Estrutura do departamento comercial.
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CÂNCER DE MAMA: Paciente com Doença Hormônio Sensível Anderson Arantes Silvestrini Oncologista Clínico - Diretor técnico Grupo Acreditar Novembro 2013 Declaração de Conflitos de Interesses da SBOC-SBC Não tenho conflito de interesses para esta apresentação INTRODUÇÃO • Doença com maior impacto na saúde da mulher • Nos EUA é o tumor mais frequente • Segundo em mortes por câncer • É a maior causa de morte em mulheres entre 40-55 anos • Declínio de 21 % na mortalidade a partir da década de 90 - Detecção precoce - Aumento de cerca de 140 % de carcinoma in situ - Melhora das modalidades terapêuticas • 60 % das pacientes diagnosticadas com EC III e IV MINISTÉRIO DA SAÚDE INCA 2003 FATORES DE RISCO • IDADE - Mulheres jovens superestimam seu risco Idade do diag. 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Taxa de incidência (100.000) Todas raças Brancos Negros 7,8 24,4 59 117 195,7 257,5 296,3 347,3 404,4 455,5 483,3 7,4 23,4 58,2 117,6 198,2 264,6 304 364,2 423,2 473,9 500,7 10,3 31,5 62,3 120,3 199,1 241,4 280,2 294,2 341,9 390,7 424,1 FATORES DE RISCO • HISTÓRIA FAMILIAR - Fator de risco bem estabelecido - Aumento de 1,5 a 3 vezes quando mãe ou irmã apresentam a doença - Interdependente de vários fatores: • Idade do diagnóstico • Número de parentes com câncer - Modelo de Gail FATORES DE RISCO • PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA - 5 a 10 % dos casos - Relacionados a 2 genes supressores tumorais • BRCA 1 e BRCA 2 - Mutação em um dos genes aumenta o risco - Deve ser considerado quando: • Idade jovem do diagnóstico (< 40 a) • Vários familiares afetados • História de outros cânceres na família (ovário) - Quando os dois genes mutados 80 % de risco de câncer de mama FATORES DE RISCO • BRCA 1 - 1990, localizado no cromossomo 17q21 - 50 a 85 % risco de Ca de mama - Aumento de risco de Ca de ovário - Aumento de risco de Ca de próstata - 24 códons e 1863 aa - 1/800 pessoas têm a mutação FATORES DE RISCO • BRCA 2 - Localizado no cromossomo 13 - Similar risco para Ca de mama - Aumento de risco de Ca de ovário (< que BRCA 1) - Aumento de risco de Ca de mama em homens (6 %) - Judeus Ashkenazi: 1/40 possuem mutação em BRCA 1 e 2 FATORES DE RISCO • Exposição à hormônios - Estudos epidemiológicos: • Idade precoce da menarca • Nuliparidade • Idade tardia da primeira gravidez • Idade tardia da menopausa - Na pós-menopausa • Obesidade • Reposição hormonal • Menopausa aos 45 anos reduz o risco pela metade FATORES DE RISCO • Gravidez - Mulheres com gravidez à termo após 30 anos: 2 a 5 x - Nuliparas: 1,4 x - Aumento transitório no pós-parto • Lactação - Controverso • Aborto - Estudo dinamarquês com 1,5 M de mulheres não mostrou aumento no risco FATORES DE RISCO • Reposição hormonal - Aumenta a incidência - Dependente do tempo de uso - Women’s Health • 16608 mulheres entre 50-79 a • Estrógeno + progestágeno x placebo por 5 anos • 245 x 185 casos (p=0,001) • 199 x 150 Ca invasivo (p=0,003) • Tu maiores e com estadiamento mais avançado FATORES DE RISCO • Fatores do meio ambiente - Radiação ionizante aumenta o risco - Período de latência extenso - Radioterapia para linfomas antes dos 15 anos - Pesticidas e eletromagnetismo não definidos PREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA