Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular SBCCV Boletim

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Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular
SBCCV
Boletim Científico
Número 10 - 2009
Editores: Walter J. Gomes – [email protected]
Domingo M. Braile – [email protected]
Prezados amigos
Este é o décimo número deste ano do Boletim Científico da SBCCV, abrangendo
tópicos de interesse clínico e cirúrgico.
Os artigos são apresentados em forma de resumo comentado e se houver interesse do
leitor no artigo completo em formato PDF, este pode ser solicitado no endereço
eletrônico [email protected]
Ressaltamos que será bem-vindo o envio de artigos de interesse por parte da
comunidade de cirurgiões cardiovasculares. Também comentários, sugestões e
críticas são estimulados e devem ser enviados diretamente aos editores.
Para pedido do artigo na íntegra – [email protected]
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Resultados do estudo CARDIa reproduzem SYNTAX e falham em demonstrar que a
intervenção coronária percutânea é não-inferior à cirurgia de revascularização do
miocárdio.
Kapur A, et al. Randomized Comparison of Percutaneous Coronary Intervention With
Coronary Artery Bypass Grafting in Diabetic Patients. 1-Year Results of the CARDia
(Coronary Artery Revascularization in Diabetes) Trial. J Am Coll Cardiol, published
online 25 November 2009.
O objetivo deste estudo (CARDIa - (Coronary Artery Revascularization in Diabetes) foi
comparar a segurança e a eficácia da intervenção coronária percutânea (ICP) com implante
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de stent versus a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) em pacientes com
diabetes e doença arterial coronária multiarterial sintomática.
Um total de 510 pacientes diabéticos com doença coronária multiarterial ou com lesão
complexa de vaso único foram randomizados em 24 centros para ICP e stent (mais
abciximab) ou CRM. O desfecho primário foi composto de mortalidade por todas as causas,
infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (AVC); e o desfecho secundário incluiu
a necessidade de revascularização adicional para os eventos do desfecho primário. A
comparação usou um método de não inferioridade com o limite superior do intervalo de
confiança de 95% não excedendo 1,3 para determinar a ICP não-inferior à CRM. Stents
convencionais foram utilizados inicialmente, mas mudou-se para o stent Cypher quando
estes se tornaram disponíveis.
Nos resultados, em 1 ano de acompanhamento, o índice composto de morte, infarto e AVC
foi de 10,5% no grupo da CRM e 13,0% no grupo ICP (p=0,39), mortalidade por todas as
causas foram de 3,2% e 3,2%, e as taxas de morte, infarto, AVC ou revascularização
adicional foram 11,3% e 19,3% (p=0,02), respectivamente. Quando os pacientes que se
submeteram à CRM foram comparados com o subgrupo de pacientes que receberam stents
farmacológicos (69% dos pacientes), as taxas do desfecho primário foram de 12,4% e 11,6%
(p=0,82), respectivamente.
Na conclusão, o estudo CARDIa não mostrou que a ICP é não-inferior à CRM, em 1 ano de
seguimento. Mas seguimento em longo prazo e dados de outros estudos serão necessários
para fornecer uma comparação mais precisa da eficácia destas estratégias de
revascularização.
Comentário = O estudo CARDIa é mais um a falhar na demonstração de não-inferioridade da
ICP sobre a CRM, apesar dos vários truques metodológicos utilizados aqui para alcançar
essa intenção. Além disso, o estudo CARDIa foi desenhado para alistar 600 paciente, mas
falhou também nesse propósito e reuniu apenas 510 pacientes, perdendo o poder de análise
para os desfechos.
Está em curso o estudo FREEDOM, comparando ICP e CRM em pacientes diabéticos com
doença arterial coronária. Patrocinado pelo NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute)
dos EUA, com aproximadamente 2.000 pacientes e os resultados estarão disponíveis no final
de 2011. O desfecho primário é um composto de mortalidade por todas as causas, infarto do
miocárdio não fatal e AVC, avaliados em cinco anos de seguimento.
