ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 10 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 10 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (25 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
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aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
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A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
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fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
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4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
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Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
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quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
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5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
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desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 10 µg de
Nespo em 0,4 ml (25 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
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Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/001 - 002
EU/1/01/184/033
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
11
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 15 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 15 microgramas de darbepoetina alfa em 0,375 ml (40 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
12
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
13
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
14
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
15
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
16
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
17
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
18
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
19
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 15 µg de
Nespo em 0,375 ml (40 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
20
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/003 - 004
EU/1/01/184/034
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 20 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 20 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (40 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
22
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
23
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
24
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
25
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
26
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
27
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
28
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
29
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 20 µg de
Nespo em 0,5 ml (40 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
30
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/005 - 006
EU/1/01/184/035
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
31
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 30 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 30 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
32
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
33
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
34
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
35
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
36
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
37
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
38
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
39
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 30 µg de
Nespo em 0,3 ml (100 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
40
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/007 - 008
EU/1/01/184/036
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
41
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 40 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 40 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
42
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
43
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
44
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
45
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
46
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
47
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
48
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
49
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 40 µg de
Nespo em 0,4 ml (100 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
50
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/009 - 010
EU/1/01/184/037
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
51
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 50 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 50 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
52
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
53
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
54
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
55
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
56
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
57
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
58
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
59
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 50 µg de
Nespo em 0,5 ml (100 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
60
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/011 - 012
EU/1/01/184/038
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
61
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 60 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 60 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
62
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
63
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
64
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
65
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
66
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
67
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
68
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
69
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 60 µg de
Nespo em 0,3 ml (200 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
70
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/013 - 014
EU/1/01/184/039
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
71
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 80 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 80 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
72
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
73
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
74
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
75
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
76
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
77
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
78
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
79
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 80 µg de
Nespo em 0,4 ml (200 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
80
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/015 - 016
EU/1/01/184/040
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
81
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 100 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 100 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
82
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
83
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
84
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
85
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
86
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
87
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
88
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
89
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 100 µg de
Nespo em 0,5 ml (200 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
90
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/017 - 018
EU/1/01/184/041
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
91
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 150 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 150 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
92
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
93
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
94
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
95
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
96
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
97
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
98
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
99
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 150 µg de
Nespo em 0,3 ml (500 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
100
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/019 - 020
EU/1/01/184/042
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
101
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 300 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 300 microgramas de darbepoetina alfa em 0,6 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
102
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
103
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
104
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
105
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
106
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
107
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
108
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
109
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 300 µg de
Nespo em 0,6 ml (500 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
110
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/021 - 022
EU/1/01/184/043
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
111
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 500 microgramas, solução injectável em seringa pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-carregada contém 500 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-carregada.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido numa seringa pré-carregada pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
112
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
113
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
114
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
115
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
116
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
117
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
118
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a
semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina
alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
119
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré-carregadas de uma solução injectável com 500 µg de
Nespo em 1 ml (500 µg/ml).
As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens
não blister (1 seringa).
As seringas pré carregadas são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27 (27
gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por seringa
pré-carregada. Qualquer resto do medicamento que permaneça na seringa pré-carregada deve ser
eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a seringa pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
120
Alterne os locais de administração da injecção e injecte lentamente para evitar desconforto no local de
injecção.
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/031 - 032
EU/1/01/184/044
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
121
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 15 microgramas, solução injectável em frascos para injectáveis.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 15 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (15 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em frasco para injectáveis.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido num frasco para injectáveis pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. O aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
122
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
123
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a eficácia dos
agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes,
episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com
alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
124
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
125
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
126
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia e
modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
127
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A investigação determinou que o conteúdo em radicais de hidratos de carbono, formados por ácido
siálico, na eritropoietina tem um efeito significativo na depuração sérica e que a depuração sérica é a
principal determinante da actividade in vivo.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
128
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da darbepoetina alfa é
de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume do
plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%. Após
administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a semivida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, o Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
129
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade, Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem de cartão para proteger da luz
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 °C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo um ou quatro frascos para injectáveis com tampa(s) de borracha com uma
solução injectável com 15 µg de Nespo em 1 ml (15 µg/ml).
O frasco para injectáveis é feito de vidro tipo I com uma tampa de borracha revestida com polímeros
fluorados.
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais do que uma dose por
frasco para injectáveis. Qualquer resto de medicamento que permaneça no frasco para injectáveis deve
ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar o frasco para injectáveis do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção de forma a evitar desconforto nos locais da injecção.
130
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/023 - 024
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
131
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 25 microgramas, solução injectável em frascos para injectáveis.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 25 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (25 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em frasco para injectáveis.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido num frasco para injectáveis pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. O aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
132
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
133
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a eficácia dos
agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes,
episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com
alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
134
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
135
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
136
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia e
modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
137
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A investigação determinou que o conteúdo em radicais de hidratos de carbono, formados por ácido
siálico, na eritropoietina tem um efeito significativo na depuração sérica e que a depuração sérica é a
principal determinante da actividade in vivo.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
138
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da darbepoetina alfa é
de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume do
plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%. Após
administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a semivida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, o Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
139
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade, Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem de cartão para proteger da luz
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 °C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo um ou quatro frascos para injectáveis com tampa(s) de borracha com uma
solução injectável com 25 µg de Nespo em 1 ml (25 µg/ml).
O frasco para injectáveis é feito de vidro tipo I com uma tampa de borracha revestida com polímeros
fluorados.
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais do que uma dose por
frasco para injectáveis. Qualquer resto de medicamento que permaneça no frasco para injectáveis deve
ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar o frasco para injectáveis do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção de forma a evitar desconforto nos locais da injecção.
140
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/025 - 026
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
141
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 40 microgramas, solução injectável em frascos para injectáveis.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 40 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (40 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em frasco para injectáveis.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido num frasco para injectáveis pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. O aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
142
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
143
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a eficácia dos
agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes,
episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com
alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
144
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
145
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
146
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia e
modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
147
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A investigação determinou que o conteúdo em radicais de hidratos de carbono, formados por ácido
siálico, na eritropoietina tem um efeito significativo na depuração sérica e que a depuração sérica é a
principal determinante da actividade in vivo.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
148
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da darbepoetina alfa é
de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume do
plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%. Após
administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a semivida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, o Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
149
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade, Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem de cartão para proteger da luz
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 °C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo um ou quatro frascos para injectáveis com tampa(s) de borracha com uma
solução injectável com 40 µg de Nespo em 1 ml (40 µg/ml).
O frasco para injectáveis é feito de vidro tipo I com uma tampa de borracha revestida com polímeros
fluorados.
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais do que uma dose por
frasco para injectáveis. Qualquer resto de medicamento que permaneça no frasco para injectáveis deve
ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar o frasco para injectáveis do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção de forma a evitar desconforto nos locais da injecção.
150
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/027 - 028
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
151
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 60 microgramas, solução injectável em frascos para injectáveis.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 60 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (60 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em frasco para injectáveis.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo é fornecido num frasco para injectáveis pronta a ser utilizada. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. O aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Em alternativa, em doentes não dialisados, pode ser administrada
subcutaneamente uma dose inicial de 0,75 µg/kg, em injecção única a cada duas semanas. Se o
152
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
153
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/kg administrada uma vez a cada três semanas. Se ao fim de
nove semanas a resposta clínica do doente (fadiga, valores de hemoglobina) for inadequada, a
continuação da terapêutica poderá não ser efectiva.
Em alternativa pode ser dada uma dose semanal de 2,25 µg/kg peso corporal. Para doentes que
recebem Nespo semanalmente, se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6
mmol) após 4 semanas), a dose deve ser duplicada. A terapêutica deve continuar durante
aproximadamente 4 semanas após ter terminado a quimioterapia. Se a resposta em termos de
hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas seguintes à duplicação de dose, indica que a
continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a eficácia dos
agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes,
episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com
alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
154
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se
liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
155
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
156
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório. O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia e
modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
157
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
A investigação determinou que o conteúdo em radicais de hidratos de carbono, formados por ácido
siálico, na eritropoietina tem um efeito significativo na depuração sérica e que a depuração sérica é a
principal determinante da actividade in vivo.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Ensaios clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi também observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
158
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da darbepoetina alfa é
de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume do
plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%. Após
administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a semivida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à cinética de
absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima com ambas
as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima
(até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo farmacocinético em doentes com
anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por
via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização
completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida média (DP) de eliminação foi de 74
(DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, o Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
159
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade, Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem de cartão para proteger da luz
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 °C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo um ou quatro frascos para injectáveis com tampa(s) de borracha com uma
solução injectável com 60 µg de Nespo em 1 ml (60 µg/ml).
O frasco para injectáveis é feito de vidro tipo I com uma tampa de borracha revestida com polímeros
fluorados.
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais do que uma dose por
frasco para injectáveis. Qualquer resto de medicamento que permaneça no frasco para injectáveis deve
ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar o frasco para injectáveis do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção de forma a evitar desconforto nos locais da injecção.
