Macrolídeos • Penicilinas • Aminopenicilinas • Penicilinas

1
PENICILINAS, MACROLÍDEOS E
DAPTOMICINA
(E UM POUCO DE INFECÇÃO RESPIRATÓRIA E S. AUREUS)
Dr. Rodrigo Schrage Lins
Hospital Municipal Albert Schweitzer
AECIHERJ
26 August 2016
ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS
Quem são eles?





Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Carbapenemas
Inibidores de betalactamase
ANEL BETA LACTÂMICO
26 August 2016
2
PENICILINAS
Histórico
 Primeiro antibiótico descoberto
 Penicillium notatum
 Sir Alexander Fleming - 1929
26 August 2016
3
MECANISMO DE AÇÃO
B-lactâmicos
 Se liga no sítio de ligação: PBP
(penicillin binding protein)
 Diversas PBP: PBP1A, 1B, 2A, 2B,
3, 4, 5, 6, etc.
 Inibe a síntese de parede celular.
 Promove má formação da parede.
 Lise osmótica com perda do conteúdo
intracelular.
26 August 2016
4
PENICILINAS
Classificação
 Penicilinas Naturais – 1ª geração
 Penicilina G (Cristalina, Procaína, Benzatina)
 Penicilina V
 Penicilinas semi-sintéticas
 Meticilina e oxacilina – 1ª geração
 Ampicilina e amoxicilina – 2ª geração
 Ticarcilina – 3ª geração
 Piperacilina – 4ª geração
26 August 2016
5
PENICILINAS
Efeitos colaterais
 Alérgicos
 0,7 – 10% dos pacientes – penicilina G
 Reação cruzada entre as penicilinas
 Reação cruzada entre as cefalosporinas: 5-10%
 Reação cruzada entre betalactâmicos
 Relacionados à alteração na microbiota
 Diarréia associada a antibióticos: amoxicilina/clavulanato
 Superinfecções: diarreia por Clostridium difficile
 Distúrbios hidroeletrolíticos de Na e K
 Penicilina G, ticarcilina
26 August 2016
6
PENICILINAS
Efeitos alérgicos




Mais comuns entre 20 e 50 anos.
Podem ocorrer durante o tratamento.
Podem ocorrer em pacientes com relato de uso frequente da medicação.
Não são mais frequentes em atópicos, mas podem ser mais frequentes em
alérgicos a outros fármacos.
 Nunca ter usado penicilina não exclui a possibilidade de reação alérgica.
26 August 2016
7
PENICILINA
Alergias
26 August 2016
8
PENICILINAS
Efeitos colaterias
 Irritativos
 Via IM: dor induração, abscessos estéreis
 Via IV: flebites
 Via oral: náusea, vômitos, diarreia, pirose
 Tóxicos
 SNC: mioclonias, parestesias, coma, convulsões, hiperrsflexia (pen G
cristalina, ampicilina em doses elevadas IV em idosos, insuf. Renal,
doença cerebral, etc)
26 August 2016
9
RECOMENDAÇÃO DE LEITURA
26 August 2016
1
0
PENICILINA CRISTALINA
Uso prolongado
 Exames semanais:
 Hemograma completo
 Uréia, creatinina, sódio e potássio
 EAS
 Vigilância de manifestação alérgica.
 Vigilância de manifestações neurológicas.
26 August 2016
1
1
FARMACOCINÉTICA
E não se esqueçam da farmacodinâmica!!!
 Farmacocinética:
 Tempo e concentração do fármaco no hospedeiro
 Eliminação
 Metabolismo
 Distribuição
 Absorção
 Farmacodinâmica:
 Concentração e ação do fármaco no agente patogênico
 MIC
26 August 2016
1
2
FARMACO… FARMACO…
1
3
Aquela parada lá!
Cmax:MIC
Concentração
AUC:MIC
MIC
T>MIC
26 August 2016
Tempo (horas)
FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
Isso!!!
T>MIC
Cmax:MIC
Exemplos
•
•
•
•
Morte bacteriana
Tempo dependente
Concentração
dependente
Concentração e
tempo dependente
Objetivo
terapêutico
Otimizar duração da
exposição
Maximizar exposição
Maximizar
exposição e duração
da exposição
26 August 2016
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenêmicos
Monobactam
•
•
•
•
AUC:MIC
Aminoglicosídeos
Quinolonas
Metronidazol
Daptomicina
Drusano GL et al., Clinical Infectious Diseases 2007
•
•
•
•
•
•
•
•
Macrolídeos
Metronidazol
Quinolonas
Linezolida
Daptomicina
Vancomicina
Tigeciclina
Polimixinas.
1
4
PENICILINA CRISTALINA
Concentração (da droga, mas presta atenção aqui também)
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
 Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat.
 Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat
nulla pariatur.
 Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum.
26 August 2016
1
5
PENICILINA PROCAÍNA
Concentração…
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
 Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat.
 Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat
nulla pariatur.
 Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum.
26 August 2016
1
6
PENICILINA BENZATINA
Concentração…
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
 Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat.
 Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat
nulla pariatur.
 Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum.
26 August 2016
1
7
MIC PARA PENICILINAS
E para quais germes eu usarei cada uma
 Esse é o raciocínio que vai direcionar o uso
das penicilinas.
 Penicilina Benzatina hoje tem poucos usos
terapêuticos, porém ainda é usada em
algumas profilaxias.
 Sífilis
 Faringoamigdalites
 Febre reumática
 Erisipela (nos casos de repetição)
26 August 2016
1
8
PENICILINA G CRISTALINA
Carcterísticas