Esses estudos têm também o viés de não incluir um grupo de tratamento clinico para análise
comparativa, já que o BARI-2D demonstrou não haver diferença significativa nos resultados
entre os pacientes diabéticos tratados com ICP versus tratamento clínico intensivo. No BARI2D houve vantagem para o pacientes incluídos no estrato da CRM, com diminuição
significantemente maior de eventos cardiovasculares em comparação com a terapia clínica
isolada (22,4% vs 30,5%, P=0,01), impulsionado por uma diferença em redução de IM não
fatal (7,4% vs 14,6%).
Baseado nestes resultados, o American Diabetes Association (ADA), através de seu
presidente eleito Richard Bergenstal, MD, do Centro Internacional de Diabetes em Park
Nicollet, Minneapolis, reforçou a CRM como a abordagem preferida para pacientes com
diabetes, mas reiterando que o BARI 2D nos ensinou que o tratamento clínico intensivo pode
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ser muito poderoso. As decisões dos pacientes com diabetes têm de incorporar evidências
através destes ensaios clínicos, bem como o julgamento clínico e a preferência do paciente.
Surpreendente elevado número de pacientes com estenose aórtica sintomática não
são submetidos à substituição valvar.
Bach DS , et al. Evaluation of Patients With Severe Symptomatic Aortic Stenosis Who
Do Not Undergo Aortic Valve Replacement. The Potential Role of Subjectively
Overestimated Operative Risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:533-539.
Apesar da demonstração inequívoca de melhora sintomática e as vantagens de aumento de
sobrevida e não obstante as recomendações das diretrizes, pacientes sintomáticos com
estenose aórtica grave (EA) não são encaminhados para o tratamento de substituição valvar
aórtica. Neste estudo envolvendo 3 grandes instituições de atendimento terciário nos EUA,
foram identificados pacientes com exames ecocardiográficos com evidência de EA grave
durante o ano de 2005. Os prontuários foram revisados retrospectivamente para os sintomas,
encaminhamento para substituição valvar aórtica, risco operatório calculado e as razões por
que os pacientes não foram submetidos à substituição da valva. Dos 369 pacientes com EA
grave, 191 (52%) não foram referidos para a troca valvar aórtica. Destes, 126 (66%, 34% do
total) tinham sintomas consistentes com EA. As razões mais comuns citadas para omissão
de intervenção foram co-morbidades com alto risco operatório (61 pacientes [48%]), recusa
do paciente (24 pacientes [19%]), e sintomas não relacionados à EA (24 pacientes [19%]).
Pacientes operados tinham risco de mortalidade menor (calculado pelo escore STS) do que
pacientes não operados (1,8% vs 2,7%, P <0,001). No entanto, 28 (24%) dos 126 pacientes
sintomáticos não operados tinham risco perioperatório calculado menor que o risco médio
dos pacientes que se submeteram a troca valvar. Apenas 57 (30%) dos 191 pacientes não
operados foram avaliados por um cirurgião cardíaco.
Na conclusão, um terço dos pacientes com EA grave sintomáticos não são encaminhados
para troca valvar aórtica. Para a maioria dos pacientes não operados, riscos operatórios
objetivamente calculados não parecem proibitivos. Apesar disso, somente uma minoria dos
pacientes não operados foram encaminhados para consulta com cirurgião cardíaco. Alguns
pacientes com sintomas graves podem ter acesso negado à terapia com potencial de salvar
a vida.
FDA alerta para os riscos da interação entre clopidogrel e inibidores de bomba de
prótons.
Food and Drug Adminstration. Public-health advisory: Updated safety information
about a drug interaction between clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) and
omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). November 17, 2009. Disponível
em: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PublicHealthAdvisories/ucm190825.htm
Food and Drug Administration. Follow-up to the January 26, 2009 early communication
about an ongoing safety review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) and
omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). November 17, 2009. Disponível
em:
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http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand
Providers/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/default.htm
O FDA publicou alerta sobre a possível interação entre o clopidogrel e o inibidor de bomba
de próton omeprazol, informando que novos dados disponíveis mostram que a eficácia do
clopidogrel é reduzida quando ingerido junto com omeprazol. Pacientes sob risco de infarto
do miocárdio ou acidente vascular cerebral e que utilizam o clopidogrel para prevenir
trombose podem não obter o efeito completo deste medicamento se estiver também tomando
o omeprazol.