160
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/029 - 030
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
161
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 10 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 10 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (25 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
162
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
163
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
164
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
165
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
166
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
167
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
168
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
169
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 10 µg de Nespo em
0,4 ml (25 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
170
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/045
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
171
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 15 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 15 microgramas de darbepoetina alfa em 0,375 ml (40 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
172
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
173
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
174
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
175
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
176
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
177
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
178
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
179
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 15 µg de Nespo em
0,375 ml (40 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
180
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/046
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
181
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 20 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 20 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (40 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
182
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
183
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
184
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
185
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
186
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
187
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
188
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
189
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 20 µg de Nespo em
0,5 ml (40 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
190
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/047
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
191
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 30 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 30 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
192
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
193
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
194
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
195
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
196
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
197
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
198
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
199
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 30 µg de Nespo em
0,3 ml (100 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
200
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/048
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
201
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 40 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 40 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
202
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
203
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
204
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
205
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
206
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
207
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
208
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
209
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 40 µg de Nespo em
0,4 ml (100 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
210
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/049
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
211
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 50 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 50 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (100 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
212
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
213
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
214
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
215
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
216
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
217
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
218
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
219
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 50 µg de Nespo em
0,5 ml (100 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
220
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/050
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
221
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 60 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 60 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
222
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
223
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
224
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
225
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
226
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
227
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
228
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
229
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 60 µg de Nespo em
0,3 ml (200 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
230
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/051
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
231
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 80 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 80 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
232
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
233
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
234
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
235
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
236
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
237
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
238
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
239
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 80 µg de Nespo em
0,4 ml (200 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
240
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/052
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
241
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 100 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 100 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (200 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
242
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
243
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
244
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
245
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
246
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
247
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
248
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
249
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 100 µg de Nespo em
0,5 ml (200 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
250
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/053
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
251
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 150 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 150 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
252
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
253
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
254
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
255
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
256
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
257
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
258
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
259
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 150 µg de Nespo em
0,3 ml (500 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
260
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/054
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
261
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 300 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 300 microgramas de darbepoetina alfa em 0,6 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
262
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
263
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
264
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
265
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
266
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
267
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
268
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
269
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 300 µg de Nespo em
0,6 ml (500 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
270
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/055
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
271
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nespo 500 microgramas, solução injectável em caneta pré-carregada.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada caneta pré-carregada contém 500 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês
(CHO-K1).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em caneta pré-carregada (SureClick).
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em adultos e crianças com 11 ou mais
anos de idade.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide
submetidos a quimioterapia.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Nespo deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada pronta a ser utilizada. O Nespo em
caneta pré-carregada deve ser administrado unicamente por via sub-cutânea. Na Secção 6.6 encontrará
as instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia em doentes com insuficiência renal crónica
O Nespo pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.A via subcutânea é preferível em
doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias periféricas. O
objectivo do tratamento é o de aumentar a hemoglobina para um valor superior a 11 g/dl (6,8 mmol/l).
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Um aumento da hemoglobina superior a 2,0 g/dl
(1,25 mmol/l) num período de 4 semanas ou uma concentração de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7
mmol/l) devem ser evitados. Os estudos clínicos demonstraram que as respostas variam de doente para
doente. No entanto, as recomendações referidas abaixo devem ser seguidas inicialmente, tanto para os
doentes adultos e pediátricos, e depois ajustadas conforme indicação clínica.
O tratamento com Nespo é dividido em duas fases: fase de correcção e fase de manutenção:
Fase de Correcção
A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal, administrada
numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em diálise, uma dose
272
inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o
aumento da hemoglobina é inadequado [inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em 4 semanas] deverá aumentarse a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com
uma frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) em 4 semanas, deverá reduzir-se a
dose de entre 25 a 50%, dependendo do grau de aumento. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl
(8,7 mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl
(8,1 mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior. A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina devem ser avaliados periodicamente.
Fase de Manutenção
Na fase de manutenção o Nespo pode continuar a ser administrado em injecção única uma vez por
semana ou uma vez a cada duas semanas. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma
administração semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da
dose recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes não dialisados, uma vez atingida a
concentração pretendida de hemoglobina, com administração única a cada duas semanas, o Nespo
pode ser administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose inicialmente dada a cada duas semanas.
A partir daí deverão ser feitos os ajustes de dose necessários à manutenção dos valores de
hemoglobina.
A concentração exacta de hemoglobina que se pretende atingir acima de 11 g/dl (6,8 mmol/l), deverá
ser estabelecida individualmente para cada doente. Se for necessário ajustar a dose para manter a
hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de
aproximadamente 25%.
Se, em 4 semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a dose em
aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7
mmol/l), o tratamento deverá ser interrompido até esta baixar para um valor inferior a 13 g/dl (8,1
mmol/l) e depois recomeçar o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem ser
monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de tratamento de
manutenção não devem ser feitas com uma frequência superior a uma alteração de duas em duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes adequados da
dose de Nespo e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Ensaios clínicos demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO uma, duas ou três vezes por
semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo. A
dose semanal inicial de Nespo (µg/semana) pode ser determinada dividindo a dose total semanal de rHuEPO (U.I./semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Nespo (µg/15 em 15 dias) pode ser
determinada dividindo por 200 o total cumulativo da dose de r-HuEPO administrada durante o período
de 2 semanas. Devido à variabilidade individual, deve-se proceder à titulação da dose terapêutica
óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Nespo, a hemoglobina deve ser
monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos
O Nespo deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (e.g. concentração de
hemoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
273
A dose inicial recomendada é de 6,75 µg/Kg administrada uma vez todas as três semanas. Se a
resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for inadequada após nove semanas,
indica que a continuação do tratamento pode não ser efectiva.
Alternativamente pode ser administrada 2,25 µg/kg de peso corporal, numa única injecção semanal. Se
o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol) após 4 semanas), a dose deve
ser duplicada. Se a resposta em termos de hemoglobina permanecer inadequada, nas 4 semanas
seguintes à duplicação de dose, indica que a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Nespo, deve ser descontinuado após, aproximadamente quatro semanas do fim da
quimioterapia.
O valor de hemoglobina não deve exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver secção 5.1).
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser reduzida
de 25 a 50%, de forma a manter o valor de hemoglobina. Se necessário, pode ser instituída uma
redução adicional da dose para assegurar que o valor de hemoglobina não excede as 13 g/dl.
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,3 mmol/l), a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer dos seus excipientes.
Hipertensão mal controlada.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Gerais
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os
doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento suplementar com
ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Nespo deve ser imediatamente investigada para determinar
quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou Vitamina B12 reduzem a
eficácia dos agentes estimuladores da eritropoiese, pelo que devem ser corrigidas. Infecções
intercorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação
grave com alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a contagem de
reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o doente tiver
reticulocitopénia, um medulograma deve ser considerado. Se a medula óssea for consistente com
aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-eritropoietina.
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as
proteínas estimuladoras da eritropoiese. Os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para darbepoetina alfa (ver secção
4.8).
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Nespo, como tal, não
existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se considera que o
fígado é a principal via de eliminação do Nespo e da r-HuEPO, o Nespo deve ser utilizado com
precaução em doentes com doença hepática.
274
O Nespo deve também ser administrado com precaução aos doentes com anemia das células
falciformes ou com epilepsia.
O uso indevido de Nespo por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações no sistema cardiovascular que põem
em risco a vida.
Doentes com insuficiência renal crónica
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores da ferritina
sérica inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente na fase inicial do
tratamento com Nespo. Os doentes devem ser avisados da importância em aderirem à terapêutica antihipertensora e às restrições dietéticas. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se
terem implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Nespo (ver Secção 4.2).
Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de
insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados
individualmente. Nestes doentes deve-se ter como limite superior os 12 g/dl, a não ser que sintomas
graves (e.g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com Nespo.
Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes a receber Nespo
uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve
considerar-se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito na progressão do tumor
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoietinas
possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Um inexplicável excesso de
mortalidade foi observado em dois ensaios clínicos controlados, em que as epoietinas foram
administradas em doentes com vários tipos de doenças malignas, incluindo, cancro da cabeça e
pescoço e cancro da mama.
Se o valor de hemoglobina exceder os 14 g/dl, em doentes oncológicos ou com doença
linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser cumprida rigorosamente
no sentido de minimizar o potencial risco de eventos trombóticos. Deve-se monitorizar regularmente
as plaquetas e a hemoglobina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
substâncias. No entanto, existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem
fortemente aos glóbulos vermelhos e.g. ciclosporina, tacrolimus. Se a darbepoetina alfa for
administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
275
Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à
gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal.
Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Como não existe experiência clínica em mulheres no período de aleitamento não se deve administrar
Nespo a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Nespo é absolutamente
necessário a mulher tem de parar a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Nespo foi avaliada tendo como referência uma base de dados que recolheu informação
de aproximadamente 1800 doentes com insuficiência renal crónica a quem Nespo foi administrado
durante um período de tempo até 24 meses e em 1200 doentes oncológicos que foram tratados durante
um período até 4 meses.
Gerais
Foram reportados casos raros de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam dispneia,
vermelhidão cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados que, incluíram 1578 doentes que receberam
Nespo e 591 doentes que receberam r-HuEPO. A proporção de doentes que descontinuaram o
tratamento devido a efeitos adversos foi de 2% para Nespo e de 4% para r-HuEPO.
Os efeitos indesejáveis atribuíveis ao tratamento com Nespo são a hipertensão arterial e trombose do
acesso vascular. No entanto, na base de dados de segurança, nenhum destes efeitos foi associado com
a concentração da hemoglobina (< 12 versus > 12 g/dl) ou com a velocidade do aumento da
hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl de hemoglobina durante 4 semanas).
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao tratamento
dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com r-HuEPO. O
desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza ligeira e transitória e ocorreu
predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em
estudos clínicos controlados é:
Sistema Corporal
Sistema Nervoso
Central/Sistema Nervoso
Periférico
Cardiovascular
Alterações vasculares
Local de injecção
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Cefaleia
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Hipertensão
Trombose do acesso vascular
Dor no local de injecção
Foram reportados casos isolados de aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes
anti-eritropoietina, associados ao tratamento com Nespo. O tratamento com Nespo deve ser
interrompido, no caso de se diagnosticar AEP e os doentes não devem mudar para outra proteína
recombinante estimuladora da eritropoiese (ver secção 4.4).