26 August 2016
Destruída em meio ácido. Uso somente por via IM ou IV.
Extremamente alergênica por via tópica.
Contraindicada em cremes e pomadas.
Concentrações máximas atingidas no máximo em 30 minutos.
Níveis séricos elevados, acima da maioria das MICs por 3-4 horas.
Exige concentrações constantes no sangue para sua ação plena.
Difunde bem na maioria dos tecidos e líquidos orgânicos.
Concentração não muito alta no LCR, osso, cérebro, próstata e olhos.
Ligação de proteínas plasmáticas em cerca de 60%.
Pouco metabolizada no fígado (< 20%).
Eliminação renal: secreção tubular e filtração em 4 horas (90%).
1
9
PENICILINA G CRISTALINA
Indicações clínicas






26 August 2016
Endocardite infecciosa por S. viridans, E. faecalis.
Meningococcemia – indicação alternativa.
Tétano.
Leptospirose.
Erisipela.
Neurossífilis – 12-24 milhões U/dia 10-14 dias IV, seguida por Pen.
Benzatina 2.400.000 U IM 1x/semana por 3 semanas. Alternativa –
ceftriaxona 14-21 dias.
2
0
PENICILINA G PROCAÍNA
Página com tópicos
 Penicilina de ação prolongada. Uso exclusivo por via IM.
 A procaína produz vasoconstrição local e diminui a rapidez da absorção.
 A concentração máxima é atingida em 2-4 horas. Mantém níveis séricos
razoáveis por 18-24 horas.
 Maiores doses IM aumentam pouco o nível sérico.
 Maiores doses aumentam o tempo de circulação da droga até 24 h.
 Apresentações comerciais contém 100.000 U de cristalina e 300.000 U de
procaína.
 Apresentação adequada para patologias de pouca gravidade.
 Dose máxima diária para o adulto: 4.800.000 U
26 August 2016
2
1
PENICILINA G PROCAÍNA
Indicações
 Pneumonia pneumocócica.
 Erisipela.
 Sífilis recente – alternativa.
26 August 2016
2
2
PENICILINA G BENZATINA
Características
 Sal pouco solúvel, via IM, absorção muito lenta.
 Mantendo níveis séricos baixos por tempo prolongado (3-30 dias)
dependendo da dose utilizada.
 Níveis séricos demoram cerca de 8 horas para atingir a concentração
máxima.
 Aumento da dose só prolonga o tempo de circulação.
 300.000 U – 0,02 mcg/ml por 5-7 dias.
 600.000 U – 0,02 mcg/ml por 10-12 dias.
 1.200.000 U – 0,02 mcg/ml por 21-28 dias.
 Não atingem níveis terapêuticos no SNC nem para T. pallidum.
26 August 2016
2
3
AMINOPENICILINAS
Características
 Maior atividade contra bacilos gram negativos
 E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae
 Menor atividade contra germes sensíveis à penicilina G – com exceção de
enterecoccus spp e Listeria
