17 º Workshop de Plantas Medicinais UNIVERSIDADE FEDERAL DA GRANDE DOURADOS-MS Principais Interações entre Medicamentos Fitoterápicos e Medicamentos Convencionais Prof. Dr. Ubirajara Lanza Júnior INTRODUÇÃO Droga ? Veneno? Remédio? Medicamento? INTRODUÇÃO FITOTERAPIA (do grego therapeia = tratamento e phyton = vegetal) é o estudo das plantas medicinais e suas aplicações na cura das doenças. Na China, 3000 a.C. : Cho-Chin-Kei descreveu as propriedades do Ginseng e FITOTERÁPICOS: DEFINIÇÃO Fitoterápico: Substância obtida exclusivamente de matérias-primas ativas vegetais. Caracterizado pelo conhecimento: propriedades F.Q, eficácia e dos riscos de seu uso, assim como, pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. FITOTERÁPICOS REMÉDIO OU MEDICAMENTO? FITOTERÁPICOS PODEM SER REMÉDIO E/OU MEDICAMENTO Ex: Andiroba (Carapa guianensis Aubl.) Ex: Ginseng (Panax ginseng L.) REMÉDIO CASEIRO: USO TÓPICO Fonte Medicina Natural: www.ignisnaturachilef FARMACOCINÉTICA: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO FARMACOCINÉTICA: BIOTRANSFROMAÇÃO CIT-P450 e ISOENZIMAS (CYP) Indução Enzimática Inibição Enzimática Resposta Farmacodinâmica: efeitos das Interações (associações) entre Agonistas Sinérgico por potencialização Sinérgico por adição Antagonismo Droga A Droga B Droga A+B Droga A+B Droga A+B DROGA VEGETAL E MATÉRIA PRIMA VEGETAL ETAPAS PARA OBTENÇÃO DO FITOTERÁPICO DA PLANTA À F.F TAXONOMIA VEGETAL Carolus Linnaeus, em português Carlos Lineu, foi um botânico, zoólogo e médico sueco, criador da nomenclatura binomial e da classificação científica, sendo assim considerado o "pai da taxonomia moderna" Carlos Lineu 1707-1778 PLANTAS BEM CONHECIDAS REGIONALMENTE NO BRASIL, COM PRINCÍPIOS ATIVOS ISOLADOS E IDENTIFICADOS, UTILIZADAS NA OBTENÇÃO DE FITOTERÁPICOS Allium sativum L. (Alliaceae) Nomes populares: Alho-comum, alho-de-horta, alhohortense, alho-manso Farmacopéia: Garlic (USP 32); Garliac Delayed Release Tablets (USP 32); Garlic for Homeophatic Preparations (BP 2009, Ph Eur 6.4); Garlic Powder (BP 2009, Ph Eur 6.4); Powerderd Garlic (USP 32); Powdered Garlic Extract (USP 32). Allium sativum L. e origem Deserto da Sibéria e tenha sido levado para o Egito por tribos asiáticas nômades. Allium sativum L. (Alliaceae) Principais Constituintes: Sulfurados: aliina, alicina, alilmetiltrissulfeto, alilpropildissulfeto, dialildissulfeto, entre outros... Ajoeno: vinilditinas e mercaptano; Flavonóides: canferol equercetina. Allium sativum L. (Alliaceae) Usos e indicações: Infecções sistema respiratório (resfriado, gripe, bronquite) Anti-hipertensivo arterial; Antitrombótico (fibrinolítico); Antitumoral ; Antimicrobiano. Egen et al., 1992, Amagase et al., 2001, Foster et al.,2001, Zou et al., 2002. Allium sativum L. (Alliaceae) Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Alho + Antiplaquetários EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Ajoeno (5 mL extrato liquido por 13 semanas): inibe a ligação do fibrinogênio ao seu receptor Potencialização de: dipiridamol, epoprostenol e indometacina. MECANISMO: interação à uma etapa anterior à etapa final da ativação dos ativação de fatores da cascata intrínseca da coagulação. (Steiner & Li, 2001,Rahman et al., 2000, Apitz-Castro et al., 1986). Alho + Benzodiazepínicos (ansiolíticos) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Aliina comprimidos de alho 600 mg/2x dia): inibe a CYP3A4. Nenhuma alteração efeitos midazolam e triazolam: Outros benzodiazepínicos (potencialização?) MECANISMO: inibição enzimática do CITMarkovitz et al., 2003, Gurley et al., 2002, Greenblatt et al., 2006. P450? Alho + Clorzoxazona (analg. rel. musc.) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Dialilssulfeto 200 μg/kg (15 dentes de alho): ↑ a [ ] plasmática da clorzoxazona. Aumento do efeito analgésico e relaxante muscular. MECANISMO: inibição enzimática do CITP450, isoenzima CYP2E1. Gurley et al., 2002, Loizou & Cocker, 2001, Chen & Yang, 1996. Alho + Gentamicina (ATM ↑ espectro.) