Volume 5 - Edição N°2 Saiba mais

ISSN 1984-0780
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
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Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
Linnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H,
et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a
transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.
Livros
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed. Albany(NY):
Delmar Publisher; 1996.
Capítulos de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner
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Anais de Congressos
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Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital
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home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
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Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 5 - Número 2 - 2010
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
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Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Índice
EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA PROTEASE E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS................................................................... 5
Gisele Gosuen
Raltegravir: Perfil de Resistência Genotípica em indivíduos infectados pelo HIV ................................................................. 14
Gisela Ramos Terçarioli, Wagner Alkmim
COINFECÇÃO HIV/HCV: CONSIDERAÇÕES SOBRE O TRATAMENTO......................................................................................................... 19
Rafael Gonçalves de Azevedo, Shirley Komninakis
Novos Tratamentos e Resistência no Tratamento da Hepatite C: Implicações para o
paciente co-infectado pelo HIV............................................................................................................................................................. 23
Vicente Soriano, Paulo Abrão
Resumos de Dissertações e Teses.......................................................................................................................................................... 29
DESTAQUES...................................................................................................................................................................................................... 30
Atha Comunicação & Editora
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EDITORIAL
Os inibidores da protease se constituem em recurso fundamental no tratamento antirretroviral. Após a expansão e popularização do uso dos inibidores da protease com o incremento proporcionado pelo ritonavir, a epidemia pelo HIV mudou sua
face. Apesar da maioria dos tratamentos iniciais conterem os inibidores da transcriptase reversa não análogos aos nucleosídeos, a proporção de pacientes apresentando mais de duas falhas a antirretrovirais diminuiu consideravelmente ao longo
do tempo,1 sendo que este fenômeno pode ser atribuído ao uso de inibidores de protease com ritonavir. Partindo-se do
pressuposto que não haverá resistência a esquemas contendo inibidores da protease/ritonavir entre pessoas contendo vírus
cuja protease não possua mutações prévias de resistência, pacientes com falha no tratamento inicial, contendo não análogos, e resgatados com inibidores da protease/ritonavir, apresentariam chance enorme de sucesso virológico, justificando a
diminuição de mais de duas falhas aos antirretrovirais ao longo do tempo. A adição do ritonavir nos regimes antirretrovirais
tem proporcionado, ao longo do tempo, diminuição da resistência aos inibidores da protease, bem como aos inibidores
da transcriptase reversa nucleosídicos e não nucleosídicos. Além disso, o uso desse inibidor da protease está associado
à diminuição da resistência transmitida ou primária 2. Neste fascículo do Tendências em HIV/AIDS, o artigo da Dra. Gosuen
apresenta, de forma detalhada, as reações adversas e interações medicamentosas dos inibidores de protease como classe
e de forma individualizada. Arrisco-me a dizer que este artigo deverá se tornar um guia prático aos profissionais de saúde
que lidam com pacientes infectados pelo HIV em uso de inibidores de protease.
Não se pode negligenciar, entretanto, que um grande número de pessoas estejam infectadas por vírus com algum nível de
resistência aos inibidores de protease, pacientes estes remanescentes da época em que se usou inibidores de protease
sem ritonavir em larga escala, ou mesmo pacientes que se infectaram com vírus já albergando mutações de resistência na
protease. Estas pessoas necessitarão de resgates contendo, eventualmente, novos medicamentos e mesmo medicamentos
de novas classes. Entre as assim chamadas novas classes, temos a velha enfuvirtida, o raltegravir, a etravirina (não análogo
de segunda geração) e o maraviroque, este último ainda não disponibilizado pelo Departamento de DST/aids e hepatites
virais do Ministério da Saúde Brasileiro. Talvez a nova classe de medicamentos mais promissora seja a dos inibidores de
integrase. O raltegravir, seu primeiro representante, tem sido utilizado em larga escala no Brasil e possivelmente começaremos a identificar resistência a este medicamento de forma crescente. Neste fascículo do Tendências em HIV/aids, o artigo
escrito por Terçarioli e Alkmim revisa mecanismos de ação e, especialmente, a resistência ao raltegravir. Neste contexto,
é interessante notar que 3 vias mutacionais são possíveis: uma que envolve a via da mutação no códon 155 da integrase,
outra no códon 148, e uma terceira envolvendo o códon 143. É importante ressaltar que cerca de 50% das falhas precoces
ao raltegravir estão relacionadas à via mutacional envolvendo o códon 1554, o que não deixa de ser uma boa notícia, visto
que vírus com mutação neste códon podem potencialmente manter sensibilidade a outros inibidores de integrase como o
elvitegravir (Guilead) e o GSK13495721 (Glaxo). A má notícia está no fato de que, mantida a pressão seletiva do raltegravir,
ou seja, mantendo-se este fármaco na presença de um esquema em falha virológica, a mutação do códon 155 será substituída por mutações nos códons 148 e/ou 1434, tornando o resgate com os futuros inibidores de integrase menos plausível.
Desta forma, a recomendação seria a de se interromper o raltegravir tão logo fosse detectada falha com resistência a este
medicamento. É interessante notar que o medicamento até agora denominado GSK13495721 apresenta potência sem precedentes dentre os antirretrovirais5. Em monoterapia, este medicamento proporciona queda média de carga viral de 2,46
log10 em 10 dias de monoterapia em pacientes virgens de tratamento, levando 9 entre 10 a níveis de carga viral inferiores
a 400 cópias/mL durante este período e 7 entre 10 a níveis inferiores a 50 cópias/mL, mostrando-se assim como um dos
antirretrovirais mais promissores para o futuro.
Ricardo Sobhie Diaz
Referências.
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eeks SG, Gange SJ, Kitahata MM, Saag MS, Justice AC, Hogg RS, Eron JJ, Brooks JT, Rourke SB, Gill MJ, Bosch RJ, Benson CA, Collier AC, Martin JN, Klein MB, Jacobson LP,
Rodriguez B, Sterling TR, Kirk GD, Napravnik S, Rachlis AR, Calzavara LM, Horberg MA, Silverberg MJ, Gebo KA, Kushel MB, Goedert JJ, McKaig RG, Moore RD. Trends in multidrug
treatment failure and subsequent mortality among antiretroviral therapy-experienced patients with HIV infection in North America. Clin Infect Dis. 2009 Nov 15;49(10):1582-90.
2. Alvarenga A, Araújo L, Ferreria JE, Sucupira MC, Fernandez JCC, Sousa D, Inocencio LA, Sabino EC, Diaz RS. HIV-1 Antiretroviral Resistance Mutations in Subtypes B, C and
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3. Inocencio LA, Pereira AA, Sucupira MCA, Fernandez JCC, Jorge CP, Souza DFC, Fink H, Diaz RS, Becker IM, Suffert T, Arruda MB, Macedo O, Simão MBG, Tanuri A, and the
HIV-BResNet Working Group. Brazilian Network for HIV Drug Resistance Surveillance (HIV-BResNet): a new survey of HIV recent diagnosed individuals collected in 2007/8. J
Int AIDS Soc. 2009 Sep 18;12(1):20.
4. Fransen S, Gupta S, Danovich R, Hazuda D, Miller M, Witmer M, Petropoulos CJ, Huang W. Loss of raltegravir susceptibility by human immunodeficiency virus type 1 is conferred
via multiple nonoverlapping genetic pathways. J Virol. 2009 Nov;83(22):11440-6. Epub 2009 Sep 16.
5. Lalezari J. 5th IAS 2009, Cape Town, abstract TUAB105.
4
Artigo de Atualização
EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES
DA PROTEASE E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
PROTEASE INHIBITOR SIDE EFFECTS AND DRUG INTERACTIONS
Gisele Gosuen
Universidade Federal de São Paulo
Endereço para correspondência: Av. Dr. Altino Arantes, 1300 apto. 92-F, Vila Clementino, São Paulo - CEP: 04042-005
RESUMO
Eventos adversos são as razões mais comuns para troca ou descontinuação da terapia antirretroviral. Em casos raros,
eventos adversos à drogas podem resultar em significativa morbidade e mortalidade. Este artigo aborda eventos adversos
dos inibidores de protease e outras classes. São abordados individualmente os efeitos de cada inibidor de protease e
interações medicamentosas com as principais classes terapêuticas.
Descritores: Preparações farmacêuticas, Eventos adversos, Interações de medimentos
ABSTRACT
Side effects are the most common reasons for the change or the discontinuance of antiretroviral therapy. In rare cases,
adverse drug events may result in significant morbidity and mortality. This article addresses adverse events of protease
inhibitors and other classes. The effects of each protease inhibitor and drug interactions with the main therapeutic classes
are addressed individually.
Keywords: Antiretroviral therapy, Side effects, Drug interactions
INTRODUÇÃO
Efeitos adversos estão entre as razões mais comuns para
troca ou descontinuação da terapia antirretroviral1. Taxas
de eventos adversos, limitadas ao tratamento em pacientes
virgens de terapia e envolvidos em estudos randomizados,
parecem ter declinado com os mais novos regimes de antiretrovirais e são agora menos que 10%. Em estudo de uma
coorte suíça, a presença de eventos adversos laboratoriais
foi associada com taxas de mortalidade mais altas durante
6 anos de seguimento, evidenciando a importância dos
eventos adversos no manejo da maioria dos pacientes2.
Enquanto alguns eventos adversos comuns foram identificados durante estudos clínicos, outros menos frequentes
(acidose láctica com esteatose hepática e síndrome da
fraqueza neuromuscular ascendente progressiva) e complicações a longo prazo (dislipidemia e má distribuição da
gordura) não foram observados até as medicações serem
utilizadas por anos. Em raros casos, alguns eventos relacionados às drogas podem resultar em significativa morbidade
e mortalidade.
Embora a meta da terapia anti-retroviral seja atingir e manter a carga viral indetectável e melhorar a imunidade do
paciente, o regime selecionado deveria também ser seguro. Isso requer individualização da prescrição, levando em
consideração o uso concomitante de outras medicações e
histórico de intolerância às drogas.
Complicações metabólicas associadas com a infecção pelo
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
HIV e seu tratamento são frequentes. Mudanças na composição corporal foram reportadas com os inibidores da
protease (IPs) utilizados na terapia anti-retroviral altamente
potente (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy). Essas
mudanças consistem em redistribuição anormal de gordura
com relativo aumento no abdome (lipo-hipertrofia) e diminuição do tecido adiposo na periferia (lipoatrofia)3, acompanhada por resistência à insulina e dislipidemia4,5.
Os distúrbios bioquímicos6,7 observados em muitos pacientes usando IPs lembram aqueles da síndrome metabólica,
como definido na população em geral e sugerem que a saúde cardiovascular pode estar em risco de modo semelhante
em pacientes infectados pelo HIV, com uso prolongado
de HAART8 (Quadro 1). Alterações em alguns ou todos os
componentes da síndrome metabólica e em eventos adversos cardiovasculares em decorrência da HAART tem sido
reportadas8-11. Mais recentemente, dois estudos prospectivos de longo prazo, um com 23437 pacientes12 e outro com
2386 pacientes13, mostraram que o infarto do miocárdio está
diretamente correlacionado com o uso de IPs, mas não com
outras drogas da HAART.
Resistência à insulina
A evidência que suporta o papel direto dos IPs sobre a
resistência à insulina e diabetes tipo 2 vem de estudos
5
Quadro 1: Efeitos metabólicos dos IPs e possíveis consequências nos
órgãos alvo.
Órgão alvo
Tecido
adiposo
Fígado
Músculo
Pâncreas
Distúrbio
primário
Possível
consequência
Doença
↓ captação da
glicose
Apoptose do adipócito
Lipoatrofia
e lipólise
↓ síntese de
triglicérides
Músculo (↑ níveis lipídicos
Alterações nas
intramiocelulares), acúmulo
adipocitoquinas com ↑
de gordura visceral,
ácidos graxos livres
lipotoxicidade
↑ apo B
↑ lipídeos
Fígado (esteatose),
aterosclerose
↑ VLDL
↑ triglicérides
Pancreatite e
aterosclerose
↑ produção da
↑ glicemia de jejum
glicose hepática
Diabetes tipo 2
↑ SREBP-1c
↑ triglicérides e
colesterol
Resistência insulínica,
aterosclerose
↓ captação da
glicose
↑ glicose pós-prandial
Intolerância à glicose e
Diabetes tipo 2
Aumento central/
↑ níveis lipídicos
↑ resistência insulínica
adiposidade visceral
intramiocelular
↓ secreção da
insulina
Insuficiência insulínica Intolerância à glicose e
(↑ toxicidade celular) Diabetes tipo 2
prospectivos com pacientes que iniciaram HAART contendo IP14. Mais estudos definitivos em voluntários saudáveis
utilizando IP por pequeno período sugerem que a resistência à insulina é induzida após curto período15 e esse
efeito tem sido observado após uma única dose terapêutica de alguns IPs15-17. Embora a inibição da captação da
glicose periférica pareça ser aguda com alguns IPs18-20,
a mudança na produção da glicose hepática está mais
relacionada ao tratamento crônico21,22 , sugerindo mecanismos adicionais19,20,23,24, como adaptações fisiológicas
na forma de hipertrigliceridemia25. Então, mecanismos
diretos e indiretos podem estar em jogo para a resistência à insulina em diferentes momentos do curso da terapia com IP.
Dislipidemia
Com o início da HAART, o perfil lipídico plasmático mostrou
aumento do colesterol total e LDL-colesterol25. O tratamento
com IPs está associado com significante aumento no colesterol total, LDL-colesterol e triglicérides em relação aos
níveis basais, pré-tratamento14. Evidência direta de que os
IPs promovem dislipidemia (hipertrigliceridemia, aumento
do colesterol total e LDL-colesterol e diminuição do HDLcolesterol) deriva de estudos de curto prazo (≤ 4 semanas)
com ritonavir (RTV)27, ou lopinavir/r (LPV/r)28 em homens
HIV-negativos. Entretanto, o efeito dos IPs nos níveis séricos
dos lipídeos parece estar dissociado dos efeitos inibidores
deles sobre o HIV, visto que nem todos os IPs induzem
dislipidemia em pacientes HIV negativos ou positivos15,29.
Estudo observacional italiano que compara o uso de
lopinavir/r com fosamprenavir/r combinado à base de
análogos em pacientes virgens de TARV, demonstrou redução importante na frequência de hipertrigliceridemia a
favor do fosamprenavir (69.8% com lopinavir/r vs 43.6%
6
com fosamprenavir/r; P=0,008). Outro achado interessante desse estudo, independente, foi a redução importante
na frequência de diarreia quando fosamprenavir é utilizado (53.5% com lopinavir/r vs 25.6% com fosamprenavir/r,
p=0.006)30. O estudo Alert compara o uso de atazanavir/r
com fosamprenavir/r com a mesma base de análogos. Nesse estudo, ambas as drogas têm perfil lipídico semelhantes
e se mostram favoráveis para uso em pacientes com alterações lipídicas31. Esse estudo utiliza atazanavir ou fosamprenavir associados a 100mg de ritonavir, fato que pode ter
impacto no resultado favorável do perfil lipídico.
Redistribuição da gordura
O aumento absoluto precoce de gordura no tronco associado com o uso de IPs32,33 sugere que a gordura visceral
pode ser relativamente resistente à perda induzida pelos
Inibidores da Transcripatase Reversa Nucleosídeos (ITRN)
e IPs, mas pode ser afetada pelo aumento na circulação
de lipídeos. Há forte evidência de que a gordura visceral
é distinta da gordura subcutânea, sob os pontos de vista
transcricionais e metabólicos34,35.
IPs e transporte da glicose
A associação da terapia com IP e hipertrigliceridemia/resistência à insulina em pacientes infectados pelo HIV está bem
estabelecida36-38. Em animais, bem como em estudos clínicos com pessoas não infectadas pelo HIV, os IPs mostraram
inibir agudamente a disponibilidade de glicose estimulada
por insulina16,17,39. Os IPs não inibem igualmente a utilização
da glicose. Em um estudo, aumento na captação da glicose
pela gordura subcutânea foi visto apenas na presença de
lipoatrofia, em pacientes infectados pelo HIV, tratados com
HAART incluindo IP por mais de 3 meses40, à exceção do
atazanavir, que não afeta a sensibilidade à insulina.
Efeitos dos IPS na função das células
β pacreáticas
Os IPs também têm sido associados à resistência periférica à
insulina, por alteração na função das células β, com diminuição significante nessa função na primeira fase de liberação
da insulina41-42. Lopinavir e RTV reduzem de maneira dramática a secreção de insulina estimulada pela glicose, entretanto,
o IDV e o ATV têm pequeno ou nenhum efeito. O mecanismo
exato pelo qual os IPs inibem a secreção da insulina permanece desconhecido e sugere etiologia multifatorial.
Nefrotoxicidade
Estudo EUROSIDA, recentemente apresentado na CROI
2010, analisou 6843 pacientes, demonstrando que 225 pacientes evoluiram para doença renal crônica. Tenofovir, indinavir, atazanavir e lopinavir/r foram as drogas associadas
a risco significativo de doença renal43.