276
Todos os outros efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento foram observados com uma
incidência igual ou inferior a 1% (pouco comuns ou raros), a maioria foram ligeiros ou moderados em
termos de gravidade e consistentes com as co-morbilidades esperadas nesta população de doentes.
Doentes oncológicos
Em estudos clínicos com Nespo administrado por via subcutânea, a incidência de hipertensão e de
eventos cardiovasculares foi comparável em doentes oncológicos que receberam placebo, rHuEPO ou
Nespo. Além disso, estes efeitos indesejáveis não estavam associados à concentração de hemoglobina
(< 13 versus > 13 g/dl) ou a um aumento rápido da hemoglobina (> 2,0 g/dl em 4 semanas). Ensaios
clínicos demonstraram um aumento da frequência de reacções tromboembólicas incluindo trombose
venosa profunda e embolismo pulmonar em doentes oncológicos a receberem Nespo quando
comparados com doentes a receberem placebo.
Em geral, os efeitos indesejáveis reportados em ensaios clínicos com Nespo em doentes oncológicos
medicados concomitantemente com quimioterapia eram consistentes com a doença subjacente e o seu
tratamento com quimioterapia.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em
estudos controlados é:
Sistema Corporal
Músculo-esquelético
Corpo/geral
Local de injecção
Alterações vasculares
Incidência
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Comum (> 1%, ≤ 10%)
Reacção Adversa
Artralgia
Edema periférico
Dor no local de injecção
Reacções tromboembólicas
A dor no local de injecção foi o efeito indesejável, reportado mais frequentemente, considerado
relacionado com o Nespo (< 5%). O desconforto no local de injecção foi geralmente de natureza
ligeira e transitório.
4.9
Sobredosagem
O Nespo possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito elevados não foram
observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2 Posologia
e modo de administração). Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: antianémicos, Código ATC: B03XA02.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da
eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem
principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção de
eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes oncológicos submetidos a
quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
maneira significativa para a anemia destes doentes.
277
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que
a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm três. Os radicais de
açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi-vida de
eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo. Apesar destas
alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de
eritropoietina.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou-se
uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando administrada
com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou semanal, sem
necessidade de aumento da dose requerida.
Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em
344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se
uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos
valores de hemoglobina (p<0,001). Foi tambem observado uma melhoria da fadiga medida através da
escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue).
Nestes estudos com dupla ocultação, a vigilância prolongada destes doentes, não revelou qualquer
efeito adverso da darbepoetina alfa na progressão do tumor e na sobrevida.
As epoietinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de
células tumorais. Existe informação insuficiente para estabelecer se a utilização de epoietinas tem um
efeito adverso no tempo de progressão do tumor ou sobrevida livre de progressão.
Dois estudos exploraram o efeito das epoietinas na sobrevida e/ou progressão do tumor com objectivos
de valores de hemoglobina superiores.
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, utilizando epoietina alfa em 939 doentes com
cancro da mama metastizado, foi administrada a substância em estudo na tentativa de manter os
valores de hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Aos 4 meses, a morte devido à progressão da doença foi
superior (6% versus 3%) em mulheres a receber epoietina alfa. A mortalidade total foi
significantemente superior no braço da epoietina alfa.
Noutro estudo, controlado com placebo, utilizando a epoietina beta em 351 doentes com cancro da
cabeça e pescoço, a substância em estudo foi administrada de forma a manter o valor de hemoglobina
de 14 g/dl em mulheres e 15 g/dl em homens. A sobrevida livre de progressão locoregional foi
significantemente inferior em doentes a receber epoietina beta. Os resultados deste estudo foram
confundidos pelo desequilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente no que diz respeito à
localização do tumor, condição de fumador e heterogeneidade da população do estudo.
Adicionalmente, vários outros estudos demonstraram a tendência para aumentar a sobrevida,
sugerindo que a epoietina não tem efeito negativo na progressão do tumor.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo
278
que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada
menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica
A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de eliminação
é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da
darbepoetina alfa é de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual
ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a administração subcutânea é de 37%.
Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1
µg/Kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24). A superior semi-vida de eliminação da
darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve-se à
cinética de absorção da via subcutânea. Em estudos clínicos foi observada uma acumulação mínima
com ambas as vias de administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração
renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa
foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma
diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Após administração subcutânea de 2,25 µg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91
horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num
amplo intervalo de doses (0,5 a 8 µg/kg semanalmente e 3 a 9 µg/kg de duas em duas semanas). Os
parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12
semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer
acumulação inesperada após administração reiterada. Um estudo de farmacocinética, realizado em
doentes com anemia induzida por quimioterapia, tratados com 6,75 µg/Kg de darbepoetina alfa
administrada por via subcutânea todas as 3 semanas em combinação com a quimioterapia, foi
conduzido para a caracterização completa da semi-vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de
eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos em ratos e cães, Nespo produziu aumentos significativos da hemoglobina,
hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao efeito farmacológico
esperado. Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram-se relacionados com um
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do
sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações
no intervalo QT.
Nespo não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na proliferação de células
não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica não foram observadas
respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com relevância
terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou
desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não foi detectada
alteração na fertilidade.
279
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para injectáveis
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de incompatibilidade o Nespo não deve ser misturado ou administrado através
de uma perfusão com outros fármacos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C - 8°C (no frigorífico).
Não congelar.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.
Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Nespo pode ser retirado uma vez do local de
armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25 C).
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contém uma caneta pré-carregada de uma solução injectável com 500 µg de Nespo em
1 ml (500 µg/ml).
A caneta será apresentada em embalagem individual.
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de calibre 27
(27 gauge).
Podem não estar comercializadas todas as embalagens.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação.
A caneta pré-carregada de Nespo (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação.
O Nespo é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta.
Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na
caneta pré-carregada deve ser eliminado.
Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Nespo não contém partículas visíveis,
devendo apenas administrar-se soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente
opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-carregada do frigorífico para atingir a temperatura
ambiente antes de administrar a injecção.
Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de injecção.
280
Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/184/056
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 de Junho de 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
281
ANEXO II
A.
FABRICANTES DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM
BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE
FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
282
A.
FABRICANTES DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR
DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço dos fabricantes da substância activa de origem biológica
Amgen Inc.
Building 7
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, CA 91320-1799
E.U.A.
Amgen Inc.
4000 Nelson Road
Longmont, CO 80503
E.U.A.
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote no EEE
Amgen Europe B.V.
Amgen European Logistics Center (ELC)
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Países Baixos
B.
•
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À
UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento,
4.2.).
•
OUTRAS CONDIÇÕES
O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os
planos de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão.
283
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
284
A. ROTULAGEM
285
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (10 µg)
Nespo 10 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 10 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/001
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
286
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (10 µg)
Nespo 10 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 10 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/002
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
287
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (10µg)
Nespo 10 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,4 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (10 µg)
Nespo 10 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
288
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (10 µg)
Nespo 10 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 10 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/033
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (10 µg)
Nespo 10 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
289
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (15 µg)
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,375 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/003
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
290
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (15 µg)
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,375 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/004
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
291
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (15µg)
Nespo 15 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,375 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (15 µg)
Nespo 15 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,375 ml
Dompé Biotec S.p.A.
292
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (15 µg)
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,375 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/034
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (15 µg)
Nespo 15 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,375 ml
Dompé Biotec S.p.A.
293
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (20 µg)
Nespo 20 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 20 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/005
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
294
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (20 µg)
Nespo 20 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 20 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/006
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
295
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (20µg)
Nespo 20 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,5 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (20 µg)
Nespo 20 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
296
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (20 µg)
Nespo 20 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 20 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/035
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (20 µg)
Nespo 20 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
297
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (30 µg)
Nespo 30 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 30 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/007
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
298
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (30 µg)
Nespo 30 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 30 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/008
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
299
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (30 µg)
Nespo 30 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,3 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (30 µg)
Nespo 30 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
300
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (30 µg)
Nespo 30 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 30 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/036
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (30 µg)
Nespo 30 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
301
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (40 µg)
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/009
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
302
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (40 µg)
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/010
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
303
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (40µg)
Nespo 40 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,4 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (40 µg)
Nespo 40 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
304
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (40 µg)
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/037
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (40 µg)
Nespo 40 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
305
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (50 µg)
Nespo 50 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 50 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/011
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
306
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (50 µg)
Nespo 50 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 50 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/012
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
307
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (50 µg)
Nespo 50 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,5 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (50 µg)
Nespo 50 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
308
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (50 µg)
Nespo 50 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 50 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/038
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (50 µg)
Nespo 50 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
309
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (60 µg)
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/013
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
310
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (60 µg)
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/014
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
311
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (60 µg)
Nespo 60 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,3 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (60 µg)
Nespo 60 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
312
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (60 µg)
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/039
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (60 µg)
Nespo 60 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
313
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (80 µg)
Nespo 80 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 80 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/015
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
314
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (80 µg)
Nespo 80 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 80 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/016
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
315
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (80 µg)
Nespo 80 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,4 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (80 µg)
Nespo 80 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
316
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (80 µg)
Nespo 80 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,4 ml contem 80 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/040
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (80 µg)
Nespo 80 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
317
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (100 µg)
Nespo 100 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 100 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/017
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
318
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (100 µg)
Nespo 100 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 100 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/018
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
319
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (100µg)
Nespo 100 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,5 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (100 µg)
Nespo 100 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
320
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER(100 µg)
Nespo 100 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,5 ml contem 100 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/041
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (100 µg)
Nespo 100 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
321
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (150 µg)
Nespo 150 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 150 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/019
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
322
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (150 µg)
Nespo 150 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 150 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/020
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
323
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (150µg)
Nespo 150 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,3 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (150 µg)
Nespo 150 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
324
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (150 µg)
Nespo 150 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,3 ml contem 150 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/042
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (150 µg)
Nespo 150 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
325
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (300 µg)
Nespo 300 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,6 ml contem 300 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/021
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
326
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (300 µg)
Nespo 300 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,6 ml contem 300 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/022
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
327
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (300µg)
Nespo 300 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP:
IV/SC
Lote:
0,6 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (300 µg)
Nespo 300 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,6 ml
Dompé Biotec S.p.A.