Abordagens preventivas: • NSABP-P21 - Tamoxifeno 20mg/dia - Mulheres alto risco - Redução de 45 % na incidência de câncer de mama • ATAC - Estudo desenhado para tratamento adjuvante - 77 % a mais de benefício na incidência de Ca de mama contralateral em relação ao tamoxifeno PREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA • Adenomastectomia profilática - Diminuição significativa do câncer de mama - 5 a 10 % de incidência • Ooforectomia profilática - MSKCC - 259 pacientes com BRCA 1 OU 2 - Acompanhamento ou ooforectomia bilateral - Em 3 % das pacientes ca de ovário EC I - Segmento de 22,6 meses -3 ca de mama e 1 peritôneo versus 8 de mama, 4 de ovário e 1 de peritôneo (p=0,01) DIAGNÓSTICO O PASSADO!? Como pesquisar o RE no câncer de mama? • Ligand binding assays (LBA), p.ex., carvão-dextrano • Imunohistoquímica – congelação • Imunohistoquímica – blocos de parafina • IHC superior aos LBA na predição da resposta à terapia hormonal IMUNOHISTOQUÍMICA DOSAGEM DE RECEPTORES HORMONAIS • Qualitativa • Quantitativa Escore de RE semi-quantitativo • 0, 1+, 2+, 3+ (intensidade, fração de células positivas) • Escore de Allred Escore de RE semi-quantitativo 0 1+ 2+ 3+ Sistemas de escore – conclusões • Presença ou ausência de RE no câncer de mama é um fator essencial na tomada de decisão clínica • Tendo 1% de células tumorais RE+, a paciente se beneficia da terapia endócrina • POSITIVO ou NEGATIVO é prático, reprodutível e clinicamente relevante • Quantificação do RE pode útil, mas difícil • Problema: resultados falsos-negativos!! Variabilidade técnica Frequência de RE negativo por hospital 40% 35% 30% Mean ERneg 25% n = 5077 (1997-2003) Mean = 20.9%, Age adjusted p = 0.05 (MH) 28.6% 21.4% 22.7% 20% 23.7% 19.6% 23.2% 16.5% 15% 10% 5% 0% Hosp A Hosp B Hosp C Hosp D Hosp E Hosp F Hosp G (ref lab) M E Hammond, personal communication Wolff AC. ASCO 2006 Variabilidade técnica Frequência de RE neg. por dia da cirurgia 40% 35% 30% 25% 20% n = 5077 (1997-2003) Age adjusted p value= 0.038 (MH) 20.4% 23.6% 15% 10% 5% 0% Dom – Qui Sex & Sab Qualquer hospital M E Hammond, personal communication Wolff AC. ASCO 2006 HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO: HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO: HER-2 FOSFORILADO EM PACIENTES HER-2 POSITIVO: TRATAMENTO ADJUVANTE DO TUMOR CERB-B2 POSITIVO BMC, 7:153, 2007. Hennecke et al. JCO 2010;28:3271. CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO - TRATAMENTO PALIATIVO ESTADIAMENTO ESTADIAMENTO Exames de estadiamento • Revisão laboratorial • RX de tórax • Ecografia de abdômen total • TC de tórax e abdômen - Restrita à pacientes com extenso acometimento axilar • Cintilografia óssea - Todos EC IV - Pacientes sintomáticas - Extenso acometimento axilar ESTADIAMENTO T1 Tumor menor que 2 cm T1mic Microinvasão 0.1 cm ou menor T1a Tumor de 0.1 cm até 0.5 cm T1b Tumor maior que 0.5 cm até 1 cm T1c Tumor maior que 1 cm até 2 cm T2 Tumor maior que 2 cm até 5 cm T3 Tumor maior que 5 cm ESTADIAMENTO T4 Tumor de qualquer tamanho com extensão: (a) parede torácica ou (b) pele T4a Extensão para parede torácica não incluindo m. peitoral T4b Edema (incluindo peau d'orange) ou ulceração da pele da mama ou nódulos satélites na mesma mama T4c T4a e T4b T4d Carcinoma Inflamatório ESTADIAMENTO • Linfonodos Regionais(N) - Clínico NX Linfonodos regionais