Implicações clínicas
A inibição da captação da glicose - levando à redução do
metabolismo - domina o efeito nos miócitos e adipócitos,
porém a estimulação da lipogênese é o efeito direto e domiTendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
nante nos hepatócitos. A adquirida resistência à insulina nos
tecidos periféricos é exacerbada pela reduzida função das
células β pancreáticas. Uma vez iniciada, a cascata também
é mais agravada por mediadores inflamatórios produzidos
na presença da infecção crônica pelo HIV. O resultado é
hiperlipidemia, juntamente com lipotoxicidade nos hepatócitos e lipoatrofia/resistência à insulina nos tecidos gordurosos. Esses processos podem explicar a lipodistrofia e a
síndrome metabólica observadas nos pacientes tratados
com IPs. Entretanto, o tratamento normalmente combina
drogas de várias classes, incluindo ITRN, ITRNN e, mais
recentemente drogas com novos mecanismos de ação, tais
como inibidores de fusão. Infelizmente, vários ITRN, especialmente os análogos timidínicos, também podem inibir a
diferenciação de novos adipócitos44-45, apesar de não haver
evidência de que eles afetem o metabolismo no adipócito
maduro. É possível que esse mecanismo seja responsável
por relatos de lipoatrofia em pacientes nunca tratados com
IPs46. O efeito combinado de ITRN e IPs pode ser responsável pela alta prevalência de lipodistrofia e, especialmente,
lipoatrofia em pacientes HIV47-48-10.
Em resumo, resistência à insulina, dislipidemia e redistribuição da gordura são complicações clínicas comuns na
era HAART. Muitos fatores, que incluem o uso de agentes
antirretrovirais, mas não são limitados por ele, contribuem
para o desenvolvimento dessas complicações. As mudanças metabólicas e na composição corporal contribuem para
acelerar a doença cardiovascular. Algumas características
podem ser prevenidas com a escolha cuidadosa do antiretroviral e com o tratamento precoce. As questões-chave
são o alto risco cardiovascular associado às alterações
morfológicas e metabólicas e o desafio de novos regimes
eficazes da HAART, que minimizem ou eliminem as complicações metabólicas. Os principais efeitos colaterais dos
IPs (Quadro 2)49.
Interações potenciais deveriam ser levadas em conta quando se escolhe o esquema antiretroviral. Muitas drogas interagem com os antirretrovirais por inibição ou indução do
metabolismo hepático50. Todos os IPs são metabolizados
no fígado pelo sistema do citocromo P450, particularmente
pela isoenzima do citocromo P3A4.
Alguns exemplos dessas drogas incluem medicações comumente prescritas para pacientes HIV positivos, como:
estatinas, benzodiazepínicos, bloqueadores do canal de cálcio, imunossupressores, anticonvulsivantes, agentes para
disfunção erétil, derivados do ergot, antifúngicos azólicos,
macrolídeos e contraceptivos orais. Erva de São João também pode causar interação negativa.
Todos os IPs são substratos do citocromo P3A4, portanto
suas taxas metabólicas podem ser alteradas na presença
de indutores ou inibidores do citocromo. Alguns IPs podem
também ser indutores ou inibidores de outras isoenzimas do
citocromo e da glicoproteína-P ou outros transportadores.
O tipranavir, por exemplo, é um potente indutor da glicoproteína-P. O efeito do tipranavir/r no citocromo P3A parece ser
inibitório. Então, a concentração de drogas que são substrato para o citocromo P3A é provavelmente aumentada,
se estas forem dadas com TPV/r. O efeito do TPV/r sobre
uma droga que é um substrato para ambos, citocromo P3A
e glicoproteína-P não pode ser previsto de forma confiável;
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
Quadro 2: Principais efeitos colaterais dos IPs.
IP
Efeitos colaterais
atazanavir (ATV)
hiperbilirrubinemia indireta, prolongação do intervalo PR,
hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade
de sangramento (hemofílicos), nefrolitíase
darunavir (DRV)
rash cutâneo, Síndrome de Stevens-Johnson e eritema
multiforme, hepatotoxicidade, diarréia, náusea, cefaleia,
hiperlipidemia, elevação das transaminases, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos)
fosamprenavir (FPV)
rash cutâneo, diarréia, náusea, vômito, cefaleia, hiperlipidemia, elevação das transaminases, hiperglicemia, má
distribuição da gordura, possibilidade de sangramento
(hemofílicos), nefrolitíase
indinavir (IDV)
nefrolitíase, intolerância gastrointestinal, náusea, hiperbilirrubinemia indireta, hiperlipidemia, cefaleia, astenia,
turvação visual, tontura, rash, gosto metálico, trombocitopenia, alopécia, anemia hemolítica, hiperglicemia, má
distribuição da gordura, possibilidade de sangramento
(hemofílicos)
lopinavir/r (LPV/r)
intolerância gastrointestinal, náusea, vômito, diarréia,
astenia, hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, especialemente), elevação das transaminases, hiperglicemia, má
distribuição da gordura, possibilidade de sangramento
(hemofílicos), prolongação do intervalo PR, prolongação
do intervalo QT e “Torsade de Pointes”
ritonavir (RTV)
intolerância gastrointestinal, náusea, vômito, diarréia,
parestesias (perioral e em extremidades), hiperlipidemia
(hipertrigliceridemia, especialmente), hepatites, astenia,
perversão do paladar, hiperglicemia, má distribuição da
gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos)
saquinavir (SQV)
intolerância gastrointestinal, náusea, diarréia, cafaléia,
elevação das transaminases, hiperlipidemia, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de
sangramento (hemofílicos)
tipranavir (TPV)
hepatotoxicidade, rash cutâneo, hemorragia intracraniana (evento raro), hiperlipidemia, hiperglicemia, má
distribuição da gordura, possibilidade de sangramento
(hemofílicos).
significante diminuição nas concentrações do SQV, FPV e
LPV/r têm sido observadas quando dadas com TPV/r.
O efeito inibitório do RTV, entretanto, pode ser benéfico
quando adicionado a outro IP, como: ATV, FPV, ou IDV.51
Os IPs DRV, LPV, SQV e TPV requerem co-administração
com RTV. Doses menores que as terapêuticas do RTV são
comumente usadas na prática clínica para melhorar a farmacocinética aumentando a concentração e prolongando
a meia-vida dos IPs ativos52. A maior concentração reduz
a chance de desenvolvimento de resistência como resultado de exposição sub-ótima à droga; meia-vida mais longa
permite doses menos frequentes, as quais podem melhorar
a adesão.
A coadministração dos IPs com um indutor do citocromo
P3A4, por outro lado, pode levar à concentrações sub-ótimas da droga e reduzir os efeitos terapêuticos dos antirretrovirais. Essas combinações de drogas devem ser evitadas
se agentes alternativos puderem ser usados.
Os quadros 3 e 449 listam algumas interações e sugerem
algumas recomendações.
7
Quadro 3: Principais interações medicamentosas dos IPs
Droga Concomitante
IP
Efeito sobre o IP ou concentração da droga
concomitante
Recomendações
Antiácidos
ATV +/- r
↓ ATV quando administrado, simultaneamente
FPV
↓ área sob a curva do APV em 18% (não FPV pode ser dado simultaneamente ou 2 horas antes ou 1 hora depois do
antiácido
significante)
TPV/r
↓ área sob a curva em 27%
Dar ATV ao menos 2 horas antes ou 1 hora depois do antiácido
Dar TPV ao menos 2 horas antes ou 1 hora depois do antiácido
IPs com RTV
Antagonistas de
receptores H2
ATV/r
↓ ATV
DRV/r e LPV/r
Sem efeito significante
Dose de antagonista do receptor H2 não deveria exceder 40mg de famotidina
2x/dia em pacientes virgens de tratamento ou 20mg 2x/dia em pacientes
experimentados. Administrar ATV/r simultaneamente com e/ou >10 horas
após o antagonista do receptor de H2. Se usar TDF e antagonista de receptor
de H2 no tratamento de pacientes experimentados, usar ATV/r na dose de
400/100mg
IPs sem RTV
Inibidores de
bomba de prótons
Dose única do antagonista de receptor H2 não deveria exceder 20mg de
Famotidina ou 2x/dia em pacientes virgens de tratamento. Dar ATV ao menos
2 horas antes ou 10 horas depois do antagonista
ATV
↓ ATV
FPV
↓ área sob a curva do APV em 30% (não Dar separadamente se a coadministração for necessária. Considerar “boosting”
significante)
com RTV
ATV
↓ ATV
Não são recomendados em pacientes recebendo ATV sem “boosting” com RTV.
Nesses pacientes considerar alternativas (antiácidos, “boosting” ou outro IP)
ATV/r
↓ ATV
Não deveriam exceder dose de 20mg/dia de omeprazol em pacientes virgens
de terapia. Deveria ser administrado ao menos 12 horas antes do ATV/r. Não
são recomendados em pacientes experimentados
DRV/r e TPV/r
↓ omeprazol
IP: sem efeito significante
Pode ser necessário aumento da dose de omeprazol com TPV/r
FPV +/- RTV,
Sem efeito significante
IDV, LPV/r
SQV/r
↑ área sob a curva do SQV em 82%
Monitorar toxicidade do SQV
Antifúngicos
IPs com RTV
fluconazol
ATV/r
Sem efeito significante
SQV/r
Sem dados com “boosting” com RTV
↑ área sob a curva do SQV em 50%
TPV/r
IP sem RTV
IDV
Sem efeito significante
IPs com RTV
ATV/r, DRV/r,
↑ itraconazol é possível
FPV/r, IDV/r,
↑ IP é possível
TPV/r
itraconazol
Considerar– monitorização dos níveis de itraconazol para ajuste de dose. Altas
doses (>200 mg/dia) não são recomendadas
LPV/r
↑ itraconazol
Não exceder 200mg/dia ou monitorar os níveis de itraconazol
SQV/r
Interação bidirecional tem sido observada
Dose não estabelecida, mas diminuição da dose de itraconazol tem sido
observada. Considerar monitoramento dos níveis
IP sem RTV
8
ATV e FPV
↑ itraconazol é possível
↑ IP é possível
IDV
↑ IDV com dose de 600mg 8/8h + itraconazol
Dose: IDV 600mg 8/8h (sem RTV); não exceder 200mg itraconazol 2x/dia.
200mg 2x/dia: IDV aumenta a área sob a curva
IDV/r + itraconazol: dose não estabelecida
similar à dose de IDV 800mg 8/8h
Considerar monitoramento do nível de itraconazol para guiar ajuste de dose
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
Droga Concomitante
IP
Efeito sobre o IP ou concentração da droga
concomitante
Recomendações
IPs com RTV
ATV/r, FPV/r e
↑ cetoconazol
IDV/r
cetoconazol
DRV/r
↑ área sob a curva do cetoconazol em 212%
↑ área sob a curva do DRV em 42%
LPV/r
↑ área sob a curva do cetoconazol em 204%
↓ concentração LPV em 25%
SQV/r
↑ área sob a curva do SQV (sem RTV) em 190%
Usar com cuidado. Não exceder 200mg/dia. Potencial para interação bidirecional
com IDV/r, SQV/r e TPV/r
IPs sem RTV
posaconazol
ATV
Não significante
Desnecessário ajuste de dose
FPV
Sem dados
↑ área sob a curva do APV 31%
↑ área sob a curva do Cetoconazol em 44%
Considerar redução da dose de Cetoconazol se > 400mg/dia. Similar interação
com APV
IDV
↑ área sob a curva do IDV em 68%
Dose: IDV 600mg 8/8h
IDV/r + cetoconazol: dose não estabelecida.
ATV/r
↑ área sob a curva do ATV em 146%
Monitorar efeitos adversos
ATV
↑ área sob a curva do ATV em 268%
Monitorar efeitos adversos
IPs com RTV
voriconazol
↓ área sob a curva do voriconazol em 82% com
ATV/r, DRV/r,
Uso concomitante de voriconazol e RTV 100mg 1x/dia ou 2x/dia não é
RTV 400mg 2x/dia
FPV/r, IDV/r,
ATV
recomendado. Considerar monitoramento do nível de voriconazol. Administração
LPV/r, SQV/r,
↓ área sob a curva do voriconazol em 39% com de voriconazol com RTV 400mg 2x/dia ou mais está contra-indicado
TPV/r
RTV 100mg 2x/dia
IPs sem RTV
ATV e FPV
↑ voriconazol é possível
↑ IP é possível
IDV
Sem efeito significante
Monitorar toxicidade
Sem ajuste de dose
Anticonvulsivantes
IPs com RTV
↑ carbamazepina é possível
ATV/r, FPV/r,
Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas
TPV/r ↑ área sob a curva da carbamazepina em
IDV/r, LPV/r,
as drogas e a resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose única
26%
SQV/r, TPV/r
diária
Pode ↓ os níveis dos IPs
carbamazepina
DRV/r
↑ área sob a curva da carbamazepina em 45%
Monitorar nível do anticonvulsivante e ajustar a dose
DRV: sem mudança significante
IPs sem RTV
ATV, FPV e IDV
Pode ↓ os níveis dos IPs
↓ IDV
Monitorar nível do anticonvulsivante e a resposta virológica. Considerar
anticonvulsivante alternativo; RTV “boosting” para ATV, FPV e IDV e/ou
monitorar nível do IP
lamotrigina
LPV/r
↓ área sob a curva da lamotrigina em 50%
LPV: sem mudança significante
Titular lamotrigina. Similar interação é possível com outros IPs com RTV
fenobarbital
Todos IPs
Pode ↓ as doses dos IPs
Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas as
drogas e assegurar resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose
única diária
IPs com RTV
ATV/r, DRV/r,
↓ fenitoína é possível
IDV/r, SQV/r,
↓ IP é possível
TPV/r
Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas as
drogas e assegurar resposta virológica
FPV/r
↓ área sob a curva da fenitoína em 22%
↑ área sob a curva do APV em 20%
LPV/r
Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar níveis de ambas as
↓ área sob a curva da fenitoína em 31% e de
drogas e assegurar resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose
LPV/r em 33%
única diária
fenitoína
Monitorar nível da fenitoína e ajustar a dose
IPs sem RTV
ATV, FPV e IDV
Pode ↓ os níveis dos IPs
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
Considerar anticonvulsivante alternativo; “boosting” de RTV para ATV, FPV e
IDV; e/ou monitorar nível do IP. Monitorar nível do anticonvulsivante e resposta
virológica
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Droga Concomitante
acido valproico
IP
LPV/r
Efeito sobre o IP ou concentração da droga
concomitante
↓ do acido valpróico é possível
↑ área sob a curva do LPV em 75%
Recomendações
Monitorar níveis do acido valproico e resposta. Monitorar toxicidade
Tuberculostáticos
ATV +/- RTV
claritromicina
Podem causar prolongamento do interval QT. Reduzir a dose de claritromicina
em 50%. Considerar terapia alternativa
↑ área sob a curva claritromicina em 94%
DRV/r ↑ área sob a curva da claritromicina em
57%;
IDV ↑ área sob a curva da claritromicina em
DRV/r, IDV +/– 53%; LPV/r ↑ claritromicina; RTV 500mg 2x/
R T V , L P V / r , dia ↑ claritromicina em 77%; SQV sem RTV ↑
SQV/r e TPV/r
claritromicina em 45%; claritromicina ↑ SQV sem
RTV em 177%; TPV/r ↑ claritromicina em 19%
e ↓ o metabólito ativo em 97%; claritromicina ↑
TPV em 66%
FPV
↑ área sob a curva do APV em 18%
ATV +/- RTV
↑ área sob a curva da rifabutina (150mg/dia) em
110% e o metabólito em 2101%, comparada com
a dose de 300mg/dia, isoladamente
DRV/r
rifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito
↑ área sob a curva em 55% comparado a
rifabutina na dose de 300mg/dia
Monitorar toxicidade da claritromicina.
Reduzir 50% da dose de claritromicina em pacientes com “Clearance” de
creatinina de 30−60mL/min.
