Cap. 1

Trab Soc Port Dermatol Venereol 58 (Supl.): 11-39 (2000)
C APÍTULO
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BORRELIOSE DE LYME: UMA INTRODUÇÃO À DOENÇA
Isabel da Franca
RESUMO - A borreliose de Lyme, causada pelo espiroquetídeo Borrelia burgdorferi sensu lato,
transmitido ao homem por mordedura de carraça, surge como uma doença complexa que se revela
simultâneamente infecciosa, reactiva e crónica persistente.
O reconhecimento crescente a nível mundial de casos de borreliose de Lyme, o envolvimento de
uma acentuada diversidade de vectores e de reservatórios susceptíveis à infecção, bem como a heterogeneidade antigénica dos agentes etiológicos, sugerem que a referida doença pode apresentar no
futuro uma distribuição muito mais ampla.
No presente trabalho é feita uma revisão actualizada do tema, abordando-se sucessivamente a
história e o impacto actual, a epidemiologia, a etiopatogenia, a clínica e o diagnóstico clínico.
PALAVRAS-CHAVE - borreliose de Lyme; epidemiologia; etiopatogenia; clínica; diagnóstico
LYME BORRELIOSIS: AN INTRODUCTION TO THE DISEASE
Isabel da Franca
ABSTRACT - Lyme borreliosis, caused by the spirochete Borrelia burgdorferi sensu lato and
transmitted to man by tick bite, emerges as a complex disease, simultaneously infectious, reactive
and chronically persistant.
The growing acknowledgedment of Lyme borreliosis cases in the world, the involvement of a
marked diversity of vectors and of reservoirs susceptible to infection, as well as the antigenic heterogeneity of the etiologic agents, suggest that this disease may present in the future a much wider
distribution.
In this article an up-to-date review is presented, through an examination of the following topics:
history, current impact, epidemiology, etiopathogenesis, clinical manifestations and clinical diagnosis.
KEY-WORDS - Lyme borreliosis; epidemiology; etiopathogeny; clinical manifestations; diagnosis.
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Isabel da Franca
Introdução
A infecção causada pelo espiroquetídeo Borrelia burgdorferi sensu lato (B. burgdorferi s.l.) origina um quadro multissistémico distribuído por três fases evolutivas que englobam um largo espectro de manifestações fundamentalmente dermatológicas, neurológicas, reumatológicas e cardíacas.
Entregue a si própria evolui para formas por vezes irreversíveis, mas sob tratamento o prognóstico
é em geral excelente. Marcada por extremo polimorfismo clínico, a borreliose de Lyme tem sido
frequentemente comparada com a sífilis, mas ao contrário desta, o seu curso imprevisível e a ausência de um diagnóstico imunológico padronizado, tornam difícil a definição de um sistema de classificação e de critérios diagnósticos.
O seu agente etiológico, inicialmente definido como pertencente a uma espécie única designada
Borrelia burgdorferi corresponde, de facto, a pelo menos dez espécies diferentes identificadas até
ao momento (1), das quais, apenas três são reconhecidas como patogénicas humanas. Desta forma, a
designação original deve ser sempre entendida como B. burgdorferi sensu lato (2) (B. burgdorferi
s.l.). É ainda esta heterogeneidade antigénica, a que corresponde um organotropismo e uma distribuição geográfica específicos para cada espécie, que vai condicionar o aparecimento de quadros
clínicos distintos em diferentes áreas do globo.
Apesar da crescente diversidade de vectores reconhecidos na transmissão do agente etiológico
dos animais ao homem , os ixodídeos do género Ixodes continuam a ser considerados como os mais
importantes. Do mesmo modo, estão actualmente identificados uma multiplicidade de hospedeiros/
reservatórios susceptíveis à infecção, na sua maioria mamíferos e aves que facultam o transporte
de carraças infectadas, dispersando-as geograficamente, e deste modo aos espiroquetídeos.
Progressivamente, a distribuição mundial da doença, que acompanha a dos vectores, foi ultrapassando as áreas endémicas. Mas se é verdade que o reconhecimento da borreliose de Lyme fora
dessas áreas, em particular quando se manifesta através de quadros clínicos atípicos, depende da
respectiva comprovação através do imunodiagnóstico e/ou da identificação do espiroquetídeo a
partir de materiais orgânicos, também é um facto que a negatividade destes exames não exclui o
diagnóstico. Com efeito, casos seronegativos de borreliose de Lyme estão hoje comprovados, pelo
que nos critérios de definição de doença os parâmetros clínicos continuam a ser os de maior peso.
HISTÓRIA
Em 1975, as autoridades sanitárias norte-americanas foram alertadas por uma mãe da cidade
de Old Lyme, no Connecticut, para uma forma epidémica de reumatismo inflamatório que
estava a afectar as crianças daquela comunidade(3). Da investigação clínico-epidemiológica então
desencadeada, nesta e em mais duas cidades vizinhas, de Lyme e East Haddam, igualmente localizadas numa região húmida de florestas, resultou a caracterização da artrite de Lyme feita em 1977
por Steere, Malawista e Snydman (4,5), envolvendo tanto crianças como adultos. Logo nos primeiros
estudos retrospectivos foi assinalado como marcador clínico de diagnóstico um eritema anular
reconhecido mais tarde como o eritema crónico migrante (ECM) (6) que, na Europa, tinha sido já
identificado há mais de meio século por Afzelius (7,8) .
Com efeito, os dermatologistas europeus foram pioneiros na investigação sobre borreliose de
Lyme ao caracterizarem, muitos anos antes, este e dois outros quadros cutâneos hoje considerados
específicos da doença: a acrodermatite crónica atrófica (ACA) (9,10,11) e a linfadenose benigna cutis
(LBC) (12) . Da experiência acumulada sustentavam nos anos 60 que estas dermatoses representavam
diferentes fases evolutivas de um mesmo processo infeccioso (13-16), cujo agente etiológico, eventualmente espiroquetídico (17), era transmitido ao homem por mordedura de Ixodes ricinus (7,8, 15,18,19,),
(carraça actualmente identificada como o principal vector europeu de B. burgdorferi s.l.
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
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Defendiam, por isso, o uso de penicilina no seu tratamento (20-23), e alertavam ainda para a ocorrência simultânea de manifestações extra-cutâneas, nomeadamente neurológicas (24-26).
Em 1922, os neurologistas Garin e Bujadoux (27), e mais tarde Bannwarth (28-30), descreveram um
quadro de meningopolirradiculonevrite posteriormente conhecido por síndrome de GarinBujadoux-Bannwarth (GBB), hoje considerada uma forma típica de neuroborreliose recente.
Para os americanos, estes conhecimentos foram determinantes quer na identificação do vector (31),
quer na caracterização desta “nova” afecção. Assim, com o alargamento progressivo do seu espectro (6) à medida que lhe eram definitivamente associadas algumas das principais manifestações
extra-articulares, o conceito inicial de “artrite” foi sendo substituído pelo de “doença” (32).
Finalmente, em 1981, Willy Burgdorfer e colaboradores(33) identificaram como agente etiológico
um novo espiroquetídeo isolado a partir do intestino de carraças (Ixodes damini) colhidas numa
região endémica para a doença, constantando a presença de anticorpos (Acs) específicos no soro
de indivíduos afectados. Logo depois os mesmos microrganismos foram isolados a partir do
sangue, líquor e pele de doentes (34,35). Posteriormente este espiroquetídeo foi incluído por Russel
Johnson e colaboradores no género Borrelia (36) e por isso designado Borrelia burgdorferi. Na
sequência destas descobertas, e a partir do “2º Simpósio sobre Doença de Lyme e Afecções
Aparentadas” reunido em 1985, o termo “doença de Lyme” foi definitivamente substituído por
“borreliose de Lyme”(37).
Mas a verdadeira idade da doença permanece indeterminada (38). Estudos antropológicos contemporâneos (39) evidenciam manifestações esqueléticas de artrite crónica juvenil numa população
de índios norte-americanos (índios Tchefuncte, 500 a.c. a 300 a.c.), oriundos de uma região actualmente endémica para a borreliose de Lyme. Estas descobertas poderiam justificar, através de uma
imunidade cruzada adquirida, a expressão moderada de infecções treponémicas e a aparente ausência de sífilis venérea naquela população (39). Por outro lado, a detecção de sequências de ADN características de B. burgdorferi s.l. em carraças da década de 40 arquivadas em Museus americanos
(38)
, permite-nos compreender que o aparecimento do agente etiológico da borreliose de Lyme nos
seus vectores precedeu, pelo menos uma geração, a eclosão da epidemia neste país.
IMPACTO ACTUAL
A crescente distribuição mundial desta doença que há pouco mais de duas décadas atrás era ainda desconhecida, tornando-se numa das infecções emergentes mais preocupantes da actualidade (40),
tem tido, a nível da comunidade científica internacional e da sociedade, um impacto bem patenteado quer no montante dos subsídios atribuídos à respectiva investigação (41), quer na cobertura
dada pelos meios de comunicação (42). Em 1999, o interesse por esta patologia não pára de aumentar, desencadeando uma mobilização dentro e fora das instituições académicas que continua a
traduzir-se num número esmagador de publicações anuais nos dois lados do Atlântico, respeitantes aos diversos aspectos relacionados com esta borreliose. Por exemplo, na BioMedNet regista-se um total de 108.294 artigos compulsados durante os anos de 1998-99, enquanto comparativamente, para a infecção VIH/SIDA o número de artigos totalizou os 5.618 durante o mesmo
período.