328
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (300 µg)
Nespo 300 microgramas
Solução injectável em siringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 0,6 ml contem 300 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/043
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (300 µg)
Nespo 300 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP:
Lote:
0,6 ml
Dompé Biotec S.p.A.
329
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA PRÉ-CARREGADA (500 µg)
Nespo 500 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 1 ml contem 500 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/031
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
330
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 4 SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (500 µg)
Nespo 500 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 1 ml contem 500 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 seringas pré-carregadas para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/032
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
331
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER CONTENDO AS SERINGAS PRÉ-CARREGADAS (500µg)
Nespo 500 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
Dompé
EXP.:
IV/SC
Lote:
1 ml
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA ACONDICIONADA EM BLISTER (500 µg)
Nespo 500 µg
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
332
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 1 SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (500 µg)
Nespo 500 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada seringa pré-carregada de 1 ml contem 500 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 seringa pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/044
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DA SERINGA NÃO ACONDICIONADA EM BLISTER (500 µg)
Nespo 500 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 1 FRASCO-AMPOLA (15µg)
333
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato80 e
água para injectáveis.
1 frasco para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/023
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
334
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 4 FRASCOS-AMPOLA (15µg)
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 frascos para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/024
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
335
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
RÓTULO DO FRASCO-AMPOLA (15µg)
Nespo 15 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
336
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 1 FRASCO-AMPOLA (25µg)
Nespo 25 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 25 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 frasco para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/025
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
337
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 4 FRASCOS-AMPOLA (15µg)
Nespo 25 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 25 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 frascos para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/026
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
338
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
RÓTULO DO FRASCO-AMPOLA (25µg)
Nespo 25 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
339
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 1 FRASCO-AMPOLA (40µg)
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 frasco para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/027
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
340
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 4 FRASCOS-AMPOLA (40 µg)
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 frascos para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/028
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
341
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
RÓTULO DO FRASCO-AMPOLA (40 µg)
Nespo 40 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
342
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 1 FRASCO-AMPOLA (60 µg)
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
1 frasco para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/029
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
343
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 4 FRASCOS-AMPOLA (60 µg)
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em frascos para injectáveis
Darbepoetina alfa
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
4 frascos para injectáveis para administração única
Administração subcutânea ou intravenosa
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP.:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
EU/1/01/184/030
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
344
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
RÓTULO DO FRASCO-AMPOLA (60 µg)
Nespo 60 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
IV/SC
EXP.:
Lote:
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
345
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 10 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,4 ml contem 10 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
EU/1/01/184/045
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 10 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
346
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 15 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,375 ml contem 15 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
EU/1/01/184/046
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 15 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,375 ml
Dompé Biotec S.p.A.
347
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 20 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,5 ml contem 20 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
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Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 20 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
348
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 30 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,3 ml contem 30 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
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Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 30 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
349
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 40 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,4 ml contem 40 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
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Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 40 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,4 ml
Dompé Biotec S.p.A.
350
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 50 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,5 ml contem 50 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
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Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 50 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
351
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 60 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,3 ml contem 60 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
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EU/1/01/184/051
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Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 60 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,3 ml
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352
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 80 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,4 ml contem 80 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 80 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,4 ml
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353
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 100 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,5 ml contem 100 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/053
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Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 100 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,5 ml
Dompé Biotec S.p.A.
354
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 150 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,3 ml contem 150 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
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EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
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EU/1/01/184/054
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 150 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,3 ml
Dompé Biotec S.p.A.
355
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 300 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 0,6 ml contem 300 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
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Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
30 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
0,6 ml
Dompé Biotec S.p.A.
356
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR CAIXA DE 1 CANETA PRÉCARREGADA
Nespo 500 microgramas
Solução injectável em seringa pré-carregada
Darbepoetina alfa
Cada caneta pré-carregada de 1 ml contem 500 microgramas de darbepoetina alfa.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80
e água para injectáveis.
SureClick x 1 caneta pré-carregada para administração única
Para administração subcutânea
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
EXP:
Guardar a 2°C – 8°C (no frigorifico). Não congelar.
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
EU/1/01/184/056
Lote:
Medicamento sujeito a receita médica
Antes de utilizar, ler atentamente o folheto informativo.
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
ROTULAGEM DA CANETA
Nespo 500 µg
Solução injectável
Darbepoetina alfa
SC
EXP. :
LOT :
1 ml
Dompé Biotec S.p.A.
357
B. FOLHETO INFORMATIVO
358
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico assistente ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é o Nespo e para que é utilizado
Antes de utilizar o Nespo
Como utilizar o Nespo
Efeitos secundários possíveis
Conservação do Nespo
Informação sobre como administrar o medicamento a si próprio
Nespo 10 microgramas
Nespo 15 microgramas
Nespo 20 microgramas
Nespo 30 microgramas
Nespo 40 microgramas
Nespo 50 microgramas
Nespo 60 microgramas
Nespo 80 microgramas
Nespo 100 microgramas
Nespo 150 microgramas
Nespo 300 microgramas
Nespo 500 microgramas
solução injectável em seringa pré-carregada
darbepoetina alfa
O Nespo é fornecido em seringas pré-carregadas contendo 10, 15, 20, 30 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300
ou 500 microgramas da substância activa: darbepoetina alfa.
O Nespo também contém fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
O Nespo está disponível em embalagens de 1 e 4 seringas pré-carregadas (podem não estar
comercializadas todas as embalagens). As seringas podem estar disponíveis quer em embalagens
blister (1 e 4 seringas) quer em embalagens não blister (1 seringa).
Quem é responsável pelo Nespo?
A empresa autorizada a fabricar o Nespo é:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holanda
359
A empresa autorizada a comercializar o Nespo é:
Dompé Biotec S.p.A.
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1.
O QUE É O NESPO E PARA QUE É UTILIZADO
O seu médico prescreveu-lhe Nespo (um antianémico) para o tratamento da sua anemia. A anemia
manifesta-se quando o seu sangue não contém o número suficiente de glóbulos vermelhos e os
sintomas podem ser fadiga, fraqueza e dificuldade em respirar.
Nespo actua exactamente como a hormona natural eritropoietina. A eritropoietina é produzida nos rins
e estimula a medula óssea a produzir mais glóbulos vermelhos. A substância activa de Nespo é a
darbepoetina alfa produzida por tecnologia genética em células do ovário do hamster chinês (CHOK1).
Se tiver insuficiência renal crónica
O Nespo é utilizado no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica (mau
funcionamento do rim) em adultos e crianças a partir dos 11 anos de idade. Na insuficiência renal, o
rim não produz a quantidade suficiente da hormona natural eritropoietina, que pode frequentemente
provocar anemia.
O seu corpo demorará algum tempo a produzir mais glóbulos vermelhos, pelo que levará cerca de
quatro semanas até notar algum efeito. A sua rotina normal de diálise não afectará a capacidade do
Nespo tratar a sua anemia.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é utilizado para tratar a anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença
maligna não-mielóide que estão a ser submetidos a quimioterapia.
Um dos principais efeitos secundários da quimioterapia é o de parar a produção da quantidade
suficiente de células sanguíneas pela medula óssea. Inicialmente, somente os glóbulos brancos
parecem ser afectados. Este facto é devido a os eritrócitos terem uma duração de vida muito mais
longa no sangue circulante. Para o fim do seu tratamento de quimioterapia, especialmente se tiver
recebido muita quimioterapia, a contagem de glóbulos vermelhos pode diminuir, fazendo com que
fique anémico.
2.
ANTES DE UTILIZAR O NESPO
Não utilize o Nespo:
•
se a sua tensão arterial estiver mal controlada, ou
•
se é alérgico ao Nespo (darbepoetina alfa), r-HuEPO ou a qualquer outro ingrediente do Nespo.
Por favor diga ao seu médico
Se sofre ou já sofreu de:
•
pressão arterial elevada que não está a ser controlada com outros medicamentos prescritos pelo
seu médico;
360
•
anemia das células falciformes;
•
ataques epilépticos (convulsões);
•
doenças do fígado; ou
•
Ausência de resposta significativa a fármacos utilizados para tratar a anemia
Precauções especiais
•
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura causada por anticorpos anti-eritropoietina em
doentes tratados com proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Aplasia eritróide pura significa que o organismo parou ou reduziu a produção
de glóbulos vermelhos. Esta situação causa anemia grave, que pode originar sintomas como
cansaço pouco habitual e falta de energia. Se sentir estes sintomas deve contactar o seu médico.
Se o seu organismo produzir anticorpos neutralizantes, o seu médico irá interromper o
tratamento com Nespo e determinar a melhor forma para tratar a sua anemia (ver secção 4.
Efeitos secundários possíveis).
•
O uso indevido por pessoas saudáveis pode causar problemas de coração ou de circulação
sanguínea que podem pôr em risco a vida.