O alerta da FDA está baseadas em novos estudos realizados pelo patrocinador, que
comparou a quantidade plasmática de metabólito ativo do clopidogrel e seu efeito sobre as
plaquetas de pacientes que tomaram clopidogrel vs clopidogrel mais omeprazole. Foi
observada uma redução nos níveis de metabólito ativo de cerca de 45% em pessoas que
receberam clopidogrel com omeprazol em comparação com aquelas que usaram clopidogrel
isolado. O efeito do clopidogrel nas plaquetas foi reduzido em até 47% em pacientes
tomando clopidogrel e omeprazol juntos. Estas reduções foram observadas com as drogas
ingeridas ao mesmo tempo ou com até 12 horas de intervalo.
Com base nessas informações científicas atualizadas, a bula do clopidogrel foi atualizada
incluindo novas advertências sobre interação do omeprazol e outros medicamentos que
inibem o citocromo P450 2C19 (abreviado CYP2C19).
O FDA aconselha os pacientes em uso de clopidogrel a consultar seu médico se atualmente
está tomando ou intenciona tomar omeprazol. Acrescenta que os pacientes que usam o
clopidogrel e precisam de uma medicação para reduzir a acidez do estômago podem usar
antiácidos ou antagonistas H2, como a ranitidina, famotidina, ou nizatidine, porque não há
evidências até o momento que estes medicamentos interfiram com a atividade
antiplaquetária do clopidogrel. Ressalta que a cimetidina não deve ser usada.
O FDA alerta também que outras drogas que são potentes inibidores do CYP2C19 podem ter
efeito semelhante e devem ser evitadas em combinação com o clopidogrel, como: cimetidina,
fluconazol, cetoconazol, voriconazol, a etravirina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina e
ticlopidina.
Resposta ao clopidogrel é reduzida em pacientes com insuficiência renal crônica.
Park SH , et al. A comparison of clopidogrel responsiveness in patients with versus
without chronic renal failure. Am J Cardiol. 2009;104(9):1292-5.
O objetivo do estudo foi comparar a resposta plaquetária ao clopidogrel entre os pacientes
com insuficiência renal crônica e aquelas com função renal normal.
Estudo prospectivo, randomizado, aberto e realizado em centro único, envolveu 23 pacientes
com função renal normal para receber uma dose diária usual de 75 mg de clopidogrel (grupo
l). Além disso, 36 pacientes com insuficiência renal crônica foram divididos em 2 grupos de
acordo com a dose diária de clopidogrel: dose diária de 75 mg de clopidogrel por 30 dias
(grupo II, n=18) ou um dose diária de 150 mg (grupo III, n=18). As variáveis de eficácia
primária entre os grupos foram avaliados usando o ensaio P2Y12 VerifyNow e percentual de
inibição. Uma diferença significativa foi encontrada nos valores de P2Y12 entre os 3 grupos
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(239±87 no grupo I, 308±70 no grupo II, 302±81 no grupo III; p=0,013) e na porcentagem de
inibição (35±20 no grupo I, 21±16 no grupo II, 23±14 no grupo III, p=0,026). Nenhuma
diferença significativa foi encontrada nas unidades de reação P2Y12 ou a percentagem de
inibição entre os grupos II e III.
Na conclusão, a resposta plaquetária ao clopidogrel é reduzida em pacientes com
insuficiência renal crônica comparada com aqueles com função renal normal, e essa
capacidade de resposta diminuída das plaquetas ao clopidogrel não foi melhorada por um
aumento na dose de clopidogrel.
Resultados do estudo CASCADE demonstram não haver benefícios da adição de
clopidogrel sobre a patência de enxertos de veia safena após a cirurgia de
revascularização miocárdica.
Kulik A, et al. Clopidogrel after surgery for coronary artery disease. Clopidogrel and
aspirin versus aspirin (ASA) alone after coronary bypass surgery. American Heart
Association’s 2009 Scientific Sessions. Disponível em:
http://directnews.americanheart.org/extras/sessions2009/slides/128_pslides.pdf
O estudo CASCADE, apresentado em novembro no American Heart Association’s 2009
Scientific Sessions em Orlando, mostrou que a adição de clopidogrel à aspirina não
conseguiu reduzir significativamente a hiperplasia intimal no enxerto de veia safena dos
pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), em comparação com
a aspirina isoladamente.
