ORGANIZAÇÃO GERAL DO SNA
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10/04/2012 ORGANIZAÇÃO GERAL DO SNA controle motor das funções viscerais EFERENTE SNC Somatic motor neuron regulação extrínseca de coração, músculo liso e glândulas alteração secundária de vários processos metabólicos pela alteração na secreção de hormônios ORGANIZAÇÃO GERAL DO SNA ORGANIZAÇÃO GERAL DO SNA SNC Sinapse autonômica • menor intimidade celular • neurotransmissor liberado para o LEC • distâncias mais longas para difusão de substâncias • efeitos mais difusos e lentos Sinapse somática • maior intimidade celular • fenda sináptica • distância para difusão curta • efeitos rápidos e localizados 1 10/04/2012 ORGANIZAÇÃO GERAL DO SNA AÇÕES ANTAGÔNICAS DO SNA SNC dilatação da pupila SIMPÁTICO taquicardia contração da pupila bradicardia PARASSIMPÁTICO Walter Holbrook Gaskell (1880) – Sistema Nervoso Involuntário John Newport Langley 1905 Michael Foster 2 10/04/2012 Nicotina Gânglio simpático Extrato de Jaborandi Pré-ganglionar Pós-ganglionar Sidney Ringer Michael Foster Efeito: Lentificação dos batimentos cardíacos Hipótese: ação estimulatória do jaborandi sobre as “fibras inibitórias” do nervo vago (?) Aplicação de Curare não abole a ação bradicárdica = efeito mais periférico do que os nervos vagos “Sistema Nervoso Autônomo” John Langley J Anat Physiol. 1875 jaborandi estimulação vagal J Anat Physiol. 1876 “that a definite quantity of atropia can only prevent a proportionale definite quantity of jaborandi from producing its effects on the heart” t “that the condition of the heart … depends on the relative amounts of jaborandi and atropia present”. “the antagonism between the two poisons could also be demonstrated locally, by way of direct application, in different parts of the heart, for example, only in the auricles, or the sinus venosus, or the ventricles” “the secretion or absence of secretion is dependent on the relative quantity of the two poisons present, just as is the stand-still or beat of the heart” 3 10/04/2012 Procedimento experimental Am J Physiol 153, 586 (1948) Fundamentos teóricos à época: “The adrenotropic receptors are those hypothetical structures or systems located in, on or near the muscle or gland cells affected by epinephrine” Raymond Ahlquist Dale: In his classical paper (3) on the sympatholytic action of the ergot alkaloids, he recognized that what he called the sympathetic myoneural junction could also be called “the receptive mechanism for adrenaline” aminas com ações equivalentes à epinefrina no miocárdio não apresentam taquifilaxia The adrenotropic receptors have been considered to be of two classes, those whose action results in excitation and those whose action results in inhibition of the effector cells. two mediator substances (sympathin E and sympathin I), which was quoted as a ‘law’ of physiology. “The variations in activity could be due to any or all of three factors: a) quantitative differences in potency b) qualitatively different effects or c) differences due entirely to the experimental methods used…” “Experiments described in this paper indicate that although there are two kinds of adrenotropic receptors they cannot be classified simply as excitatory or inhibitory since each kind of receptor may have either action depending upon where it is found.” “there is no known amine which fulfills the requirements for either sympathin E or I” 4 10/04/2012 Vasos Sistema Nervoso Simpático Útero Ureter Intestino Membrana nictante Vasos Útero Coração SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO Atividade eferente: coluna celular intermediolateral da medula espinal torácica (T1) e lombar (L3) SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO Neurônios pré-ganglionares: • • • outras regiões: funículo lateral lâmina X • Fibras B – mielinizadas Fibras C – não mielinizadas Sinapses – mesmo nível – rostral – caudal – pré-vertebral proporção