Face à perspectiva de doença crónica, levantada pela evidência da “síndrome pós-Lyme”, que se
prende com a persistência de manifestações infecciosas após terapêuticas supostamente curativas (42-44), proliferaram os grupos de discussão de doentes e as organizações não governamentais preocupados em perceber o que é, e como lidar, com a doença de Lyme. À luz desta nova realidade, a
ortodoxia das teorias existentes carece, talvez, de uma reavaliação urgente (44).
Restam os grandes desafios do final do século: a descoberta da vacinação ideal para o homem,
sob investigação numa cooperação euro-americana (43); a compreensão dos processos que perpetuam a fase crónica de doença, que se tem reflectido de forma preocupante a diversos níveis –
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Isabel da Franca
social, económico e de saúde pública; e finalmente, o melhoramento da terapêutica dos sintomas
tardios (43). Uma última preocupação: a informação de que outras infecções emergentes, como a
ehrlichiose e a babesiose humanas, além das já conhecidas encefalites virais, são transmitidas pelos
mesmos vectores da borreliose de Lyme, podendo infectar simultaneamente o homem (45-50) .
EPIDEMIOLOGIA
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA
Desconhece-se o verdadeiro número de casos de borreliose de Lyme no mundo (37) . Já em 1989,
com base na incidência verificada nos Estados Unidos, a O.M.S. estimava cerca de trezentos mil
casos anuais, com uma enorme variação geopolítica, dependendo de condições sócio-económicas
e naturais. A Europa, atendendo aos seus enormes espaços verdes, seria provavelmente umas das
regiões mais afectadas (37). Com efeito, a doença é actualmente referida na maioria dos países
europeus, com uma incidência de vários milhares de casos por ano (51), que atinge números verdadeiramente preocupantes nos países do centro e do norte, onde se localizam algumas das regiões
endémicas. Em causa parecem estar, não só as zonas residenciais próximas de florestas, como os
hábitos recreativos das populações, que procuram normalmente parques florestais (52).
Do mesmo modo, nos E.U.A. a doença é encontrada predominantemente nas áreas costeiras,
junto a cursos de água, pois os vectores do género Ixodes requerem um grau elevado de humidade,
não se encontrando habitualmente nas zonas desertas (53). Em 1992, mais de 90% das doenças transmitidas por vectores eram casos de borreliose de Lyme (54) (cerca de dez mil), declarados em
quarenta e cinco Estados com base nos critérios diagnósticos estabelecidos pelo programa de vigilância do “Centro para Controlo de Doenças” (Center for Diseases Control, CDC, Atlanta). As
regiões do nordeste (Massachussets a Maryland), do interior norte (Wisconsin e Minnesota) e a costa oeste (California e Oregon) mantêm-se as mais afectadas (55-58).
Entretanto, continuam a registar-se casos fora das áreas endémicas (59): em Inglaterra e na Irlanda (60-62), nos países do Sul da Europa (63-67), nos Estados Bálticos (55) e ex-União Soviética, do Mar
Báltico ao Oceano Pacífico (68,69), bem como na China (70), Japão (71), Médio Oriente (72), Austrália (52, 73),
África (55,74-76) e América Latina (77). As referências pontuais vindas destes três últimos continentes
mostram que a borreliose de Lyme se mantém restringida ao hemisfério norte. Contudo, o facto de
se poder tratar de uma patologia do viajante, deve alertar-mos para a sua ocorrência em qualquer
ponto do globo.
VECTORES
São principalmente constituídos por carraças que se distribuiem largamente no hemisfério norte,
tanto no velho como no novo mundo (55) . Estas são artrópodes hematófagos obrigatórios dos vertebrados e distribuem-se por duas famílias: a família Argasidae, constituída por argasídeos ou carraças moles, que actuam como principais vectores de outras borrelioses (febres recorrentes); e a
família Ixodidae, formada por ixodídeos ou carraças duras (55). Os ixodídeos do género Ixodes,
reconhecidos como os mais importantes na transmissão de B. burgdorferi s.l., incluem quatro espécies principais, duas euro-asiáticas e duas norte-americanas, respectivamente: I. ricinus, I. persulcatus, I. scapularis e I. pacificus (55, 78). Recentemente foi reconhecido um novo vector no Japão – a
espécie I. ovatus (79). Espécies adicionais dentro da família Ixodidae, ou mesmo da família
Argasidae, têm sido igualmente referidas como vectores competentes (53,67,78,80-82) .
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
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ALIMENTAÇÃO DOS VECTORES. TRANSMISSÃO DE ESPIROQUETÍDEOS
As bactérias são transmitidas pelas carraças durante a refeição sanguínea, através da salivação e/ou
regurgitação. A probabilidade do hospedeiro se infectar depende directamente do tempo de exposição
ao vector, sabendo-se que a transmissão ocorre essencialmente nas fases finais da refeição (terceiro dia)
(80,81)
. A pronta remoção da carraça diminui, pois, o risco de infecção. Contudo, a eficácia da transmissão de espiroquetídeos depende também do grau de infecção dos vectores e da capacidade vectora de
transmitir bactérias logo na salivação precoce, no caso de possuírem uma infecção sistémica(81). Outros
microrganismos patogénicos para o homem (Babesia microti, protozoário causador de babesiose
humana, semelhante à malária; vírus das encefalites das carraças; e Ricketsia conori, agente da febre
escaro-nodular, também podem ser transmitidos pelos mesmos vectores (49,50,52,55,83).
CICLO DE VIDA E INFECCIOSIDADE DE IXODES SPP.
Todas as espécies de Ixodes têm um ciclo de vida semelhante, com passagem por três fases distintas: larva, ninfa e adulto (macho ou fêmea) (80) [Fig. 1]. A duração média deste ciclo é de três
anos, podendo prolongar-se nos climas mais frios (55) . Durante a sua vida as carraças fazem apenas
três refeições em três hospedeiros que podem, ou não, ser da mesma espécie (78,80) . Depois de saír
do ovo a carraça alimenta-se primeiro como larva no final do Verão, depois como ninfa durante a
Primavera e início do Verão seguinte, e pela terceira e última vez como adulto no Outono (78, 80)
[Fig.1]. A fêmea adulta, a seguir à última refeição, que é feita depois da cópula, efectua, em uma
ou mais oviposições , uma postura de várias centenas a vários milhares de ovos, cujo período de
incubação varia de semanas a meses (55). A infestação humana é possível em todas as estações do
ano e em todos os estádios da carraça, mas no desenvolvimento da infecção as ninfas têm um papel
preponderante, pois devido à sua reduzida dimensão não são notadas, não sendo por isso prontamente removidas antes de procederem à transmissão de espiroquetídeos (78).
ECOLOGIA DE IXODES SPP.
O habitat típico destes ixodídeos, que dispendem a maior parte da sua vida no solo ou entre a
vegetação, encontra-se nas florestas e nos matagais, junto de prados e de relvados ricos em vegetação rasteira (55). Enquanto as larvas são encontradas junto ao solo, as ninfas e os adultos situam-se
cerca de 10 a 50 cm acima deste, suspensas na vegetação. A temperatura do ar, compreendida em
Fig. 1 - “Ciclo de vida de Ixodes spp”
(fotografia gentilmente cedida por Collares Pereira M.)
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Isabel da Franca
média entre 7 e 30ºC, condiciona também a sua distribuição geográfica(78) e actividade sazonal
(máxima na Primavera). Outro factor ecológico fundamental para a sua sobrevivência relaciona-se
com a presença regular de um hospedeiro preferencial para as refeições sanguíneas(78). Cada uma
das espécies destes vectores parasita um grande número de hospedeiros diferentes, altura em que
se infecta simultâneamente com as variantes de B. burgdorferi s.l. que parasitam os diversos grupos de animais. As carraças que infestam maior número de hospedeiros são as da Europa e da Ásia
(80)
(QUADRO I).
QUADRO I: Hospedeiros das quatro principais espécies vectoras de B. burgdorferi s.l. (80)
N” DE HOSPEDEIROS
IXODES SPP
MAM˝FEROS
AV E S
R PTEIS
TO TA L
I. ricinus
I. persulcatus
I. scapularis
I. pacificus
148
104
39
54
149
135
11
19
20
2
6
7
317
241
53
80
HOSPEDEIROS/RESERVATÓRIOS
Os hospedeiros podem ser divididos em dois grupos: um actuando principalmente como alvo alimentar das carraças; outro que, além de fonte alimentar, representa um reservatório para B. burgdorferi s.l. (55). Um hospedeiro, para actuar como bom reservatório, deve, entre outros factores, ser abundantemente infestado por carraças (55), mas, para além disso, deve ser capaz de permanecer infectado,
não desenvolvendo imunidade contra os espiroquetídeos (78), facto que parece ser fundamental no
ciclo de transmissão natural destas bactérias (84,85). Os veados foram desde sempre apontados como
importantes hospedeiros para as carraças. Contudo, no que se refere ao seu papel como reservatórios,
sabe-se que, nos E.U.A., o veado-de-cauda-branca, anteriormente suposto ser um importante reservatório, é de facto incompetente, incapaz de transmitir os agentes infecciosos aos ixodídeos (78),
talvez por ter desenvolvido, entretanto, resistência aos espiroquetídeos. O rato-de-patas-brancas
surge, então, como o reservatório silvático mais competente (permanece infectado durante mais de
um ano após uma única mordedura de ixodídeo, não desenvolvendo imunidade) (78,80). Na Europa,
diversas espécies de pequenos mamíferos têm revelado ser bons reservatórios para o agente da borreliose de Lyme (55): os ratinhos do campo e de colar amarelo, o rato arruivado, o musaranho de dentes
vermelhos, o musaranho anão e as lebres.