•
Se é um doente oncológico, fique ciente que Nespo pode actuar como factor de crescimento. Por
favor, fale sobre este assunto com o seu médico.
Utilizar o Nespo com alimentos e bebidas
Os alimentos e as bebidas não afectam o Nespo.
Gravidez e aleitamento
O Nespo não foi testado em mulheres grávidas. É importante que informe o seu médico se:
•
estiver grávida;
•
pensa poder estar grávida; ou
•
planeia engravidar
Não se sabe se a darbepoetina alfa é excretada no leite humano. Deve interromper o aleitamento se for
utilizar o Nespo.
Condução de veículos e utilização de máquinas
O Nespo não deve afectar a capacidade de condução ou de utilização de máquinas.
Utilizar o Nespo com outros medicamentos
Como com todos os medicamentos, informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado
recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Os resultados clínicos obtidos até ao momento não indicam a existência de nenhuma interacção
medicamentosa com Nespo. No entanto, a ciclosporina e o tacrolimus podem ser afectados pelo
número de glóbulos vermelhos no seu sangue. É importante que diga ao seu médico se estiver a tomar
algum destes medicamentos.
361
3.
COMO UTILIZAR O NESPO
Após análises de sangue, o seu médico decidiu que precisa de Nespo. Ele determinará a quantidade
correcta de Nespo que irá tomar.
Se tiver insuficiência renal crónica
O Nespo é administrado por uma única injecção uma vez por semana, uma injecção a cada duas
semanas, ou por uma injecção mensal:
•
sob a pele (subcutânea); ou
•
dentro da veia (intravenosa).
O seu médico decidirá a melhor via de administração para si.
Com o objectivo de corrigir a sua anemia, a sua dose inicial será de 0,75 microgramas (em injecção
única a cada duas semanas) ou 0,45 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do
seu peso corporal. O seu médico tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua
anemia está a responder e poderá ajustar a sua dose uma vez de 4 em 4 semanas conforme seja
necessário.
Uma vez que a sua anemia esteja corrigida, o seu médico continuará a controlar regularmente o seu
sangue e a sua dose pode ser ajustada de forma a manter o controle da sua anemia a longo prazo. Se
lhe tem sido administrada uma dose de NespoNespo semanal, o seu médico pode alterar-lhe a dose
para uma administração a cada duas semanas. Se tiver estado a receber uma administração a cada duas
semanas, o seu médico poderá modificar o seu regime para uma única administração mensal.
A sua pressão arterial será também controlada regularmente, particularmente no início do seu
tratamento.
Em alguns casos, o seu médico poderá pedir-lhe que tome um suplemento de ferro.
O seu médico poderá decidir alterar a forma como a injecção lhe é administrada (sob a pele ou dentro
da veia). Neste caso, começará com a nova via de administração na mesma dose que tem vindo a
tomar e o seu médico tirará amostras de sangue para assegurar que a sua anemia continua a ser
correctamente tratada.
Se o seu médico decidiu alterar o seu tratamento de r-HuEPO (eritropoietina produzida por engenharia
genética) para Nespo, ele irá determinar se deve receber a injecção de Nespo uma vez por semana ou
uma vez a cada duas semanas. A dose semanal inicial de Nespo (microgramas por semana) pode ser
determinada dividindo a sua dose total semanal de r-HuEPO (UI por semana) por 200. A sua dose
inicial quinzenal (microgramas por quinzena) pode ser determinada dividindo por 200 a dose total de
r-HuEPO que seria administrada durante duas semanas (UI durante duas semanas). A via de
administração é a mesma de r-HuEPO e o seu médico dir-lhe-á quanto deve tomar.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é administrado uma vez por semana, ou uma vez a cada três semanas, por injecção única sob a
pele (via subcutânea).
Com o fim de corrigir a sua anemia, a dose inicial será de 6,75 microgramas (uma vez a cada três
semanas) ou 2,25 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do peso corporal. O
seu médico tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua anemia está a
responder ao tratamento e poderá ajustar a sua dose conforme necessário. O seu tratamento continuará
362
até aproximadamente 4 semanas após o fim da quimioterapia. O seu médico dir-lhe-á exactamente
quando pode parar de tomar Nespo.
O seu valor de hemoglobina não deve exceder as 13 g/dl.
Nalguns casos, o seu médico pode recomendar que tome suplementos de ferro.
Administrar a si próprio a injecção de Nespo
O seu médico poderá decidir que é melhor para si administrar você mesmo a injecção de Nespo. Se
assim for, o seu médico ou a enfermeira demonstrarão como injectar Nespo a si próprio. Não tente
injectar a si próprio o medicamento se não foi devidamente treinado. Nunca deve injectar a si mesmo o
Nespo numa veia.
Leia a Secção 6 no fim deste folheto para obter mais informações sobre como administrar o Nespo a si
mesmo.
Se utilizar mais Nespo do que deveria
Não deverá ter problemas graves se tomar mais Nespo do que o necessário. Contudo, deverá contactar
o seu médico, enfermeira ou farmacêutico se tal ocorrer. No caso de se sentir mal deverá contactar
imediatamente o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
Caso se tenha esquecido de tomar o Nespo
No caso de se esquecer de uma dose de Nespo deverá contactar o seu médico para decidir quando
poderá ser administrada a dose seguinte.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, o Nespo pode ter efeitos secundários.
•
Se tiver dores de cabeça, nomeadamente enxaqueca súbita e forte, ou começar a sentir-se
confuso e com tonturas, deverá informar imediatamente o seu médico. Estes sintomas podem
ser o indício de que houve uma subida súbita da pressão arterial e pode necessitar de tratamento
urgente. No entanto, é também possível um aumento da pressão arterial ou um agravar da
pressão arterial elevada sem estes sintomas.
•
Se estiver a fazer hemodiálise podem formar-se coágulos sanguíneos (trombose) no seu acesso
vascular (canal por onde passa o seu sangue). Esta situação ocorre com maior frequência com
uma pressão arterial baixa ou se existirem problemas com a sua fistula.
•
Se tiver insuficiência renal crónica pode vir a sentir dor na zona da injecção (unicamente se a
injecção for sob a pele). Este efeito adverso foi observado mais frequentemente com o Nespo do
que com r-HuEPO. Este desconforto é geralmente ligeiro e de curta duração e é mais comum no
início do tratamento.
•
Se tiver doença oncológica, o tratamento com Nespo pode resultar num aumento do risco de dor
nas articulações (artralgia), retenção de líquidos (edema periférico), coágulos sanguíneos
(formação de trombos) ou dor no local de injecção.
Estes efeitos secundários são comuns acontecer em 1 a 10% dos doentes tratados com Nespo. Embora
raras, podem ocorrer, reacções alérgicas que incluem falta de ar (dispneia), vermelhidão ou comichão.
Em doentes com insuficiência renal crónica, foram observados casos isolados, durante o tratamento
com Nespo, de formação de anticorpos neutralizantes contra o Nespo ou outras proteínas
recombinantes estimuladoras da eritropoiese, associados ou não a aplasia eritróide pura (AEP) (ver
363
secção 2. Antes de utilizar o Nespo). Caso algum destes efeitos persista ou detecte efeitos secundários
não mencionados neste folheto, informe o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DO NESPO
Conservar de 2°C a 8°C (no frigorífico), não congelar. Não utilizar o Nespo se pensa que este foi
congelado. Pode retirar o Nespo do frigorífico e mantê-lo à temperatura ambiente (até 25 ºC) por um
período não superior a 7 dias. Uma vez que uma seringa pré-carregada é retirada do frigorífico e
atingiu a temperatura ambiente (até 25 ºC) deve ser utilizada dentro dos próximos 7 dias ou eliminada.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A data de validade do Nespo encontra-se gravada na caixa e no rótulo da seringa. Não utilize Nespo
após essa data, isto é, após o último dia do mês em referência.
Tal como qualquer outro medicamento, deverá manter Nespo longe da vista e do alcance das crianças.
6.
INFORMAÇÃO SOBRE COMO ADMINISTRAR O MEDICAMENTO A SI PRÓPRIO
Esta secção contém informação sobre como deve injectar o Nespo a si próprio. É importante salientar
que não deve tentar injectar-se se não tiver recebido o devido treino por parte do seu médico ou
enfermeira. É também importante que elimine a seringa usada num recipiente próprio que não seja
perfurável. Se tiver alguma dúvida sobre a auto-administração deve contactar o seu médico ou
enfermeira para obter os esclarecimentos necessários.
Como injecto o Nespo a mim próprio?
Você necessitará de administrar a si próprio uma injecção uma vez por semana, uma vez a cada duas
semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês, sempre no mesmo dia e no tecido sob a
pele. Este processo é conhecido como uma injecção subcutânea. O seu médico ou enfermeira
informam-no sobre qual a dose de Nespo de que necessita e sobre qual deverá ser a frequência de
administração.
Equipamento de que necessita
Para administrar a si próprio uma injecção irá necessitar de:
•
Uma seringa pré-carregada de Nespo;
•
Compressas embebidas em álcool ou similar;
•
Um contentor resistente (recipiente de plástico fornecido pelo hospital ou farmácia) para deitar
fora de forma segura as seringas.
O que devo fazer antes de administrar a mim próprio uma injecção subcutânea de Nespo?
1.
Retirar a seringa pré-carregada de Nespo do frigorífico.
2.
Não agitar a seringa pré-carregada.
3.
Verificar se tem a dose correcta que o seu médico lhe prescreveu.
4.
Verificar a data de validade no rótulo da seringa pré-carregada (EXP:). Não utilize se a data já
tiver expirado, isto é, se já tiver passado o último dia do mês em referência.