Degeneração do enxerto da veia safena compromete os efeitos em longo prazo da CRM,
portanto pacientes com enxerto de veia safena tem mais alto risco de eventos
cardiovasculares subseqüentes.
A hiperplasia intimal propicia a base para a formação do ateroma que vai obstruir os enxertos
venosos. A justificativa para o estudo CASCADE foi que o clopidogrel, mas não a aspirina,
pode inibir a hiperplasia dos enxertos venosos.
Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, incluiu pacientes submetidos
a CRM multiarterial com pelo menos dois enxertos venosos. Os pacientes foram
randomizados no dia da cirurgia para receber aspirina 162 mg/dia e clopidogrel 75 mg/dia, ou
a mesma dose de aspirina e placebo por 1 ano. A angiografia coronária e o ultra-som
intravascular (IVUS) foram realizados para determinar em 1 ano o desfecho primário de
medida da área de íntima do enxerto venoso. Patência do enxerto venoso, eventos cardíacos
adversos maiores (MACE) e sangramento também foram avaliados.
Não houve diferença significativa entre os dois grupos na área de íntima dos enxertos
venosos, no entanto, os pacientes que receberam clopidogrel tiveram uma redução não
significante
de
14,8%
na
área
de
íntima.
Patência dos enxertos foi semelhante nos dois grupos: 94% e 93%, respectivamente e a
incidência de MACE também foi similar nos dois grupos. Maior débito pelos drenos torácicos
foi observado no grupo clopidogrel, mas sem aumento na necessidade de transfusão de
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hemoderivados. Dois pacientes do grupo clopidogrel/aspirina (3,6%) tiveram sangramento
maior, em comparação com nenhum dos pacientes no grupo aspirina isolada.
Portanto, os resultados deste estudo não suportam a dupla terapia antiplaquetária em
pacientes após CRM para redução de oclusão de enxertos de veia safena.
Dispositivos de assistência ventricular esquerda de fluxo contínuo podem ser
melhores que os de fluxo pulsátil em pacientes com insuficiência cardíaca avançada.
Slaughter MS, et al. Advanced Heart Failure Treated With Continuous-Flow Left
Ventricular Assist Device. N Engl J Med. 2009;361(23):2241-51.
O estudo investigou como o desempenho dos novos modelos de dispositivos de assistência
ventricular esquerda (LVAD) de fluxo contínuo (HeartMate II) se comparam com os modelos
mais convencionais de fluxo pulsátil HeartMate XVE.
O HeartMate II foi um estudo randomizado que envolveu pacientes com insuficiência
cardíaca avançada que eram inelegíveis para transplante cardíaco, para implante na
proporção 2:1 do dispositivo de fluxo contínuo HeartMate II (n=134) ou o dispositivo de fluxo
pulsátil atualmente aprovado HeartMate XVE (n=66). O desfecho primário composto incluiu a
sobrevida livre de AVC e reoperação até o reparo ou substituição do dispositivo ao final de 2
anos. Desfechos secundários incluíram a mortalidade, a capacidade funcional, freqüência de
eventos adversos, bem como a qualidade de vida.
As características pré-operatórias foram semelhantes nos dois grupos de tratamento, com
uma idade mediana de 64 anos (variação, 26-81), média de fração de ejeção de 17% e
quase 80% da coorte de estudo recebendo inotrópicos intravenosos. O desfecho primário
composto foi observado mais freqüentemente em pacientes com dispositivos de fluxo
contínuo do que naqueles com dispositivos de fluxo pulsátil (62 de 134 [46%] vs 7 de 66
[11%]; p<0,001). Pacientes com dispositivos de fluxo contínuo tiveram melhor sobrevida
atuarial em 2 anos (58% vs 24%, p=0,008). Houve menos eventos adversos e substituições
de dispositivos em pacientes com o dispositivo de fluxo contínuo. A qualidade de vida e
capacidade funcional melhoraram significativamente nos dois grupos.