RISCO DE INFECÇÃO
A recente epidemia de casos de borreliose de Lyme tanto na Europa como nos Estados Unidos,
parece ficar a dever-se particularmente a políticas regionais de reflorestação implementadas após a
2ª Guerra Mundial (42,43,52,55) e, consequentemente, ao aumento de densidade populacional dos animais
hospedeiros. Diversos grupos de risco têm sido identificados, englobando os indivíduos expostos a
mordedura de carraças, particularmente em áreas endémicas. É o caso dos que habitam, ou efectuam actividades profissionais, ou de lazer, próximo de relvados ou nas imediações de matas e florestas (52,55,86-91). Não havendo predilecção por grupo etário ou por sexo, as crianças parecem ser mais
atingidas (92). Outras formas de aquisição da doença são hoje discutidas: os indivíduos submetidos a
transfusões de sangue, embora esta associação nunca tenha sido comprovada (mas tal como acon-
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
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tece na maioria das doenças infecciosas, existe um risco de transmissão durante a fase aguda de
espiroquetémia, sabendo-se, por outro lado, que os microrganismos podem permanecer viáveis nos
sacos de colheita ainda não congelados) (53); e os recém-nascidos de mães com manifestações agudas de infecção (está provado que B. burgdorferi s.l. atravessa a placenta já se registou o isolamento
desta bactéria a partir do cortex cerebral de um recém-nascido que teve morte neo-natal (42,53)).
ETIOPATOGENIA
O AGENTE ETIOLÓGICO
TAXONOMIA E CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
As bactérias do complexo B. burgdorferi s.l. são espiroquetídeos que correspondem a uma
nova espécie do género Borrelia e juntamente com outros espiroquetídeos patogénicos, dos
géneros Treponema e Leptospira, pertencem à ordem das Spirochaetales (93) (QUADRO II).
QUADRO II: Taxonomia dos espiroquetídeos patogénicos para o homem [adaptado de (93)].
ORDEM
FAMÍLIA
GÉNERO
TREPONEMA
TREPONEMATACEAE
SPIROCHAETALES
BORRELIA
LEPTOSPIRACEAE
LEPTOSPIRA
DOENÇAS HUMANAS
sífilis venérea
pian ou franboesia
béjel ou sífilis endémica
pinta ou caraté
febres recorrentes
borreliose de Lyme
leptospiroses
As borrélias são bactérias gram-negativas que não vivem em água, terra ou plantas, partilhando
antes a necessidade de um hospedeiro que alterna entre vertebrados e artrópodes hematófagos (42).
Tal como os outros espiroquetídeos, a espécie B. burgdorferi s.l. tem uma forma espiralada sendo
dotada de movimentos de rotação e de translacção. É flexível e as suas espiras são irregulares e
apertadas (2,94). No plano ultra-estrutural, é formada por um cilindro protoplásmico, e por uma túnica externa trilaminar, envolvida exteriormente por uma camada de peptidoglicano (2). Em cada
extremidade da bactéria inserem-se sete a catorze flagelos que se cruzam na região central, designados endoflagelos ou flagelos periplásmicos (2,65).
B. burgdorferi s.l. é obtida em diversos meios de cultura derivados do meio de Kelly, originalmente formulado por Richard Kelly (95) e posteriormente modificado, primeiro por Stoener e depois
por Barbour, sendo actualmente conhecido por meio de BSK (96). O crescimento de B. burgdorferi
s.l. é bastante lento quando comparado com o de outras bactérias, facto que condiciona o longo
período de incubação até ao aparecimento da primeira manifestação clínica (94). In vitro, vai perdendo a sua patogenicidade em passagens sucessivas (2,97).
CARACTERIZAÇÃO ANTIGÉNICA E GENÉTICA
Da caracterização fenotípica e genotípica das diferentes estirpes de B. burgdorferi s.l. foram
identificadas, até ao momento, dez novas espécies (1) das quais só três são reconhecidas como sendo
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Isabel da Franca
patogénicas para o homem: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii e B. afzelii. A heterogeneidade
verificada nos quadros clínicos da borreliose de Lyme entre os Estados Unidos e a Europa parece
resultar de diferenças observadas entre as estirpes isoladas nos dois continentes relativamente à
morfologia, proteínas de superfície externa, plasmídeos e homologia do ADN (2,97).
ANÁLISE ANTIGÉNICA
Pela técnica bidimensional de SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulphate-Polyacrylamide Gel
Electrophoresis), mais de cem polipéptidos de B. burgdorferi s.l. foram separados segundo o seu peso
molecular (PM) (1,2). As duas proteínas de superfície consideradas específicas e designadas Osp A e
Osp B (outer surface protein A, B), possuem PM igual a 31 e 34 Kilodalton (KDa), respectivamente
(65,96)
. Existem algumas diferenças relativamente a estas proteínas nas estirpes provenientes dos E.U.A.
e da Europa, parecendo que as americanas são mais homogéneas do que as europeias, nas quais se
verifica por vezes a ausência de Osp B, ou uma variação significativa na sua mobilidade electroforética (65). Uma outra proteína de superfície com importância e especificidade nas estirpes europeias
é a Osp C, com 22 KDa de peso molecular (65,99). B. burgdorferi s.l. possui ainda uma proteína fundamental de natureza endoflagelar, com cerca de 41 KDa (2,65), cuja homologia significativa com
antigénios endoflagelares de outros espiroquetídeos, nomeadamente de Treponema pallidum, justifica parcialmente a existência de reacções cruzadas entre estes microrganismos. Esta proteína é a
primeira contra a qual se formam anticorpos no decurso da doença, enquanto a reactividade contra as
proteínas de superfície Osp A e Osp B só se manifesta, e de forma irregular, em fases tardias, já de
cronicidade (65,96). Utilizando Acs monoclonais dirigidos contra estas proteínas, pode efectuar-se a
análise antigénica das diferentes estirpes de B. burgdorferi s.l..
ANÁLISE PLASMÍDICA
Os plasmídeos são estruturas celulares de ADN extracromossómico, úteis na caracterização
genética e agrupamento de bactérias dentro de uma dada espécie (100) . O genoma de B.burgdorferi
s.l. inclui um número variável de plasmídeos circulares (4 a 9) e de plasmídeos lineares, estes
exclusivos do género Borrelia, que contribuiem para a grande maioria de ADN extra cromossómico (1,2,100). Recentemente, foi demonstrado que os genes que codificam as proteínas de superfície Osp
A e Osp B se localizam num plasmídeo linear (97,100), e verificou-se também que a diminuição da
infecciosidade da bactéria está associada à perda de plasmídeos (2).
PATOGENIA
Após penetrarem a pele, onde são inoculados no momento da mordedura, estes espiroquetídeos,
em-bora sendo bactérias predominantemente extra-celulares, invadem as células endoteliais e daí
penetram os tecidos (42). Apesar das respostas imunológicas do hospedeiro aos múltiplos antigénios, e
da pronta instituição da terapêutica antibiótica, B. burgdorferi s.l. pode estabelecer uma infecção persistente, sendo certo que uma pequena fracção de indivíduos irá progredir para a cronicidade (43,101,102).
Sobre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos surgem dois tipos de teorias (43): [1] a doença
resulta de um processo auto-imune induzido pelo próprio espiroquetídeo, desencadeando mecanismos que continuariam a agredir o organismo muito tempo depois da sua erradicação; [2] a doença
crónica é apenas reflexo da infecção persistente, sabendo-se que nos doentes têm sido isolados
microrganismos semanas a anos após a infecção, a partir da pele, líquor, tecido e líquido sinoviais,
olhos, miocárdio e sangue (101).
Quanto à capacidade de evasão de B. burgdorferi s.l. aos Acs, a variabilidade antigénica da sua
superfície e a secreção de uma glicoproteína, cobrindo e encapsulando o microrganismo, impediria
o seu reconhecimento pelo sistema imunológico do hospedeiro e bloquearia a penetração antibióti-
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
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ca, mas está também demonstrada a sobrevivência paradoxal do espiroquetídeo no interior dos
próprios macrófagos do hospedeiro (43).
Por outro lado, a resistência das estirpes bacterianas à destruição pelas células fagocitárias parece
relacionar-se com a sua capacidade infectante, e a resistência à via alterna do complemento explicaria
parcialmente a disseminação de espiroquetídeos nos tecidos (2). Quanto ao desenvolvimento de artrite
crónica, parece ficar a dever-se em grande medida à libertação de interleucina-1 (IL-1) pelos macrófagos (103), induzida por B. burgdorferi s.l. ou pelos seus produtos bacterianos (lipoproteínas, lipopolissacáridos, e peptidoglicano). Observações experimentais demonstraram também a influência da susceptibilidade do hospedeiro tanto na disseminação rápida e persistência de elevado número de espiroquetídeos nos tecidos, como na ausência de resposta à antibioterapia (103-106). Com efeito, constata-se
nos doentes norte-americanos um terreno imunogenético próprio, associado a especificidades alélicas
que parecem determinar a evolução para formas crónicas de artrite (105,106), justificando, pelo menos em
parte, o maior número de casos de reumatismo verificados nesta população e que não se confirma nos
doentes europeus (67,107).