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Dialilssulfeto : extrato de alho 0,25-1mg/mL ↑ poder antimicrobiano da gentamicina. MECANISMO: sinergismo por potencialização (efeito bactericida). Maldonado et al., 2005. Alho + IECA (Anti-hipertensivo) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Extrato oleoso bruto: 1 cápsula 4 mg de alho/dia. Hipotensão arterial severa MECANISMO: sinergismo por potencialização (vasodilatação arterial sem envolver angiotensina, NO? ) McCoubrie, 1996. Alho + Inibidores de proteases (anti HIV-1) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Alicina: 1 cp 600 mg 2x dia. Diminui [ ] plasmáticas em até 50% de saquinavir, ritonavir e ritanavir. Doses menores (200 mg) não determinam esse efeito. MECANISMO: indução enizimática, inibição glicoproteína –P. Piscitelli et al., 2002, Jace et al., 2004, Patel et al., 2004, Gallicano et al., 2003, Laroche et al., 1998. Alho Agnocasto - Vitex agnus-castus L. (Lamiaceae) Nomes populares: Alecrim –de-angola, agno-casto, árvore da castidade, cordeiro-casto, flor-da-castidade, pimenteiro- silvestre, pimenta-do-monge. Farmacopéia: Agnus castus (BP 2009, Ph Eur 6.4) Chaste Tree (USP 32) Agnocasto Arbusto originário da região mediterrânea. Agnocasto Plínio: as mulheres gregas que queriam preservar a sua castidade colocavam folhas da planta nas suas camas e dormiam com ela. Agnocasto (Agnus castus ) Constituintes do extrato seco: Do fruto maduro: Flavonoide: casticina (0,08%), Iridoide glicosídeo: agnosídeo Outros constituintes majoritários: diterpenos, labdânicos e clerodânicos, Agnocasto (Agnus castus ) USOS E INDICAÇÕES DO EXTRATO SECO Distúrbios menstruais (deficiência luteinizantes, amenorreia, STPM); Supressão da libido em homens Supressão da acne de corpos Agnocasto (Agnus castus) Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Agnocasto + Estrógenos e antagonistas do estrógeno EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Extrato seco 600-1200mg: efeito aditivo com estrógenos, potencializa efeitos tamoxifeno MECANISMO: do efeito aditivo: agonista estrogênico parcial, potencializa os efeitos do tamoxifeno (diminuição nº de receptores). Cahillet al., 1994, Jarry et al., 2003 e 2006. Agnocasto + Agonistas dopaminérgicos e neurolépticos EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Extrato seco 600-1200mg: ↓ níveis séricos de prolactina (D2), ↓ bromocriptina, ↓ apomorfina. Antagonizam os efeitos de neurolépticos (metoclopramida e proclorperazina) MECANISMO: potencialização dos efeitos da dopamina (em D2), antagonismo competitivo reversível com neurolépticos. Wuttke et al., 1997, Jarry et al., 1994, Meier et al., 2000, Jarry et al., 2006. Agnocasto + Opioides EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Vários tipos de extrato bruto: afinidade receptores opiodes, o extrato lipofílico mostra afinidade maior para o receptor μ e κ de maneira semelhante à morfina, e a fração aquosa antagoniza receptores σ de modo semelhante à naloxona. MECANISMO: Efeito aditivo respectivamente. Gray et al., 1988, Swantson-Flatt et al., 1990. Agnocasto Bromelina –Ananas comosus (L.) (Bromeliacae) Nomes populares: Abacaxi, ananás. Farmacopéia: Bromelains (BP 2009) Haiti e Afeganistão Bromelina –Ananas comosus (L.) (Bromeliacae) Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Bromelina Constituintes aquoso bruto: Bromelina: do enzima extrato proteolítica extraída do caule do abacaxi. Usos e indicações: Antiartrítico, antiinflamatório alternativo aos AINES, analgésico, cicatrizante de feridas, queimaduras. Antiedematoso, antitrombótico, fibrinilítico, Bromelina Bromelina + Amoxicilina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsula extrato seco 80 mg 1x dia: ↑ níveis plasmáticos do antimicrobiano em 3x, no tratamento de afecções trato respiratório (garganta). (Tinozzi & Vegegoni, 