neurologicamente normais após o episódio convulsivo.
causas
foi
As convulsões podem recidivar a intervalos variáveis
identificado no LCR (liquido cefalorraquidiano) de
de poucos dias a poucas semanas, seguidas do
cães com MEN a presença de autoanticorpos contra a
desenvolvimento de outros sinais clínicos atribuíveis
proteína ácida fibrilar glial que parece ser um marcador
ao córtex cerebral. Em geral, a sobrevida tem sido de
específico nesse tipo de inflamação (GONÇALVES,
apenas poucas semanas, no máximo menos de 6 meses
2016).
a partir do momento da apresentação (COUTO, 2001;
imunomediadas
ou
autoimunes.
Já
Alguns estudos também têm demonstrado um
VIOLIN, 2006).
forte padrão de herança familiar e fatores genéticos
Os sinais clínicos de disfunção do cérebro
associados ao desenvolvimento de MEN em cães de
anterior (convulsões, circulando, obnubilação, déficits
raças pequena (CAMASSA, 2013). A hipótese de
visuais com reflexo pupilar normais, cabeça -
causa autoimune pose ser reforçada pelo fato de que
pressionando, etc.) predominam (CASIMIRO, 2015).
anticorpos anti-GFAP já foram encontrados no LCR
Essa enfermidade possui rápida progressão e alta
(liquido cefalorraquidiano) de animais acometidos por
mortalidade (CAMASSA, 2013).
MEN,
assim
como
os
acometidos
por
MEG
(PANIGASSI, 2011).
Prognóstico
O prognóstico tende a ser melhor para animais
Sinais clínicos
que apresentem a forma focal desta patologia, exceto
A MEN ocorre mais frequentemente em cães
quando se verifica a presença de convulsões. A
jovens a adultos. Os principais sinais clínicos são
administração de anticonvulsivantes está altamente
convulsões, dor cervical, andar em círculos, andar
recomendada em animais diagnosticados com epilepsia
compulsivo e déficits visuais e outros sinais de
sintomática. Em geral o prognóstico é reservado, e não
disfunção
2013).
estando disponível nenhum tratamento definitivo,
Também pode estar presente dor no pescoço como uma
normalmente é fatal (AMORIM, 2013; GONÇALVES,
manifestação da inflamação nas meninges e sinais
2016).
vestibulares
no
prosencéfalo
centrais
(CAMASSA,
que
são
muitas
vezes
manifestados pelos animais de forma isolada ou em
conjunto
com
outros
sinais
Diagnóstico
neurológicos
(GONÇALVES, 2016).
As
meningoencefalites
inflamatórias
idiopáticas devem ser diferenciadas de doenças
Cães com a doença aguda apresentam um
infecciosas, anomalias genéticas, doenças metabólicas,
início súbito de convulsões e sinais neurológicos
enfermidades idiopáticas, neoplasia e intoxicação
associáveis ao cérebro e às meninges. Esses sinais
através
neurológicos progridem rapidamente e, no decorrer de
(CAMASSA, 2013).
cinco a sete anos, os cães desenvolvem convulsões
de
exames
laboratoriais
e
de
imagem
Em muitos casos o diagnóstico ante mortem é
incontroláveis ou ficam em decúbito, impedidos de
presuntivo,
andar e em coma, podendo progredir para o óbito em
localização neuroanatômica da lesão e análise dos
questão de dias a meses (COUTO, 2001; CAMASSA,
exames. É ideal realizar um exame oftalmológico a
2013).
todos os animais com sinais neurológicos, de forma a
Cães com a forma da doença mais lentamente
progressiva
apresentam
uma
convulsão
motora
baseado
nos
sinais
neurológicos,
encontrarem-se alterações no fundo do olho ou uveíte,
compatível com doença inflamatória (GONÇALVES,
generalizada ou parcial, mas costumam mostrar-se
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Meningoencefalite Necrosante
2016). Os exames hematológicos, em geral, são
normais.
Achados do LCR são muitas vezes anormais;
geralmente, uma pleocitose predominantemente ou
Os achados hematológicos e bioquímicos
exclusivamente mononuclear (70 a 600/tJL) com níveis
séricos são insignificantes (COUTO, 2001). Por isso
elevados de proteínas (50 a 200mg/dL) é evidente
em alguns casos, as doenças inflamatórias idiopáticas
(FERNANDES,
do SNC também são chamadas e tratadas como
predominância de linfócitos. Os neutrófilos são
meningoencefalites de etiologia desconhecida, mesmo
incomuns (CAMASSA, 2013).