VARIAÇÃO GEOGRÁFICA E ORGANOTROPISMO DAS TRÊS ESPÉCIES PATOGÉNICAS:
CORRELAÇÃO COM AS DIFERENÇAS GEOGRÁFICAS OBSERVADAS NA CLÍNICA
Quanto à distribuição geográfica das três espécies patogénicas humanas, há algumas diferenças
que importa reter: na Europa, embora já tenham sido todas identificadas, a larga maioria são borrélias
afzelii e garinii, com nítido predomínio destas no Centro, Norte e Leste europeus (42), enquanto nos
Estados Unidos, até à data, quase todos os isolamentos têm sido de Borrelia burgdorferi sensu stricto (108,109) o que significa uma heterogeneidade antigénica muito menor relativamente à Europa.
Por outro lado, as diferenças antigénicas e genéticas verificadas entre estas três espécies repercutem-se nas respostas imunológicas e, consequentemente, nas manifestações clínicas que desencadeiam (108,110). Recentemente, diversos trabalhos (108,111-113) têm chamado a atenção para a existência de uma relação entre as diversas estirpes e o tipo de manifestações que provocam. Desta relação
sobressai um organotropismo específico de cada espécie, isto é, uma afinidade preferencial, embora não exclusiva, por determinados órgãos o que, aliado à respectiva distribuição geográfica,
pode justificar a diferença na expressão clínica da borreliose de Lyme verificada entre os dois continentes (QUADRO III).
Assim, segundo este conceito e a justificá-lo, Borrelia burgdorferi sensu stricto surge como uma
estirpe eminentemente “artritogénica” (42,111) porque, embora tenha sido identificada em doentes com
neuroborreliose ou com lesões de ECM, se associa primariamente ao reumatismo de Lyme; Borrelia
QUADRO III: Correlação da distribuição geográfica e organotropismo das espécies B. burgdorferi s. l. com
as diferenças observadas na clínica.
B. Burgdorferi
sensu lato/spp.
B. burgdorferi
sensu stricto
Distribuição
Geográfica
Organotropismo
Preferencial
Manifestações Clínicas
Associadas
Articulações
Artrite +++
ECM++
Meningopoliradiculonevrite+
E.U.A. +++
EUROPA (Ocidental)+
B. garinii
EUROPA (C/N/E)++
Ásia
Sistema
nervoso
Meningopoliradiculonevrite+++
ECM+
B. afzelii
EUROPA (C/N/E)++
Ásia
Pele
ACA+++
ECM++
(C/N/E - Centro, Norte e Leste)
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Isabel da Franca
garinii, com afinidade para o sistema nervoso, tem sido isolada principalmente a partir do líquor de
doentes com neuroborreliose (100,109,112), mas também em lesões de ECM (111); e Borrelia afzelii, até agora identificada principalmente em biópsias cutâneas, revela um tropismo marcado pela pele, obtendo-se sobretudo em lesões de ACA(99,108,111) e com menos frequência de ECM (113).
Deste modo, no mapa da distribuição geográfica das manifestações clínicas, vamos encontrar
nos Estados Unidos, maioritariamente, quadros articulares, associados ou não ao eritema crónico
migrante e às manifestações neurológicas, enquanto na Europa se observam todo o tipo de manifestações clínicas, embora com um larguíssimo predomínio das formas cutâneas (sobretudo tardias)
e neurológicas (QUADRO III).
QUADRO CLÍNICO
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA E PROGRESSÃO DA DOENÇA
Na progressão clínica da borreliose de Lyme, à semelhança do que acontece com a sífilis
(Quadro IV), consideram-se habitualmente três fases (55,91,114,115): fase primária, ou de infecção localizada; fase secundária, ou de infecção disseminada recente; e fase terciária, de doença crónica. Com
base neste estadiamento e a partir de um inquérito distribuído a clínicos de diversas especialidades,
foi proposta na “4ª Conferência Internacional sobre Borreliose de Lyme”, realizada em 1990 em
Estocolmo (114), uma classificação em que se incluem as fases primária e secundária na borreliose de
Lyme recente, sendo a fase terciária a de infecção tardia.
BORRELIOSE DE LYME RECENTE
(Inclui as formas localizada e de disseminação recente da infecção)
FASE PRIMÁRIA (INFECÇÃO LOCALIZADA)
Corresponde ao desenvolvimento de ECM que surge como a manifestação predominante (em
60% dos casos) (43) e é considerado patognomónico (6,45,96). Ocorre no local da picada de carraça, ou
seja, da inoculação de espiroquetídeos, após um período médio de incubação de 1-5 semanas.
Nos doentes americanos, as lesões podem ser múltiplas e estão descritas diversas variantes morfológicas. Evolui para a cura espontânea e a sua duração transitória e normalmente assintomática
torna-o imperceptível por grande número de doentes (6,16,55,91,92,96,97,114,116). Pode acompanhar-se de quebra do estado geral, febre, cefaleias, outros sintomas inespecíficos ou ainda linfadenopatia regional sem qualquer repercussão biológica, nomeadamente a nível de marcadores laboratoriais de
doença inflamatória sistémica (92). A classificação do linfocitoma borreliano tem sido discutida, pois
pode enquadrar-se em qualquer das fases de progressão da doença. Na classificação proposta surge
na forma localizada de infecção, no entanto, a lesão é habitualmente referida na fase secundária, de
infecção recente disseminada (96).
Só 25-50% dos doentes apresentam serologia positiva (92), mas o isolamento de B. burgdorferi s.l.
tem sido referido nesta fase, quer a partir de lesões cutâneas únicas, quer em hemoculturas (34,35).
FASE SECUNDÁRIA (INFECÇÃO DISSEMINADA RECENTE)
Após um período que poderíamos designar como um segundo período de incubação, de semanas
ou meses (Quadro IV), que decorre desde o desaparecimento do ECM, desenvolvem-se as manifestações clínicas desta fase, que podem ser as primeiras a assinalar a doença (55,115). Correspondem
a um período de generalização, que resulta simultaneamente da espiroquetémia e da reacção
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
21
QUADRO IV: Progressão da borreliose de Lyme: paralelismo com a sífilis.
INOCULAÇÃO
Borreliose de Lyme
Mordedura de ixodídeo
1.º PERÍODO DE INCUBAÇÃO
(+/- 4 semanas)
R
E
Sifilis
Contacto directo
INFECÇÃO
LOCALIZADA
C
(fase primária)
Complexo primário:
Acidente primário
(Cancro duro)
Adenite
Espiroquetémia
(Complexo primário)
ECM / LBC localçizados
Adenite
Espiroquetémia
E
2.º PERÍODO DE INCUBAÇÃO
(semanas ou meses)
N
T
E
INFECÇÃO
DISSEMINADA
RECENTE
(fase secundária)
T
Sifilides
Envolvimento
multiorgânico
ECM / LBC disseminados
Neuroborreliose recente
Artrite intermitente *
Cardite
LATÊNCIA
(meses ou anos)
A
R
D
INFECÇÃO
CRÓNICA
I
A
Gomas sifilíticas
Neurosífilis
Sífilis cardiovascular
(fase terciária)
ACA
Neuroborreliose tardia
Artrite crónica
persistente
*Vêr discussão sobre artrite de Lyme em Reumatismo de Lyme
imunológica do hospedeiro (91). O consequente envolvimento de múltiplos órgãos dá lugar ao
aparecimento de diversos quadros clínicos, isolados ou em sobreposição (6,117), que decorrem essencialmente de alterações neurológicas, articulares, cutâneas e cardíacas (55,91,92,96,). As dermatoses características incluem lesões disseminadas de ECM e uma ou mais lesões de LBC (55,96,114,116) que, quando única, afecta predominantemente o lóbulo da orelha.
Neuroborreliose recente: as manifestações do sistema nervoso desenvolvem-se em cerca de
20% dos doentes não tratados, tanto a nível periférico como central, podendo dar lugar a uma
meningorradiculonevrite dolorosa com ou sem nevrite craniana associada (síndrome de GarinBujadoux-Bannwarth), de que a paralisia facial periférica constitui um dos sinais mais típicos, particularmente nas crianças (115,118,119). Estando registados casos de seroconversão tardia, o seu diagnóstico pode ser baseado exclusivamente na clínica (120,121) (Quadro V).
As dores intensas e migratórias são o sintoma dominante, que pode ser a única manifestação em
22% dos doentes, evoluindo espontaneamente até cerca de seis meses (122). Tal como as descreveram Garin e Bujadoux (27), surgem “de uma forma rápida, violenta e insólita”. Iniciam-se na maior
parte das vezes no local da picada ou do ECM e os membros inferiores são os mais atingidos (91). A
intensidade e a topografia metamérica das dores, sobretudo lombares, e das parestesias, fazem lem-
22
Isabel da Franca
QUADRO V: Definição clínica da síndrome de Garin-Bujadoux (118)
Dor migratória e pleiocitose linfocitária do líquido céfalo-raquidiano:
· com ou sem parésia de nervos periféricos (mais frequentemente radiculonevrites politópicas)
· com ou sem envolvimento de pares cranianos (mais frequentemente paralisia facial)
· após picada de carraça numa área endémica para B. burgdorferi s.l. e/ou ECM nos meses prévios.