 Não atua em Pseudomonas spp., na maioria das enterobactérias e em
estafilococcus penicilina-resistentes.
26 August 2016
2
4
AMINOPENICILINAS
Resistência
 Bactérias gram negativas e estafilococcus – produção de
beta-lactamases.
 Pneumococo – alteração da PBP
26 August 2016
2
5
AMPICILINA
Indicações
 Infecções sistêmicas pelo enterococo, S. viridans, Listeria sp,
septicemias, endocardites ,meningites, ITU, infecções biliares,
respiratórias e gastroenterites.
 Infecções por bacilos Gram-negativos sensíveis – Shigella,
Haemophilus, Salmonella (pp erradicação do estado de portador
crônico) Sífilis recente – alternativa.
26 August 2016
2
6
AMOXICILINA
Indicações
 Infecções respiratórias sem critério de gravidade.
 Pneumonia, sinusite, otite média
 Faringoamigdalite e impetigo estreptocócico.
 Infecções urinárias, biliares, ginecológicas e febre tifóide por
germes sensíveis à ampicilina e sem critério de gravidade.
26 August 2016
2
7
OXACILINA
Aminopenicilina anti-estafilocócica
 Tratamento empírico de estafilococcias comunitárias: celulites, abcessos,
furunculoses, erisipelas, etc.
 Tratamento pós antibiograma de diversas patologias em diferentes focos:
osteomielites, endocardite, abscesso cerebral, pneumonias, sepse, artrite
séptica, abortamento séptico, infecções de sítio cirúrgico.
 Cuidado com o CA-MRSA.
 S. aureus adquirido na comunidade.
 Preciso confessar uma coisa:
 Eu morro de medo de Staphylococcus aureus!
26 August 2016
2
8
S. AUREUS
Microscopia eletrônica
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
 Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat.
 Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat
nulla pariatur.
 Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum.
26 August 2016
2
9
S. AUREUS
Características





Gram positivo.
Coagulase positivo.
20% da população tem colonização crônica.
60% da população tem colonização intermitente.
Principal causador de IPCS, ICPPM, ISC e importante causador de
pneumonia na terapia intensiva.
 Prejuízo de 14,5 bilhões de dólares em 2003 (EUA).
 Quando você vê uma cultura positiva para S. aureus com antibiograma.
Qual deve ser a sua primeira observação? A primeira coisa que você diz?
 “MERDA!”
26 August 2016
3
0
S. AUREUS
3
1
Merda.
 Estafilococcemia é uma das doenças infecciosas mais graves que existem.
 Síndrome do choque tóxico estafilocócico.
 Pode matar em horas.
 HORAS!
LEIAM ESSE AQUI!!!
26 August 2016
S. AUREUS
Merda.