Os investigadores concluíram que a terapia de LVAD com dispositivo de fluxo contínuo em
pacientes com insuficiência cardíaca avançada melhorou significativamente a probabilidade
de sobrevida livre de AVC e insuficiência do dispositivo em 2 anos, em comparação com um
dispositivo pulsátil. Ambos os dispositivos melhoraram significativamente a qualidade de vida
e
capacidade
funcional.
Análise secundária do estudo BARI-2D mostra que cirurgia de revascularização do
miocárdio pode ser custo-efetiva.
Hlatky MA, et al. Economic Outcomes of Treatment Strategies for Type 2 Diabetes
Mellitus and Coronary Artery Disease in the Bypass Angioplasty Revascularization
Investigation 2 Diabetes Trial. Circulation. 2009 Nov 17. [Epub ahead of print]
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Neste estudo secundário do BARI-2D foram analisados os resultados econômicos das
estratégias de tratamento.
O BARI 2D randomizou pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença coronariana estável
para as estratégias de (1) revascularização imediata vs tratamento clínico com a
revascularização realizada tardiamente como forma de aliviar os sintomas e (2) terapia de
sensibilização ou reposição de insulina. Antes da randomização, o médico do paciente
declarou se a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) ou intervenção coronária
percutânea (ICP) seria o método utilizado se o paciente fosse para revascularização. Foram
seguidos 2.005 pacientes para avaliar a relação custo-eficácia destas estratégias de
tratamento. Os custos médicos foram maiores para a revascularização do que a terapia
médica, com uma interação significativa com o método de tratamento de revascularização
intencionado (P<0,0001). Na estratégia cirurgia de revascularização miocárdica, os custos
em 4 anos foram de US$ 80.900 para a revascularização versus $ 60.600 para a terapia
médica (P<0,0001). Na estratégia de intervenção coronária percutânea, os custos foram de
US$ 73.400 para a revascularização versus $ 67.800 para a terapia médica (P<0,02). Os
custos também foram maiores para a sensibilização de insulina ($ 71.300) contra a reposição
de insulina ($ 70.200). A relação custo-eficácia com base em dados de 4 anos favoreceu a
estratégia de tratamento clínico sobre a de revascularização imediata e a estratégia de
reposição de insulina sobre a sensibilização de insulina. Projeções de custo-efetividade
mostraram que o tratamento clínico é custo-efetivo em comparação com a revascularização
no estrato intervenção coronária percutânea ($ 600 por ano de vida acrescentado) com alta
confiabilidade. Projeções sugerem que a revascularização pode ser custo-efetivo no estrato
da cirurgia de revascularização do miocárdio ($ 47.000 por ano de vida acrescentado), mas
com menor confiabilidade.
Na conclusão, revascularização coronária imediata aumenta significativamente os custos
entre os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença coronariana estável. A estratégia de
tratamento clínico (com revascularização tardia se necessário) parece ser custo-efetiva em
comparação com a estratégia de revascularização coronária imediata entre os pacientes
identificados, a priori, como adequados para a intervenção coronária percutânea.
Outra análise secundária do estudo BARI-2D mostra que cirurgia de revascularização
do miocárdio reduz incidência de infarto do miocárdio .
Chaitman BR, et al. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes
Randomized Trial of Different Treatment Strategies in Type 2 Diabetes Mellitus With
Stable Ischemic Heart Disease. Impact of Treatment Strategy on Cardiac Mortality and
Myocardial Infarction. Circulation. 2009 Nov 17. [Epub ahead of print]
O estudo BARI 2-D avaliou em 2.368 pacientes com cardiopatia isquêmica estável
randomizados para intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização
miocárdica os resultados em 5 anos. Neste relato foram examinamos os desfechos
secundários de morte cardíaca e infarto do miocárdio (IM).