Outras etiologias possíveis não demonstradas
brar as nevralgias pós-herpéticas, exacerbando-se em paroxismos graves e nocturnos (123). Não será
demais insistir no valor semiológico destas queixas, cujo carácter inflamatório deverá evocar o
diagnóstico e conduzir à realização de punção lombar (PL). Habitualmente, as algias mantêm-se
localizadas nos dermatomas onde ocorreu a picada ou nos territórios adjacentes imediatos. Daí que
a extensão aos membros e ao tronco se pode fazer de um modo difuso ou com distribuição plurirradicular. Estas dores não cedem aos analgésicos nem aos anti-inflamatórios não esteróides (AINE)
(124)
, mas o seu alívio após instituição de antibioterapia é típico da síndrome, contribuindo como prova terapêutica muito sugestiva do diagnóstico (118). O compromisso radicular pode determinar
parésia ou paralisia dos territórios atingidos. O défice motor é habitualmente assimétrico e regride
em 4 a 6 semanas, podendo prolongar-se por vários meses (119).
A síndrome de GBB, embora rara na infância, tem contudo um quadro bastante sugestivo: não
se observa a dor migratória típica (115,125), manifestando-se antes como uma meningite asséptica ou
como uma paralisia facial periférica que, quando bilateral, se torna bastante evocadora do diagnóstico (115,119). Nos doentes norte-americanos, tem sido descrita com particular ênfase a tríade
meningite linfocitária, radiculite dolorosa e nevrite craniana (119). Os pares cranianos mais atingidos,
além do VII e do V, são também o II, III e o VIII e mais raramente o IX e XII (119,126-128). Embora não
fosse mencionado nas descrições originais de Bannwarth, o envolvimento do sistema nervoso central deveria ser também considerado como uma possível manifestação das formas de neuroborreliose disseminada recente (129,130). Na verdade, tanto nas descrições clássicas de meningorradiculites
após picada de carraça como na maior parte das séries recentes, são referidos sinais focais, testemunhando uma mielite e/ou encefalite associada (91). Com o número crescente de manifestações
neurológicas associadas a esta fase da infecção, surgiu a necessidade de definir critérios mais amplos para o diagnóstico de neuroborreliose recente, de modo a abranger não só as manifestações
mais típicas como também as alterações neurológicas atípicas (118,119,130). Têm sido descritas as
seguintes manifestações: crises comiciais, confusão mental, delírios alucinatórios, ataxia aguda,
coreia e síndromes extra-piramidais (118); casos de meningite isolada, mielite transversa e encefalites
(118,131)
(sem sintomas adicionais de síndrome GBB) (132); nevrite de pares cranianos ou plexite sem
alterações do líquor (132); síndrome de Guillain-Barré (119,133); arterite (134), vasculite (135,136), acidentes
isquémicos transitórios e enfarte cerebral (137); o edema papilar não é excepcional (91) e dois casos de
hipertensão intracraniana (por pseudo-tumor cerebri) (138,139) foram referidos, bem como quadros
sobreponíveis a esclerose múltipla (130,136); síndromes de Menière e hipoacúsias súbitas associadas ou
não a paralisias faciais (140); paralisia do nervo recorrente laríngeo (141); manifestações neuro-oftalmológicas – paralisias óculo-motoras, nevrite óptica e neuropatia óptica isquémica (118); e em duas
observações a pupila de Argyll-Robertson foi atribuída à borreliose de Lyme (131; 142).
Diagnóstico diferencial: coloca-se em primeiro lugar com as meningoencefalites linfocitárias
(virais, fúngicas e outras não piogénicas - tuberculosas) (55,118). Ainda nesta fase o diagnóstico diferencial inclui (118): sífilis; sarcoidose; poliradiculites virais (herpes varicela zoster, mononucleose
infecciosa); síndrome de Guillain-Barré com predomínio de parestesias dolorosas; hérnias discais,
metastização vertebral e sarcoidose.
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
23
Reumatismo de Lyme: o quadro reumatológico desta fase, representado por cerca de metade
dos indivíduos não tratados é comumente designado “artrite de Lyme”. Tornou-se entretanto claro
que o espectro clínico da artrite de Lyme engloba desde queixas subjectivas de dores articulares e
periarticulares à artropatia crónica erosiva, passando por crises intermitentes ou persistentes de
artrite propriamente dita (117,143). Assim, na impossibilidade de definir “artrite de Lyme” (37) e para
obstar eventuais confusões de nomenclatura, o termo “reumatismo de Lyme” será utilizado neste
sentido mais abrangente.
Artralgias e periartralgias: ocorrem em cerca de 18% dos doentes não tratados (144) e são consideradas uma manifestação ainda de fase recente, de disseminação precoce, podendo constituir o
primeiro sinal da doença (117). Os episódios dolorosos articulares, periarticulares e músculoesqueléticos são habitualmente intermitentes e migratórios e podem preceder ou acompanhar a
instalação de artrite, surgindo de um dia a oito semanas depois do ECM (117,144). Os ombros e os calcanhares são as localizações mais frequentemente atingidas, estando também referidas a coluna
cervical e lombar (117,143). Estas manifestações dolorosas devem pois ser entendidas como fazendo
parte do quadro de artrite de Lyme, ainda que a ausência de outros critérios não permita o seu diagnóstico definitivo. Podem no entanto alertar para a existência de borreliose, a qual será confirmada pela detecção de Acs IgG específicos, pelo desenvolvimento de manifestações extra-articulares
anteriores ou simultâneas aos episódios e pela exclusão de outros diagnósticos (117).
Artrite de Lyme: desenvolve-se em 20-51% dos casos (6,145), surgindo até dois anos após o início
da doença (143). A manifestação mais específica e como tal considerada patognomónica é a artrite intermitente do joelho (117,118), caracterizada por extensos derrames articulares, sendo muito significativa a
desproporção entre a dor, pouco intensa, e a hidartrose, que é marcada (91,143), formando-se frequentemente quistos popliteus de Baker (32,117,143). Embora se possa notar aumento da temperatura local, não se
observa rubor cutâneo e em cerca de metade dos casos não há sinais inflamatórios, além da hidartrose
(146)
. Sendo normalmente considerada uma manifestação já de fase tardia, a inclusão desta forma de
artrite, na boreliose de Lyme recente não é pacífica.
A artrite da articulação temporo-mandibular é também bastante evocadora do diagnóstico (6, 118,143, 146).
O envolvimento das grandes articulações dos ombros, cotovelos, punhos, ancas e tornozelos tem
sido referido, bem como o das pequenas articulações metacarpofalângicas, interfalângicas (proximais e distais), metatarsofalângicas e, mais raramente, as articulações sacro-ilíacas (107) e esternoclaviculares, manifestando-se principalmente por dor à mobilização (117,143, 144). A primeira articulação
a ser atingida situa-se muitas vezes próximo da lesão de ECM (146).
Quando a artrite se inicia numa fase mais recente da doença, podendo associar-se a ECM ou a
alterações neurológicas, surge invariavelmente como um edema unilateral difuso da mão e dos
dedos (dedos em salsicha), considerado um dos sinais mais característicos do diagnóstico (117).
Diversas estruturas periarticulares podem ser afectadas durante esta fase. É o caso de bolsas sinoviais, tendões e enteses periféricas (32,116,143,144). Estão assim descritas entesites inter-críticas, tendinites
e bursites, sendo os joelhos, ombros e cotovelos os locais mais envolvidos (32,116,143). O edema
doloroso do calcanhar e as dactilites dos pés, sugestivos de entesopatia, são outros sinais que têm
sido particularmente enfatizados no diagnóstico da artrite de Lyme, confundindo-se por vezes com
acessos de gota (32,105,143). Tendinites dorsais, cervicais, bicipitais, epicondilianas, bem como tenosinovite do longo abdutor do polegar (De Quervain) foram igualmente referidas (143,144). Nódulos subcutâneos justa-articulares são por vezes descritos (143).
Outros quadros reumatológicos desta fase incluem queixas associadas a fibromialgia que podem
prolongar-se depois da cura bacteriológica da infecção, dando origem à chamada síndrome pósLyme. Isto não quer dizer, contudo, que a fadiga e as dores músculo-esqueléticas, queixas frequentes na nossa sociedade, devam ser necessariamente entendidas como borreliose de Lyme (143,147).
Diagnóstico diferencial da artrite de Lyme: Os problemas que levanta relativamente à artrite
reumatóide são clássicos: ao grupo de crianças inicialmente descrito por Steere e colaboradores foi
24
Isabel da Franca
diagnosticada artrite crónica juvenil, antes da investigação epidemiológica sugerir uma infecção
transmitida por vectores (148). Por seu turno, as formas pauciarticulares seronegativas de artrite juvenil podem levantar sérias dúvidas diagnósticas, particularmente nas áreas endémicas para a borreliose de Lyme, obrigando à exclusão deste diagnóstico (117,144,147,148). O padrão de envolvimento articular da artrite de Lyme mostra igualmente algumas semelhanças com as artrites reactivas e as
espondilartropatias seronegativas entéricas e venéreas, particularmente no que respeita às dactilites
e às talalgias inflamatórias (117,147). O diagnóstico diferencial da artrite de Lyme migratória é sobretudo feito com febre reumática e artrite gonocócica (6,143).