364
5.
Verificar o aspecto do Nespo. O Nespo deve ser um líquido transparente, ou com um ligeiro
tom pérola. Se estiver turvo ou com partículas no interior, não deverá utilizá-lo.
6.
Para uma administração mais confortável da injecção, deixe ficar a seringa pré-carregada
durante 30 minutos à temperatura ambiente ou segure cuidadosamente a seringa na sua mão por
alguns minutos. Não aqueça o Nespo de outra forma que não as indicadas (por exemplo no
microondas ou em água quente).
7.
Não remover a protecção da seringa até estar pronto para a injecção.
8.
Lavar bem as mãos.
9.
Instale-se num local confortável, bem iluminado, e coloque tudo o que necessita ao seu alcance
(a seringa pré-carregada de Nespo, as compressas embebidas em álcool e o contentor para
eliminação da seringa).
Como devo preparar a minha injecção de Nespo?
Antes de injectar Nespo deve seguir os seguintes passos:
1.
Segure no canhão da seringa e retire suavemente a protecção da agulha sem
torcer. Puxe a direito tal como mostram as figuras 1 e 2. Não toque na
agulha nem empurre o êmbolo.
2.
Pode existir uma pequena bolha de ar no interior da seringa pré-carregada.
Não tem de remover a bolha de ar antes da injecção. É inofensivo injectar a
solução com a bolha de ar.
3.
Poderá agora utilizar a seringa pré-carregada.
Onde devo administrar a injecção?
Os locais ideais para administrar a si próprio a injecção são os seguintes:
•
•
na parte superior das ancas; e
no abdómen, excepto a zona à volta do umbigo.
Alterne os locais onde administra a injecção de forma a não ficar dorido em nenhuma
delas. Se for outra pessoa a administrar a injecção, esta poderá ser administrada
também na parte de trás do braço.
Como administro a injecção?
1.
Desinfecte a pele, limpando com uma compressa embebida em álcool, e agarre a pele entre o
dedo polegar e o indicativo sem apertar.
2.
Espete a agulha na pele como demonstrado pelo seu enfermeiro ou médico.
3.
Puxe levemente o êmbolo de forma a verificar que não perfurou nenhuma veia. Se entrar sangue
para dentro da seringa retire a agulhe e espete-a num sítio diferente.
4.
Injecte o líquido devagar e numa velocidade constante, segurando sempre a pele entre os dois
dedos.
5.
Após injectar o líquido, retire a agulha e liberte a pele.
365
6.
Cada seringa deverá ser utilizada apenas para uma injecção. Não utilize qualquer quantidade de
Nespo que ficar na seringa.
Lembre-se
Se tiver alguma problema ou dúvida não hesite em contactar o seu médico ou enfermeira para obter
esclarecimentos.
Eliminação das seringas usadas
•
Não volte a colocar a tampa em seringas utilizadas.
•
Coloque as seringas utilizadas no contentor próprio não perfurável e mantenha-o longe da vista
e alcance das crianças.
•
Elimine o contentor, seguindo as instruções que lhe foram dadas pelo seu médico, enfermeira ou
farmacêutico.
•
Nunca coloque as seringas utilizadas no caixote do lixo que utiliza em sua casa.
Este folheto informativo foi revisto pela última vez em
366
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico assistente ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é o Nespo e para que é utilizado
Antes de utilizar o Nespo
Como utilizar o Nespo
Efeitos secundários possíveis
Conservação do Nespo
Informação sobre como administrar o medicamento a si próprio
Nespo 15 microgramas
Nespo 25 microgramas
Nespo 40 microgramas
Nespo 60 microgramas
solução injectável em frascos para injectáveis
darbepoetina alfa
O Nespo é fornecido em frasco para injectáveis contendo 15, 25, 40 ou 60 microgramas da substância
activa: darbepoetina alfa.
O Nespo também contém fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
O Nespo está disponível em embalagens de 1 e 4 frascos para injectáveis (podem não estar
comercializadas todas as embalagens)
Quem é responsável pelo Nespo?
A empresa autorizada a fabricar o Nespo é:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holanda
A empresa autorizada a comercializar o Nespo é:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Italy
367
1.
O QUE É O NESPO E PARA QUE É UTILIZADO?
O seu médico prescreveu-lhe Nespo (um antianémico) para o tratamento da sua anemia. A anemia
manifesta-se quando o seu sangue não contém o número suficiente de glóbulos vermelhos e os
sintomas podem ser fadiga, fraqueza e dificuldade em respirar.
Nespo actua exactamente como a hormona natural eritropoietina. A eritropoietina é produzida nos rins
e estimula a medula óssea a produzir mais glóbulos vermelhos. A substância activa de Nespo é a
darbepoetina alfa produzida por tecnologia genética em células do ovário do hamster chinês (CHOK1).
Se tiver insuficiência renal crónica
Nespo é utilizado no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica (mau
funcionamento do rim) em adultos e crianças a partir dos 11 anos de idade.
Na insuficiência renal, o rim não produz a quantidade suficiente da hormona natural eritropoietina, que
pode frequentemente provocar anemia.
O seu corpo demorará algum tempo a produzir mais glóbulos vermelhos, pelo que levará cerca de 4
semanas até notar algum efeito. A sua rotina normal de diálise não afectará a capacidade do Nespo
tratar a sua anemia.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é utilizado para tratar a anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença
maligna não-mielóide que estão a ser submetidos a quimioterapia.
Um dos principais efeitos secundários da quimioterapia é o de parar a produção da quantidade
suficiente de células sanguíneas pela medula óssea. Inicialmente, somente os glóbulos brancos
parecem ser afectados. Este facto é devido a os eritrócitos terem uma duração de vida muito mais
longa no sangue circulante. Para o fim do seu tratamento de quimioterapia, especialmente se tiver
recebido muita quimioterapia, a contagem de glóbulos vermelhos pode diminuir, fazendo com que
fique anémico.
2.
ANTES DE UTILIZAR O NESPO
Não utilize o Nespo:
•
se a sua tensão arterial estiver mal controlada, ou
•
se é alérgico ao Nespo (darbepoetina alfa), r-HuEPO ou a qualquer outro ingrediente do Nespo.
Por favor diga ao seu médico
Se sofre ou já sofreu de:
•
pressão arterial elevada que não está a ser controlada com outros medicamentos prescritos pelo
seu médico;
•
anemia das células falciformes;
•
ataques epilépticos (convulsões);
•
doenças do fígado; ou
368
•
Ausência de resposta significativa a fármacos utilizados para tratar a anemia
Precauções especiais
•
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura causada por anticorpos anti-eritropoietina em
doentes tratados com proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Aplasia eritróide pura significa que o organismo parou ou reduziu a produção
de glóbulos vermelhos. Esta situação causa anemia grave, que pode originar sintomas como
cansaço pouco habitual e falta de energia. Se sentir estes sintomas deve contactar o seu médico.
Se o seu organismo produzir anticorpos neutralizantes, o seu médico irá interromper o
tratamento com Nespo e determinar a melhor forma para tratar a sua anemia (ver secção 4.
Efeitos secundários possíveis).
•
O uso indevido por pessoas saudáveis pode causar problemas de coração ou de circulação
sanguínea que podem pôr em risco a vida.
•
Se é um doente oncológico, fique ciente que Nespo pode actuar como factor de crescimento. Por
favor, fale com o seu médico sobre este assunto.
Utilizar o Nespo com alimentos e bebidas
Os alimentos e as bebidas não afectam o Nespo.
Gravidez e aleitamento
Nespo não foi testado em mulheres grávidas. É importante que informe o seu médico se:
•
estiver grávida;
•
pensa poder estar grávida; ou
•
planeia engravidar
Não se sabe se a darbepoetina alfa é excretada no leite humano. Deve interromper o aleitamento se for
utilizar o Nespo.
Condução de veículos e utilização de máquinas
O Nespo não deve afectar a capacidade de condução ou de utilização de máquinas.
Utilizar o Nespo com outros medicamentos
Como com todos os medicamentos, informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado
recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Os resultados clínicos obtidos até ao momento não indicam a existência de nenhuma interacção
medicamentosa com Nespo. No entanto, a ciclosporina e o tacrolimus podem ser afectados pelo
número de glóbulos vermelhos no seu sangue. É importante que diga ao seu médico se estiver a tomar
algum destes medicamentos.
3.
COMO UTILIZAR O NESPO
Após análises de sangue, o seu médico decidiu que precisa de Nespo. Ele determinará a quantidade
correcta de Nespo que irá tomar.
369
Se tiver insuficiência renal crónica
O Nespo é administrado por uma única injecção uma vez por semana, uma injecção a cada duas
semanas, ou por uma injecção mensal:
•
sob a pele (subcutânea); ou
•
dentro da veia (intravenosa).
O seu médico decidirá a melhor via de administração para si.
Com o objectivo de corrigir a sua anemia, a sua dose inicial será de 0,75 microgramas (em injecção
única a cada duas semanas) ou 0,45 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do
seu peso corporal. O seu médico tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua
anemia está a responder e poderá ajustar a sua dose uma vez de 4 em 4 semanas conforme seja
necessário.
Uma vez que a sua anemia esteja corrigida, o seu médico continuará a controlar regularmente o seu
sangue e a sua dose pode ser ajustada de forma a manter o controle da sua anemia a longo prazo. Se
lhe tem sido administrada uma dose de NespoNespo semanal, o seu médico pode alterar-lhe a dose
para uma administração a cada duas semanas. Se tiver estado a receber uma administração a cada duas
semanas, o seu médico poderá modificar o seu regime para uma única administração mensal.