Reduzir 75% da dose de claritromicina em pacientes com “Clearance” de
creatinina < 30mL/min
Sem ajuste de dose
IPs com RTV
FPV/r
IDV/r
rifabutina
LPV/r
rifabutina 150mg em dias alternados ou 3x/semana
rifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito
Resistência adquirida tem sido reportada em pacientes com níveis inadequados
↑ área sob a curva em 64% comparado a
de rifabutina 150mg 2x/semana e IP/r
rifabutina na dose de 300mg/dia
rifabutina 150mg 3x/semana em combinação com LPV/r tem resultado em
↑ rifabutina
níveis inadequados de rifabutina levando à resistência em pacientes com HIV
e Tuberculose. Monitoramento da rifabutina é recomendado
rifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito
↑ área sob a curva em 473% comparado a
rifabutina na dose de 300mg/dia
SQV/r
↑ rifabutina sem RTV
TPV/r
rifabutina (150mg/dia) e metabólito ↑ área sob
a curva em 333%
FPV
↑ rifabutina
IDV
↑ área sob a curva da rifabutina em 204% e do rifabutina 150mg/dia ou 300mg 3x/semana + IDV 1g 8/8h ou considerar
IDV ↓ em 32%
“boosting” com RTV
Todos os IPs
↓ IP em > 75%
IPs sem RTV
rifampicina
rifabutina 150mg/dia ou 300mg 3x/semana
Não coadministrar
benzodiazepínicos
alprazolam e
diazepam
Todos os IPs
↑ benzodiazepínicos é possível
RTV 200mg 2x/dia x 2 dias
Considerar benzodiazepínico alternativo como lorazepam, oxazepam ou
↑ meia-vida do alprazolam em 200% e a área temazepam
sob a curva em 248%
lorazepam,
oxazepam e
temazepam
Todos os IPs
Sem dados
midazolam
Todos os IPs
↑ midazolam
Não coadministrar via oral
SQV/r ↑ área sob a curva do midazolam (oral)
Via parenteral pode ser usado para sedação, com cautela
em 1144% e a concentração em 327%
triazolam
Todos os IPs
↑ triazolam
RTV 200mg 2x/dia ↑ meia-vida do triazolam em Não coadministrar
1200% e área sob curva em 2000%
Metabolismo desses benzodiazepínicos diminui interação
Medicações cardiológicas
10
bosentan
Em pacientes em uso de RTV por mais de 10 dias: iniciar bosentan na dose
Todos os IPs com LPV/r ↑ bosentan 48-vezes (Dia 4) e 5-vezes de 62,5mg/dia ou em dias alternados. Em pacientes em uso de bosentan que
RTV
(Dia 10)
necessitem de RTV: descontinuar bosentan > 36 horas antes de iniciar RTV e
reintroduzir após 10 dias na dose de 62.5mg/dia ou em dias alternados
digoxina
RTV e SQV/r
RTV 200mg 2x/dia ↑ área sob a curva da digoxina
Monitorar níveis de digoxina. Diminuição da dose de digoxina pode ser
em 29% e a meia-vida em 43%
necessária
SQV/r ↑ área sob a curva da digoxina em 49%
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
Droga Concomitante
IP
Bloqueadores de
Todos os IPs
canal de cálcio
ATV +/-RTV
diltiazem
Efeito sobre o IP ou concentração da droga
concomitante
Recomendações
↑ dos bloqueadores é possível
Usar com cautela. Monitorar dose dos bloqueadores. Monitorização com ECG
IDV/r ↑ área sob a curva da amlodipina em
é recomendada quando usados com ATV
90%
diltiazem ↑ área sob a curva em 125%
Diminuição de diltiazem em 50%. Monitorização com ECG é recomendada
DRV/r,
FPV
+/– RTV, IDV ↑ diltiazem é possível
+/– RTV, LPV/r, IDV/r ↑ área sob a curva do diltiazem em 26%
SQV/r e TPV/r
Usar com cautela. Ajuste de dose de acordo com a resposta clínica e
toxicidade
Produtos herbais
erva de São João
Todos os IPs
↓ IP
Não coadministrar
Contraceptivos hormonais
IPs com RTV
Contraceptivos
hormonais
ATV/r
↓ etinilestradiol
↑ norgestimato
Contraceptivos orais deveriam conter ao menos 35µg de etinil estradiol.
Contraceptivos contendo progestagênios outros além de noretindrona ou
norgestimato não têm sido estudado
DRV/r
↓ área sob a curva de etinilestradiol em 44%
↓ área sob a curva de noretindrona em 14%
Usar alternativa ou método adicional
FPV/r
↓ área sob a curva de etinilestradiol em 37%
↓ área sob a curva de noretindrona em 34%
Usar alternativa ou método adicional
LPV/r
↓ área sob a curva de etinilestradiol em 42%
↓ area sob a curva de noretindrona em 17%
Usar alternativa ou método adicional
SQV/r
↓ etinilestradiol
Usar alternativa ou método adicional
TPV/r
↓ área sob a curva de etinilestradiol em 48%
noretindrona: sem mudança significativa
Usar alternativa ou método adicional
IPs sem RTV
Contraceptivos orais deveriam conter não mais que 30µg de etinilestradiol ou
usar método alternativo. Contraceptivos orais contendo menos que 25 µg de
Etinilestradiol ou não tem sido estudados
ATV
↑ área sob a curva de etinilestradiol em 48%
↑ área sob a curva de noretindrona em 110%
FPV
APV: ↑ etinilestradiol e noretindrona; ↓ APV
Usar método alternativo
20%
IDV
↑ área sob a curva de etinilestradiol em 25%
↑ área sob a curva de noretindrona em 26%
Sem ajuste de dose
Inibidores da HMG-CoA redutase
atorvastatina
lovastatina
pravastatina
Todos os IPs
↑ atorvastatina;
DRV/r + atorvastatina 10mg é similar a
atorvastatina 40mg, isoladamente;
FPV +/– RTV ↑ área sob a curva da atorvastatina
Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento da toxicidade ou
em 130%–153%;
considerer outro inibidor da HMG-CoA redutase
LPV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em
488%;
SQV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em
79%;
TPV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em
836%
Todos os IPs
↑ significante da lovastatina
Não coadministrar
DRV/r
↑ área sob a curva da pravastatina em 81%
Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento
LPV/r
↑ área sob a curva da pravastatina em 33%
Sem ajuste de dose
SQV/r
↓ área sob a curva da pravastatina em 47-50% Sem ajuste de dose
↑ área sob a curva da rosuvastatina em 213% e
a concentração em 600%
Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento ou considerer outro
inibidor da HMG-CoA redutase
DRV/r, IDV +/↑ rosuvastatina
RTV, SQV/r
ATV/r
rosuvastatina
FPV +/- RTV
LPV/r
TPV/r
Sem mudança significante
Sem ajuste de dose
↑ área sob a curva da rosuvastatina em 108% e
a concentração em 366%
Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento ou outro inibidor
↑ área sob a curva da rosuvastatina em 26% e da HMG-CoA redutase
a concentração em 123%
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)
11
Droga Concomitante
sinvastatina
IP
Todos os IPs
Efeito sobre o IP ou concentração da droga
concomitante
↑ sinvastatina
Recomendações
Não coadministrar
IPs com RTV
metadona
ATV/r, DRV/r,
FPV/r, IDV/r,
LPV/r, SQV/r,
TPV/r
↓ os níveis da metadona: ATV/r, DRV/r, FPV/r
(↓ área sob a curva em 16%−18%); LPV/r (↓
área sob a curva da metadona em 26%–53%);
SQV/r 1000/100mg 2x/dia ↓ área sob a curva da
metadona em 19%; TPV/r ↓ área sob a curva da
metadona em 48%
IPs sem RTV
ATV e IDV
Sem efeito significante
FPV
Sem dados com FPV
Monitorar metadona como clinicamente indicado. A interação com FPV é
Com APV: a concentração da metadona ↓ em
similar
21%; área sob a curva sem mudança significante
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5
sildenafil
Todos os IPs
DRV/r + sildenafil 25mg é similar a sildenafil 100mg,
isoladamente;
IDV ↑ área sob a curvas do sildenafil em 340%;
RTV 500mg 2x/dia ↑ área sob a curva de sildenafil em
1000%;
SQV com RTV ↑ área sob a curva de sildenafil em 210%
sildenafil
Para tratamento de disfunção erétil: iniciar com 25mg a cada 48
horas e monitorar efeitos adversos
Para tratamento de hipertensão arterial pulmonar: contraindicado
taladafil
Todos os IPs
RTV 200mg 2x/dia BID ↑ área sob a curva de Tadalafil
em 124%;
tadalafil: iniciar com 5mg e não exceder dose única de 10mg a
TPV/r (primeira dose dose) ↑ área sob a curva de tadalafil cada 72 horas. Monitorar efeitos adversos
em 133%; TPV/r steady state: sem efeito significante
vardenafil
Todos os IPs
IDV ↑ área sob a curva em 16 vezes; RTV 600mg 2x/dia
↑ área sob a curva de Vardenafil em 49 vezes
vardenafil: iniciar com 2.5mg a cada 72 horas e monitorar efeitos
adversos
Quadro 4: Outras interações
IP
Droga concomitante
Efeitos
Dose e comentário clínico
Todos os IPs
dexametasona
↓ IPs é possível
DRV/r
paroxetina
sertralina
↓ área sob a curva em 39% da paroxetina
e 49% da sertralina
Monitorar resposta antidepressiva. Titular dose
FPV/r
paroxetina
↓ área sob a curva em 55% da paroxetina
Monitorar resposta antidepressiva. Titular dose
IDV/r
Suco de “Grapefruit” e Vitamina C
>1 g/dia
↓ IDV
Monitorar resposta virológica
LPV/r
bupropiona
↓ área sob a curva em 57% da bupropiona
Titular bupropiona
salmeterol
↑ salmeterol
Não coadministrar
RTV
trazodona
RTV 200mg 2x/dia ↑ área sob a curva de
trazodone em 240%
Usar dose mais baixa de trazodona e monitorar efeitos
adversos no sistema nervoso central e cardiovascular
TPV/r
bupropiona
↓ area sob a curva de bupropiona em 46%
Titular bupropiona
Em conclusão, reforço a individualização do tratamento
como objetivo atual de abordagem do paciente infectado
pelo HIV.
A adequação do esquema às necessidades e condições
clínicas dos pacientes garantem maior adesão, tolerabilidade e sucesso da terapia.
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13
Artigo de Revisão
Raltegravir: Perfil de Resistência
Genotípica em indivíduos
infectados pelo HIV
Raltegravir: Genotypic Resistance Profile in
HIV-infected Patients
Gisela Ramos Terçarioli1, Wagner Alkmim1,2
1 - Departamento de Medicina, Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo;
2 - Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, Universidade Federal de São Paulo
Endereço para correspondência: R, Manguari, no 401, BL-C3, apto 32 02167080 – São Paulo SP (Brasil)
E-mail: [email protected]
Resumo
Aprovado em 2007 pela US Food and Drug Admnistration (FDA), o raltegravir foi a primeira droga inibidora da integrase utilizada
no tratamento de pacientes infectados por isolados de HIV multirresistentes. Assim como ocorre com todas as outras classes
de inibidores do HIV, a literatura ja descreve o surgimento de mutações de resistência no gene da integrase, seguido de falha
terapêutica em pacientes tratados com esta droga. O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão bibliográfica de diversos
estudos genotípicos de resistência ao raltegravir realizados até o presente momento. Mesmo com o surgimento da resistência, a
maior parte das pesquisas aponta para um desfecho promissor da utilização do raltegravir no tratamento da AIDS. Neste sentido,
estudos sobre a dinâmica e o monitoramento da resistência do HIV ao raltegravir são ferramentas importantes para criar condutas
de tratamento adequadas que promovam o sucesso terapêutico do paciente.
Descritores: Raltegravir; HIV; Farmacorresistência Viral; Agentes Anti-HIV.
Abstract
Approved in 2007 by the US Food and Drug Admnistration (FDA), raltegravir is the first HIV integrase inhibitor used in treatment
of patients infected with multidrug-resistant HIV strains. As all other classes of HIV inhibitors, virological failure in patients under
raltegravir treatment and emerging mutations in the integrase gene are facts recently cited in literature. The goal of this project is
doing a literature review of genotypic resistance to raltegravir studies until this moment. Even with emerging resistance, most studies point to a promising outcome of raltegravir utilization in treatment of AIDS. Therefore studies about dynamic and surveillance
of HIV resistance to raltegravir are important to create correct treatment practices that leads to therapeutic success for patient.
Keywords: Raltegravir; HIV; Drug Resistance, Viral; Anti-HIV Agents.
INTRODUÇÃO
Com a utilização da terapia antiretroviral altamente ativa (HAART) e
o surgimento de novos fármacos antiretrovirais, houve uma drástica
redução da mortalidade e um considerável aumento da qualidade de
vida dos pacientes infectados pelo HIV. No entanto, o aparecimento
da resistência viral ao longo do tratamento, consequência do grande
potencial mutagênico viral, impõe uma barreira no sucesso a médio
e longo prazo do processo terapêutico1.
O raltegravir é uma nova droga pertencente à classe de inibidores
de integrase, enzima viral catalisadora de um processo replicativo
essencial no ciclo de vida do HIV, e representa um dos mais promissores alvos de intervenção terapêutica existentes atualmente. Assim
sendo, a utilização do raltegravir no tratamento de pacientes infectados com isolados de HIV multirresistentes já é uma realidade2.
Neste contexto, é fundamental monitorar o surgimento de isolados HIV resistentes a esse novo fármaco e entender a sua dinâmica de aquisição de resistência, a fim de maximizar a eficácia
de tratamento da nova droga. Para isso, são realizados estudos
de genotipagem, que identificam mutações relevantes na sequência do genoma viral, bem como estudos de fenotipagem, os
14
quais definem o efeito dos padrões genotípicos mutacionais no
perfil de susceptibilidade do vírus. Este artigo evidencia diversos
estudos sobre genotipagem e perfil de susceptibilidade in vitro e
in vivo de isolados clínicos do HIV ao raltegravir, trazendo uma
revisão recente da literatura e reunindo aspectos importantes a
respeito do primeiro antiretroviral inibidor de integrase aprovado
para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV.
Problemática da resistência do HIV
O fenômeno da resistência do HIV aos antiretrovirais tem aumentado com o passar do tempo, principalmente em países onde
a terapia antiretroviral já é praticada há mais de uma década.
Estudos de vigilância realizados no Brasil, Europa e América do
Norte reportaram uma prevalência de resistência à antiretrovirais
variando de 5 a 15% em pacientes recentemente diagnosticados
e de 10 a 25% em pacientes com infecções agudas 3.
O surgimento de isolados de HIV resistentes à drogas está associado à grande diversidade genética viral, que ocorre principalmente como consequência da sua elevada taxa mutacional in
vivo, na ordem de 10-4 a 10-5 nucleotídeo por ciclo de replicação
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 14 -18)
e da sua alta taxa de replicação, produzindo cerca de 10 bilhões
de partículas virais por dia em indivíduos não tratados 4. Ademais,
fatores como a ausência (e/ou reduzida) atividade de correção
de erros de incorporação de nucleotídeos da transcriptase reversa viral, a rápida taxa de geração (um ciclo viral dura em média
1,47 dias), bem como a pressão seletiva exercida pelo sistema
imune do hospedeiro e a existência de eventos de recombinação
genética durante a replicação são fatores que podem contribuir
para a geração da diversidade genética viral5.
Atualmente existem 25 compostos anti-HIV formalmente aprovados para o tratamento da AIDS. Estes compostos agrupam-se
em 7 diferentes categorias de acordo com o alvo no ciclo replicativo do HIV6. Já foram identificadas mais de 200 mutações
associadas à resistência aos antiretrovirais: cerca de 90 mutações no gene da transcriptase reversa, 60 mutações associadas
aos inibidores de protease, mais de 30 mutações no gene da
integrase, mais de 15 mutações relacionadas com a resistência
a inibidores de fusão e algumas poucas mutações que conferem
resistência à classe de inibidores de co-receptores7.
Integrase: estrutura e função
A integrase (IN), produto do gene pol do HIV, é a enzima responsável pela integração do DNA viral no genoma da célula
hospedeira, sendo esta uma etapa fundamental na replicação
viral. Trata-se de uma proteína constituída por 288 aminoácidos
(aa), possui uma estrutura tetramérica, e é constituída por três
domínios estruturais independentes. O domínio N-terminal (aa
1 a 50) é um ligante de zinco e também atua na manutenção
da estabilidade da proteína. O domínio central catalytic core (aa
51 a 211) contem sítios ativos altamente conservados, e possui
em sua estrutura o motivo de ligação conhecido como “tríade
DDE”, que é indispensável para a atividade catalítica do processo
de transferência das fitas de DNA, através da formação de um
complexo quelante com o Mg2+. O domínio C-terminal (aa 212
a 288) atua na ligação inespecífica do DNA8, 9.
A integrase catalisa duas reações. A primeira ocorre no citoplasma da célula do hospedeiro, dentro de um complexo protéico
de pré-integração. Nesta reação, o DNA viral é hidrolisado e
passa a portar extremidades 3’-hidroxila (-OH) nucleofílicos
em ambas as extremidades. O complexo de pré-integração é,
então, transportado para o núcleo celular, onde ocorre a segunda reação, que é a transferência do DNA viral para o DNA
do hospedeiro. Nesta reação, a integrase transfere as duas
novas extremidades 3’-hidroxila do DNA viral para o DNA do
hospedeiro por meio de uma única reação de transesterificação. É importante ressaltar que a maior parte dos inibidores
de integrase atua preferencialmente na segunda reação, como
é o caso do raltegravir e do elvitegravir10.
Inibidores de Integrase
Os inibidores de integrase representam uma nova e promissora
classe de antiretrovirais no tratamento da AIDS. O raltegravir
é derivado de um composto que contém ácido diketo (DKA),
sendo esta uma molécula capaz de ligar-se na interface do DNA
viral e da integrase na porção do complexo quelante. Os dois
principais inibidores de integrase existentes são o raltegravir
(MK-0518; Isentress, Merck), que já encontra-se aprovado para
comercialização e utilização terapêutica e o elvitegravir (JTK-303/
GS-9317), que se encontra em fase III de estudos clínicos8.