1978). MECANISMO: adição, competição com a amoxicilina pelo mecanismo de excreção renal? Bromelina + Tetraciclina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsula extrato seco 80 mg 1x dia: ↑ níveis plasmáticos do antimicrobiano em 4x, no tratamento de afecções trato urinário (DST). (Renzini & Varengo 1972). MECANISMO: Várias doses repetidas aumentam proporcionalmente o efeito, adição, ↓ pH facilita absorção da tetraciclina, competição com a tetraciclina pelo mecanismo de excreção renal? Bromelina Boldo-do-Chile (Peumus boldus Molina (Monimiaceae) Nomes populares: Boldo, boldo-verdadeiro, boldo-do-Chile. Sinônimos e ou espécies afins: Boldea fragans Gay, Boldu boldus Lyons. Farmacopeia: Boldo Leaf (BP 2009), Boldo Leaf Dry Extract (BP 2009). Boldo-do-Chile (Peumus boldus Molina (Monimiaceae) Não confundir com falso boldo... Plectranthus barbatus Boldo-do-Chile (Peumus boldus Molina (Monimiaceae) Boldo-do-Chile (Peumus boldus Molina (Monimiaceae) Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Boldo-do-Chile EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Principais constituintes: alcalóides: (boldina, isoboldina e deidroboldina), lactonas do ácido ohidroxi-cinâmico: principalmente a cumarina. USOS E INDICAÇÕES: Emagrecimento, dispesia, indigestão, constipação, cálculos biliares e distúrbios hepáticos, cistite e reumatismo. Além disso a boldina é um excelente antioxidante. Boldo-do-Chile Boldo-do-Chile + Varfarina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Extrato aquoso (10 gotas) : Potencialização do efeito anticoagulante (varfarina é derivado sintético da cumarina) MECANISMO: Inibição da síntese dos fatores da cascata da coagulação sanguínea. Feder et al., 2012, Lambert & Cormier, 2001. Boldo-do-Chile Ginkgo (Ginkgo biloba L.)(Ginkgoaceae) Ginkgo Ginkgo biloba, chinesa, é de origem uma árvore considerada um fóssil vivo, pois existia já no tempo dos dinossauros, há mais de 150 milhões de anos. É símbolo de longevidade sobrevivido paz por às e ter explosões Ginkgo Nomes populares: Ginco, nogueira-do-japão Sinônimos e ou espécies afins: Salisburia adiantifolia Sm., Salisburia biloba Hoffmanns. Farmacopeia: Ginkgo (USP 32), Ginkgo capsules (USP 32 2009), Ginkgo dry extract, refined and quantified (BP 2009), Ginkgo leaf (BP 2009), Ginkgo tablets (USP 32), Powdered ginkgo extract (USP 32) Ginkgo PRINCIPAIS CONSTITUINTES: Flavonoides: ginkgetina, bilobetina, sciadopitisina, quercetina e derivados do canferol. Lactonas terpênicas: ginkgolídeos e bilobalídeo. USOS E INDICAÇÕES: Funções cognitivas em casos de demência e perda da memória, Alzheimer? Antiplaquetários, anti-inflamatório, distúrbios cerebrovasculares, zumbido, asma e doença das montanhas. Biber 2003, von Moltke et al., 2004, Sugiyama et al., Hellum et al., 2007, Etheridge et al., 2007, Yale & Glurich, 2005. Ginkgo (Ginkgo biloba L.)(Ginkgoaceae) Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Ginkgo + FAINES EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 100 mg 2x/dia : Potencialização dos efeitos antiplaquetários do ibuprofeno, flurbiprofeno, mas não do AAS e diclofenaco. OBS: Risco de hemorragia. MECANISMO: Inibição da COX, isoformas teciduais diferentes. no entanto, Meisel etal., 2003, Hoffman., 2001, Greenblatt et al., 2006, Mohust et al., 2006, Becert et al., 2007, Rowin & Lewis, 1996, Vale.,1998, Gilbert., 1997, Benjamin et al., 2001, Fong & Kinnear, 2003, Fessenden et al., 2001, Griffiths & Jordan, 2004. Ginkgo + Aminoglicosídeos EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 100 mg 1x/dia por 20 dias : Potencialização dos efeitos do ATM, causando ototoxicidade. MECANISMO: Competição pelo mecanismo de excreção renal?. Miman et al., 2002 Ginkgo + Antiepléticos EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 120 mg 1x/dia : Antagonismo dos efeitos dos seguintes antiepiléticos: valproato e fenitoína. MECANISMO: Disparos de potenciais de