Cardite de Lyme: as manifestações cardíacas foram pela primeira vez descritas no contexto da
borreliose de Lyme por Steere et al. em 1980 (149). Seguiu-se em 1982 um caso na Austrália e em
1984 foi publicada a primeira casuística europeia (150). Estas manifestações aparentam ser mais frequentes nos E.U.A. do que na Europa e ter maior incidência nos homens, com uma proporção de
3:1 em relação às mulheres. A idade média é de 44 anos na Europa e 32 nos E.U.A. 5-10% de
doentes não tratados desenvolvem perturbações da condutividade eléctrica cardíaca que se
traduzem por bloqueios auriculo-ventriculares de diversos graus, os quais, raramente, impõem a
colocação de pace-maker (6,118). Nos E.U.A., as manifestações anteriores ou simultâneas de ECM e
de quadros articulares (respectivamente, 82% e 61%) são significativamente maiores do que na
Europa (58% e 45%), enquanto que as alterações neurológicas associadas à cardite de Lyme surgem
com uma percentagem sobreponível nos dois continentes.
Miocardite, miopericardite e miocardiopatia dilatada têm sido também referidas como outras
patologias possíveis (150-152).
Diagnóstico diferencial: coloca-se essencialmente com (6,149,153,154): febre reumática; endocardite
bacteriana subadguda; pericardites virais (Echo vírus 6, 8; Coxsackiae vírus B; Adenovírus 3;
Influenza A; Hepatite B; Epstein Barr vírus; parotidite epidémica; polio; varicela); febre das
Montanhas Rochosas; e infecções por yersínia enterocolítica.
Outros quadros clínico-laboratoriais: a identificação de B. burgdorferi s.l. foi já efectuada a
partir de lesões cutâneas, bem como de sinovial, líquido articular, líquor e miocárdio. O seu isolamento em diversos outros tecidos orgânicos – entre os quais fígado, baço, músculos, ossos – evidencia o envolvimento de outros órgãos e, consequentemente, o vasto espectro clínico da borreliose
de Lyme nesta fase (55, 91,96).
Diversas alterações laboratoriais podem ser entretanto detectadas(6,91): leucocitose moderada com
desvio à esquerda; elevação da VS (43%); aumento da IgM total (38%); crioglobulinas (28%);
imunocomplexos circulantes (50%). Nesta altura o imunodiagnóstico revela-se francamente positivo num número considerável de casos (30-70%) (86,92).
Manifestações oculares: conjuntivites e uveítes posteriores (32,107,117,139,146,147,155); um caso de
irite aguda que evoluiu para panoftalmite purulenta com identificação de espiroquetídeos no exsudado
acabou por provocar cegueira unilateral, apesar da antibioterapia administrada (156).
Pneumopatia: a observação num caso de infiltrados pulmonares bilaterais associados a miosite
e que teve evolução fatal faz questionar a responsabilidade exclusiva de B. burgdorferi s.l. (157).
Sublinha-se que encontrar provas serológicas de infecção recente por B. burgdorferi s.l. não é suficiente para implicar esta bactéria num quadro atípico de borreliose de Lyme, pois a seropositividade dos indivíduos assintomáticos nas regiões endémicas não significa necessariamente evolução
para um quadro infeccioso (37).
De modo mais ou menos pontual outros quadros têm estado a ser referidos: coagulação
intravascular disseminada (138); algodistrofia simpática reflexa (158); quadro psiquiátrico com desenvolvimento de psicose orgânica (159); linfadenite eosinofílica necrotizante (110); formas granulomatosa
e recorrente de hepatite (160,161).
Co-infecção com babesiose humana: a eventualidade da ocorrência simultânea de babesiose e
borreliose de Lyme (46) deve colocar-nos de sobreaviso, particularmente nas áreas onde abundam
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
25
Ixodes scapularis (ex-Ixodes dammini, no Estado de Nova Iorque - Shelter Island). Estão assim
descritos quadros sobreponíveis a malária (febre, cefaleias, mioartralgias, hemoptises, leucocitose,
hiperbilirrubinémia, alterações das transaminases) associados a lesões de ECM (48). Um caso de pancardite, fatal, com infiltração linfoplasmocitária do miocárdio tembém foi assinalado (47). Já em
1981, Benach (162) chamava a atenção para as característics clínicas da babesiose humana, cujo vector se verificava ser o mesmo de B. burgdorferi s.l.. Um dos principais factores de risco, tal como
para a malária, é a esplenectomia prévia. A prededência por um exantema sobreponível ao ECM
pode tornar difícil a distinção em relação à borreliose de Lyme.
FASE TERCIÁRIA (INFECÇÃO TARDIA)
Inclui as manifestações clínicas que se mantêm, de forma persistente ou recorrente, doze meses
após o início da infecção. Para alguns, o tempo limite deverá ser seis meses (114). Assim, após um período de latência mais ou menos prolongado (de meses ou anos), a doença evolui para uma fase tardia,
caracterizada por manifestações crónicas, persistentes, graves, de prognóstico reservado (115). A acrodermatite é o sinal patognomónico desta fase (45, 55, 96), sobre a qual recai ainda o grande número
de dermatoses descritas em associação com a borreliose de Lyme nos últimos anos, as quais se relacionam directa ou indirectamente com diversas formas de esclerose cutânea (morfeia, líquen esclero-atrófico e outras formas localizadas de esclerodermia, atrofodermia e fasceíte eosinofílica) (96).
O envolvimento neurológico (115, 118) inclui diferentes síndromes com um polimorfismo acentuado,
cujos quadros mais típicos se manifestam uma vez mais quer a nível do sistema nervoso central
(SNC) (encefalomielite borreliana progressiva e encefalopatia de Lyme), quer a nível periférico
(SNP) (polineuropatia periférica associada ou não a lesões de ACA).
Encefalomielite borreliana progressiva: foi descrita em 1985 por Ackermann e colaboradores
(163)
e, embora rara, deve ser considerada como uma manifestação típica da borreliose de Lyme
crónica (122). Os quadros neurológicos que passaram a ser descritos sob esta designação integram (164):
para e tetraparésia espástica, ataxia, distúrbios mentais, lesões dos VII e VIII pares cranianos e disfunção vesical. Diversos diagnósticos diferenciais se impõem nestes casos, pelo que a síntese
intratecal de anticorpos é mandatória para o diagnóstico definitivo, muito embora não sustente por
si só o diagnóstico de borreliose de Lyme.
Encefalopatia de Lyme: é manifestada por cerca de 48% dos doentes norte-americanos com borreliose de Lyme tardia: fadiga intensa associada a perda de memória e de capacidades intelectuais,
alterações do sono e do humor e por vezes perturbações subtis da linguagem, que se revelam reversíveis após terapêutica (165,166). Concluiu-se posteriormente que este quadro representa uma encefalomielite inflamatória, sem infecção do SNC (166,167) e, como tal, não é específico (168).
Manifestações atípicas: entre inúmeros outros quadros referidos nesta fase, contam-se quadros
psiquiátricos (115,118,159).
Na fase tardia, o diagnóstico diferencial com a esclerose múltipla (EM) tem causado um longo
debate, já que muitos destes casos em regiões endémicas se acompanham de títulos elevados de Acs
séricos anti-B. burgdorferi s.l. (169,170). Contudo, as hipóteses levantadas sobre a origem infecciosa da
EM têm provado não ter consistência, pois nunca foram detectados no líquor Acs específicos (169, 170).
Borreliose de Lyme tardia do SNP: manifesta-se por polineuropatia crónica de predomínio sensitivo, simétrica ou assimétrica distal (os doentes podem queixar-se de hiperestesia, dores, parestesias ou fraqueza muscular) (118), ou mononeuropatia multiplex, associadas ou não a lesões de acrodermatite crónica atrófica (118,119). Um discreto envolvimento neurológico periférico tem sido observado em doentes com lesões de morfeia e líquen escleroatrófico (118).
Artrite crónica erosiva sob lesões de ACA: é durante a fase recente que cerca de 10% dos doentes
desenvolve uma artrite crónica definida pela sua persistência durante pelo menos um
ano (32,143, 144,146) e que se caracteriza pelo desenvolvimento de lesões graves de sinovite proliferativa,
26
Isabel da Franca
invasiva. Condicionamentos imunogenéticos associados a especificidades alélicas nos complexos
HLA-DR4 e HLA-DR2 (105,106) determinam igualmente uma susceptibilidade própria do indivíduo
para o desenvolvimento de formas crónicas de artrite. Os perfis genotípicos DW4, DW14 e DW13
do complexo HLA-DR4 e DW2 do complexo HLA-DR2 são os marcadores dominantes desta susceptibilidade (105). A artrite crónica consiste no aparecimento de deformidades dos dedos das mãos
ou dos pés devido a subluxações ou luxações das pequenas articulações, fenómenos de periosteíte
(fazendo lembrar as dactilites sifilíticas ou psoriásicas) e/ou processos de reabsorção óssea (32,55,116,171).
A artrite erosiva das grandes articulações também está descrita (55).