26 August 2016
Início da década de 40 – infecção invasiva era quase 100% fatal.
Mortalidade extremamente reduzida com o uso de antibióticos.
Fim da década de 40 – mais cepas resistentes do que sensíveis.
1975 – MRSA nos EUA 2,4%.
1991 – MRSA nos EUA 29% (em 79% dos hospitais).
2003 – MRSA nos EUA 59,9%.
3
2
HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS
(DADOS NÃO PUBLICADOS)
18
16
14
12
10
MRSA
MSSA
8
6
4
2
0
2009.1
2009.2
2010.1
2010.2
2011.1
2011.2
HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS
(DADOS NÃO PUBLICADOS)
MRSA
MSSA
n
%
n
%
2009.1
16
61,54
10
38,46
2009.2
9
47,37
10
52,63
2010.1
12
52,17
11
47,83
2010.2
11
61,11
7
38,89
2011.1
8
42,1
11
57,9
2011.2
9
52,94
8
47,06
TOTAL
65
53,27
57
46,73
S. AUREUS - RESISTÊNCIA
Merda.
 Penicilinase – Gene plasmidial (extracromossômico).
 Resistência a meticilina – Staphylococcal Cassette Chromosome (SCC) com
o gene mecA. Enzimas (recombinases) são necessárias para a mobilidade
da resistência, limitando a transmissão entre as cepas.
 5 tipos de SCCmec foram identificados até agora.
 Tipos I a III relacionados a HA-MRSA.
 Tipo IV e V relacionados a CA-MRSA.
 Diferenças genéticas sugerem que o CA-MRSA não tenha se originado da
introdução do HA-MRSA na comunidade.
26 August 2016
3
5
CA-MRSA
Merda.




MRSA isolado em paciente da comunidade sem fator de risco.
Fim da década de 90 – casos esporádicos.
2003 – 20% de todos os MRSA’s comunitários (c/ ou s/ FR).
Infecções de partes moles mais agressivas, como fasciíte necrotizante e
furunculose de repetição. PNM graves.
 Mantém sensibilidade a antibióticos não betalactâmicos.
 Clindamicina – cerca de 59% cepas sensíveis.
 Sulfametoxazol/Trimetoprim – cerca de 98% cepas sensíveis.
 Panton-Valentine Leukocidin (PVL) – toxina associada a maior virulência e
infecções necrotizantes de partes moles e trato respiratório.
 Cenário atual: CA-MRSA adquirido no hospital.
26 August 2016
3
6
S. AUREUS - TRATAMENTO
Merda.







26 August 2016
Clindamicina
Sulfametoxazol+Trimetoprim
Vancomicina
Linezolida
Teicoplanina
Daptomicina
Doxiciclina
3
7
S. AUREUS - VANCOMICINA
Merda.





Vancomicina se manteve eficaz com o passar dos anos até recentemente.
1997 – Primeiro relato de VRSA (VISA).
2002 – VRSA verdadeiro.
Tóxica e uso reservado para casos graves.
MIC: sensível até 2. Porém:
 MIC>1 – dose dobrada
 MIC>2 – teria que quadruplicar a dose.
 Não deve ser usada sem vancocinemia.
 A dose deve ser calculada pelo peso 25-30 mg/kg 12/12 h.
26 August 2016
3
8
S. AUREUS
3
9
Merda.
MICs medidas por E test
Proporção de isolados, %
80
70
60
Limite de
Susceptibilidade
2001
2003
2005
50
40
30
20
10
0
0.125 0.19 0.25 0.38
0.5 0.75
1
1.5
2
3
4
MIC vancomicina, µg/ml
26 August 2016
Steinkraus G et al. J Antimicrobial Chemother 2007; 60: 788–794.
DAPTOMICINA
Lipopeptídeo
 Ativo contra S. aureus, incluindo cepas MRSA e VRSA.
 Já existe resistência, porém é incomum. No Brasil (e no meu hospital) é
bastante raro.
 Penetra mal no LCR
 Efeito adverso mais comum é aumento da CPK (monitorar). No geral é
muito bem tolerada.
 Altamente bactericida contra S. aureus.
 Não precisa de ajuste hepático, ajuste renal só com ClCr < 30
 Aprovada para tratamento de ICPPM, bacteremia e endocardite direita.
 Não pode ser usada para PNM porque é inativada pelo surfactante
pulmonar.
 Atenção: inativada pelo surfactante pulmonar!
26 August 2016
4
0
MACROLÍDEOS
Quem são eles?