ação ectópicos no SNC via ativação de canais para sódio? Depleção do GABA? Indução da CYP2C19? Kupiee., 2005, Granger., 2001, Miwa et al., 2001. Ginkgo + Propranolol EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 100 mg/dia : Aumento do cronotropismo positivo cardíaco. MECANISMO: Indução CYP1A2 o que resulta na ↓ dos níveis plasmáticos do antagonista β1 e β2 adrenérgicos. Zhao et al., 2006 Ginkgo + Risperidona EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 160mg/dia : Priapismo induzido pela risperidona é potencializada (ativação de receptores α-2 adrenérgicos endoteliais) MECANISMO: Efeito aditivo: ↑ liberação de NO? Vasodilatação direta sobre o músculo liso vascular? Lin et al., 2007. Ginkgo + Haloperidol EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 80mg-360 mg/dia : aumento dos efeitos extrapiramidais, principalmente em doses elevadas (160 mg) MECANISMO: Interferência na transmissão dopaminérgica pela eliminação de NO, que por sua vez reduz atividade locomotora Zhang et al., 2007, Fontana et al., 2005. Ginkgo + Tolbutamida EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 120 mg 2x/dia : Reduz significativamente os níveis glicêmicos. MECANISMO: Potencialização, Indução CYP2C9, Tolbutamida é pró-farmaco. Mohustsky et al., 2006, Uchida et al.,2006, Sugiyama et al., 2004. Ginkgo + Varfarina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 100 mg /dia : Hemorragia intracerebral, anticoagulação aumentada. MECANISMO: Inibição de isoformas da ciclooxigenase Mohustsky et al., 2006, Uchida et al.,2006, Sugiyama et al., 2004. Ginkgo Ginseng-Panax ginseng C.A.Mey (Araliaceae) Ginseng-Panax ginseng C.A.Mey (Araliaceae) Nomes populares: Ginseng Sinônimos e ou espécies afins: Panax ginseng C.A.Mey (ginseng -asiático), Panax quinquefolius L. (ginseng-americano), Panax-notoginseng (ginseng-sanchi, tienchi) e Panax pseudo-ginseng (ginseng-do-Himalaia). Ginseng Siberiano (Eleutherococcus senticosus Maxim) não é ginseng!!! Farmacopeia: American Ginseng (USP 32), Asian Ginseng (USP 32), Ginseng (BP 2009, Powdered Eluthero (USP 32) Ginseng-Panax ginseng C.A.Mey (Carl Anton von Meyer) (Araliaceae) PRINCIPAIS CONSTITUINTES: Saponinas: ginsenosídeos, panaxosídeos. Óleo volátil: sesquiterpenos. USOS E INDICAÇÕES: resistência ao estresse, melhora da performance física e mental. Utilizado também para diabetes, insônia, inadequação sexual, antienvelhecimento, melhora na cicatrização e estimulante do SNC. Liu et al., 2004, Henderson et al., 1999, Etheridge et al., 2007, Budzinski et al., 2007, Chan & Chen., 2002, Kim et al., 2003. Ginseng Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Ginseng + Antidiabéticos EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Cápsulas 2g 3x/dia : Panax quinquefolius, diminui drasticamente a glicemia pós prandial administrados concomitantemente a sulfoniluréias e metformina MECANISMO: Sinergismo por potencialização Vuksan et al., 2008, 2000, Hikno et al., 1986. Ginseng + Álcool (etanol) EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: 1 cápsulas 3g/65kg/dia : Panax ginseng (ginsengasiático): redução dos níveis plasmáticos em até 51% do etanol ingerido em alcoolistas. MECANISMO: Indução enzimática da alcool-aldeído desidrogenase. Lee et al., 1987, Petkov et al., 1977, Choi et al., 1984. Ginseng + Medicamento fitoterápico: Guaraná EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: 1 cápsula 200 mg de ginseng asiático + 75 mg extrato de guaraná : Melhora do desempenho cognitivo, como atenção e memória. MECANISMO: Sinergismo por ambos são estimulantes do SNC. potencialização, Lee et al., 1987, Petkov et al., 1977, Choi et al., 1984. Ginseng Sene (Cassia senna L., Cassia angustifolia Vahl (Martin Vahl). (Fabaceae) Sene (Cassia senna L., Cassia angustifolia Vahl (Martin Vahl). (Fabaceae) Nomes populares: Sene, sene-da-alexandria ou sene-de-cartum Sinônimos e ou espécies afins: Cassia angustifolia