2010;
CASIMIRO,
2015),
com
não havendo confirmação histopatológica antemortem
(CAMASSA, 2013).
Exames de imagem
Para além destes exames, pode-se ainda
As imagens podem revelar herniação do
proceder à citologia do LCR uma vez que esta fornece
cerebelo através do forame magno e efeito de massa,
mais alguma informação importante, como a presença e
causando
o tipo de pleocitose. Depois da citologia podem ainda
(CAMASSA,
realizar-se culturas do LCR para bactérias e fungos,
computadorizada) poderá mostrar um foco hipodenso
titulação de anticorpos e antígenos, e PCR (Polymerase
no parênquima cerebral correspondente à área de
chain reaction) do LCR (GONÇALVES, 2016).
necrose
compressão
e
2013).
aumento
ventricular
TC
(tomografia
A
(GONÇALVES,
2016).
Na
ressonância
A ressonância magnética é o único método de
magnética é possível observar lesões hiperintensas,
diagnostico ante mortem, porém esse não é definitivo.
normalmente na substancia branca (CAMASSA, 2013).
Para o diagnóstico definitivo da doença, é necessário o
Essas
exame histopatológico do SNC, que deve indicar
prosencéfalo, afetando a substância branca e cinzenta,
processo inflamatório não supurativo e focos de
diminuem a demarcação entre estas, com variação de
necrose na substancia branca e cinzenta do cérebro
contraste
(SILVA, 2001; CASIMIRO, 2015).
deformam o volume dos ventrículos, e podem também
O
diagnóstico
definitivo
de
doença
lesões
assimétricas
aumentado
em
formação
na
GONÇALVES, 2016).
anormal
da
linha
leucocitária,
multifocais
imagens.
Estas
no
lesões
provocar desvios na linha média, podendo haver a
inflamatória é baseado no aumento dos leucócitos, ou
distribuição
e
de
cavidades
(FERNANDES,
2010;
juntamente com aumento da concentração de proteína
no LCR (CASIMIRO, 2015).
Histopatológico
O diagnóstico definitivo requer necropsia ou
Analise do LCR
biopsia
Em alguns casos, a análise de LCR pode estar
cerebral
(COUTO,
2001).
Os
achados
histopatológicos incluem inflamação não supurativa
normal em casos confirmados de doença inflamatória,
das
se a inflamação não atingir as meninges ou o sistema
principalmente por sua natureza necrotizante, com
ependimário, ou se o animal tiver sido tratado com
extensão para a substância branca subcortical (corona
corticosteroides
LCR
radiata), substância branca cortical profunda (cápsula
(GONÇALVES, 2016). A análise do líquido cérebro
interna, tálamo), causando perda da delimitação entre
espinhal (LCE) juntamente com exames de imagem
substância branca e cinzenta nos hemisférios cerebrais.
(tomografia computadorizada e ressonância magnética)
É possível observar também extensa astrogliose e
podem fornecer informações importantes sobre uma
intensa necrose cortical com perda neuronal variável
disfunção inflamatória no SNC e sugerir uma possível
(CAMASSA, 2013).
antes
causa (CAMASSA, 2013).
da
colheita
de
meninges
No
e
exame
meningoencefalite
do
cérebro,
histopatológico,
não-supurativa,
caracterizada
observa-se
caracterizada
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016
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Meningoencefalite Necrosante
principalmente, por sua natureza necrotizante, pela
sinais clínicos, mas podem ser necessárias doses
presença de manguitos perivasculares, microgliose,
imunossupressoras para resolver os casos de doença
neuronofagia e evidência de intenso sofrimento
imunomediada
neuronal, representado pelos neurônios fantasmas,
protocolos terapêuticos que incluam imunossupressores
envolvendo substância cinzenta e branca do córtex
aliados aos corticosteróides apresentam uma taxa de
(VIOLIN, 2006). Por meio do exame necroscópico,
sucesso marcadamente superior (COUTO, 2001).
(CASIMIRO,
2015).