O elvitegravir é capaz de inibir a replicação de diversos subtipos do HIV-1, bem como isolados clínicos multirresistentes, e
sua ação também pode ser estendida para outras retroviroses.
Variantes resistentes ao elvitegravir já foram relatadas e existem
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 14 -18)
indícios de que mutações de resistência a esse fármaco podem
conferir resistência a outros inibidores de integrase, sugerindo
que haja um mecanismo de atuação comum entre eles, bem
como o desenvolvimento de resistência cruzada11,12.
Raltegravir e a terapêutica
antiretroviral
Aprovado pelo US Food and Drug Administration (FDA) em 16 de
Outubro do ano de 2007, o raltegravir tem demonstrado uma boa
eficácia de tratamento, tanto em pacientes previamente tratados,
quanto em pacientes que nunca receberam nenhum tipo de
antiretroviral. à princípio, todos os grupos e subtipos de HIV-1 e
HIV-2 são naturalmente suscetíveis a essa droga12. Assim sendo,
esses resultados tornam o raltegravir uma opção viável no tratamento de pacientes em falha terapêutica por estarem infectados
com isolados de HIV multirresistentes13.
No Brasil, a partir de Janeiro de 2008, o Ministério da Saúde
decidiu incluir o raltegravir na lista de medicamentos fornecidos
gratuitamente para o tratamento da AIDS pelo SUS. A droga está
disponível aos pacientes desde 2009. A princípio, só recebem
a droga os pacientes que desenvolveram resistência a outras
drogas14.
Estudos in vitro realizados com essa droga em cultura de células demonstraram atividade antiviral contra um amplo espectro
de isolados de HIV, incluindo seus diversos subtipos, isolados
resistentes aos inibidores de protease (PI), inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo (NRTI) e não-nucleosídeo (NNRTI)
e, até mesmo contra o vírus da Síndrome da Imunodeficiência
Símia (SIV)2.
Foi demonstrado que o raltegravir, quando associado a uma terapia de base apropriada, proporciona melhor resultado do que o
placebo. Tal fato foi provado por diversos estudos. Em um deles,
foram comparados 237 pacientes que receberam placebo com
462 pacientes tratados com raltegravir em terapia combinada
com outros antiretrovirais. Os níveis de resposta foram superiores nos pacientes tratados com raltegravir de acordo com os
seguintes parâmetros: carga viral, em que 89% dos pacientes
que usaram o raltegravir em terapia combinada apresentaram
níveis de RNA viral no sangue inferiores a 50 cópias/mL contra
69% do grupo placebo; contagem de células CD4, que foi de
129 e 81 células/mm3 em pacientes com raltegravir e placebo,
respectivamente; maior eficácia em pacientes com escore de
sensibilidade fenotípica e genotípica menos favoráveis, quando
comparada ao grupo placebo15.
O mesmo foi visto em outro estudo clínico conduzido em diferentes regiões geográficas para avaliar a segurança e eficácia
do raltegravir. Pacientes com falha terapêutica e infectados
com HIV-1 resistentes a pelo menos três classes de drogas
foram comparados com pacientes tratados com placebo. A
supressão do RNA do HIV-1 a um nível inferior a 50 cópias/
mL foi atingida na 16ª semana em 61.8% dos pacientes tratados com raltegravir, comparado com 34.7% dos pacientes
tratados com placebo e, na 48ª semana em 62.1% comparado
com 32.9% do grupo placebo, sendo p<0.001 para ambas as
comparações13.
Além da sua comprovada eficácia no tratamento da AIDS,
o raltegravir apresenta um elemento adicional em suas propriedades farmacológicas que o torna mais atrativo: é metabolizado no fígado via glucoronização, diferentemente como
ocorre com diversas outras drogas, em que o metabolismo
oxidativo ocorre no sistema do citocromo P-450. Assim sendo, este fármaco não precisa ser potencializado com o ritonavir, tal como ocorre com os inibidores de protease, além
15
de apresentar poucas interações medicamentosas16,17.
Da mesma maneira, o raltegravir deve ser considerado uma
ótima opção para o tratamento de pacientes HIV soropositivos que realizaram transplante de fígado, uma vez que a
co-administração desta droga com a ciclosporina, um potente
imunossupressor que é metabolizado pela isoenzima CYP34A
do citocromo P-450, pode ser realizada com sucesso18.
Diversos estudos foram realizados com o objetivo de comparar
a atividade do raltegravir com a do efavirenz (NNRTI). Testes
realizados em pacientes infectados pelo HIV-1 que nunca receberam nenhum tipo de antiretroviral, os quais foram tratados
com ambas as drogas separadamente, em combinação com
tenofovir e lamivudina, mostraram que o raltegravir possui uma
eficácia antiretroviral mais rápida e potente do que o efavirenz.
Além disso, relatos de eventos adversos foram menos comuns
com o raltegravir, uma vez que, após 48 semanas de tratamento, o raltegravir não resultou em aumento de colesterol total e
nem triglicérides19.
Em outro estudo multicêntrico realizado em 67 instituições de
5 diferentes continentes, entre setembro de 2006 a agosto de
2008, de um total de 566 pacientes, 281 receberam raltegravir
e 282 efavirenz, ambos em terapia combinada com tenofovir e
emtricitabina. Como resultado, além da potente atividade antiretroviral, a qual foi equivalente à do efavirenz, observou-se que
o tempo para alcançar a supressão viral desejada (número de
cópias de RNA viral < 50 cópias/mL) foi menor em pacientes
tratados com raltegravir (p<0,0001). Além disso, pacientes
tratados com o raltegravir tiveram menos efeitos clínicos adversos relacionados à droga quando comparado ao efavirenz,
tais como efeitos no sistema nervoso central e pequenas perturbações na concentração sérica de lipídios20, 21,22.
Estudos de genotipagem: polimorfismos no
gene da integrase
Com a utilização do raltegravir no tratamento de pacientes com
AIDS, a padronização de ensaios genotípicos do gene integrase para a identificação de possíveis mutações associadas com
resistência ao fármaco é cada vez mais necessária. Ensaios de
amplificação e sequenciamento da integrase do HIV-1 do grupo
M já se encontram bem estabelecidos e são ferramentas úteis no
estudo de resistência dessa população, dada sua importância no
monitoramento clínico-laboratorial e epidemiológico da AIDS23.
Outro ensaio de genotipagem foi desenvolvido com o sistema
comercial TruGene, capaz de detectar mutações do HIV-1 que
conferem resistência ao raltegravir a ao elvitegravir, tornando
essa prática acessível à laboratórios de rotina clínica. Contudo,
a porção gênica sequenciada nesta metodologia não inclui
os domínios N-terminal e C-terminal, uma vez que pouco se
sabe sobre o impacto de mutações nessas regiões no perfil de
susceptibilidade do vírus24.
A resistência do HIV ao raltegravir é uma consequência de mutações localizadas próximas ao sítio ativo da enzima integrase,
as quais podem ser divididas em 3 padrões genéticos distintos e
são denominadas de mutações primárias ou “maiores”: Q148H/
K/R, N155H e Y143R/H/C. Cada uma dessas mutações pode vir
acompanhada por uma variedade de mutações secundárias ou
“menores”, que tanto aumentam a resistência quanto compensam
a perda de capacidade replicativa viral que é geralmente associada à presença de mutações de resistência primária. Contudo,
é importante destacar que cada um desses padrões genéticos
primários é mutuamente excludente e parece evoluir separadamente em distintos genomas virais23. A resistência ao raltegravir
é frequentemente iniciada por vírus carreadores de mutações
16
primárias N155H, seguida da emergência e predominância de genomas virais carreadores das mutações Q148R/H/K ou Y143R/C,
as quais expressam altos níveis de resistência12.
Além disso, é comum que as mutações primárias venham acompanhadas preferencialmente com um tipo de mutação secundária: Q148H com G140S, o padrão N155H com as mutações
secundárias L74M, E92Q, T97A, E92Q + T97A, F121Y, E157Q,
Y143H, G163K/R, V151I e D232N. A mutação Y143R/H/C ainda é
um padrão raro7,25.
Polimorfismos naturais no gene integrase já vinham sendo descritos antes mesmo da aprovação formal do raltegravir, o que
poderia ter sérias implicações no desenvolvimento de drogas
inibidoras de integrase (INI). Uma análise da sequência de 243
genes integrase de cepas HIV-1 do subtipo B, oriundas de pacientes não tratados com nenhum INI, revelou que 64% dos sítios
dos aminoácidos (aa) eram polimórficos. Das 42 substituições de
aa associadas com resistência aos INI descritas na literatura, somente 21 foram detectadas neste estudo: V72I, L74I, T97A, T112I,
A128T, E138K, Q148H, V151I, S153Y/A, M154I, N155H, K156N,
E157Q, G163R, V165I, V201I, I203M, T206S, S230N e R263K.
Contudo, não ocorreram mutações em regiões cruciais para a
realização da atividade de transferência da enzima, tal como no
domínio catalytic core, o que explica a excelente atuação dos
inibidores de integrase em diversas cepas, independentemente
da existência destes polimorfismos26.
De fato, a existência desta diversidade de polimorfismos no gene
da integrase ocorre de maneira natural, tal como no gene da
protease, e não representa um impediente para o sucesso na
utilização do raltegravir. Uma análise da sequência codificadora
do gene integrase realizada em isolados de HIV-1 provenientes
de 112 pacientes recém-infectados e outros 15 com isolados
resistentes a 3 classes de drogas revelou os seguintes polimorfismos : V72I, L74I, T97A, V151I, M154I/L, E157Q, V165I, V201I,
I203M, T206S e S230N. Também foi realizada uma investigação
da susceptibilidade in vitro de 10 isolados com relação a 6 inibidores de integrase, sendo que, em nenhum deles foi verificada
sensibilidade reduzida aos inibidores, evidenciando o fato de
que mutações secundárias associadas com o fenômeno da resistência são raras27.
A pré-existência de mutações de resistência primárias aos inibidores de integrase é, em geral, rara em pacientes infectados
pelo HIV-1 que não foram previamente tratados com essa droga,
restringindo-se principalmente às mutações secundárias, que por
enquanto, não alteram o perfil de susceptibilidade dos isolados
quando encontram-se sozinhas. Isso foi o que concluiu Coccherini-Silberstein e colaboradores (2010), que realizaram uma análise
genotípica associada ao o perfil de susceptibilidade in vitro ao
elvitegravir e raltegravir de isolados de HIV-1 subtipo B obtidos
de 49 pacientes28.
Estudos de genotipagem realizados na África do Sul, também
demonstraram que o raltegravir possui eficácia comprovada no
tratamento da AIDS a despeito da presença de mutações. Foi
realizada análise genotípica de 73 isolados de HIV-1 subtipo C,
obtidos de pacientes não tratados com raltegravir. Não foram
encontradas mutações primárias e foram observadas algumas
poucas mutações secundárias, tais como T97A, E157Q, V165I e,
em sua maioria, V72I29.
Neste mesmo contexto, 1.250 sequências do gene integrase de
pacientes não tratados por INI, representantes de todos os subtipos de HIV-1, foram analisadas. Foram identificadas 25 mutações
associadas com resistência aos INI independentemente do subtipo, sendo as mais comuns V72I e V201I. Mutações primárias
para a resistência ao raltegravir, N155H e Q148K/R/H, foram vistas
raramente. Contudo, polimorfismos secundários que influenciam
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 14 -18)
o surgimento e/ou atuação das mutações primárias estavam presentes, sugerindo que a taxa de desenvolvimento de resistência
é afetada pelo genótipo de base do isolado8.
Tal fenômeno também foi observado em um estudo em que 108
isolados de HIV-1 de 7 subtipos do grupo M foram avaliados. Basicamente, a maior parte das variações entre os subtipos ocorreu
em mutações secundárias: as substituições V72I, L74I, T125A, e
M154I foram identificadas como polimorfismos naturais do subtipo
A e C, sendo a V72I e T125A também comuns nos subtipos F1
e G e na CRF02 30.
Mutações no gene integrase e relatos de
resistência ao raltegravir
Há relatos de que a mutação primária Q148H ocorra em maior
frequência nos casos de falha terapêutica com o raltegravir do
que as outras mutações primárias31. Em muitos casos, a mutação Q148H ocorre simultaneamente com a mutação secundária
G140S, a qual não confere resistência ao vírus, mas resgata a
sua habilidade replicativa. A combinação dessas duas mutações
resulta em uma partícula viral que apresenta grande capacidade de replicação e alto nível de resistência ao raltegravir, sendo
esta mais elevada do que a resistência conferida pela mutação
N155H32. O mesmo foi observado em outro estudo, que mostrou
que estes dois padrões genéticos são exclusivos e independentes
e que, com relação à um isolado selvagem, os mutantes N155H e
Q148H+G140S são 10 e 50 vezes mais resistentes ao raltegravir,
respectivamente33.
Mesmo ocorrendo em menor frequência, mutações primárias
Y143C/R são consideradas um padrão alternativo de resistência
ao raltegravir. Isto foi constatado em uma análise de três pacientes
com falha terapêutica ao raltegravir e que foram infectados por
vírus carreando a mutação N155H, a qual foi substituída naturalmente pela mutação Y143C/R após algum tempo. A emergência
do genótipo Y143C/R em substituição ao padrão N155H está claramente associada à maior perda de sensibilidade ao raltegravir e,
em menor grau, ao elvitegravir. Neste mesmo estudo, observou-se
que a mutação secundária T97A estava presente nos três pacientes e, além disso, clones contendo somente esta mutação foram
capazes de reduzir a sensibilidade do vírus ao raltegravir, o que
leva a conclusão de que futuros estudos devem ser realizados a
respeito do papel da mutação T97A introduzida exclusivamente
no gene integrase34.
Em um estudo clínico fase II realizado pela Merck (Merck Protocol
005), de 133 pacientes HIV-1 positivos tratados com diferentes
dosagens de raltegravir, 38 (24.8%) tiveram falha terapêutica.
Mutações no gene integrase foram observadas em 35 pacientes,
sendo as mutações primárias N155 e Q148 as mais observadas,
as quais foram responsáveis por reduzir a susceptibilidade em
10 e 25 vezes, respectivamente. Neste estudo, foi possível observar o surgimento de mutações secundárias ao longo das 48
semanas (N155 + L74M, E92Q ou G163R; Q148H/R/K + E138K,
G140S), o que aumentava ainda mais o nível de resistência dos
isolados31.
Em uma análise de 462 pacientes tratados com raltegravir, 105
(23%) apresentaram falha terapêutica após 48 semanas de observação. Foi realizada a genotipagem do gene integrase de 94
pacientes, dos quais 64 (68%) apresentaram evidencias genotípicas de resistência viral ao raltegravir, sendo que 48 deles tinham
2 ou mais mutações. O risco de surgimento de novas mutações
estava associado à pacientes com altos níveis de RNA do HIV-1
no sangue, ou aqueles que receberam uma terapia de base com
escore genotípico e fenotípico igual a 0. Além disso, também
foi possível observar que pacientes recebendo raltegravir como
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 14 -18)
monoterapia, desenvolviam resistência genotípica ao raltegravir
antes dos pacientes tratados com mais drogas, o que evidencia
a recomendação formal de que o tratamento com raltegravir deve
ser realizado em terapia combinada com outros antiretrovirais15.
Desde então, outros estudos visando avaliar a evolução das mutações de resistência ao raltegravir foram realizados. A partir de
um total de 17 pacientes tratados com o raltegravir, isolados de
HIV-1 de 3 pacientes que desenvolveram falha terapêutica durante
o tratamento foram avaliados. No momento em que a resistência
foi detectada, foram observadas as mutações Q148 nos pacientes 1 e 2 e T66A e E92Q no paciente 3. Um acúmulo gradual de
novas mutações foi observado ao longo do tempo em todos os
pacientes, incluindo as mutações G140S, Q148H e N155H no
paciente 1, L74I no paciente 2 e no paciente 335.
Em um estudo prospectivo realizado por da Silva et AL, 51 pacientes receberam tratamento com raltegravir e foram realizadas análises de resistência genotípica dos isolados obtidos dos
mesmos. 21% dos pacientes apresentaram “falha virológica”
que foram associadas a diferentes padrões de mutações. Assim
sendo, foi possível concluir que os diferentes perfis genotípicos
podem ser associados co “falha virológica” durante o tratamento
com raltegravir36.
Poucos estudos foram realizados para examinar o fenômeno de
resistência ao raltegravir em pacientes infectados pelo HIV-2. A
terapia antiretroviral para o HIV-2 é bastante limitada, uma vez que
este vírus é naturalmente resistente aos NNRTI e possui baixa sensibilidade a diversos inibidores de protease. Embora a homologia
das sequências do gene integrase no HIV-1 e no HIV-2 tenha sido
relatada como sendo de 60%, a susceptibilidade fenotípica dos
isolados HIV-2 é similar a dos HIV-137.