A sua pressão arterial será também controlada regularmente, particularmente no início do seu
tratamento.
Em alguns casos, o seu médico poderá pedir-lhe que tome um suplemento de ferro.
O seu médico poderá decidir alterar a forma como a injecção lhe é administrada (sob a pele ou dentro
da veia). Neste caso, começará com a nova via de administração na mesma dose que tem vindo a
tomar e o seu médico tirará amostras de sangue para assegurar que a sua anemia continua a ser
correctamente tratada.
Se o seu médico decidiu alterar o seu tratamento de r-HuEPO (eritropoietina produzida por engenharia
genética) para Nespo, ele irá determinar se deve receber a injecção de Nespo uma vez por semana ou
uma vez a cada duas semanas. A dose semanal inicial de Nespo (microgramas por semana) pode ser
determinada dividindo a sua dose total semanal de r-HuEPO (UI por semana) por 200. A sua dose
inicial quinzenal (microgramas por quinzena) pode ser determinada dividindo por 200 a dose total de
r-HuEPO que seria administrada durante duas semanas (UI durante duas semanas). A via de
administração é a mesma de r-HuEPO e o seu médico dir-lhe-á quanto deve tomar.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é administrado uma vez por semana, ou uma vez a cada três semanas, por injecção única sob a
pele (via subcutânea).
A fim de corrigir a sua anemia, a dose inicial será de 6,75 microgramas (uma vez a cada três semanas)
ou 2,25 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do peso corporal. O seu médico
tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua anemia está a responder ao
tratamento e poderá ajustar a sua dose conforme necessário. O seu tratamento continuará até
aproximadamente 4 semanas após o fim da quimioterapia. O seu médico dir-lhe-á exactamente quando
pode parar de tomar Nespo.
O seu valor de hemoglobina não deve exceder as 13 g/dl.
Nalguns casos, o seu médico pode recomendar que tome suplementos de ferro.
370
Administrar a si próprio a injecção de Nespo
O seu médico poderá decidir que é melhor para si administrar você mesmo a injecção de Nespo. Se
assim for, o seu médico ou a enfermeira demonstrarão como injectar Nespo a si próprio. Não tente
injectar a si próprio o medicamento se não foi devidamente treinado. Nunca deve injectar a si mesmo
Nespo numa veia.
Leia a Secção 6 no fim deste folheto para obter mais informações sobre como administrar Nespo a si
mesmo.
Se utilizar mais Nespo do que deveria
Não deverá ter problemas graves se tomar mais Nespo do que o necessário. Contudo, deverá contactar
o seu médico, enfermeira ou farmacêutico se tal ocorrer. No caso de se sentir mal deverá contactar
imediatamente o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
Caso se tenha esquecido de tomar o Nespo
No caso de se esquecer de uma dose de Nespo deverá contactar o seu médico para decidir quando
poderá ser administrada a dose seguinte.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, o Nespo pode ter efeitos secundários.
•
Se tiver dores de cabeça, nomeadamente enxaqueca súbita e forte, ou começar a sentir-se
confuso e com tonturas, deverá informar imediatamente o seu médico. Estes sintomas podem
ser o indício de que houve uma subida súbita da pressão arterial e pode necessitar de tratamento
urgente. No entanto, é também possível um aumento da pressão arterial ou um agravar da
pressão arterial elevada sem estes sintomas.
•
Se estiver a fazer hemodiálise podem formar-se coágulos sanguíneos (trombose) no seu acesso
vascular (canal por onde passa o seu sangue),. Esta situação ocorre com maior frequência com
uma pressão arterial baixa ou se existirem problemas com a sua fistula.
•
Se tiver insuficiência renal crónica pode vir a sentir dor na zona da injecção (unicamente se a
injecção for sob a pele). Este efeito adverso foi observado mais frequentemente com o Nespo do
que com r-HuEPO. Este desconforto é geralmente ligeiro e de curta duração e é mais comum no
início do tratamento.
•
Se tiver doença oncológica, o tratamento com Nespo pode resultar num aumento do risco de dor
nas articulações (artralgia), retenção de líquidos (edema periférico), coágulos sanguíneos
(formação de trombos) ou dor no local de injecção.
Estes efeitos secundários são comuns acontecer em 1 a 10% dos doentes tratados com Nespo. Embora
raras, podem ocorrer, reacções alérgicas que incluem falta de ar (dispneia), vermelhidão ou comichão.
Em doentes com insuficiência renal crónica, foram observados casos isolados, durante o tratamento
com Nespo, de formação de anticorpos neutralizantes contra o Nespo ou outras proteínas
recombinantes estimuladoras da eritropoiese, associados ou não a aplasia eritróide pura (AEP) (ver
secção 2. Antes de utilizar o Nespo). Caso algum destes efeitos persista ou detecte efeitos secundários
não mencionados neste folheto, informe o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
371
5.
CONSERVAÇÃO DO NESPO
Conservar de 2°C a 8°C (no frigorífico), não congelar. Não utilizar o Nespo se pensa que este foi
congelado. Pode retirar o Nespo do frigorífico e mantê-lo à temperatura ambiente (até 25 ºC) por um
período não superior a 7 dias. Uma vez que uma seringa pré-carregada é retirada do frigorífico e
atingiu a temperatura ambiente (até 25 ºC) deve ser utilizada dentro dos próximos 7 dias ou eliminada.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A data de validade do Nespo encontra-se gravada na caixa e no rótulo da seringa. Não utilize o Nespo
após essa data, isto é, após o último dia do mês em referência.
Tal como qualquer outro medicamento, deverá manter o Nespo longe da vista e do alcance das
crianças.
6.
INFORMAÇÃO SOBRE COMO ADMINISTRAR O MEDICAMENTO A SI PRÓPRIO
Esta secção contém informação sobre como deve injectar o Nespo a si próprio. É importante salientar
que não deve tentar injectar-se se não tiver recebido o devido treino por parte do seu médico ou
enfermeira. É também importante que elimine a seringa usada num recipiente próprio que não seja
perfurável. Se tiver alguma dúvida sobre a auto-administração deve contactar o seu médico ou
enfermeira para obter os esclarecimentos necessários.
Como injecto o Nespo a mim próprio?
Você necessitará de administrar a si próprio uma injecção uma vez por semana, uma vez a cada duas
semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês, sempre no mesmo dia e no tecido sob a
pele. Este processo é conhecido como uma injecção subcutânea. O seu médico ou enfermeira
informam-no sobre qual a dose de Nespo de que necessita e sobre qual deverá ser a frequência de
administração .
Equipamento de que necessita
Para administrar a si próprio uma injecção irá necessitar de:
•
Um frasco para injectáveis de Nespo;
•
Agulhas e seringas esterilizadas;
•
Compressas embebidas em álcool ou similar;
•
Um contentor resistente (recipiente de plástico fornecido pelo hospital ou farmácia) para deitar
fora de forma segura as agulhas.
O que devo fazer antes de administrar a mim próprio uma injecção subcutânea de Nespo?
1.
Retirar o frasco para injectáveis de Nespo do frigorífico.
2.
Não agitar o frasco para injectáveis.
3.
Verificar se tem a dose correcta que o seu médico lhe prescreveu.
4.
Verificar a data de validade no rótulo do frasco para injectáveis (EXP.). Não utilize se a data já
tiver expirado, isto é, se já tiver passado o último dia do mês em referência.
372
5.
Verificar o aspecto do Nespo. O Nespo deve ser um líquido transparente, ou com um ligeiro
tom pérola. Se estiver turvo ou com partículas no interior, não deverá utilizá-lo.
6.
Para uma administração mais confortável da injecção, deixe ficar o frasco para injectáveis
durante 30 minutos à temperatura ambiente ou segure cuidadosamente a seringa na sua mão por
alguns minutos. Não aqueça o Nespo de outra forma que não as indicadas (por exemplo no
microondas ou em água quente).
7.
Lavar bem as mãos.
8.
Instale-se num local confortável, bem iluminado, e coloque tudo o que necessita ao seu alcance
(o frasco para injectáveis de Nespo, seringas, agulhas, as compressas embebidas em álcool e o
contentor para eliminação das agulhas).
Como devo preparar a minha injecção de Nespo?
1.
Remova a cobertura de plástico do frasco para injectáveis, puxando-a para cima e expondo a
tampa de borracha.
2.
Limpe a tampa de borracha com uma compressa embebida em álcool.
3.
Retire as seringas e agulhas das suas embalagens. Coloque a agulha mais longa na seringa e
remova a cobertura. Não toque na agulha.
4.
Puxe para fora o êmbolo da seringa, enchendo a seringa de ar com o volume prescrito pelo seu
médico.
5.
Perfure a tampa de borracha do frasco para injectáveis com a agulha e esvazie o ar da seringa
para dentro do frasco para injectáveis, empurrando o êmbolo. Vire o frasco para injectáveis ao
contrário, puxe o êmbolo e encha a seringa com a quantidade correcta de líquido. É importante
que a agulha esteja sempre mergulhada no líquido para prevenir a formação de bolhas de ar
dentro da seringa.
6.
Remova a agulha do frasco para injectáveis. Retire a agulha da seringa. Elimine a agulha e o
frasco para injectáveis (mesmo que ainda contenha algum líquido) num contentor próprio não
perfurável.
7.
Ponha a agulha mais curta na seringa e remova a cobertura. Não toque na agulha.
8.
Segure a seringa com a agulha virada para cima e verifique se o seu interior contém bolhas de
ar. Se tiver, carregue levemente no êmbolo até retirar todo o ar mas nenhum líquido.
A seringa está agora pronta a ser utilizada.
Onde devo administrar a injecção?
