Florentino Mendes
Propaganda
Controle da resposta inflamatória. Quais as evidências? Essa apresentação é isenta de conflitos de interesse. Florentino Mendes [email protected] Resposta Inflamatória Ø Ø Imunoestimulante. Imunossupressiva. Intencional. Incidental. Inadvertida. João Batista Pereira, 1985. Gênese dos Mielócitos Gênese dos Linfócitos Mieloblasto Célula Dendrítica 3 - Megacariócito Linfoblasto Pró-mielócito Neutrófilo (62%) Eosinófilo (2,3%) Basófilo ( 0,4%) Monócito (5,3%) Linfócitos (30%) Guyton, AC. Textbook of Medical Physiology 2006; p 429-468. Resposta Inflamatória LESÃO KERATINÓCITOS Vasodilatadores Vasculatura Sensibilização nociceptores Terminais nervosos Nature 2010;1-10. Published online. Oct,14. Resposta Inflamatória Coagulação, adesão de plaquetas e leucócitos, produção de radicais livres. Forças pró e antiadesivas Permeabilidade vascular Adesão e transmigração Ativação complemento. Citocinas , quimiocinas. Estímulo Edema, hemorragia. Angiogênese. Combate infecção. Cicatrização. MOD - Fundamentals of Inflammation, 2010, p.1-456. Sistema Imunológico Citocinas IL-1 Sintetizada monócitos e leucócitos. Meia vida de 6 min. Ativa neutrófilos. Prot. C FNT-α Sintetizada monócitos, macrófagos. Meia vida > 20min (endotoxinas, LPS). Síntese induzida por IL-1. Prot. C IL-6 Síntese induzida por FNT-α e IL-1. Pode ser detectada por dez dias. Prot. C IL-8 Monócitos, leucócitos, cél. Endoteliais. Responde FNT-α e IL-1. Ativa ataque de leucócitos. IL-10 Suprime profundamente a ativação de macrófagos. Inibe a secreção de citocinas pelos mesmos. IL-13 Inibe a ativação de macrófagos. Br J Anaesth 2009; 102: 453–462. Resposta Inflamatória Fundamentals of Inflammation, 2010, p.1-456. Resposta Inflamatória Neutrófilo Elastase Colagenase Gelatinase Degradação do glicocálix, proteínas juncionais, membrana basal, matriz intersticial. Emigração de leucócitos. Falência barreira endotelial. Lesão parênquima celular. Dauphinee SM, Karsan A. Endothelial Dysfunction and Inflammation. 2010,1-243. Endotélio - Glicocálix MOD - Anesthesiology 2008; 109:723–740. Resposta Inflamatória Controle Adesão PMN LIR - PMN –plaquetas Sevoflurano 1% Adesão de plaquetas Anesthesiology 2011; 115:483–491. Resposta Inflamatória Anestésico volátil - Cirurgia cardíaca • Aberta: Cardioprotetivo.1 • Revascularização: Proteção de órgãos.2 • Proteção do endotélio.3 1- Anesth Analg 2006; 103:289 –296. 2- ANESTHESIOLOGY2003; 98:1315–327. 3- ANESTHESIOLOGY 2007;106:262– 268. Resposta Inflamatória A lesão do glicocálix endotelial induzida porTNF-α é inibida pela hidrocortisona e antitrombina III. Basic Res Cardiol 2009; 104:78 – 89. Resposta Inflamatória Deteriora a Função do Endotélio Ø Estresse. Ø Dor. Ø Diabetes. Ø Hipertensão. Ø Sépsis – Infecção. Ø EDEMA, VASOCONSTRIÇÃO, VASOESPASMO, INFARTO, PERFUSÃO DEFICIENTE, HIPÓXIA. Atherosclerosis 2005; 178:179–185. Resposta Inflamatória A adesão de PMN e de plaquetas na parede dos vasos contribui para a lesão de isquemiareperfusão. Anesthesiology 2011; 115:483–491. Disfunção Endotelial e Inflamação. I-R Receptor insulina Translocação Síntese Glicogênio Síntese Proteínas Proliferação Autofagia Vasoconstrição Sinais sobrevivência Antiapoptose ↑ Sobrevivência celular ↓Infarto miocárdio Vasodilatação Antiinflamação Antiestresse Oxidativo ↑ Função endotelial ↑ Perfusão coronária ↓ Citocinas inflamatórias ↓Infarto miocárdio ↓ NADPH oxidase ↓Produção de ROS MAPK – Mitogen-activated protein kinase. IRS – Insulin receptor substrate. PI3K. Phosphatidylinositol 3 Kinase. Akt. Protein Kinase beta. GLUT4. Glucose transporter. Cardiovascular Research 2011; 89, 516–524. Disfunção Endotelial e Inflamação. I-R saúde Hiperglicemia Hiperlipidemia Resistência insulina Glicose Receptor insulina Inflamação proliferação Proliferação Hipertrofia cardioproteção Disfunção mitocôndria Estresse Oxidativo Apoptose Estresse Nitrativo Lesão endotelial - disfunção Cardiovascular Research 2011; 89, 516–524. Insulina na Lesão de I-R Ø ↓FNT-α na lesão de I-R. Ø ↓ Produção de P-selectina. Ø ↓ ICAM-1 – Molécula de adesão intracelular. Ø ↓ infiltração de monócitos e de neutrófilos. Ø ↓ MIF – Fator estimulador de macrófagos. ↓ - INFLAMAÇÃO J Mol Cell Cardiol 2009;47:512–519. Insulina na Lesão de I-R Resistência Insulina Ø Hiperglicemia admissão - ↑ mortalidade. Ø Citocinas inflamatórias – ↑FNT-α. Ø Estimulação simpática. Ø Apneia do sono. Ø Aterosclerose. Ø Hipertensão. Ø Obesidade. Circulation 2008;117:1610–1619. Resposta Inflamatória Hiperglicemia Ø ↑ de infecção CRM.1 Ø ↑ Pneumonia, Infecção FO e urinária.2 Ø ↑ Deiscência de anastomose.3 1- Curr Opin Crit Care. 2005;11:295-299. 2- Therapy 2007;4:217-220. 3- J Perianesthesia N 2009;24:384-392. Resposta Inflamatória - Insulina Revisão Sistemática c/ metanálise, 34 ECR, N = 5150 T. Intensivo Insulina X T. Convencional. ü ↓Mortalidade precoce (poder 40%???). ü ↑ Hipoglicemia. ü Não modifica demais desfechos. Mayo Clin Proc 2008;83:418-430. Inflamação - Fibrilação Atrial FA (%) FA após cirurgia não cardíaca FA após cirurgia cardíaca Proteína C Reativa (Inflamação) PCR mg/L Pós-Operatório (dias) Europace 2012;14:159–174. Resposta Inflamatória - Crônica Resposta Vascular Resposta Tecidual Células plasma Anticorpo Linfócito Fibroblasto Macrófago Liberação de quimiocinas e fator ativador de linfócitos, monócitos e macrófagos. Colágeno Fundamentals of Inflammation, 2010, p.1-456. Resposta Inflamatória Início Invasão - Proliferação Ativação Células endoteliais Macrófagos Mastócitos, Fibroblastos Produção/Liberação Citocinas Quimiocinas FVDE Fatores Angiogênicos • • • • • FVCE – Fator vascular crescimento do endotélio FCP – Fator de crescimento plaquetário FCF – Fator de crescimento fibroblasto FNT-α – Fator de necrose tumoral Adenosina Diferenciação - Maturação Formação do tubo Dissociação da junção das células endoteliais Digestão proteolítica da membrana basal Restauração da junção endotelial Deposição da Membrana basal Migração e proliferação celular Fatores Angiostáticos • • • • • Endostatina Angiostatina Angiopoietina-2 IFN-γ (interferon gamma) Óxido nítrico Dauphinee SM, Karsan A. Endothelial Dysfunction and Inflammation. 2010,1-243. Resposta Inflamatória J. Leukoc. Biol. 2009; 86:1065–1073. Resposta Imune Transoperatória Alteram ou suprimem a resposta imune após cirurgia. Medo, ↑estresse, trauma tecidual, hipotermia, sangramento e transfusão, ↑cortisol e catecolaminas, hiperglicemia. Curr Opin Anaesthesiol 2006;19:423–428.