não podem ser acessados ( não removidos ou previamente removidos) N0 Sem metástases para linfonodos regionais N1 metástases para linfonodos ipsolaterais axilares N2a metástases para linfonodos ipsolaterais axilares fixos N2b Metástases aparentes apenas para cadeia mamária interna N3a Metástases para linfonodos infraclaviculares com ou sem envolvimento axilar N3b Metástases para cadeia mamária interna com metástases clínicas axilares N3c Metástases para linfonodos supraclaviculares ESTADIAMENTO M0 Sem metástases à distância M1 Metástases à distância MODALIDADES DE TRATAMENTO MODALIDADES DE TRATAMENTO - 10% dos pacientes apresentam-se com doença metastática ao diagnóstico - 1/3 dos pacientes linfonodo negativo e ½ dos linfonodo positivo desenvolvem doença metastática - SV mediana: 18-30m - 3% dos pacientes vivos em 10 anos PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO • Tratamento sistêmico pode ser dividido em 3 categorias - Adjuvante • Realizado logo após tratamento cirúrgico • Combate à micrometástases - Neoadjuvante ou prévio • Redução do tumor primário • Testar quimiosensibilidade • Aumentar as taxas de cura • Melhorar a qualidade de vida PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO - Paliativa ou metastática • Aumentar a sobrevida global • Melhorar a qualidade de vida • Aumentar as taxas de cura??? HORMONIOTERAPIA PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA • Hormonioterapia - Primeira descrição: Sir Astley Cooper - Doença aumentava ou diminuía de acordo com ciclo menstrual - 1896: ooforectomia bilateral para tratamento de câncer de mama avançado - Estrógeno induz proliferação celular e crescimento tumoral - Hormonioterapia atua impedindo a entrada do estrógeno no núcleo da célula ou inibindo sua síntese, local ou periférica HORMONIOTERAPIA • Principal terapia em câncer de mama • Principal terapia alvo-dirigida • Mais antigo tratamento • Mais conhecido • Mais barato PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA • Tumores invasivos de mama: 70-80% expressam RE • Pós-menopausa, grau nuclear baixo a moderado • RE/RP: principalmente importantes como fatores preditivos (terapia hormonal) • Não tão importantes como marcadores prognósticos PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA • Mulheres na pós-menopausa correspondem a aproximadamente 75% das pacientes com câncer de mama2 • Tumores RE-positivos1 – ~63% de casos na pré-menopausa – ~78% de casos na pós-menopausa PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA • O RE é um regulador do crescimento, da proliferação e da diferenciação do epitélio mamário • O RE tem papel importante no câncer de mama • O câncer de mama RE+ tem maior probabilidade de resposta à terapia endócrina • A avaliação precisa do RE é crítica para o tratamento do câncer de mama Modo de Ação do Estradiol (Agonista Pleno) Estradiol E + RE AF2 Dimerização do Receptor AF2 E E AF1 E + RE AF1 AF1 AF1 AF1 + AF2 Ativados Localização Nuclear do RE plenamente ativo a ERE E E ERE TRANSCRIÇÃO ATIVADA PLENAMENTE (divisão de células tumorais) AF1 e AF2 recrutam co-ativadores INCA, MS 2011 PRINCÍPIOS GERAIS DA HORMONIOTERAPIA • RE+RP+: 50% • RE+RP-: 25% • RE-RP+: 3% • RE-RP-: 22% PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL HORMONIOTERAPIA supra-renais e ovários Estrógeno e progesterona Inibidores aromatase