Em
geral,
podem ser visualizadas áreas pseudocísticas no córtex
Um estudo revelou que cães tratados com
cerebral. Com a realização de cortes coronais, pode-se
citosina arabinosídeo (CA) em combinação com
observar aumento ventricular, achatamento cortical e
corticosteróides atingiam remissão parcial ou total e
malácia (VIOLIN, 2006).
apresentavam uma taxa de sobrevivência média de 531
dias
Tratamento
(AMORIM,
2013).
Estudos
adicionais
demonstraram que de 11 cães sujeitos a protocolos com
Não existe tratamento especifico para essa
CA (50 mg/m2 SC BID, dois dias consecutivos) a cada
doença. O tratamento instituído tem por base a terapia
três semanas e prednisona (1-2 mg/kg PO BID), 10
imunossupressora, mesmo sem a obtenção de um
deles
diagnóstico
O
apresentando uma taxa de sobrevivência de 58% ao fim
prognóstico é variável e depende da causa de
de dois anos de terapia (AMORIM, 2013). Alguns
inflamação, da sua extensão e da gravidade dos défices
autores obtiveram sucesso inédito com o tratamento de
neurológicos. Alguns défices neurológicos podem
vários casos de suspeita de MEN com o uso do
persistir apesar do tratamento, devido aos danos
micofenolato de mofetil (CASIMIRO, 2015).
definitivo
(AMORIM,
2013).
responderam
positivamente
ao
tratamento,
irreversíveis que possam ter ocorrido (GONÇALVES,
Em relação aos corticoides, é importante
2016). A resposta à corticoterapia é altamente variável
salientar que eles não alteram a evolução da doença.
e insuficiente em muitos dos casos, mas animais não
Conforme a doença progride, o tratamento passa a ser
sujeitos
ineficaz ou os sinais interictais tornam-se muito graves
a
apresentam
tratamento
imunossupressor
prognóstico
desfavorável
agressivo
(AMORIM,
e o cão tem de ser sacrificado (COUTO, 2001).
2013).
O tratamento feito com glicocorticóides e
Meningoencefalites necrosantes (MEN e LEN)
anticonvulsivantes (se apresentar convulsões) deve ser
Esta categoria de encefalite inflamatória não-
tentado (CASIMIRO, 2015). A combinação terapêutica
infecciosa, inclui dois distúrbios patologicamente
com
distintos referidos como meningoencefalite necrosante
outros
procarbazina,
imunomoduladores
citosina
arabinosídeo,
(ciclosporina,
lomustina,
(NME)
e
leucoencefalite
necrosante
(NLE)
micofenolato mofetil, azatioprina) ou radioterapia na
(CASIMIRO, 2015). Historicamente eram referidas
forma
terapia
como encefalite do cão Pug e encefalite necrosante do
implementada, permitindo ainda a redução da dose de
Yorkshire Terrier, respectivamente, tendo sido já
corticosteróides a longo prazo (AMORIM, 2013).
reportadas em outras raças de pequeno porte, daí a
focal,
aumentam
o
sucesso
da
Nos casos de meningoencefalite infeciosa
utilização da nomenclatura associada a alterações
deve-se escolher o antibiótico adequando a cada micro-
existentes no SNC sejam as mais recomendadas
organismo. Se concluir que a etiologia não é infeciosa,
(FERNANDES,
ou se o animal não responder à antibioterapia, deve-se
contra antígenos astrocíticos foi demonstrada durante a
iniciar corticoterapia (GONÇALVES, 2016). A dose
meningoencefalite necrosante. Ambos os distúrbios são
anti-inflamatória pode ser suficiente para aliviar os
semelhantes, são caracterizados por lesões múltiplas
2010).
Auto-anticorpos
dirigidos
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016
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Meningoencefalite Necrosante
não supurativas necróticas cavitárias inflamatórias
manifestar sinais clínicos. Muitos estudos ainda são
cerebrais que envolvem a matéria cinzenta e branca
necessários para se conhecer melhor a fisiologia da
(FERNANDES, 2010).
doença. Considerando
Em
MEN,
as
lesões
são
tipicamente
reproduzida
que essa ainda não
experimentalmente,
é
de
foi
grande
encontrados no cérebro, com o envolvimento coerente
importância relatar casos de animais que são cometidos
das leptomeninges (termo que indica o conjunto das
de
duas meninges mais internas, a aracnóide e a pia-
veterinários, em
mater). A apresentação da cavitação cerebral é extensa,
familiarizados com os sinais clínicos da MEN. Muitos
com uma perda de demarcação entre a matéria cinzenta
diagnósticos podem ser negligenciados ou até mesmo
e
MEN
equivocados, considerando que a maioria das doenças
(CASIMIRO,2015). No caso da MEN os sinais
neurológicas se manifesta com sinais clínicos que
neurológicos poderão ser evidentes a partir dos seis
muitas vezes se entrecruzam.
branca
é
tipicamente
vista
na
forma
natural.