Contudo, estudos de susceptibilidade in vitro com dois isolados
de HIV-2 provenientes de um paciente que teve falha terapêutica
com o raltegravir mostraram que o vírus já apresenta resistência
a este fármaco. As análises genotípicas dos isolados revelaram
a presença da mutação primária N155H já na oitava semana de
tratamento, seguida pelo surgimento de mutações secundárias
no gene integrase: V72I, I84V, A153G, N160K e S163S/G. Todos
estes polimorfismos aumentaram em 37 vezes o padrão de resistência fenotípica ao raltegravir, semelhantemente com o que pode
ocorrer com o HIV-138.
No Brasil, até então, poucos estudos foram realizados envolvendo
a diversidade genética da integrase do HIV-1 e o perfil de resistência genotípica. Passaes et al. (2009) analisaram o DNA proviral de
105 isolados de HIV-1 dos subtipos B, C e F oriundos de pacientes
brasileiros virgens de tratamento antirretroviral e o RNA viral do
plasma de 30 indivíduos em falha terapêutica. Onze mutações que
conferem resistência aos inibidores de integrase foram detectadas
nas amostras de pacientes brasileiros. As principais mutações
associadas com resistência in vivo ao elvitegravir ou raltegravir
(Q148K/H/R, N155H) não foram detectadas40.
Por outro lado, Arruda et al. (2010) encontrou alto nível de polimorfismos na região da integrase de 76 isolados de HIV-1 de
indivíduos virgens de tratamento com inibidores de integrase,
incluindo uma alta prevalência de substituições relacionadas à
resistência à esta classe de droga41.
Por fim, todos estes relatos suportam a idéia de que, uma vez
estabelecida, a resistência ao raltegravir possui a tendência
de evoluir e se diversificar, formando progressivamente um
reservatório de variantes resistentes, sugerindo a importância
do contínuo monitoramento da diversidade genética na região
da integrase do HIV. Ademais, muitos autores reforçam a idéia
da não realização da monoterapia com o raltegravir e a possibilidade de impacto na eficácia de um tratamento futuro com
outros inibidores de integrase39.
17
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Atualmente existe uma tendência global em aumentar a utilização
do raltegravir no tratamento de pacientes infectados por isolados
de HIV resistentes a múltiplos antiretrovirais, uma vez que se trata de uma droga potente e com propriedades farmacológicas
vantajosas. Seguindo o curso natural da aquisição de resistência
em função do alto potencial mutagênico do HIV, atualmente já
foram descritas diversas mutações no gene integrase que estão
associadas diretamente com a falha terapêutica do raltegravir
em pacientes HIV soropositivos. A aquisição de resistência ao
raltegravir por isolados de HIV representa um desafio no combate à AIDS e, por isso, mais estudos do perfil genotípico de
resistência a essa droga são necessários. Contudo, mesmo com
a existência de relatos de resistência ao raltegravir, o cenário é
promissor para pacientes multirresistentes, uma vez que esta
droga é uma opção de resgate que oferece grande probabilidade de sucesso terapêutico.
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Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 14 -18)
Artigo de Atualização
COINFECÇÃO HIV/HCV: CONSIDERAÇÕES
SOBRE O TRATAMENTO
HIV/HCV COINFECTION: CONSIDERATIONS ABOUT TREATMENT
Rafael Gonçalves de Azevedo, Shirley Komninakis
Laboratório de Retrovirologia, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
Endereço para Correspondência: Rua Pedro de Toledo, 781 - 16 andar, CEP 04039-032 - SP – Brasil.
E.mail: [email protected].
RESUMO
A coinfecção HIV/HCV é comum em indivíduos expostos a vias de transmissão percutânea, e a hepatite C tem emergido
como a principal causa de mortes entre os pacientes HIV soropositivos devido à sua elevada prevalência nesta população.
O tratamento dos pacientes coinfectados deve suprimir a replicação viral, a fim de melhorar a resposta imunológica e conter
o dano hepático. Estes dois aspectos devem ser associados à segurança terapêutica, pois a toxicidade dos antirretrovirais
utilizados no tratamento anti-HIV, nos indivíduos coinfectados HIV/HCV, pode levá-los a morte. O gerenciamento do tratamento dos pacientes coinfectados é necessário para acompanhar e, se possível, prevenir as complicações relacionadas
aos efeitos adversos.
Descritores: coinfecção, tratamento, Vírus da Imunodeficiência Humana, HIV, Vírus da Hepatite C e HCV.
ABSTRACT
The HIV/HCV coinfection is common in parenterally exposed individuals and hepatitis C has emerged as the leading cause
of death among HIV positive patients because of the high prevalence among this population. The treatment of coinfected
patients should be able to suppress viral replication, improving immunological response without liver damage. These two
aspects should be associated with safety, because the toxicity of antiretroviral drugs used in the treatment of the HIV/HCV
coinfected individuals, can lead them to death. The management of the treatment of coinfected patients is needed to monitor
and, if possible, prevent complications related to adverse effects.
Keywords: coinfection, treatment, Human Immunodeficiency Virus, HIV, Hepatitis C virus and HCV
INTRODUÇÃO
A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
atinge atualmente mais de 33 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada um grande problema de saúde
pública mundial1,2. Outra pandemia global que também
preocupa é a infecção pelo Vírus da Hepatite C (HCV), que
acomete aproximadamente 3% da população mundial (180
milhões de indivíduos)2,3.
Tanto o HIV quanto o HCV são disseminados, principalmente, pelo contado direto com o sangue e fluídos corporais contaminados. As principais vias de transmissão
são a transfusão de sangue não triada para HCV e/ou HIV,
reutilização de seringas, compartilhamento de agulhas por
usuários de drogas intravenosas (UDI), instrumentos para
fazer tatuagens, colocação de piercing e utilizados por manicures, transmissão sexual e transmissão perinatal2,4,5.
Por dividirem a mesma via de transmissão, a coinfecção por
estes dois vírus não é um evento incomum, principalmente
entre usuários de drogas injetáveis, onde a taxa de infecção
pelo HCV em indivíduos HIV positivos com histórico de uso
de drogas injetáveis pode variar entre 82 a 93%, dependenTendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 19 -22)
do do grupo estudado. Acredita-se que há cerca de 4 a 5
milhões de pessoas coinfectadas no mundo6.
Pesquisas realizadas que incluíram grupos separados de
indivíduos coinfectados HIV/HCV, os UDI e pacientes hemofílicos multi-transfundidos, mostraram um aumento da carga
viral plasmática do HCV após a soroconversão do HIV7-9.
Com estes estudos, ficou demonstrada a influência direta
da coinfecção HIV/HCV na história natural do HCV.
Outros trabalhos já mostraram que em grupos de pacientes
coinfectados HIV/HCV, o processo inflamatório do fígado
é mais intenso do que em pacientes monoinfectados pelo
HCV, e os resultados desse evento são a rápida progressão da fibrose hepática e a consequente evolução para
doenças do fígado, como: cirrose hepática e carcinoma
hepatocelular, nos casos mais graves10,11.
Não é apenas o HIV que tem grande influência na progressão do HCV em coinfectados, a recíproca também acontece12. A baixa contagem de linfócitos T CD4+ somada com
uma alta carga viral do HIV em indivíduos coinfectados HIV/
HCV, também estão associados com o aumento da mortalidade causada por doenças hepáticas em pacientes com a
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)13,14.
19
A supressão imunológica causada pelo HIV parece ser a
principal causa para o mau prognóstico da hepatite C em
pacientes coinfectados HIV/HCV. Na infecção aguda pelo
HCV, as células T possuem um importante papel no controle da viremia, tendo como objetivo evitar a evolução para
a fase crônica. Em indivíduos coinfectados, a resposta de
células T específicas esta diminuída, o que facilita a replicação do HCV no início da infecção e a cronificação da
doença15,16. Outro fator essencial é a alteração funcional
que o HIV causa nas células Natural Killer e dendríticas,
ambas com papel importante na imunidade inata e adaptativa, e isto possivelmente contribui para diminuir a resposta
imunológica específica contra o HCV durante o curso da
coinfecção HIV/HCV17,18.
Na hepatite C crônica, o sistema imunológico esta combatendo constantemente a infecção através da ativação
dos linfócitos T CD4+ e T CD8+, o que também acontece
durante a coinfecção HIV/HCV, porém em menor nível. Infelizmente já se verificou que essa ativação celular não se
eleva durante o curso da coinfecção, mesmo com o ganho
de células T e a recuperação imunológica mediante ao
HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy)19. A lesão hepática na coinfecção também pode ocorrer independentemente da supressão imunológica, como consequência da
ação destes vírus no fígado6.
Nos últimos 50 anos tivemos um significativo progresso
no desenvolvimento de antivirais específicos e efetivos. O
maior foco da pesquisa antiviral está nas infecções crônicas, causadas, por exemplo, por vírus como o HIV, o Vírus
da Hepatite B (HBV) e o HCV.
Inicialmente, os antivirais foram desenvolvidos principalmente contra enzimas virais, no entanto, mais recentemente, as drogas inibem passos do ciclo viral impedindo
eventos desde a entrada do vírus na célula alvo até sua
montagem e liberação. O sucesso atual no desenvolvimento de novas drogas se baseia em informações sobre
a estrutura e função das proteínas virais e os mecanismos
moleculares envolvidos nas interações entre os vírus e os
hospedeiros.
A epidemia causada pelo HIV, um vírus que causa infecção crônica por um longo período, trouxe a necessidade
de grandes esforços para controlar esta infecção crônica
a partir do desenvolvimento de drogas e estratégias de
tratamento com terapias combinadas.
A descoberta e o desenvolvimento de drogas para o HCV
progrediu significativamente na última década. Atualmente,
indivíduos com infecção crônica pelo HCV são tratados
com interferon 2a peguilado (PEG-IFN2a) e ribavirina com
uma resposta virológica sustentada (RVS) no final do tratamento em 56% dos pacientes20. No entanto, se a RVS se
iguala ao clearance viral é controversa, como acontece na
infecção oculta pelo HCV depois da RVS no fígado e nos
vários tipos de células linfóides (células mononucleares do
sangue periférico, linfócitos B e T)21.
Similarmente ao desenvolvimento de drogas para o HIV, o
conhecimento do ciclo de vida viral esta trazendo novas
oportunidades para as intervenções terapêuticas e as primeiras drogas desenvolvidas especificamente contra enzimas do HCV estão mostrando resultados promissores.
Apesar de todo o progresso no tratamento do HIV e HVC,
há problemas consideráveis, tais como, drogas eficazes
20
contra os vírus selvagens e os mutantes que não permitam o ressurgimento da carga viral, alta biodisponibilidade
com eliminação por longo período, dosagens baixas que
tenham simples administração (uma vez ao dia) e tudo
isso associado a um alto perfil de segurança com baixa
toxicidade (poucos efeitos adversos). Alem disso, a utilização de regimes de drogas associadas para não permitir o
desenvolvimento de resistência, é indicada.
Após a introdução do HAART, ocorreu a diminuição da morbimortalidade entre pacientes infectados pelo HIV causada
pela AIDS. Por outro lado, houve o aumento da mortalidade
causada por doença relacionada ao fígado nos indivíduos
coinfectados pelo HIV/HCV6.
O atual tratamento para infecção crônica de pacientes
monoinfectados pelo HCV é baseado na administração
de Interferon peguilado (PEG-IFN) e ribavirina por 24 a
48 semanas, dependendo do genótipo, com uma taxa de
RVS de 50%20,22. Três grandes estudos randomizados e
controlados, o APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial), RIBAVIC e o ACTG (AIDS Clinical
Trial), compararam o uso de PEG-IFN com ribavirina ao
tratamento padrão Interferon com ribavirina em pacientes
coinfectados23-25. Os três estudos demonstraram viabilidade
do tratamento do HCV em indivíduos coinfectados HIV/HCV
e a superioridade do PEG-IFN comparado ao tratamento
padrão. As taxas de RVS foram de 14% a 29% em pacientes
com genótipo 1 e 44% a 73% com genótipos 2 e 3. Estas
taxas de RVS são geralmente inferiores as publicadas em
estudos com pacientes monoinfectados pelo HCV, mas a
dose de ribavirina utilizada nestes três estudos foi mais
baixa do que a comumente prescrita para monoinfectados.
Em outro estudo a dose completa foi prescrita e as taxas
de resposta ainda foram menores26.
A cinética das mudanças do nível do HCV no soro durante
o tratamento baseado no INF tem sido muito estudada. Os
parâmetros derivados de modelos matemáticos refletem a
efetividade do INF, a taxa de eliminação das células e a taxa
de clearance dos vírus livres27. Em pacientes coinfectados
HIV/HCV a primeira fase de declínio (representando a efetividade) e a segunda fase da inclinação (perda de células
infectadas) foram similares a aqueles pacientes monoinfectados HCV, mas o clearance foi menor28. Os pacientes monoinfectados se tornaram HCV-RNA negativos tardiamente
durante o tratamento, principalmente devido aos mais altos
níveis encontrados antes do tratamento (baseline). A dinâmica
da resposta virológica tem sido utilizada para guiar a duração
do tratamento nos indivíduos monoinfectados HCV29. Similarmente, estudos com os pacientes coinfectados apresentaram uma resposta virológica inicial (HCV-RNA negativos
ou uma diminuição de 2log com relação ao baseline na
semana 12) mostrando RVS30,31.
Assim como nos pacientes monoinfectados, uma RVS está
associada com a não progressão da doença, relacionada
com melhora histológica do fígado e, ao longo do seguimento, reduz a ocorrência da descompensação do fígado ou Hepatocarcinoma Celular (HCC)32-34. Além disso, o tratamento
nos pacientes coinfectados se mostrou custo efetivo35. Não
podemos deixar de comentar que s genótipos do HCV estão
relacionados a uma melhor RVS após o tratamento, como
os genótipos 2 e 3, que apresentam melhor resposta do que
indivíduos infectados co os genótipos 1 e 4.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 19 -22)
Embora a terapia antiviral para o HCV seja efetiva em pacientes coinfectados está também associada com um aumento do risco de complicações. A interação da ribavirina,
um análogo de purina, com outros inibidores de transcriptase reversa nucleosideos podem levar a toxicidade mitocondrial e mortalidade36. Esta síndrome tem sido encontrada
em pacientes tratados com didanosina (ddI) e pode ser
resolvida na descontinuação do uso deste nucleosídeo37.
A descompensação hepática é outra potencial complicação
do tratamento com INF e ribavirina em pacientes coinfectados. Embora relativamente raros (1.5% a 2%) está associada com alta taxa de mortalidade, naqueles pacientes
com cirrose preexistente, hiperbilirubinemia e o uso do ddI
contribui com estes fatores de risco38,39.
A ribavirina parece ter um efeito sinérgico com o ddI na
inibição da replicação in vitro. Esta droga pode interagir
com outros antirretrovirais. A ribavirina, in vitro, antagoniza
o efeito da zidovudina (AZT) na replicação do HIV, enquanto
o uso do AZT em pacientes recebendo PEG-INF e ribavirina
está associado com uma maior taxa de anemia 8,40,41.
Outro enfoque importante é a hepatotoxicidade que emergiu após o advento do HAART. Os mecanismos da hepatotoxicidade causada pelo HAART não parece diferir entre
os pacientes monoinfectados HCV e os coinfectados pelo
HCV/HIV para além do potencial do desenvolvimento de
lesões hepáticas, como resultado da reconstituição imune
e o agravamento da lesão imunológica mediada para hepatócitos infectados pelo HCV42.
Os fatores de risco para hepatotoxicidade em pacientes coinfectados sob terapia antirretroviral incluem a
preexistência de grau de fibrose e o genótipo 343,44.
Nenhuma combinação especifica de medicação tem
sido associada com a injúria ao fígado em pacientes
coinfectados assim, a seleção da terapia HAART seria
baseada em outros fatores. O sucesso da erradicação
da infecção pelo HCV pelo INF e ribavirina e o estabelecimento da RVS está associado com a redução do
risco da hepatotoxicidade induzida pelo HAART45.
Atualmente alguns estudos demonstraram um novo mar-
cador de progressão da fibrose hepática em pacientes
monoinfectados HCV e coinfectados HIV/HCV. Trata-se da
pesquisa de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs)
localizados no cromossomo 19, mais especificamente no
gene que codifica a interleucina 28B (IL28B). A IL28B é citocina constituída que desempenha um papel na resposta
imunológica adaptativa contra infecções virais46.
Atualmente, com o avanço do conhecimento e desenvolvimento das técnicas de biologia molecular e das ferramentas
de bioinformática, torna-se claro a importância da presença
de alguns polimorfismos e modelos diferenciados da expressão de genes no genoma humano, que podem estar
ligados a uma melhor ou pior resposta ao tratamento, uma
melhor resposta imune, entre outros fatores. A presença do
polimorfismo e expressão gênica diferenciada podem estar
diretamente relacionados com diferentes etnias.
Já foram publicados trabalhos evidenciando a influência
direta na RVS, em indivíduos monoinfectados HCV e coinfectados HIV/HCV, com a presença de um polimorfismo
no gene que codifica uma proteína com atividade de interleucina e/ou interferon, por isso foi denominada como
IL28B ou INF-lambda. Foi demonstrado que a presença do
polimorfismo rs12979860 está correlacionada com a RVS
ao tratamento (INF e ribavirina) e a etnia, sendo que indivíduos caucasianos respondem melhor quando comparados
com os africanos47-49.