pré-pós – variável • 1:4 – 1:20 5 10/04/2012 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO C1-C4 (cabeça e pescoço) C5-C6 Gânglio cervical inferior: C7-C8 + T1 = Estrelado Desenvolvimento embrionário do SNA: Formação do tubo neural e da notocorda. Desenvolvimento do Sistema Nervoso Simpático Sinais extracelulares e fatores de transcrição nuclear Diferentes fenótipos neuronais Crista neural: originária da placa neural (ectoderme) “transcriptional regulatory code” Migração para diferenciação: neurônios e células gliais periféricas neurônios entéricos músculo liso marcadores gerais e específicos desenvolvimento identidade de neurotransmissores Ontogênese propriedades dos neurônios Ontogênese 6 10/04/2012 Participação de fatores extra- (BMPs) e intracelulares (cAMP) Fatores de desenvolvimento: BMP - bone morphogenic protein FGF - fibroblast growth factor SHH - sonic hedgehog • ação bimodal: • produção moderada de cAMP: estimula diferenciação simpatoadrenal • produção aumentada de cAMP: inibe diferenciação simpatoadrenal SHH Goridis C, Rohrer H. Nat Rev Neurosci. 2002 3(7):531-41. Notocorda e aorta dorsal induzem fenótipos adrenérgicos em gânglios simpáticos derivados da crista neural que originam o sistema nervoso simpático TRANSCRIPTIONAL REGULATORY CODE Fatores de transcrição que ativam/reprimem uma cascata regulatória de transcrição gênica TRANSCRIPTIONAL REGULATORY CODE MASH1 • 1º Fator essencial para o desenvolvimento do SNA • Camundongos MASH1 -/-: neurônios deficientes em NA • Células da crista neural migram para a aorta dorsal mas não se diferenciam em fenótipo NA • Expressão de MASH1 maior em cultura após BMP 7 10/04/2012 TRANSCRIPTIONAL REGULATORY CODE TRANSCRIPTIONAL REGULATORY CODE Phox2 GATA3 • Fatores expressos em todos os neurônios NA • Regulador do desenvolvimento de linfócitos Th-2 • Sua ausência deprime o fenótipo de neurônios NA no SNC • GATA3-/- apresentam alta letalidade • Sua administração ectópica simula o fenótipo NA • Incorporação do gene em culturas: maior diferenciação NA e perfil DBH e TH Perguntas? 8 Neurônios: gânglios das raízes dorsais ou em gânglios de nervos cranianos Sistema de feedback: informações integradas e distribuídas por vias multi-neuronais no encéfalo ou medula espinhal Modulação do fluxo motor autonômico sobre órgãos alvos e hormônios SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO Eventos “aferentes” viscerais Funções da sinalização aferente Nervos viscerais: fibras sensoriais em conjunto com fibras motoras AFERENTE Informações dos receptores localizados nos órgãos viscerais para o SNC AFERENTE 10/04/2012 monitorar alterações no ambiente interno por meio de reflexos para controle visceral sinalizar eventos que podem (ou não) ser “percebidos” como sensações dolorosas Não perceptíveis: pressão arterial, inflação pulmonar, composição química do quimo Perceptíveis: distensão intestinal, espasmos viscerais, isquemia cardíaca SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO Eventos aferentes viscerais: reflexos víscero-viscerais reflexos víscero-somáticos • não envolvem percepção • envolvem percepção • arcos reflexos importantes para regulação homeostática • nociceptores ativados por distensão excessiva das vísceras • identidade molecular • alcançam as porções dorsais da medula espinhal (I, V e X) glutamato angiotensina II AVP CGRP CCK Substância P VIP • ativação de interneurônios locais (arcos reflexos) ou de projeções das vias ascendentes (dor) • dor visceral de localização difusa 9 10/04/2012 Participação de receptores adrenérgicos em aferentes viscerais? Participação de receptores adrenérgicos em aferências somáticas? Catecolaminas periféricas: • circulação • fibras simpáticas pós-ganglionares Expressão de receptores adrenérgicos em GRDs Maior expressão: α 1A α 2C Nicholson et al., Neurosci. Lett. 380 (2005), pp. 316–321 Participação de receptores adrenérgicos em aferências somáticas? Tipos