Miosite de Lyme: as mialgias podem constituir queixas frequentes de fase recente de borreliose de
Lyme. Todavia, ultimamente têm sido referidos quadros de miosite e miosite nodular focal comprovados por padrões electromiográficos e anátomo-patológicos, com níveis normais de creatinaquinase
sérica e urinária (110,172-175). Estes quadros podem ser concomitantes com lesões de ACA (172) e morfeia (175).
Um caso simultâneo com síndrome de Garin-Bujadoux-Bannwarth também foi referido (174).
O isolamento de espiroquetídeos a partir dos tecidos envolvidos tem sido referido nesta fase,
nomeadamente em lesões de ACA com mais de dez anos de evolução (96). O serodiagnóstico na
grande maioria destes doentes é positivo, com títulos bastante elevados de IgG (176).
SÍNDROME PÓS-LYME
Até à data, esta situação nunca foi incluída nos esquemas habituais de classificação, mas a sua
actualidade e premência, pelos problemas que levanta, impõem uma referência particular.
A síndrome pós-Lyme consiste na persistência de queixas após antibioterapia adequada para a
qual evoluem cerca de 15% dos doentes norte-americanos. Fadiga crónica, défices cognitivos,
cefaleias, artrite oligoarticular e parestesias ou disestesias das extremidades são algumas dessas
queixas (42-45, 86,114,177).
Joseph Burrascano, um dos autores que mais se tem debruçado sobre a abordagem terapêutica
da borreliose de Lyme, alerta (177): “muitos indivíduos estão cronicamente doentes e incapacitados,
referindo uma história típica, repetidamente ouvida, de atrasos diagnósticos que se prolongaram
durante anos. Foram vistos por muitos médicos, fizeram grandes despesas e foram rotulados com
várias afecções: fibromialgia, depressão, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, síndromes orgânicos cerebrais. Alguns foram mesmo diagnosticados com conversões histéricas ou
como dissimuladores da doença e muitos enviados para psiquiatras quando os médicos assistentes
deixaram de acreditar na validade das suas queixas”.
Na medida em que as serologias nestes doentes podem ser negativas, mesmo quando realizadas
através da técnica de immunoblotting (43-45,86), um dos maiores dilemas com que os clínicos se
deparam hoje relativamente à borreliose de Lyme reside na interpretação desta situação (114). Ou seja,
decidir se reflecte uma infecção activa, requerendo novo ciclo de tratamento; se se relaciona com
um status pós-infeccioso próprio; ou se representa sequelas independentes, incapazes de responder
a qualquer terapêutica.
Se os conhecimentos actuais permitissem distinguir entre infecção crónica persistente e manifestações pós-infecciosas, seria desejável classificar separadamente estas duas situações (114).
INFECÇÃO CRÓNICA PERSISTENTE
“Se não existe um teste que permita comprovar a cura da doença de
Lyme, como é que se pode sugerir outros diagnósticos para justificar a
recorrência dos sintomas, em vez de os explicar, de uma forma mais
lógica e sensata, à luz da persistência da infecção […]”
Cleveland CP. The over diagnosis of Lyme Disease [letter].
JAMA 1993; 270: 2682-2683.
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
27
Diversas teorias já abordadas a propósito da patogenia explicam a persistência comprovada do
agente causal e consequentemente da progressão da doença para fases crónicas, apesar da
antibioterapia precocemente instituída em regimes considerados curativos (42-45,86,102). Esta situação
pode ou não acompanhar-se de reactividade serológica e não existe por isso um consenso quanto à
atitude a tomar. Restringir o tratamento aos doentes seropositivos é eticamente indefensável e não
tem suporte científico (44). Face à utilização empírica dos fármacos que então é feita, novas dúvidas
se levantam relativamente ao período de tempo em que é suposto obter uma resposta terapêutica
(42,86)
. A resolução destas e de outras questões só poderá surgir da comparação de resultados entre
diversos protocolos terapêuticos. Destes ensaios, subsidiados na sua maioria por companhias farmacêuticas, relativamente a antibióticos cujas patentes estão ainda sob protecção, espera-se que
resulte a uniformização, seja de critérios diagnósticos relativamente a esta situação, seja de estratégias terapêuticas alternativas (42).
MANIFESTAÇÕES PÓS-INFECCIOSAS
Incluem as sequelas disfuncionais resultantes das formas mais graves da doença e que
requerem medidas de reabilitação dispendiosas (37,45), mas também os sinais e sintomas persistentes que definitivamente não respondem à antibioterapia (45). Nestes casos, há que reconsiderar o
diagnóstico, procurar patologias concomitantes, efectuar uma avaliação psiquiátrica/psicométrica e
eventualmente reconsiderar o (re)tratamento, associado a medidas adjuvantes, de suporte da terapêutica convencional.
Duas situações interligadas podem encontrar-se subjacentes à persistência destas manifestações:
as perturbações do sono e a síndrome de fadiga crónica. As perturbações do sono, referidas logo
nas primeiras fases da doença, podem frequentemente dar início a um processo que se vai prolongar mesmo na ausência de infecção activa. São assim sucessivamente desencadeadas (178): fadiga
crónica e ansiedade que levam à inactividade prolongada e consequente debilidade física e
psíquica, as quais vão condicionar o aparecimento de dores provocadas pelos movimentos, que
conduzem, por sua vez, como num mecanismo de retroalimentação, ao agravamento progressivo
da ansiedade, fadiga crónica e perturbações do sono [Fig. 2].
Este fenómeno auto-sustentável pode acabar por dar origem a um quadro de fibromialgia (178),
caracterizado igualmente por fadiga intensa e debilidade física, e cujo diagnóstico deve ser seriamente ponderado perante a persistência de queixas dolorosas generalizadas que não cedem à terapêutica específica; independentemente da sintomatologia se ficar a dever inicialmente à infecção,
pode culminar num quadro clínico não relacionado com esta (143) [Fig. 3].
Fig.2: Perpetuação de manifestações pós-infecciosas de borreliose de Lyme.
28
Isabel da Franca
BORRELIOSE DE LYME LATENTE
Segundo a O.M.S. (37), a definição de borreliose de Lyme latente não é sustentável, na medida em
que não está provado que a serologia positiva para B. burgdorferi s.l. se correlacione com o desenvolvimento de doença. No entanto, B. burgdorferi s.l. foi já isolada no líquido céfaloraquidiano de
um doente aparentemente saudável com titulações elevadas de Acs séricos específicos e
antecedentes de múltiplas picadas de carraça. Apesar da ausência concomitante de pleiocitose, proteinoráquia ou de síntese intratecal de Acs foi efectuado o diagnóstico de “neuroborreliose de Lyme
latente” (179).
Acresce ainda o facto, tal como salientam os próprios autores deste caso, que a possibilidade de
ocorrência de manifestações crónicas, tardias, de neuroborreliose, sem que a doença tenha sido previamente detectada, faz pressupor a existência de longos períodos de latência após a inoculação
[Fig. 3], tal como acontece na neurosífilis.
Fig. 3: Evolução clínica da borreliose de Lyme. A síndrome pós-Lyme só se desenvolve após terem sido assinalados sinais e sintomas relacionados com a infecção.
BORRELIOSE DE LYME INFANTIL
O espectro da borreliose de Lyme nas crianças é diferente do observado nos adultos (4,5,115,147,180-182).
Nos Estados Unidos este processo é de tal modo sobreponível à artrite juvenil que os primeiros
casos foram erradamente diagnosticados como tal (4,5). Comparativamente com os adultos, que
desenvolvem ECM em 75% dos casos, só cerca de 25% ou menos das crianças com borreliose de
Lyme aguda apresentam esta manifestação (6) e raramente referem a picada de carraça. Um estudo
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
29
multicêntrico prospectivo realizado na República Federal da Alemanha (ex-Alemanha Ocidental)
(183)
revelou uma maior incidência de casos de infecção em crianças do sexo masculino. A paralesia
de Bell foi a alteração neurológica mais frequente, logo seguida da meningite asséptica. Nesta população, foi referido um caso de síndrome de Guillain-Barré associada a artrite. Em todas as crianças houve resposta à antibioterapia. Outras manifestações de neuroborreliose infantil incluem:
paralisias de outros pares cranianos, encefalite, pseudotumor cerebri, ataxia aguda e encefalopatia
manifestada por catatonia (147). Embora com muito menor frequência, as manifestações tardias da
borreliose de Lyme podem desenvolver-se em crianças, mesmo sem precedência de ECM. A
duração da artrite de Lyme é tanto menor quanto menor for a idade da criança e a sua evolução para
formas graves é também mais rara na população infantil (143,144,182). Outras manifestações tardias
referidas por Leff e Akre (184) incluíram, em 5 crianças, além da paralisia de nervos cranianos, bloqueio auriculo-ventricular sintomático. Sinais como conjuntivite são frequentes, e numa rapariga
finlandesa foi referido um caso de retinite pigmentosa associada a encefalopatia desmielinizante da
borreliose de Lyme (185).
Nos E.U.A., a ACA (186) e outras manifestações cutâneas relacionadas com fase tardia da doença
(hemiatrofia facial progressiva) (187) foram pontualmente referidas em crianças.
DIAGNÓSTICO
Em 1993, Allen Steere e colaboradores (188) avançam com um artigo no JAMA sobre os diagnósticos “abusivos” de borreliose de Lyme: dos 788 doentes dirigidos num período de quatro anos e
meio a um centro de referência, 452 (57%), não tinham de facto a infecção; antes de serem enviados, 409 tinham sido previamente medicados com antibióticos, mas em 322 destes últimos (79%)
Steere concluía que a ausência de resposta à terapêutica ficava a dever-se a um “diagnóstico incorrecto”. Dos 452 doentes em que não foi possível confirmar o diagnóstico, a maioria sofria de síndrome de fadiga crónica ou fibromialgia.