tamoxifeno PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO SISTÊMICO - Principais agentes hormonais • TAMOXIFENO - Agonista/antagonista do estrógeno - Utilizado na adjuvância e doença metastática receptor hormonal + - Toxicidade • Náuseas e vômitos • Eventos tromboembólicos • Neoplasia de endométrio (5x) • Ganho de peso • Tonteiras • Distúrbios visuais INCA, MS 2011 57 5757 Modo de Ação dos SERMs (Agonista Parcial) T T + ER T AF1 T + ER Dimerização do Receptor T AF1 AF1 T ERE Localização nuclear do RE parcialmente ativo a ERE Apenas o AF1 disponível AF1 ATIVO AF2 INATIVO recruta co-ativadores TRANSCRIÇÃO PARCIALMENTE INATIVADA (taxa reduzida de divisão de células tumorais) Wakeling AE et al. Endocr Relat Cancer. 2000;7:17-28. PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL - Principais agentes hormonais • INIBIDORES DA AROMATASE (Anastrozol, Exemestano Letrozol) - Inibe a síntese periférica de estrógeno através da inibição da enzima aromatase - Utilizado na adjuvância, neoadjuvância e doença metastática receptor hormonal + - Toxicidade • Náuseas e vômitos • Constipação ou diarréia • Osteoporose • Tonteiras PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL PRINCÍPIOS GERAIS TRATAMENTO HORMONAL • FASLODEX (FULVESTRANTO) - Antagonista puro do estrógeno - Utilizado na doença metastática receptor hormonal +, em 2a. linha - Administração intramuscular - Toxicidade • Dor local • Náuseas Modo de Ação dos Supressores de RE (Não-Agonista) F + RE F AF1 F + RE F Dimerização atenuada AF1 + AF2 INATIVOS AF1 DEGRADAÇÃO ACELERADA DOS RECEPTORES F F F ERE Sem recrutamento de co-ativador SEM TRANSCRÇÃO (sem divisão de células tumorais e morte celular) Localização nuclear reduzida do RE inativo a ERE F Wakeling AE et al. Endocr Relat Cancer. 2000;7:17-28. “A QT é mais eficaz para o tratamento do câncer de mama avançado mesmo em pacientes com doença RH+” NEJM, 2012; 367:595. Estudos CALGB (n=6.644, LN +) 63% 70 RERE+ Melhora de SLD 60 50 40 36% 32% 25% 30 20 14% 23% 12% 10% 10 0 Estudo CALGB 8.541 Otimização de antraciclina 9.344 9.741 Global Adição de taxano Otimização de taxano 1 Berry DA, et al. JAMA 2006;295:1658-1667 HORMONIOTERAPIA EM CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO Principais objetivos do tratamento paliativo - Controle da doença - Alívio dos sintomas - Maximizar a Qualidade de Vida - Menor toxicidade possível - Aumentar a Sobrevida Crise Visceral • Significa que a progressão de doença é tão rápida ou a doença tão extensa que seria desaconselhável esperar 6-8 semanas pela ação da hormonioterapia • Exemplos: – Linfangite carcinomatosa – Doença hepática que comprometa a função do órgão – Derrame pericárdico POSSÍVEIS SEQÜÊNCIAS DOS TRATAMENTOS HORMONAIS Tamoxifeno para prevenção câncer de mama Diagnóstico de câncer de mama após tamoxifeno em prevenção para alto risco ou em pacientes não tratadas previamente Tamoxifeno adjuvante Inibidor da Aromatize adjuvante Tratamento de primeira linha após aparecimento de metástase dependerá da escolha do tratamento prévio e a resposta ao tratamento Inibidor da Aromatase Fulvestranto Tamoxifeno ** ** * * de metástases com terapia *** Tratamento hormonal após resposta e progressão a uma ou várias terapias prévias ** * Outras terapias hormonais Piccart M et al . Ann Oncol 2003; 14(7): 1017-25. OBRIGADO! [email protected]