Estas pesquisas demonstram que paralelamente ao desenvolvimento de novos antivirais e novas estratégias de
tratamento, há a necessidade de mais estudos que avaliem
as interações entre o hospedeiro e o vírus a procura de
marcadores genéticos que possam ser utilizados como
preditores de resposta a estas drogas.
Desde o início de 2010, estudos vêm mostrando a influência
no prognóstico do tratamento para indivíduos monoinfectados HCV e coinfectados HIV/HCV, sugerindo o uso deste
marcador laboratorial na prática clínica e, futuramente, um
possível desenvolvimento de uma IL28B sintética pelas indústrias farmacêuticas com o objetivo de utilizar na terapia
destes pacientes48,49.
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Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 19 -22)
Artigo de Revisão
Novos Tratamentos e Resistência no
Tratamento da Hepatite C: Implicações para o
paciente co-infectado pelo HIV
New strategies and resistance on Hepatitis C treatment:
Importance to the HIV co-infected patients
Vicente Soriano1, Paulo Abrão2
1- Department of Infectious Diseases, Hospital Carlos III, Madrid, Spain
2- Disciplina de Infectologia, UNIFESP, Sao Paulo, Brazil
Endereço para correspondência: Department of Infectious Diseases Hospital Carlos III Calle Sinesio Delgado 10
E.mail: [email protected].
Resumo
Aproximadamente 3% da população mundial está infectada pelo vírus da hepatite C, o que representa cerca de 175 milhões
de pessoas, com 3 milhões de indivíduos sofrendo novas infecções a cada ano. Aproximadamente 70% daqueles infectados
desenvolverão hepatite C crônica e destes, 20% desenvolverão cirrose hepática, em média dentro de 20 anos. A mortalidade por
causa hepática, uma vez tendo ocorrido cirrose, é de 2-5% ao ano sendo essas taxas mais elevadas entre pacientes co-infectados
pelo HIV-1. Uma vacina protetora contra o HCV ainda não está disponível e o tratamento padrão atual consiste na combinação
de interferon peguilado e ribavirina, sendo que uma resposta virológica sustentada não ocorre na maioria dos indivíduos infectados pelos genótipos 1 e 4. Este artigo aborda novas estratégias de tratamento e o desenvolvimento de novos fármacos para
o tratamento da infecção pelo HCV. Novas estratégias terapêuticas para o HCV podem resultar em resultados mais eficientes
naqueles pacientes co-infectados pelo HIV-1.
Descritores: HCV, Co-infecção HIV-HCV, tratamento, novos fármacos
Abstract
About 3% of the world population is infected by hepatitis C virus, which represents about 175 million people, with 3 million new
infections per year. About 70% of those infected will be chronically infected of them, 20% will progress to cirrhosis in a mean time
of 20 years. Mortality associated with hepatic causes, once cirrhosis occurred is about 2-5% per year, with elevated rates among
the HIV-1 co-infected. A protective vaccine against HCV is not available until now and the standard of care consists in combining
peg-IFN and ribavirin. Sustained virological success, however, is not satisfactory among the patients infected by genotypes 1 and
4. This article presents new strategies and new drugs that are being developed to treat HCV infection. This new strategies could
result in more efficient results among those patients co-infected by the HIV-1.
Keywords: HCV, HIV-HCV co-infection, treatment, new drugs
Introdução
Aproximadamente 3% da população mundial está infectada
pelo vírus da hepatite C (HCV), o que representa cerca de 175
milhões de pessoas, com 3 milhões de indivíduos sofrendo novas infecções a cada ano1. Aproximadamente 70% daqueles
infectados desenvolverão hepatite C crônica; dentre estes, 20%
desenvolverão cirrose hepática, em média dentro de 20 anos. A
mortalidade por causa hepática, uma vez tendo ocorrido cirrose,
é de 2-5% ao ano1. Doença hepática terminal secundária ao
HCV atualmente representa a principal indicação de transplante
hepático no mundo ocidental2.
Limitações do tratamento
atual da hepatite C
Uma vacina protetora contra o HCV ainda não está disponível e
o tratamento padrão atual consiste na combinação de interferon
peguilado (IFN-peg) e ribavirina (RBV), ministrado por 12 a 72
semanas3. No entanto, apenas 40-50% dos indivíduos infectados
pelos genótipos 1 e 4 atingem resposta virológica sustentada
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)
(RVS) quando comparados aos 80% dos pacientes infectados
com genótipos 2 e 3. Além disto, o tratamento com INF-peg e
RBV está associado, freqüentemente, com importantes efeitos
adversos, como depressão e anemia3. Novas formas de interferon alfa (i.e., albinterferon) estão sendo testadas no momento.
Espera-se que estes novos fármacos sejam mais convenientes
para o paciente, pois poderão ser utilizados a cada duas ou
quatro semanas. Entretanto, o albinterferon não parece aumentar
as taxas de RVS em comparação às obtidas com o IFN-peg4.
Uma pró-droga da RBV, a taribavirina (ou viramidina), foi recentemente avaliada em estudos clínicos randomizados, e apesar
de se ter observado menos ocorrência de anemia, em relação
aos pacientes que utilizaram RBV, a eficácia global foi mais baixa,
de forma não esperada5. Um novo estudo, utilizando altas doses
de taribavirina foi conduzido, mais recentemente, e a eficácia
não aumentou significativamente apesar da redução na taxa
de anemia6.
Para o crescente número de pacientes que já falharam com
o tratamento padrão atual, para a hepatite C crônica, opções
alternativas tais como tratamento de manutenção com INF-
23
peg7-9 ou retratamento utilizando doses de indução10 e/ou duração mais prolongada do tratamento não mostraram benefícios
significantes na maioria dos casos.
Novos fármacos antivirais contra o HCV
Os esforços em desenvolver novos compostos contra o HCV
têm sido limitados pela dificuldade de se conseguir a multiplicação deste vírus em culturas de células e pela ausência de
modelos animais adequados. Entretanto, recentes avanços no
entendimento da organização genômica do HCV e de seu ciclo
de vida, e o desenvolvimento de “replicons” e partículas virais
infectantes em sistemas de cultivo em tecidos11,12, têm possibilitado o desenho racional de agentes que inibem especificamente
a replicação do HCV13-16. O objetivo futuro do tratamento do HCV
é desenvolver medicamentos antivirais que sejam menos tóxicos,
mais potentes, e permitam encurtar a duração do tratamento,
em relação ao padrão de cuidados atuais. De forma ideal, 1224 semanas de tratamento com estes compostos devem ser
suficientes para curar a maioria dos pacientes portadores de
hepatite C crônica.
Inibidores da protease NS3/4A
O domínio amimo-terminal da proteína NS3 forma, juntamente
com seu co-fator, NS4A, a protease de serina heterodimérica,
que cliva em regiões específicas da poliproteína do HCV em
quatro proteínas não estruturais, incluindo a polimerase do HCV
ou NS5B. A replicação viral só pode ser iniciada após todas
as proteínas individuais terem sido clivadas a partir da poliproteína. A proteína NS3 também tem mostrado ter atividade de
nucleotídeo trifosfatase (NTPase), a qual é uma parte integral
da atividade da helicase, consequentemente agindo como uma
enzima bi funcional com atividade de ambos protease serina e
RNA helicase17,18.
A importância da protease serina NS3/4A para replicação viral tem sido demonstrado em chimpanzés inoculados com um
HCV-RNA genômico, contendo uma mutação no sítio ativo na
protease NS3 19. Além disto, um inibidor de protease (IP), que
bloqueia a serina protease NS3/4A interrompe a replicação viral,
como provado originalmente com ciluprivir. Esta molécula estabeleceu a primeira prova-de-conceito, reduzindo o HCV-RNA
2-3 log10 UI/mL durante 2 dias de monoterapia20,21. O restante
do desenvolvimento clínico foi interrompido devido à cardiotoxicidade em modelos animais22.
Duas principais classes de moléculas de IP contra o HCV foram
desenvolvidas. O primeiro grupo é representado pelos inibidores macrociclicos, não covalentes, como o cluprivir e ITMN191/R-7227. O segundo é constituído pelos inibidores lineares,
covalentes reversíveis, também conhecidos como inibidores
“serine-trap”. As medicações mais promissoras nesta última
classe são telaprevir e boceprevir14,15,23.
Telaprevir
Este é um PI serina peptídeo mimético NS3/4A. O telaprevir
(TPV) foi descoberto usando técnicas de design baseado na
estrutura24. O TPV é um inibidor covalente, mas reversível da
protease NS3/4ª, com ligação lenta e cinética dissociada25. No
sistema de replicon subgenômico o TPV demonstrou uma dramática redução dos níveis de RNA viral após exposição prolongada, eventualmente resultando na eliminação de HCV-RNA nas
células de replicon26.
O estudo PROVE 1 incluiu pacientes em 4 grupos de tratamento. A taxa de RVS variou de 35% a 67% nos braços com TPV,
comparados a 41%, nos controles. Interessantemente, a taxa de
RVS em pacientes que completaram 24 semanas de tratamento
24
foi próxima (61%) à observada em pacientes tratados por 48
semanas (67%). Analisando globalmente, 12 de 175 pacientes
tratados com TPV apresentaram escape viral por cepas resistentes ao TPV, a maioria portando a mutação R155T/I. Interessantemente, houve predomínio de HCV-1a sobre o HCV-1b neste
grupo de vírus resistentes, muito provavelmente porque basta a
mudança de um único nucleosídeo no códon 155 para o HCV-1a,
enquanto são necessários dois para o HCV-1b. Rash, eventos
gastrointestinais e anemia foram os principais efeitos adversos
observados27.
O estudo PROVE 2 foi conduzido na Europa e apresentou desenho similar ao PROVE 1, com um braço extra, avaliando a combinação IFN-peg/TPV sem RBV28. Em resumo, o tratamento triplo
por 12 semanas apresentou um efeito antiviral significativamente
mais potente e eficaz na semana 4 e 12, em comparação com o
tratamento padrão com IFN-peg/RBV. Uma proporção substancial de pacientes (62%) atingiu RVS com apenas 12 semanas
de tratamento. O estudo também evidenciou a importância da
co-administração de RBV; apenas 36% dos pacientes tratados
com IFN-peg/TPV atingiram RVS na semana 12. Além disto, a
RBV reduziu o risco de seleção de resistência ao TPV. Como no
PROVE 1, rashes cutâneos, náuseas e anemia foram os principais efeitos adversos do TPV. É importante salientar que a incidência de rash associado ao TPV aumenta com o tempo, e pode
afetar mais que um terço de pacientes além da semana 12 de
tratamento. Escapes de viremia e seleção de resistência foram
observados durante as primeiras 12 semanas, especialmente
naqueles que não utilizaram RBV.
O TPV também foi avaliado em combinação com INF-peg+RBV
em não respondedores prévios ao tratamento padrão (estudo
PROVE 3) e resultados preliminares têm mostrado resultados
encorajadores, apoiando a idéia de que nestes pacientes o TPV
não atua apenas como monoterapia funcional29. Este fármaco
esta, atualmente, sendo testada em estudos clínicos de fase 3
e a aprovação é esperada para 2011.
Boceprevir
Este é outro IP do HCV que parece ser seguro e bem tolerado.
Ele se liga de forma reversível ao sítio ativo da protease NS3 e
mostra atividade potente no sistema de replicon do HCV (EC50
de 0,3-0,4 μM), com potência aditiva quando comparado ao
IFN-peg30. Os resultados iniciais nos estudos de fase 2 foram
desencorajadores, provavelmente devido às limitações do desenho do estudo e dosagem. Entretanto, no estudo SPRINT-1,
doses mais altas de boceprevir (800 mg de 8/8h) foram testadas
em combinação com IFN-peg e RBV em 595 pacientes HCV-1.
Um subgrupo recebeu uma fase de indução (lead-in phase) de 4
semanas com IFN-peg e RBV antes de se acrescentar o boceprevir. Os resultados são mostrados na Figura 131. Anemia e efeitos
adversos gastrointestinais foram dose dependentes. Enquanto
o telapravir deve ser aprovado para 24 semanas de tratamento,
parece que o boceprevir deve ser usado por 48 semanas.
R-7227/ITMN-191
Dados de ensaios bioquímicos in vitro apontam o R-7227/ITMN191 como potente agente antiviral contra o HCV-1b, com valores
de IC50 de 0,8 nM. Ao contrário do telaprevir e boceprevir, este
fármaco é um composto macrocíclico que bloqueia seletivamente a protease NS3/4A do HCV32. Estudos pré-clínicos com altas
doses em relação às doses que serão utilizadas em humanos
mostraram um perfil toxicológico e de segurança favorável com
a farmacocinética permitindo a posologia a cada 12h. Em sistemas de replicon, tratamento com R-7227/ITMN-91 associado
com IFN-peg proporcionou sinergismo máximo nas concenTendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)
responsável pela replicação do HCV. Este fato tem sido extensivamente caracterizado no nível bioquímico e estrutural23,36,37.
A enzima da região NS5B forma um complexo com outras proteínas virais e celulares em uma região perinuclear36,38. Dois
tipos de inibidores da polimerase estão em desenvolvimento,
análogos de nucleosídeos e não análogos de nucleosídeos.
Inibidores de polimerase análogos de
nucleosídeos
BCV+
BCV+
PEG-IFN+RBV PEG-IFN+RBV
28 semanas
28 semanas
com lead-in phase
Descontinuação
por efeitos adversos
BCV+
PEG-IFN+RBV
48 semanas
BCV+
PEG-IFN+RBV
PEG-IFN+RBV
48 semanas
48 semanas
com lead-in phase
Variando de 9- 19%
8%
BVC: boceprevir; PEG-IFN: interferon peguilado; RBV: ribavirina
Figura 1. RVS no estudo SPRINT-1 (análise por intenção de tratar).
trações terapêuticas previstas para cada medicamento. Mais
recentemente, a atividade destas moléculas tem sido examinada
contra outros genótipos do HCV, que não o 1. HCV-2 e HCV-3
mostraram 3 e 19 vezes menos susceptibilidade para a droga,
respectivamente.
BI-1335
Apesar de o ciluprivir ter sido descontinuado devido à cardiotoxicidade em animais de estudo, mais recentemente um novo
composto, BI-1335, foi incluído em estudo de desenvolvimento
de fase 233. Esta medicação tem uma meia vida longa (~31h),
a qual permite o uso em dose única diária. É metabolizada por
glucoronidação com envolvimento marginal do complexo do
citocromo P450, levando a um risco reduzido de interações medicamentosas, uma preocupação importante com o telaprevir.
No entanto, hiperbilirrubinemia indireta pode ocorrer em alguns
pacientes, particularmente em aqueles com a síndrome de Gilbert. A droga tem mostrado um efeito antiviral dose-dependente
potente em estudos fase 1, com redução sérica de 3 log10 HCVRNA em 10 dias. Ocorre uma forte ligação protéica e a Cmin
alvo, estimada no plasma é 17ng/mL, a qual assegura um IC50
de exposição de ~ 100-fold no fígado. Com uma dose diária de
20mg, a maioria dos pacientes atinge níveis séricos do fármaco
mais que duas vezes acima deste limite.
TMC-435
Este é um novo inibidor de protease NS3/4A do HCV macrociclico que tem mostrado potente atividade em sistemas de replicon (EC50 de 8 nM). Estudos in vitro têm demonstrado efeitos
sinérgicos adicionais quando ministrados em combinação com
outros compostos anti-HCV. Esta medicação pode ser ministrada
oralmente e proporciona boa distribuição tecidual 34.
MK-7009
Este é um inibidor competitivo e não covalente da protease
NS3/4A. Estudos fase 2 mostraram que o MK-7009 produziu
um efeito sinérgico inibitório no HCV genótipo 1 quando, quando
ministrado com IFN-peg35.
Inibidores da polimerase NS5B RNA-dependente
Várias drogas antivirais contra herpesvírus, vírus da hepatite B ou
HIV têm focado na polimerase viral, e com relação ao tratamento
da hepatite c crônica não tem sido diferente. A polimerase RNA
dependente do HCV, NS5B, é uma enzima viral muito importante,
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)
A R-7128 é uma pro-droga oral do PSI-6130, um análogo de citidina, atualmente em estudos de fase 2. Observações pré-clínicas
demonstraram que o PSI-6130 tem um valor de EC90 de 4,6 (mais
ou menos 2) μM nos ensaios realizados em replicons. A droga
mostrou alta especificidade para o HCV, citotoxicidade mínima e
não afetou o DNA mitocondrial. O PSI-6130 é convertido, através
da fosforilação pela quinase celular em um metabólito ativo 5’trifosfato, o qual inibe a RNA polimerase NS5B do HCV. R-7128
tem demonstrado um perfil de segurança relativamente bom e
potência significante contra o HCV em estudo realizado em 24
pacientes expostos à monoterapia, em doses ascendentes, por 2
semanas. R-7128 produziu um declínio do HCV-RNA variando de
0,7 a 2,9 log10, com característica dose-dependente. A redução
média no HCV-RNA usando a dose de 1500 mg, duas vezes
ao dia, foi de 2,7 log10 UI/mL no dia 15. A administração duas
vezes ao dia de R-7128 foi superior à dose única diária, sendo
a meia-vida de 5 horas. Nenhum escape viral foi visto com o
R-7128, indiretamente sugerindo uma alta barreira genética para
a resistência quando comparados com os inibidores de protease
e de polimerase não nucleosídeos. Além disto, nenhum evento
adverso grave foi relatado, sendo cefaléia e boca seca os mais
comuns. Resultados preliminares de um estudo fase 1, no qual
R-7128 foi ministrado com IFN-peg alfa-2a e RBV foram, recentemente, expostos. Globalmente, 85% dos pacientes portadores
do HCV-1 atingiram HCV-RNA sérico indetectável no soro na semana 4 de terapia tripla, usando 1500 mg de R-7128 duas vezes
ao dia, comparado a apenas 10% dos pacientes com tratamento
padrão (IFN-peg e RBV)39.