também é conhecida como sene-de-tinnevelly. Farmacopeia: Alexandrian Senna Fruit (BP 2009), Senna Fluid extract (USP 32), Standardised Senna Granules (BP 2009). Sene (Cassia senna L., Cassia angustifolia Vahl (Martin Vahl). (Fabaceae) PRINCIPAIS CONSTITUINTES: Constituintes majoritários: glicosídeos antraquinônicos. USOS E INDICAÇÕES: As folhas do sene ou seus frutos são utilizados como laxantes Liu et al., 2004, Henderson et al., 1999, Etheridge et al., 2007, Budzinski et al., 2007, Chan & Chen., 2002, Kim et al., 2003. Sene Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Sene + Cetoprofeno EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Comprimidos 100 mg 1 x/dia : ↓ absorção do FAINE e sua eficácia. MECANISMO: antagonismo: ↓ na produção de ATP nas células intestinais responsáveis pela absorção do cetoprofeno. Laitinen et al., 2007, Sene + Corticosteroides EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Comprimidos 100 mg 1 x/dia : Hipocalemia, arritmias cardíacas e câimbras. MECANISMO: perda de K+ no bolo fecal. Cummings et al., 1974, Abebe., 2003. Sene + Digitálicos EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Comprimidos 100 mg 1 x/dia : ↑ potência inotrópica do digitálico. MECANISMO: Potencialização: depleção de K+ no bolo fecal, dificultando diástole cardíaca. Laitinen et al., 2007. Sene + Estradiol EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Comprimidos 100 mg 1 x/dia : ↓ eficácia do estradiol. MECANISMO: Antagonismo: perda do fármaco conjudado ao ácido glicurônico no bolo fecal devido ao aumento do trânsito intestinal Lewis et al., 1998. Sene Pimentas (Capsicum spp.) (Solanaceae) Pimentas (Capsicum spp.) (Solanaceae) Nomes populares: Pimenta-caiena, pimenta, pimenta vermelha, pimentatabasco Sinônimos e ou espécies afins: Capsicum annuum L., Capsicum baccatum, Capsicum chinense, Capsicum frutescens, Capsicum minimum, Capsicum pubenscens. Farmacopeia: Capsicum (BP 2009), Capsicum Oleorensis (USP 32). Pimentas (Capsicum spp.) (Solanaceae) PRINCIPAIS CONSTITUINTES: Capsaicinas (6,7 di-hidrocapsaicina, nordi-capsaicina, homodihidrocapsaicina e homocapsaicina), carotenoides, vitaminas A e C e pequena quantidade de óleo volátil. USOS E INDICAÇÕES: antiespasmódico, dispepsias flatulentas, aumento do fluxo sanguíneo periférico. As preparações tópicas são usadas para tratamento de micoses, dores reumáticas, e neuralgia. Pimentas Revisão das Interações com Medicamentos Convencionais Pimentas + Cefalexina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Consumo de pimenta na alimentação: ↓ absorção do ATM. MECANISMO: Antagonismo: inibição dos transportadores nas microvilosidades intestinais para a cefalexina. Komori et al., 2007. Pimentas + Ciprofloxacino EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Consumo de pimenta na alimentação: ↑ absorção do ATM. MECANISMO: Sinergismo: aumento do fluxo sanguíneo intestinal resultando numa maior absorção do ATM. Sumano-Lopez et al., 2007. Pimentas + Ferro EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Consumo excessivo de pimenta na alimentação: Anemia ferropriva. MECANISMO: Antagonismo: ↓ absorção intestinal do ferro advindo da alimentação. Tuntipopipat et al., 2006. Pimentas + Digoxina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Consumo excessivo de pimenta na alimentação: Aumento do inotropismo cardíaco. MECANISMO: Potencialização: ↑ da expressão gênica da glicoproteína-P responsável pelo transporte intestinal do digitálico para a corrente circulatória. Han et al., 2006. Pimentas + Teofilina EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS: Consumo excessivo de pimenta na alimentação: aumento do efeito broncodilatador e cronotrópico cardíaco. MECANISMO: Potencialização: ↑ do fluxo sanguíneo na circulação mesentérica resultando no ↑ da absorção intestinal da teofilina. Bouraoui et al., 1986, 1995, 1988., Wanwimolruk et al., 1993. FIM OBRIGADO!