Estupefactos e consternados com as conclusões de Steere, médicos e doentes ligados a diversas
organizações (Lyme Borreliosis Foundation, American Lyme Disease Alliance, Lyme Disease
Coalition of New York), reagiram violenta e invariavelmente do mesmo modo(177,189-191): “Estamos no
ano de 1993 e não em 1983. Infelizmente, muitos médicos ainda não compreenderam que a doença
de Lyme se torna crónica se não for tratada precoce e agressivamente” (189). E adiantavam (190):
“Primeiro, foram ignoradas as linhas de orientação do Instituto Nacional de Saúde, segundo as
quais o diagnóstico da doença de Lyme é clínico; a insistência em eliminar casos cujos testes
serológicos não são positivos demonstra este facto. Segundo, Luger e Crauss mostraram que a variação interlaboratorial verificada nos resultados dos testes reforça a ideia de que o diagnóstico deve
assentar numa base clínica. [...]
LINHAS DE ORIENTAÇÃO
Deverão ser tomados em consideração (45): [1] a exposição a picada de carraça; [2] os exantemas,
incluindo os padrões atípicos; [3] a evolução de sintomas típicos no indivíduo previamente assintomático; [4] os resultados dos testes; [5] a resposta à terapêutica (presença ou ausência de
reacções do tipo Jarisch-Herxheimer e melhoria do quadro após tratamento).
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Face à ausência de critérios internacionais de avaliação de testes comerciais para o diagnóstico
de borreliose de Lyme, bem como de um acordo global quanto à interpretação dos mesmos (192), é
30
Isabel da Franca
voz comum que se tem considerado por vezes abusivamente, a relação de diversas afecções de etiologia desconhecida (por ex., esclerose em placas), com esta borreliose. Por outro lado, uma mesma manifestação clínica (ECM, por ex.), pode assumir uma multiplicidade de formas de apresentação, pelo que, embora o diagnóstico assente fundamentalmente em parâmetros clínicos, são
múltiplas as dificuldades sentidas pelos médicos na prática diária, com as respectivas implicações
que este facto acarreta na decisão terapêutica final.
Por forma a obstar a estas dificuldades, têm sido propostas algumas “Definições de Caso
Clínico” quer nos Estados Unidos, pelo “Centro de Controle e Prevenção de Doenças” de Atlanta
ou por reconhecidas organizações não governamentais americanas de investigação e apoio aos
doentes com borreliose de Lyme [QUADRO VI] (45), quer na Europa, pela “Acção Concertada da
União Europeia para Avaliação do Risco de Borreliose de Lyme” (EUCALB) [QUADRO VII] (192).
QUADRO VI: Critérios diagnósticos de borreliose de Lyme e o seu valor relativo (45)
CRITÉRIOS
VALOR RELATIVO
Exposição à picada numa região endémica
1
História e evolução de sintomas consistentes com borreliose
de Lyme
2
Sinais e sintomas sistémicos consistentes com borreliose de Lyme
(excluindo outros diagnósticos possíveis)
· um único órgão (p.ex. monoartrite)
1
·dois ou mais órgãos (p.ex. monoartrite e paralisia facial)
2
Eritema crónico migrante (confirmação médica)
7
Acrodermatite crónica atrófica (confirmada histológica)
7
Seropositividade
3
Seroconversão (duas amostras de sangue)
4
Microscopia óptica dos tecidos (coloração por nitrato de prata)
3
Microscopia óptica dos tecidos (imunofluorescência monoclonal)
4
Culturas positivas
4
Identificação de antigénios ADN ou ARN de B. burgdorferi
4
B. LYME ALTAMENTE PROVÁVEL
B. LYME POSSÍVEL
B. LYME IMPROVÁVEL
≥7
5-6
≤3
“O autor desta lista sugere que, ao usar estes critérios, o médico conclua que o diagnóstico de
borreliose de Lyme é “improvável”, “possível”, ou “altamente provável”, apontando de seguida os critérios em que se baseou para a sua afirmação”:
Comentário
Como acabamos de verificar, é extraordinariamente vasto o número de manifestações clínicolaboratoriais que têm estado a ser referidas em associação com a borreliose de Lyme, nem sempre
sendo possível estabelecer correspondência com a respectiva fase evolutiva da infecção. Mantém-se, pois, alguma polémica quanto ao seu estadiamento e as opiniões divergem, já que alguns
autores continuam a preferir encarar a doença como um todo contínuo, de espectro e curso variáveis
e imprevisíveis, onde frequentemente se observam quadros de sobreposição (96). Por outro lado,
Borreliose de Lyme: uma introdução à doença
31
QUADRO VII : Definições de caso clínico europeu de borreliose de Lyme (adaptado de 192)
DESIGNAÇÃO
DEFINIÇÃO DE CASO CLÍNICO
EVIDÊNCIA LABORATORIAL
Necessária
Suficiente
Eritema Crónico Mancha eritematosa ou eritemato-azulada
Migrante
de centro claro; bordo migratório distinto
Nenhuma
Cultura de pele
IgG ↑ ; IgM +
Linfocitoma
Borreliano
Subida significativa
de Acs específicos
Histologia
Cultura de
biópsia de pele
Raro; nódulo ou placa indolor eritemato-azulada no lóbulo da orelha ou hélix,
mamilo ou escroto; mais frequente nas
crianças
Acrodermatite Lesões eritematosas ou eritemato-azuladas, Títulos elevados de
Crónica Atrófica crónicas, habitualmente nas superfícies
Acs IgG específicos
de extensão dos membros, podendo haver
uma fase inflamatória inicial; atrofia;
esclerosecutânea sobre as eminências
ósseas
Histologia
Cultura de
biópsia de
pele
Neuroborreliose Meningorradiculonevrite dolorosa com ou
Precoce
sem paralisia facial ou outras nevrites
cranianas (síndrome de Garin-Bujadoux-Bannwarth); nas crianças: meningite;
paralisia facial unilateral isolada;
outras nevrites cranianas
Pleiocitose linfocitária do líquor; produção intratecal de Acs
específicos*
Bandas
oligoclonais
específicas no
líquor
Subida
significativa
de Acs
específicos
Cultura do líquor
Neuroborreliose Muito rara; encefalite de evolução crónica;
Tardia
encefalomielite; meningo-encefalite;
radiculomielite (radiculomielite)
Pleiocitose linfocitá- Bandas oligoclonais
ria do líquor; produespecíficas no
ção intratecal de Acs líquor
específicos; IgG sérica↑
Artrite de Lyme Episódios breves, recorrentes, de hidartrose Títulos elevados de
evidente em uma ou mais das grandes
Acs IgG específicos
articulações, ocasionalmente
progredindo para artrite crónica
Cardite de Lyme Alterações agudas da condução eléctrica
aurículo-ventricular (II-III); disritmias;
por vezes miocardite ou pancardite
Cultura de líquido
e/ou tecido sinovial
Subida significativa de Cultura de biópsia
Acs específicos
miocárdica
32
Isabel da Franca
esquemas convencionais de diagnóstico podem impedir-nos de reconhecer novas entidades clínicas (37,117,193). É assim fundamental não ter o raciocínio espartilhado relativamente à progressão e classificação clínica desta doença, de modo a não incorrer em falhas, quer na abordagem da terapêutica, quer na metodologia a seguir no diagnóstico laboratorial. Resulta daqui que grande número de
autores opta por descrever isoladamente as diversas manifestações, cutâneas e extra-cutâneas, distinguindo essencialmente entre fases recente e tardia de infecção.
A proposta de um sistema de classificação que optamos por incluir no presente artigo, sendo
uma forma de abordagem seguida em muitos trabalhos, sobretudo nos mais antigos, deverá pois ser
entendida apenas como um contributo para a clarificação do curso e natureza desta afecção, permitindo a escolha do tratamento mais adequado para as suas diferentes manifestações (96). E nesta
medida, para além de cumprir objectivos de ensino e divulgação, permite a comparação de resultados entre diversas regiões e grupos de trabalho (114).
Na prática clínica, uma vez que a abordagem terapêutica é totalmente diferente conforme se trata de uma forma aguda ou crónica da doença, o que importa, nesta ou noutras classificações, é distinguir, tal como na sífilis, entre as fases recente e tardia da borreliose de Lyme (55,97,194), o que deve
ser feito em função do tempo de evolução (maior ou menor do que doze ou seis meses), independentemente das formas de apresentação clínica.
Agradecimentos
Ao Professor Doutor Paulo Almeida, da Unidade de Entomologia Médica do IHMT, pela revisão técnica
do capítulo referente aos vectores. À Investigadora Doutora Margarida Collares Pereira, da Unidade de
Leptospirose e Borreliose do IHMT, pela revisão técnica dos capítulos relativos aos hospedeiros/reservatórios
e ao agente etiológico. Aos Drs. Alves de Matos, da Unidade de Reumatologia, e José Vale, do Serviço de
Neurologia do Hospital Egas Moniz, pela revisão técnica dos capítulos respeitantes às manifestações reumatológicas e neurológicas, respectivamente.
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