O estudo INFORM-1 é o primeiro estudo que examinou a performance da combinação de dois antivirais orais experimentais,
R-7128 (análogo de citidina) e R-7227 (inibidor de protease)
contra o HCV40. Após 14 dias de tratamento, a maioria dos pacientes apresentou um declínio contínuo no HCV-RNA sérico.
Este é o primeiro estudo prova-de-conceito com um esquema
de tratamento sem interferon e RBV que demonstrou eficácia
contra o HCV.
Inibidores de polimerase do HCV não análogos de nucleosídeo
Enquanto os análogos de nucleosídeos bloqueiam a replicação
do HCV agindo como inibidores do alongamento de cadeia da
fita de RNA nascente, os inibidores não-nucleosídeos interagem
com a polimerase fora do sítio catalítico e produzem mudanças
alostéricas que comprometem de forma crítica a sua função. A
estrutura da HCV polimerase partilha a mesma configuração (em
forma de mão direita) geral da transcriptase reversa do HIV, com
domínios na palma, polegar e dedos. Enquanto o sítio ativo está
localizado no domínio da palma, atualmente quatro sítios diferentes (denominados de 1 a 4) têm sido mostrados como alvos para
os inibidores nucleosídeos. É digno de nota e inédito que mais
de um sítio tem sido descritos na polimerase do HCV, enquanto
apenas um sítio foi identificado na transcriptase reversa do HIV.
Mutações, conferindo resistência às drogas que se ligam nestes
diversos sítios, não geram resistência cruzada nesta classe de
25
antivirais. Em contraste, com a polimerase do HIV e do HBV, que
carreiam uma DNA polimerase RNA dependente (ou transcriptase reversa), a polimerase do HCV age apenas com o RNA como
molde e produto final, sem chance de inibição cruzada com os
inibidores de polimerase do HIV e/ou HBV14.
GS-9190
Este é um novo agente imidazopiridínico que age como um
inibidor de polimerase do HCV não nucleosídeo. Este fármaco
mostra mais atividade contra o HCV-1, em relação aos outros
genótipos. Liga-se à beta-harpina da NS5B, e mutações de resistência que aparecem próximo a este sítio causam perda da
susceptibilidade à droga. Estudos fase 1, em humanos testando
doses crescentes desta droga mostraram um potente efeito inibidor dose dependente.
ANA-598
Este é um potente inibidor oral da polimerase NS5B do HCV-1
(EC50 de 51nM contra o HCV-1a e 3nM contra o HCV-1b), se
acumula no fígado em relação ao plasma com uma taxa aproximada 20 vezes maior. Estudos de fase 1 em humanos estão
em curso.
VHC-759
Este é inibidor não nucleosídeo da polimerase do HCV por via
oral, o qual tem demonstrado IC-50 sub-micromolar contra o
HCV-1 em sietema de replicon. Em um estudo com múltiplas doses ascendentes, a eficácia e segurança do VHC-759 foi avaliada
durante 10 dias em monoterapia em 32 pacientes com hepatite
C crônica por HCV-1. Pacientes receberam tanto placebo, 400mg
8/8h, 800mg 8/8h ou 800mg 12/12h. Todos os pacientes expostos à droga experimentaram redução do HCV-RNA sérico entre
1,2 e 3,3 log10. Doses de 800mg, tanto de 12/12h ou 8/8h serão
avaliadas em próximas fases de estudos clínicos em combinação
com outros agentes.
BI-7127
Esta é uma potente droga, por via oral, a qual tem sido testada
em estudo fase 1 que incluíram 60 pacientes portadores do
HCV-1, que foram randomizados para diferentes doses da droga,
ministradas por 5 dias. A redução do HCV-RNA sérico além de 3
log10 foi observada com as doses mais elevadas (800-1200mg
8/8h). Rash foi o efeito adverso mais frequente e foi dose dependente41. A Boehringer está planejando estudar a combinação
BI-1335, um inibidor de protease, com BI-7127, seguindo a idéia
inicialmente testada pela Roche com o estudo INFORM-1.
MK-3281
Este é um composto oral que completou com sucesso um estudo fase 1. Em um estudo conduzido em chimpanzés infectados
com HCV-1, nos quais a droga foi dada em diferentes doses
como monoterapia por 5 dias, uma redução média no HCV-RNA
sérico de 3,8 log10 foi observada com a dose mais alta.
Resistência do HCV aos antivirais
A potência antiviral, aspectos de segurança, posologia (número
de pílulas, e frequência de tomadas ao dia), interações medicamentosas e resistência são os maiores determinantes do sucesso de qualquer novo STAT-C. Destes aspectos, a resistência
às drogas tem emergido como um dos principais riscos para
quase todos os compostos em estudo. Em função de erros nas
cópias da polimerase RNA dependente do HCV, a resistência
ocorre de forma inevitável em pacientes tratados com antivirais
com ação em enzimas específicas do HCV, e consequentemente
26
limita sua eficácia42,43. Vários estudos in vitro, usando sistema de
replicon subgenômico do HCV, têm caracterizado mutações de
resistência contra inibidores da protease e polimerase do HCV.
Mutações têm sido identificadas por seleção in vitro e menos
frequentemente após os pacientes falharem ao tratamento com
a droga em estudos clínicos. Discordâncias entre padrões de
resistência in vitro e in vivo de mutações de resistências são
largamente dependentes do nível de perda de susceptibilidade
e o fitness do mutante42,43.
Resistência do HCV aos inibidores de protease
Estudos iniciais com ciluprivir demonstraram que clones moleculares contendo R155Q, A156T ou D168V resultaram em
reduções de 24, 357 e 144 vezes na susceptibilidade, respectivamente, comparado ao replicon de cepa selvagem 44. A mutação dominante selecionada com o telaprevir é A156S 45-47, a
qual é a mesma posição que seleciona mais frequentemente
o uso de boceprevir, A156T48,49. Resistência cruzada tem sido
confirmada com ambas as mutações assim como com V36A/M,
T54A e R155Q/T, as quais podem também reduzir a susceptibilidade para estes compostos. R-7227/ITMN-191 mostram fraca
resistência cruzada relacionada à mutação A156T, mas in vitro
seleciona D168A43.
O HCV apresenta grande variabilidade genética, mesmo mais
pronunciada em relação ao HIV. Da mesma forma, diferenças
entre os genótipos do HCV são pronunciados em genes da polimerase e da protease. A presença de polimorfismos naturais, os
quais podem influenciar a susceptibilidade aos antivirais, estão
presentes em diferentes taxas de acordo com os genótipos ou
subtipos50. Dois estudos, em separado, conduzidos em mais de
500 indivíduos virgens de tratamento têm mostrado que mudanças associadas com resistência dos inibidores de protease do
HCV podem ser reconhecidas em uma minoria de indivíduos51.
Estas mutações foram observadas em 8-9% dos subtipos 1a e
em 1-2% do subtipo 1b, sendo R155K a mais frequentemente
reconhecida no subtipo 1a52.
Resistência do HCV aos inibidores polimerase
Os inibidores de polimerase análogos de nucleosídeos parecem
selecionar mutações de resistência às drogas dentro dos sítios
da polimerase. A mutação S282T é caracteristicamente selecionada pelo R-712853-55. Ao longo do sítio ativo a polimerase do
HCV mostra quatro sítios de ligação distintos para compostos
que podem bloquear a sua atividade. Estes sítios são localizados
no polegar (sítios 1 e 2) e palma (sítios 3 e 4) do modelo mãodireita da enzima polimerase do HCV. Inibidores não nucleosídeos são bloqueadores alostéricos e, conforme sua característica,
podem ser agrupados em 4 famílias, as quais mostram diferentes
mudanças de resistência56-58.
Tratamento combinado para a hepatite
C crônica
Os IP e os inibidores de polimerase não nucleosídeos de forma geral apresentam rápida seleção de mutantes resistentes
na maioria dos pacientes com monoterapia. Ao contrário,
mutações de resistência para os inibidores de polimerase
nucleosídeos têm sido selecionadas in vitro, mas não ainda
in vivo. Logo, inibidores nucleosídeos parecem ter barreira
genética mais elevada para a resistência. De toda forma, a
combinação de drogas será necessária contra o HCV, como
ocorre com o tratamento do HIV. Salienta-se, no entanto que
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)
o aparecimento das mutações de resistência parece ocorrer
mais rapidamente no HCV, em comparação com o HIV, muito
provavelmente em função das características biológicas do
ciclo de replicação do HCV. O turnover viral envolve moléculas de RNA que são degradadas rapidamente no citosol
das células infectadas e o HCV não utiliza um reservatório
genético perene, como acontece com o DNA proviral do
HIV ou com o cccDNA no HBV. Nestes outros vírus, a sua
replicação depende do tempo de sobrevida de célula, infectada uma vez que o material genético é integrado aos
cromossomos (HIV) ou mantido como epissomas dentro do
núcleo do hepatócito (HBV). A consequência direta destas
características biológicas é que qualquer pressão seletiva
por drogas rapidamente gera a seleção de variantes resistentes pré-existentes do HCV, mas menos rapidamente no
HIV e menos ainda no HBV59.
Outra observação importante de estudos de fase 2 usando
moléculas STAT-C é o reconhecimento do efeito aditivo pela
RBV, agindo como um verdadeiro agente antiviral60-62. A melhor demonstração desta interação benéfica foi evidencia da
no estudo PROVE-228. Neste estudo, o braço com a combinação de três drogas (IFN-peg+RBV+TPV) significantemente
superou o braço com duas drogas (IFN-peg+TPV), com taxas
de RVS de 69% VS 29%. Claramente, a RBV não deve ser
considerada como um modesto fármaco complementar. O
mecanismo de sua ação deve ser elucidado.
Dado que o HCV pode ser erradicado, foi inicialmente pensado que “o primeiro seria o vencedor”, significando que a
primeira droga anti-HCV a ser aprovada reduziria as chances
de sucesso para qualquer outra droga que viesse a seguir.
Entretanto, como novas evidências mostraram os desafios
da resistência e a necessidade de combinação de drogas,
está claro que haverá lugar para vários compostos. De fato,
múltiplas drogas de distintas famílias serão necessárias, especialmente se o tratamento sem interferon for desejado. Estas
combinações de drogas devem idealmente ser construídas
com compostos que tenham características complementares,
tais como ter perfis de resistência diferentes relacionados à
mesma enzima (tratamento convergente) ou enzimas diferentes do HCV (tratamento divergente).
Perspectivas futuras
Passada a fase inicial de entusiasmo, algumas preocupações
relacionadas ao uso das drogas STAT-C devem ser salientadas. Enquanto há pouca dúvida sobre a potência antiviral dos
inibidores de protease e polimerase do HCV, a relativa baixa
barreira genética para resistência (especialmente para os IP e
inibidores de polimerase não nucleosídeos) tornará necessária a
combinação com outras drogas anti-HCV e, por enquanto com
IFN-peg e RBV. Esta necessidade pode limitar a tolerância dos
pacientes (dados os efeitos adversos bem conhecidos do IFNpeg e RBV) e a eficácia (em função da possível não resposta ao
IFN). Entretanto, cursos curtos de IFN-peg e RBV (12 a 24 semanas) farão a combinação tripla mais exeqüível. A emergência
de resistência ao HCV deve ser considerada o maior risco. Além
disto, muitas das mutações aos IP e análogos de nucleosídeos
podem produzir resistência cruzada a outros compostos dentro,
da mesma classe, o que pode complicar as opções de resgate
terapêutico. Por fim, a duração da persistência das mutações
de resistência do HCV após a suspensão da droga deve ser
avaliada com muito cuidado. A maioria dos estudos tem testados novos fármacos anti-HCV genótipo 1, logo a eficácia destas drogas para tratamento de outros genótipos ainda precisa
de esclarecimentos. Finalmente, o papel das novas moléculas
STAT-C no tratamento de não respondedores ou recidivantes
prévios deve ser definido. Existe o risco de monoterapia funcional e rápida seleção de resistência, exatamente neste grupo de
pacientes que mais necessitam de destas novas medicações.
No futuro, está claro que a pesquisa de esquemas sem IFN e/
ou RBV será proposta, usando várias moléculas STAT-C em
combinações adequadas. Novas estratégias terapêuticas certamente poderão ser extendidas para os pacientes co-infectados
pelo HIV-1, trazendo resultados mais efetivos no controle dessa
infecção entre esses indivíduos.
Agradecimentos
Este trabalho teve o apoio do European AIDS Treatment Network (NEAT), Spanish AIDS Network (ISCIII-RETIC RD06),
Agencia Lain Entralgo, e Fundación Investigación y Educación
en SIDA (IES).
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Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)
Resumos de Dissertações e Teses
Genotipagem da gp41 do Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1 (HIV-1) em indivíduos respondedores e não respondedores ao inibidor de
fusão T20.
Aluno: Rafael Gonçalves de Azevedo
Orientador: Dra. Shirley Cavalcante Vasconcelos
Komninakis.
Coorientador: Dr. Ricardo Sobhie Diaz.
Instituição: Universidade Federal de São Paulo
A falha ao HAART torna importante o desenvolvimento
de novos fármacos que alvejam diferentes passos do
ciclo de vida do HIV-1. O Enfuvirtide (T20) é um peptídeo sintético que mimetiza a região HR2 da gp41
do HIV-1, impedindo sua fusão e entrada na célula
hospedeira. A presença de mutações de resistência
primária ao T20 pode levar a falta de resposta virológica sustentada (RVS) em indivíduos em falha terapêutica ao HAART. Este estudo teve como objetivos
genotipar a gp41 do HIV-1 de indivíduos considerados
respondedores e não respondedores ao T20, verificar
se a presença de mutações de resistência primária
poderia interferir na RVS e correlacionar o status RVS
com aspectos virais, imunológicos e tropismo. Para
tanto, o DNA genômico do baseline (antes do tratamento), 6 e 12 meses após o tratamento com T20, foi
purificado utilizando QIAamp DNA Mini kit (Qiagen®,
Valencia, Califórnia, USA). Todos pacientes receberam
terapia otimizada mais T20 no inicio. 506 pb referentes as regiões HR1 e HR2 da gp41 foram amplificados por PCR “nested”. A PCR “nested” da região V3
para estudo do tropismo viral amplificou 654 pb. A
PCR foi purificada utilizando Montage® PCR Centrifugal Filter Devises (Millipore®). As PCRs purificadas
das regiões V3 e gp41 foram sequenciadas no ABI
Prism 3130 Genetic Analyser (Applied Biosystems, Ca,
USA) com o kit comercial BigDye® Terminator Cycle
Sequencing versão 3.1 (Applied Biossystems, Foster
City. Califórnia, USA). Iniciadores da segunda etapa
da PCR “nested” foram utilizados para sequenciar.
Sete indivíduos apresentavam um perfil de resposta
ao T20 por 12 meses, 4 por pelo menos 6 meses e
dois não responderam entre 6 e 12 meses. A média
de idade foi de 44,92 ± 5,39, sendo 46,16% do sexo
feminino e 53,84% do masculino. Dos 13 pacientes
analisados, 12 pertencem ao subtipo B e 1 ao F1. Oito
pacientes apresentaram o correceptor R5 e cinco o
X4. Não foram encontradas mutações nas posições
36 a 45 da HR1 em 12 meses. Tivemos a N42S, que
é responsável pela diminuição da susceptibilidade ao
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 29)
T20. De um total de 59 aminoácidos analisados na
HR1, observamos 18,64% de trocas e na região HR2,
38,88%. Na HR1 no período de 8 meses ou mais em
relação ao baseline, não encontramos modificações
nas posições 36 a 45. De um total de 59 aminoácidos analisados, observamos 15,25% de trocas e na
HR2, 36,11%. Verificamos a E137K sem a presença da
N43D, que causou resistência. Verificamos a S138T
como mutação de primaria com persistência de 12
meses sem a N43D e a falta de resposta ao tratamento. Na contagem de T CD4+, não encontramos diferença estatística entre as médias dos diferentes grupos (ANOVA – p=0,1). As cargas virais após 6 meses
foram indetectáveis (<50 copias/mL) em 69,23% dos
pacientes. Houve queda de carga viral do baseline
para 6 meses (p=0.034), assim como para 6 meses
e 8 meses ou mais. O uso do medicamento teve interferência significativa quando comparados o baseline
e 6 meses (p=0.004) e entre o baseline e 12 meses
(p=0.022), mas entre 6 e 12 meses a interferência
não foi significativa, mostrando que após 6 meses ela
permanece sustentada. Entre as variáveis, indivíduos
respondedores e genótipo R5 houve alto valor de
similaridade (76.98). Ocorreu agrupamento entre as
duas amostras dos respondedores com genótipo X4
com as mutações 306, 311 e 320, que o caracterizam.