Os
profissionais
médicos-
sua maioria, ainda não estão
meses até os sete anos, com uma média de 29 meses de
idade (LEVINE et al., 2008). Enquanto na LEN poderá
REFERÊNCIAS
variar entre os quatro meses e dos dez anos, sendo a
AMORIM, C.A.A. Relatório final de estagio mestrado
média de ocorrência nos quatro a cinco anos de idade
integrado em medicina veterinária. Medicina e
(FERNANDES, 2010).
cirurgia de animais de companhia. Instituto de
A LEN é caracterizada por lesões semelhantes
ciências biomédicas Abel Salazar. Universidade do
que frequentemente envolvem o tronco cerebral, para
Porto. Porto, 2013
além do cérebro, com o envolvimento menos
CAMASSA,
consistente das leptomeninges e córtex cerebral (isto é,
inflamatórias não infecciosas no sistema nervoso
principalmente matéria branca) (CASIMIRO, 2015).
central de cães. Veterinária em Foco, v.11, n.1,
Yorkshire Terriers com LEN têm sido relatados entre
jul./dez. 2013
as idades de um e dez anos. Estes cães geralmente
CASIMIRO, R. Practical Guide to Canine and
experimentam uma doença crônica, progressiva piora
Feline Neurology. 3ª edição. EUA: Curtis W Dewey
da disfunção neurológica ao longo de vários meses.
DVM M.S, 2015. 209p. Wiley-Blackwell
Além de sinais clínicos de disfunção do cérebro
COUTO, C.G. Oncologia. In: NELSON, R. W.;
anterior e dor de garganta, Yorkshire Terriers com
Medicina interna de pequenos animais. 2 ed. Rio de
LEN muitas vezes exibem sinais clínicos de disfunção
Janeiro: Guanabara Koogan. 2001, p. 791 e 792.
do tronco cerebral (doença vestibular, por exemplo,
FERNANDES, F.A.N. Convulsões secundarias em
central) (CASIMIRO, 2015). Já no caso dos Yorkshire
cães. Mestrado integrado de medicina veterinária.
Terriers, para além dos sinais prosencefálicos, esta
Ciências veterinárias. Universidade de trás-os-montes e
também se pode manifestar através de sinais que
alto dourado vila real. 2010.
apontam para lesão no tronco cerebral (GONÇALVES,
GONÇALVES, C.N.C.B. Sindrome vestibular em
2016).
animais de companhia: estudo retrospectivo de 29
J.A.A.
Diogo,
C.C.
Doenças
casos clínicos. Universidade de Lisboa. Faculdade de
CONCLUSÕES
Conclui-se que a MEN pode ocorrer em cães
medicina veterinária. Lisboa, 2016.
PANIGASSI, L.F.N. Encefalopatias não infecciosas
sem doenças neurológicas anteriormente relatadas e
em
cães:
avaliação
anatopatológica
e
que apresentam bom estado nutricional, assim como a
imunohistoquimica. Dissertação (pós-graduação) -
enfermidade pode ocorrer isoladamente, pois os demais
Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da
do canil, pertencentes à mesma raça, podem não
Universidade de São Paulo. São Paulo, 2011
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016
29
Meningoencefalite Necrosante
SILVA, G.M.M; et al. Meningoencefalite necrosante
KOGIKAI, M.M.; MACHADO, G.F.; MAIORKA,
em cão pug: relato de caso. Anais III SIMPAC –
P.C. Meningoencefalite necrotizante de cão Maltês.
Volume 3 – n1 – Viçosa-MG – jan.-dez.-2001 – p310-
Departamento de clínica médica. São Paulo-SP. Brasil.
316
Maio. 2006.
VIOLIN,
K.B.;
QUEIROZ,
F.Y.M.;
RAMOSI,
A.T.;
N.G.T.;
HOSOMII,
AMARALI,
H.A.;
Rev. Ciên. Vet. Saúde Públ., v. 3, n. 1, p. 023-029, 2016