Eritromicina – 1952
Espiramicina – 1954
Miocamicina – 1976
Roxitromicina – 1983
Claritromicina – 1984
 Subclasses:
 Azalídeos: Azitromicina – 1986
 Cetolídeos – Telitromicina – 1994
26 August 2016
4
1
MACROLÍDEOS
Especto de ação
 Gram positivos: Estreptococos, estafilococos, treponemas,
leptospiras, corinebactérias, listéria.
 Gram negativos: M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, B.
pertussis, Neisseria meningitidis, N. gonorroehae, Vibrium
cholerae.
 Anaeróbios: Clostridium tetani e C. perfringens.
 Atípicos: Chlamydophila, Mycoplasma, Legionella.
26 August 2016
4
2
MACROLÍDEOS
Mecanismo de ação
 Inibição da síntese protéica dependente de RNA.
 Ligação em receptores na porção 50S do ribossoma.
 Impede as reações de transpeptidação e translocação.
 Imaginou-se que, por agir no RNA, seria impossível a emergência de
resistência.
 Há!
26 August 2016
4
3
MACROLÍDEOS
Resistência
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
 Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat.
 Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat
nulla pariatur.
 Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum.
26 August 2016
4
4
MACROLÍDEOS
Efeitos adversos
 Intolerância gastro intestinal: náusea, vômitos, dor e distensão
abdominais, anorexia, flatulência, pirose.
 Sintomas TGI são intratáveis – Suspender a droga.
 Hepatite colestática – 10-15% adultos, reversível. Deve ser evitado em
gestantes.
 Hipersensibilidade rara.
 Ototoxicidade reversível – doses altas (> 2g/dia).
26 August 2016
4
5
ERITROMICINA
Indicações





Faringoamigdalites – 5-10 dias.
Coqueluche – 5-7 dias.
Cólera (crianças) – 3 dias.
Difteria – 10 dias.
Infecções por clamídias em neonatos e gestantes.






Droga opcional:
Cancro mole – 7-10 dias
Donovanose – 20-30 dias (grávidas)
Sífilis recente 15 dias; tardia 30 dias
Uretrite não gonocócica – 7-10 dias
Linfogranuloma venéreo – 3-4 semanas
26 August 2016
4
6
CLARITROMICINA
Diferenças da eritromicina








26 August 2016
Mais potente.
Posologia de 12/12 horas
Boa tolerância digestiva
Alimentos não inrferem na absorção oral
Apresentação VO e IV
Boa difusão no ouvido médio
Eliminação 80% renal = ajuste na IR.
Atua também contra H. pylori, micobactérias atípicas e toxoplasma no SNC
(3ª linha)
4
7
AZITROMICINA
Diferenças da eritromicina






Concentração no sangue 10-50 x maior
Boa tolerância digestiva.
Posologia 1x/dia.
Alimentos também interferem na absorção oral
Apresentação VO e IV
Eliminação pela mucosa intestinal, sem ajuste para função renal ou
hepática.
 Atua contra H. pylori, M. avium complex (MAC) e toxoplasma no SNC (3ª
linha)
26 August 2016
4
8
AZITROMICINA E CLARITROMICINA
Indicações
 DST
 Uretrite não gonocócica, Cancro mole, Violência sexual (profilaxia
UNG) – Azitromicina 1 g dose única.
 Linfogranuloma venéreo – Azitromicina 1 g dose única e repetir 10
dias depois.
 Infecções do trato respiratório (Claritro ou Azitro)
 Micobacteriose atípica
 Infecção por H. pylori - Claritromicina
26 August 2016
4
9
ERISIPELA
O que é e como tratar?
26 August 2016
5
0
PNEUMONIA COMUNITÁRIA
O que é e como tartar?
26 August 2016
5
1
FURUNCULOSE
O que é e como tratar?
26 August 2016
5
2
SINUSITE BACTERIANA
O que é e como tratar?
26 August 2016
5
3
PÉ DIABÉTICO
Vai ficar mais complicado.
26 August 2016
5
4
PÉ DIABÉTICO
Individualização do paciente e do tratamento
Diretrizes Brasileiras para o Tratamento das Infecções em Úlceras Neuropáticas dos Membros Inferiores.
Brazilian Journal of Infectious Diseases. Volume 14 • Nº 1 • 2010
26 August 2016
5
5
MUITO OBRIGADO!
26 August 2016
5
6