Em relação ao tropismo, 38,47% dos pacientes que
estudamos apresentaram correceptor X4 após alguns
anos de infecção e múltiplos esquemas HAART. Este
resultado mostra concordância com a literatura, que
descreve uma taxa média de 50%. A N42S, observada
em nosso estudo é relacionada com diminuição da
susceptibilidade da droga. Apesar disso, somente
um dos pacientes não respondeu ao tratamento, não
obtendo ganho imunológico. Concluímos que o tropismo dos vírus HIV-1 na maioria dos indivíduos que
responderam ao T20 está fortemente associado com o
R5, que não causa progressão rápida. A presença da
S138T foi suficiente para a falta de resposta ao T20,
sem associação com a N43D. Mostramos evidente
RVS e recuperação imunológica com o T20, mas que
não foi suficiente para retirar estes indivíduos do risco
de doenças oportunistas. Nosso estudo evidenciou a
importância de iniciar o resgate quando a contagem de
linfócitos T CD4+ está acima de 200 células/mm3.
Aprovado pelo Comitê de Ética (CEP 0474/08). Apoio
financeiro: Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
(04/15856-9).
29
Destaques
CROI 2010.
Por Ricardo S. Diaz
Um dos estudos interessantes apresentado foi o resultado final do ACTG 5202. Neste estudo foram avaliados 1857 pacientes em estratégias diferentes para o início de terapia antirretroviral, subdivididos em quadro braços. Resumidamente,
o estudo avaliou as combinações de análogos de nucleosídeos em dose fixa de tenofovir/FTC em comparação com
abacavir/3TC, e dois esquemas contendo como terceiro medicamento o efavirenz ou atazanavir com ritonavir. O braço
TDF/FTC com efavirenz continha 464 indivíduos, o braço ABV/3TC efavirenz incluiu 465, o braço TDF/FTC com atazanavir/ritonavir com avaliou 465, enquanto 463 indivíduos foram incluídos no braço que avaliou ABV/3TC com atazanavir/
ritonavir. Foram recrutados pacientes independente do níveil de CD4 e com carga viral superior a 1000 cópias/mL, sendo
que o estudo era aberto para efavirenz ou atazanavir/r e duplo cego para os análogos de nucleosídeos. A eficácia virológica foi rigorosamente igual para os braços contendo efavirenz ou atazanavir/r após 96 semanas, no entanto, houve
superioridade da dupla tenofovir/FTC com relação à abacavir/3TC quando a carga viral basal dos pacientes era superior
a 100.000 cópias/mL. Não houve diferença entre o perfil de lípides nos braços contendo efavirez ou atazanavir/r. (Daar
E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.)
Outro estudo testou o impacto com relação à adição de maraviroc em um grupo de pacientes do ACTG 5256 que estavam em tratamento antirretroviral, com carga viral inferior a 50 copias/mL, porém com ganho insuficiente de células CD4.
A hipótese era que, como visto anteriormente, em outros estudos contendo maraviroc, como o MOTIVATE (resgate) ou
MERIT (naive), haveria um beneficio adicional no incremento de CD4 após a introdução deste medicamento. Desta forma,
foram recrutados 32 pacientes com carga viral indetectável por período superior a 48 semanas, com níveis de CD4 inferiores a 250 cels/mm3. Estes pacientes receberam maraviroc por um período adicional de 24 semanas. Observou-se que,
apesar de não haver um incremento significante nos níveis de CD4 durante este curto período de observação (+12 cels/
mm3 com IC de 1-22), houve um decréscimo significativo nos marcadores de ativação celular relacionados com o CD4 e
CD8 e decréscimo significativo nos marcadores de apoptose (Wilkin TJ, et al. CROI 2010. Abstract 285).
Os estudos VICTOR-E3 e VICTOR- E4 que testaram a eficácia do vicriviroc com relação ao placebo não demonstraram
efeito superior no braço do medicamento testado. Trata-se de um estudo de fase III, que incluiu 721 pacientes de forma
duplo-cego e randomizada, com dois pacientes no braço do vicriviroc para um do placebo. Dois terços dos pacientes
incluídos no estudo apresentavam 3 ou mais medicamentos ativos, sendo que nesta fração de pacientes, a prevalência
de carga viral inferior a 50 cópias/mL após 48 semanas foi de 61% no braço do vicriviroc, comparados com 65% no braço
do placebo. Assim como no estudo de fase II do vicriviroc, na fração de pacientes que apresentavam 2 ou menos medicamentos ativos, 70% dos pacientes do braço do vicriviroc, versus 55% do placebo, obtiveram carga viral indetectável
(p=0.02). Foram contabilizados 7 óbitos no braço do vicriviroc versus zero no placebo, sendo que nenhum dos óbitos foi
atribuído ao medicamento (Gathe J, et al. CROI 2010. Abstract 54LB).
Um estudo conduzido pelo CDC dos EUA avaliou o perfil de resistência primária entre 2480 indivíduos recém diagnosticados naquele país no ano de 2007. Encontrou uma prevalência de vírus resistentes em 15,6% dos indivíduos, sendo
que 8,1% apresentavam vírus resistentes aos não nucleosídeos, 6,1% aos análogos de nucleosídeos, 4,2% aos inibidores
de protease e 2,2% tinham vírus multi-resistentes. Este estudo apresenta a maior prevalência de resistência primária
detectada desde 1999; em estudos anteriores a prevalência se mantinha entre 9 e 11%. A resistência transmitida aos não
nucleosídeos tem aumentado ao longo do tempo, enquanto que a resistência aos inibidores de protease tem decaído
proporcionalmente (Kim D, et al. CROI 2010. Abstract 580).
m estudo retrospectivo observacional avaliou o risco relativo de desenvolvimento de neoplasias entre pessoas infectadas
pelo HIV vis a vis níveis de células CD4. Com relação às neoplasias relacionadas a outras infecções virais, o risco relativo
era de 12,8, quando o CD4 era inferior a 200; 5,9, quando entre 201-499, e 3,2, quando superior a 500 (p<0,001). Neste
grupo, o risco de neoplasia anal era de 164 para CD4 <200; 83, para CD4 entre 201-499, e 3.2 para >500 (p<0,001).
Para linfoma de Hodgkin, era de 55 (<200), 11 (201-499) e 11.6 (>500) (p<0,001). Para neoplasias orais e faríngeas, era
de 3,1 (<200), 1,9 (201-499) e 0,8 (>500) (p=0,030).
Com relação às neoplasias não relacionadas a outras infecções virais, o risco relativo era de 1,8, com CD4 inferior a 200;
1,2, entre 201-499 e 1,1, com CD4 superior a 500 (p=0,002). Para melanoma, foi de 1,3 (<200), 1,9 (201-499) e 1,9 (>500)
(p=0,71). Para neoplasia de pulmão, foi de 2,1 (<200), 1 (201-499) e 0,9 (>500) (p=0,083). Para neoplasia colorretal foi
de 2,2 (<200), 1,0 (201-499) e 0,9 (>500) (p=.050). Os resultados foram ajustados para idade, gênero, tabagismo, uso
de álcool, uso de drogas e hepatites virais (Silverberg M, et al. CROI 2010. Abstract 28).
30
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 30)
TELZIR® fosamprenavir cálcico. COMPOSIÇÃO: Comprimidos revestidos: 700 mg de fosamprenavir (como fosamprenavir cálcico), excipientes
®
qsp 1 comp. APRESENTAÇÃO: Embalagem com 60 comprimidos. INDICAÇÕES: Telzir em combinação com baixas doses de ritonavir é indicado
para o tratamento de pacientes infectados com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), para uso em combinação com outros agentes antiretrovirais. POSOLOGIA: Telzir® pode ser administrado com ou sem alimentos. Adultos (a partir de 18 anos de idade): Pacientes não submetidos a
tratamento anterior podem utilizar uma das posologias a seguir: Telzir® 1400 mg uma vez ao dia + ritonavir 200 mg uma vez ao dia ou Telzir® 700
mg duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia. Pacientes já submetidos a tratamento com inibidores da protease: Telzir® 700 mg duas
vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia. Todos os esquemas têm de ser administrados em combinação com outros agentes antiretrovirais. CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade conhecida a fosamprenavir, amprenavir e ritonavir ou a qualquer um dos excipientes
®
incluídos nas formulações. Pacientes com insuficiência hepática severa. Telzir em combinação com ritonavir não pode ser administrado
simultaneamente com rifampicina, devido às grandes reduções previstas nas concentrações plasmáticas de amprenavir. PRECAUÇÕES:Os
pacientes devem ser informados de que Telzir® em combinação com ritonavir ou qualquer outro tratamento anti-retroviral existente, não cura a
infecção por HIV. Os estudos clínicos não demonstraram que os tratamentos anti-retrovirais existentes, previnam o risco de transmissão do HIV,
®
incluindo a combinação de Telzir® /ritonavir. As precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas. Telzir contém um componente de
sulfonamida. O potencial para sensibilidade cruzada entre fármacos da classe das sulfonamidas e fosamprenavir é desconhecido, portanto a
®
combinação de Telzir / ritonavir, deve ser usada com cautela em pacientes com uma alergia conhecida a sulfonamidas. A segurança e a eficácia de
®
Telzir em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas. O uso de Telzir® com ritonavir em doses maiores que a usual resulta em aumento
nos níveis de transaminases em alguns pacientes e seu uso não é recomendado. Disfunção Hepática / Renal: Deve-se ter cautela ao administrar a
®
combinação de Telzir /ritonavir, a pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, e não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência
hepática grave. Os pacientes com hepatite B ou C subjacentes, ou elevações marcantes nas transaminases antes do tratamento podem correr maior
risco de desenvolver elevações nas transaminases. Exames laboratoriais apropriados devem ser conduzidos previamente e a intervalos regulares,
durante o tratamento. Como o amprenavir e o ritonavir exibem alta ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a hemodiálise ou a diálise
®
peritoneal eliminem os fármacos de maneira significativa. Produtos medicinais – interações potenciais: O amprenavir, o metabólito ativo de Telzir
®
e ritonavir, é inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo P450. Conseqüentemente, Telzir em combinação com ritonavir não deve ser administrado
simultaneamente com medicações que tenham um índice terapêutico restrito e são substratos de CYP3A4, pois pode aumentar os níveis
plasmáticos destas substâncias. Devido ao potencial para interações metabólicas com amprenavir, a eficácia de contraceptivos hormonais pode ser
modificada, portanto, métodos alternativos de contracepção são recomendados para mulheres em idade fértil. Rash / reações cutâneas: A maioria
®
dos pacientes com rash leve ou moderado pode continuar o tratamento com Telzir . Reações cutâneas graves e representando risco à vida,
incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas em menos de 1% dos participantes recrutados no programa de desenvolvimento clínico.
®
Telzir deve ser permanentemente descontinuado em caso de rash grave, ou em caso de rash de intensidade moderada com sintomas sistêmicos
ou mucosos. Pacientes hemofílicos: Houve relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses em
pacientes hemofílicos tipos A e B tratados com inibidores da protease. Hiperglicemia: O aparecimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou
exacerbação de diabetes mellitus pré-existente foram relatados em pacientes recebendo tratamento anti-retroviral, incluindo inibidores da protease.
Elevação de lipídios: O tratamento com fosamprenavir/ritonavir resulta no aumento da concentração de triglicerídeos e colesterol. Exames
laboratoriais para triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes do inicio da terapia com Telzir® e em intervalos periódicos após o inicio do
tratamento. Transtornos lipídicos devem receber tratamento clínico apropriado. Redistribuição da gordura corporal: O tratamento anti-retroviral
combinado, incluindo esquemas contendo um inibidor da protease, está associado com a redistribuição / acúmulo da gordura corporal em alguns
pacientes. Síndrome de Reconstituição Imune: Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imune grave na ocasião do início do tratamento
anti-retroviral (TAR), pode surgir uma reação inflamatória e infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando transtornos clínicos
graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TAR.
Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci
(P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário. Gravidez:
®
Telzir só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem o risco potencial para o feto. Lactação: Devido à possibilidade
de transferência do vírus HIV pelo leite materno, a amamentação é contra-indicada. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: VER TAMBÉM
®
PRECAUÇÕES. As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento de Telzir e ritonavir.
®
Telzir em combinação com ritonavir não deve ser co-administrado com produtos medicinais que sejam altamente dependentes do metabolismo da
CYP2D6, e que em elevadas concentrações plasmáticas estão associados a resultados graves, e/ou que representem risco à vida. Estes produtos
®
medicinais incluem flecainida e propafenona. A rifampicina reduz a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente 82%. Telzir e ritonavir não
podem ser administrados concomitantemente com rifampicina, devido às grandes reduções previstas nas concentrações plasmáticas de
amprenavir. Interações potenciais podem ocorrer com os seguintes medicamentos: efavirenz, nevirapina e delavirdina; lopinavir/ritonavir, indinavir,
saquinavir e nelfinavir; claritomicina e eritromicina; cetoconazol e itraconazol; rifabutina; ranitidina e cimetidina; amiodarona, quinidina, lidocaína
(por via sistêmica), antidepressivos tricíclicos e varfarina; fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam;
amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e verapamil; dexametasona, agentes para disfunção
erétil (inibidores de PDE5), bepridil; halofantrina; lovastatina, sinvastatina e atorvastatina; ciclosporina, rapamicina e tacrolimus; metadona;
estrogênios, progestogênios e alguns glicocorticóides; erva de São João (Hyperium perforatum). Nenhum ajuste da dose é considerado com:
zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir e tenofovir. REAÇÕES ADVERSAS: Os efeitos indesejáveis relatados com mais freqüência
(mais de 5%) foram eventos gastrintestinais (náusea , diarréia, dor abdominal, flatulência e vômito) e dor de cabeça. A maioria dos efeitos
®
indesejáveis associados com o tratamento com Telzir /ritonavir foi de intensidade leve a moderada, apareceram no início do tratamento, e
®
raramente foram limitantes do tratamento. Eventos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com a combinação Telzir /ritonavir:
Cefaléia, diarréia, náusea, vômito, dor abnominal, flatulência, rash, síndrome de Stevens Johnson, angioedema, fadiga, hipertrigliceridemia,
®
hipercolesterolemia, infarto do miocárdio e cálculo renal. As anormalidades laboratoriais (Grau 3 ou 4) potencialmente relacionados com Telzir em
combinação com ritonavir e relatados em 2% ou mais dos indivíduos adultos, incluem: aumento de ALT (8%, APV30002; 5%, APV30003); AST (6%,
APV30002; 4%, APV30003); lípase sérica (6%, APV30002; 4%, APV30003) e triglicerídeos (6%, APV30002; 6%, APV30003). USO ADULTO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER DISPENSADO COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO – O USO INCORRETO CAUSA
RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. MS 1.0107.0248. GDS16IPI011
80
80
40
-52%
53,5%
p=0,006
% pacientes HIV +
% pacientes HIV +
-37%
69,8%
p=0,008
40
43,6%
25,6%
0
fosamprenavir/
ritonavir
0
lopinavir/
ritonavir
fosamprenavir/
ritonavir
lopinavir/
ritonavir
Adaptado a partir da referência 1
Adaptado a partir da referência 1
Redução significativa de diarréia e hipertrigliceridemia
comparada ao lopinavir/ritonavir
Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer
medicamento.Mais informações à disposição sob solicitação ao serviço de informação médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br). A minibula encontra-se em outra página desta publicação.
Ocorrência de hipertrigliceridemia
Ocorrência de diarréia
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a fosamprenavir, amprenavir e ritonavir ou a qualquer um dos excipientes incluídos
nas formulações.3
Telzir ® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com produtos medicinais que sejam altamente dependentes do metabolismo da
CYP2D6, e que em elevadas concentrações plasmáticas estão associados a resultados graves, e/ou que representem risco à vida.3
Referências bibliográficas: 1- CALZA, L. et al. Efficacy and tolerability of a fosamprenavir-ritonavir-based versus a lopinavir-ritonavir-based antiretroviral treatment in 82 therapy-naïve patients with HIV-1 infection. Int J STD AIDS,
19: 541-4, 2008. 2 - PULIDO, F. et al. Long-Term efficacy and safety of fosamprenavir plus ritonavir versus lopinavir/ritonavir in combination with abacavir/lamivudine over 144 weeks. HIV Clin Trials, 10(2): 76-87, 2009.
3 - Telzir® (fosamprenavir cálcico). Bula do produto.
Maio 2010
TEL AN 109
1,2
Telzir - Revista Tend HIV V5 N2 - 1473148
Eficácia mantida a longo prazo
Criativa Produtiva
1