de fibras aferentes em nervos simpáticos Fibras aferentes primárias • terminação sensorial: parede dos órgãos viscerais • corpo celular: gânglio da raiz dorsal (toraco-lombar) • projeções axonais: SNC com existências de colaterais nos gânglios pré-vertebrais 10 10/04/2012 Tipos de fibras aferentes em nervos simpáticos Neurônios Aferente Primário Intrínseco - IPAN IPAN e IFAN Fibras aferentes entéricas • relacionadas ao TGI (SNE) • terminação sensorial : parede dos órgãos viscerais • corpo celular: parede dos órgãos viscerais (plexos entéricos) • projeções axonais: SNE ou gânglios pré-vertebrais Tipos de fibras aferentes em nervos simpáticos 1, 7 - IPAN 2, 3, 4 - interneurônio 5 - neurônio motor inibitório 6 - neurônio motor excitatório 8 - célula enteroendócrina SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO Lay-out da parede GI – grande influência do SNE IFAN 1º Sem projeções centrais 2º sem influências em neurônios aferentes primários 11 10/04/2012 SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO 3º Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma Alexander Dogiel Dogiel I Dogiel II 3º Dogiel III 1º 1º 2º SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO Classificação dos neurônios entéricos Quanto às características eletrofisiológicas: Fásicos e Tônicos SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO Classificação dos neurônios entéricos Quanto às características eletrofisiológicas: S e AH Fásica 20 mV 400 ms 1º 1º Tônica 2º 2º 1x 1,5x 2x 12 10/04/2012 Perguntas? SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO Papel funcional dos neurônios entéricos 1º 2º Projeções centrais de fibras aferentes viscerais • Inervação “dupla”: simpática e parassimpática • funcional? • • simpática – sensações/dor parassimpática – reflexos regulatórios • Densidade de fibras variável: em geral baixa (< da pele) • Preponderância de fibras não-mielinizadas (> 90%) Projeções centrais de fibras aferentes viscerais Aferentes simpáticos: • Entrada: trato de Lissauer • Conexão: projeções para cima ou para baixo (até 2 vértebras) ou mesmo nível • Destino: lâminas I e V 13 10/04/2012 Projeções centrais de fibras aferentes viscerais simpáticas Projeções centrais de fibras aferentes viscerais <10% >90% Sensações viscerais mediada por poucas fibras Discriminação espacial reduzida "some visceral afferents converge with cutaneous pain afferents to end upon the same neuron at some point in the sensory pathway—spinal, thalamic, or cortical— this system of fibers is sufficiently organized topographically to provide the dermatomal reference." Ruch (1946) – Teoria da convergência de projeção Projeções centrais de fibras aferentes viscerais Núcleo centro lateral Tálamo • informações tônicas • componentes motivacionais-afetivos da dor • ajustes autonômicos Vias ascendentes Estímulo Núcleo ventral posterior lateral • localização da dor Respostas feixe anterior Informação visceral percepções sensório-discriminativas comportamentos motivacionais-afetivos ajustes autonômicos feixe lateral anterior lateral Trato espinotalâmico 14 10/04/2012 Trato Espinotalâmico – estímulos somáticos Trato Espinotalâmico – estímulos viscerais (aferentes cardíacos e pulmonares) Fibras Aδ Neurônios “alto limiar” Neurônios “alto limiar” Fibras Aδ Neurônios “ampla faixa dinâmica” multirreceptiva Neurônios “ampla faixa dinâmica” multirreceptiva Convergência víscero-somática Lateral Trato Espinotalâmico – estímulos somáticos Fibras C Campos receptivos do Trato Espinotalâmico Anterior (T2-T5) Bradicinina oclusão coronariana 15 10/04/2012 Outras vias ascendentes viscerais Trato espinorreticular Trato espinomesencefálico Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Substância teste Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas ... Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Capsaicina 16 10/04/2012 Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Exemplo de atividade farmacológica com envolvimento de vias aferentes autonômicas Injeção intraventricular 17 10/04/2012 Resumo • Organização geral do SNA e principais características anatômicas • Ontogênese dos neurônios simpáticos • Vias aferentes simpáticas • Características eletrofisiológicas de aferentes entéricos • Projeções centrais de vias aferentes simpáticas • Exemplo de abordagem farmacológica envolvendo vias aferentes Dever de casa POR QUE AS TERMINAÇÕES SIMPÁTICAS DAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS SÃO COLINÉRGICAS? Quais grupos de células no sistema nervoso central são responsáveis pela atividade eferente simpática? Como esses neurônios geram a atividade tônica nos nervos simpáticos? Como o sistema nervoso central elabora complexos padrões de resposta visceral que incluem regulação diferencial em fluxos sanguíneos regionais? 18 10/04/2012 Atividade tônica do SNS Ablação medulo-espinhal Remoção do GCS Estimulação do nervo cervical Claude Bernard Charles Scott Sherrington Charles Brown-Sequard Claude Bernard 1851-1852 Charles Brown-Sequard Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Carl Ludwig Região de influência na PA 1906 Charles Scott Sherrington 19 10/04/2012 Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Alteração (diminuição) da PA corte congelamento Aumento da PA Diminuição da PA Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Centro vasomotor Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Centro vasomotor 20 10/04/2012 Regiões centrais responsáveis pela atividade simpática Projeções centrais de fibras eferentes viscerais Hipotálamo Ponte Bulbo D. Purves and J. W. Lichtman, 1985. Marcação neuronal retrógrada por horseradish peroxidase Projeções centrais de fibras eferentes viscerais Projeções centrais de fibras eferentes viscerais Noradrenalina ACh NPY 5-HT Serotonina Substância P Ponte PNMT Substância P Noradrenalina Bulbo 21 10/04/2012 Projeções centrais de fibras eferentes viscerais Projeções centrais de fibras eferentes viscerais Hipotálamo Hipotálamo Ponte Ocitocina Bulbo Eferências simpáticas rítmicas Hipóteses para as eferências simpáticas rítmicas Reflexo barorreceptor Pulso arterial Atividade simpática Atividade no frênico Adrian et al. (1932) Adrian et al. (1932) Fig. 6.Effect of baroreceptor reflex activation (aortic obstruction) on SND and the firing rate of RDLP neurons with activity correlated to only the 10Hz rhythm (A) and to only the cardiac-related rhythm in SND (B). Oscillographic traces (top tobottom): brachial AP, SND, and standardized pulses representing the action potentials of the RDLP neuron. 22 10/04/2012 Hipóteses para as eferências simpáticas rítmicas Oscilador central Hipóteses para as eferências simpáticas rítmicas Estimulação vagal Pulso Femural Descarga aferente carotídea Oscilador central Descarga eferente renal foque nesta imagem sem piscar ou mexer os olhos Diabeisso… que isso? ué? Quem tá mexendo no meu monitor? Estudo de Caso Um adolescente visita seu cirurgiãodentista para a extração de um dente siso. Ele está tão nervoso que o dentista decide administrar um sedativo para acalmar o menino. Após a administração intravenosa do sedativo (prometazina), o rapaz relaxa e a extração é realizada sem complicações. No entanto, quando o rapaz se levanta da cadeira, ele está muito pálido e desmaia. Deitado no chão, ele rapidamente recupera a consciência, mas tem uma frequência cardíaca rápida de 120 bpm e pressão arterial de 110/70 mmHg. Quando ele se senta, sua freqüência cardíaca aumenta para 140 bpm, a pressão cai para 80/40 mmHg , e ele reclama de desmaio. Levado a um sofá, ele descansa por 30 minutos. Ao final, o rapaz é capaz de se sentar-se sem sintomas . Fonte: Katzung – Cap. Farmacologia Autonômica Quais são os efeitos autonômicos da prometazina para explicar os sinais e sintomas do paciente? Por que sua frequência cardíaca aumentou quando a pressão arterial caiu? 23