Os resultados foram analisados por intenção de tratar, o método de Kaplan-Meier foi utilizado
para avaliar as taxas de eventos em 5 anos. No acompanhamento médio de 5,3 anos, houve
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316 mortes (43% foram atribuídos a causas cardíacas) e 279 primeiros eventos de IM. A
mortalidade cardíaca em cinco anos não diferiu entre revascularização mais o tratamento
clínico intensivo (5,9%) versus tratamento clínico intensivo isoladamente (5,7%, P=0,38) ou
entre a sensibilização à insulina (5,7%) e reposição de insulina (6%, P=0,76). No estrato
cirurgia de revascularização do miocárdio (n=763), eventos de IM foram significativamente
menos freqüentes na revascularização mais tratamento clínico intensivo versus tratamento
clínico intensivo isoladamente (10,0% versus 17,6%, P=0,003), e o desfecho composto de
morte por todas as causas ou infarto do miocárdio (21,1% versus 29,2%, P=0,010) e morte
cardíaca ou IAM (P=0,03) também foram menos freqüentes. Redução em IM (P=0,001) e
morte cardíaca/IM (P=0,002) foram significantes apenas no grupo de sensibilização de
insulina.
Os autores concluem que, em muitos pacientes com diabetes tipo 2 e doença isquêmica
coronariana estável, nos quais os sintomas de angina são controladas, semelhantes aos
alocados no estrato intervenção coronária percutânea, tratamento clínico intensivo isolado
deve ser a estratégia de primeira escolha. Em pacientes com doença coronariana mais
extensa, semelhantes aos alocados no estrato cirurgia de revascularização do miocárdio,
cirurgia imediata de revascularização do miocárdio, na ausência de contra-indicações, mais o
tratamento clínico intensivo, e uma estratégia de sensibilização à insulina parecem ser a
estratégia terapêutica preferida para reduzir a incidência de infarto do miocárdio.
Plantões e chamados noturnos podem aumentar o risco de doenças cardiovasculares
em médicos.
Rauchenzauner M, et al. Arrhythmias and increased neuro-endocrine stress response
during physicians' night shifts: a randomized cross-over trial. Eur Heart J 2009; 30:
2606–2613.
O objetivo deste estudo foi avaliar nos médicos em serviço de urgência ("turno da noite"), os
efeitos de um plantão de 24 horas no eletrocardiograma (ECG) de 24 h, variabilidade da
freqüência cardíaca, pressão arterial (PA) e em vários marcadores bioquímicos de estressse
plasmáticos e urina em comparação com um "dia normal" de trabalho.
Trinta médicos saudáveis com uma idade mediana de 33,5 anos (intervalo 29-45 anos) foram
analisados. ECG e monitorização da PA em 24 hs foram realizados e os participantes foram
orientados a preencher um diário de eventos e realizar coleta de urina 24 h. Além disso,
amostras de sangue foram colhidas antes e depois do plantão e o controle “dia normal”. O
ECG 24h mostrou uma maior taxa de extra-sístoles ventriculares durante a madrugada
quando comparado com o respectivo controle “noite em casa”. Durante o plantão, o
acompanhamento da PA revelou uma maior PA diastólica durante 24 h (83,5 vs 80,2 mmHg,
P=0,025), bem como durante a noite (75,4 vs 73,0, P=0,028), associada a uma maior taxa de
pressão arterial sistólica superior a 125 mmHg durante o período de sono. Concentrações do
fator de necrose tumoral alfa (TNF- ) aumentaram significativamente durante o turno da
noite (0,76 vs 0,05 pg/mL, P=0,045). Excreção urinária de noradrenalina foi maior durante o
plantão, quando comparados com o controle “dia normal” (46,0 vs 36,0 h µg/24, P=0,007).
Os autores concluem que os resultados destacam a associação do período noturno de
trabalho com um perfil de risco aumentado para doença cardiovascular. Além dos efeitos
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agudos observados, chamados freqüentes à noite durante um período mais longo
eventualmente provocar alterações sustentadas na homeostase cardiovascular.
No editorial que acompanha o artigo, Andrew Steptoe (University College London, UK)
comenta que estes achados indicam que interrupções de sono resultam em uma ampla
gama de distúrbios psicobiológicos, incluindo mudança de controle autonômico cardíaco de
parassimpático para ativação simpática, reforço do débito simpatoadrenal e aumento da
resposta
inflamatória.