Os locais ideais para administrar a si próprio a injecção são os seguintes:
•
•
na parte superior das ancas; e
no abdómen, excepto a zona à volta do umbigo.
Alterne os locais onde administra a injecção de forma a não ficar dorido em nenhuma
delas. Se for outra pessoa a administrar a injecção, esta poderá ser administrada
também na parte de trás do braço.
Como administro a injecção?
373
1.
Desinfecte a pele, limpando com uma compressa embebida em álcool, e agarre a pele entre o
dedo polegar e o indicativo sem apertar.
2.
Espete a agulha na pele como demonstrado pelo seu enfermeiro ou médico.
3.
Puxe levemente o êmbolo de forma a verificar que não perfurou nenhuma veia. Se entrar sangue
para dentro da seringa retire a agulhe e espete-a num sítio diferente.
4.
Injecte o líquido devagar e numa velocidade constante, segurando sempre a pele entre os dois
dedos.
5.
Após injectar o líquido, retire a agulha e liberte a pele.
6.
Cada seringa deverá ser utilizada apenas para uma injecção. Não utilize qualquer quantidade de
Nespo que ficar na seringa.
Lembre-se
Se tiver alguma problema ou dúvida não hesite em contactar o seu médico ou enfermeira para obter
esclarecimentos.
Eliminação das seringas usadas
•
Não volte a colocar a tampa em agulhas utilizadas.
•
Coloque as seringas e frascos para injectáveis utilizados no contentor próprio não perfurável e
mantenha-o longe da vista e alcance das crianças.
•
Elimine o contentor, seguindo as instruções que lhe foram dadas pelo seu médico, enfermeira ou
farmacêutico.
•
Nunca coloque as seringas utilizadas no caixote do lixo que utiliza em sua casa.
Este folheto informativo foi revisto pela última vez em
374
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico assistente ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é o Nespo e para que é utilizado
Antes de utilizar o Nespo
Como utilizar o Nespo
Efeitos secundários possíveis
Conservação do Nespo
Informação sobre como administrar o medicamento a si próprio
Nespo 10 microgramas
Nespo 15 microgramas
Nespo 20 microgramas
Nespo 30 microgramas
Nespo 40 microgramas
Nespo 50 microgramas
Nespo 60 microgramas
Nespo 80 microgramas
Nespo 100 microgramas
Nespo 150 microgramas
Nespo 300 microgramas
Nespo 500 microgramas
solução injectável em caneta pré-carregada
darbepoetina alfa
O Nespo (SureClick) é fornecido numa caneta pré-carregada contendo 10, 15, 20, 30 40, 50, 60, 80,
100, 150, 300 ou 500 microgramas da substância activa: darbepoetina alfa.
O Nespo também contém fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio,
polissorbato 80 e água para injectáveis.
O Nespo (SureClick) está disponível em embalagens de 1 caneta pré-carregada .
Quem é responsável pelo Nespo?
A empresa autorizada a fabricar o Nespo é:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holanda
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A empresa autorizada a comercializar o Nespo é:
Dompé Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milan
Itália
1.
O QUE É O NESPO E PARA QUE É UTILIZADO
O seu médico prescreveu-lhe Nespo (um antianémico) para o tratamento da sua anemia. A anemia
manifesta-se quando o seu sangue não contém o número suficiente de glóbulos vermelhos e os
sintomas podem ser fadiga, fraqueza e dificuldade em respirar.
Nespo actua exactamente como a hormona natural eritropoietina. A eritropoietina é produzida nos rins
e estimula a medula óssea a produzir mais glóbulos vermelhos. A substância activa de Nespo é a
darbepoetina alfa produzida por tecnologia genética em células do ovário do hamster chinês (CHOK1).
Se tiver insuficiência renal crónica
O Nespo é utilizado no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica (mau
funcionamento do rim) em adultos e crianças a partir dos 11 anos de idade. Na insuficiência renal, o
rim não produz a quantidade suficiente da hormona natural eritropoietina, que pode frequentemente
provocar anemia.
O seu corpo demorará algum tempo a produzir mais glóbulos vermelhos, pelo que levará cerca de
quatro semanas até notar algum efeito. A sua rotina normal de diálise não afectará a capacidade do
Nespo tratar a sua anemia.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é utilizado para tratar a anemia sintomática em doentes oncológicos adultos doença maligna
não-mielóide que estão a ser submetidos a quimioterapia.
Um dos principais efeitos secundários da quimioterapia é o de parar a produção da quantidade
suficiente de células sanguíneas pela medula óssea. Inicialmente, somente os glóbulos brancos
parecem ser afectados. Este facto é devido a os eritrócitos terem uma duração de vida muito mais
longa no sangue circulante. Para o fim do seu tratamento de quimioterapia, especialmente se tiver
recebido muita quimioterapia, a contagem de glóbulos vermelhos pode diminuir, fazendo com que
fique anémico.
2.
ANTES DE UTILIZAR O NESPO
Não utilize o Nespo:
•
se a sua tensão arterial estiver mal controlada, ou
•
se é alérgico ao Nespo (darbepoetina alfa), r-HuEPO ou a qualquer outro ingrediente do Nespo.
Por favor diga ao seu médico
Se sofre ou já sofreu de:
•
pressão arterial elevada que não está a ser controlada com outros medicamentos prescritos pelo
seu médico;
376
•
anemia das células falciformes;
•
ataques epilépticos (convulsões);
•
doenças do fígado; ou
•
Ausência de resposta significativa a fármacos utilizados para tratar a anemia
Precauções especiais
•
Foram reportados casos de aplasia eritróide pura causada por anticorpos anti-eritropoietina em
doentes tratados com proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a
darbepoetina alfa. Aplasia eritróide pura significa que o organismo parou ou reduziu a produção
de glóbulos vermelhos. Esta situação causa anemia grave, que pode originar sintomas como
cansaço pouco habitual e falta de energia. Se sentir estes sintomas deve contactar o seu médico.
Se o seu organismo produzir anticorpos neutralizantes, o seu médico irá interromper o
tratamento com Nespo e determinar a melhor forma para tratar a sua anemia (ver secção 4.
Efeitos secundários possíveis).
•
O uso indevido por pessoas saudáveis pode causar problemas de coração ou de circulação
sanguínea que podem pôr em risco a vida.
•
Se é um doente oncológico, fique ciente que Nespo pode actuar como factor de crescimento. Por
favor, fale com o seu médico sobre este assunto.
Utilizar o Nespo com alimentos e bebidas
Os alimentos e as bebidas não afectam o Nespo.
Gravidez e aleitamento
O Nespo não foi testado em mulheres grávidas. É importante que informe o seu médico se:
•
estiver grávida;
•
pensa poder estar grávida; ou
•
planeia engravidar
Não se sabe se a darbepoetina alfa é excretada no leite humano. Deve interromper o aleitamento se for
utilizar o Nespo.
Condução de veículos e utilização de máquinas
O Nespo não deve afectar a capacidade de condução ou de utilização de máquinas.
Utilizar o Nespo com outros medicamentos
Como com todos os medicamentos, informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado
recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Os resultados clínicos obtidos até ao momento não indicam a existência de nenhuma interacção
medicamentosa com Nespo. No entanto, a ciclosporina e o tacrolimus podem ser afectados pelo
número de glóbulos vermelhos no seu sangue. É importante que diga ao seu médico se estiver a tomar
algum destes medicamentos.
377
3.
COMO UTILIZAR A CANETA PRÉ-CARREGADA DE NESPO
Após análises de sangue, o seu médico decidiu que precisa de Nespo. Ele determinará a quantidade
correcta de Nespo que irá tomar. Segundo determinação do seu médico, a sua injecção deverá ser
administrada sob a pele (por via subcutânea), por isso, pode usar a caneta pré-carregada de Nespo.
Se tiver insuficiência renal crónica
O Nespo em caneta pré-carregada é administrado por uma única injecção, uma vez por semana, ou
uma vez a cada duas semanas, ou uma vez por mês.
Com o objectivo de corrigir a sua anemia, a sua dose inicial será quer 0,75 microgramas (uma vez de
duas em duas semanas) quer 0,45 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do seu
peso corporal. O seu médico tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua
anemia está a responder e poderá ajustar a sua dose uma vez de 4 em 4 semanas conforme seja
necessário.
Uma vez que a sua anemia esteja corrigida, o seu médico continuará a controlar regularmente o seu
sangue e a sua dose pode ser ajustada de forma a manter o controle da sua anemia a longo prazo. Se
tiver estado a receber uma dose de Nespo semanal, o seu médico pode alterar-lhe a dose para uma
administração a cada duas semanas. Se tiver estado a receber uma administração de duas em duas
semanas, o seu médico pode alterar-lhe a dose para uma única administração de mês a mês.
A sua pressão arterial será também controlada regularmente, particularmente no início do seu
tratamento.
Em alguns casos, o seu médico poderá pedir-lhe que tome um suplemento de ferro.
O seu médico poderá decidir alterar a forma como a injecção lhe é administrada (deixar de administrar
sob a pele e passar a administrar dentro da veia). Neste caso, começará com a nova via de
administração na mesma dose que tem vindo a tomar e o seu médico tirará amostras de sangue para
assegurar que a sua anemia continua a ser correctamente tratada.
Se o seu médico decidiu alterar o seu tratamento de r-HuEPO (eritropoietina produzida por engenharia
genética) para Nespo, ele irá determinar se deve receber a injecção de Nespo uma vez por semana ou
uma vez a cada duas semanas. A dose semanal inicial de Nespo (microgramas por semana) pode ser
determinada dividindo a sua dose total semanal de r-HuEPO (UI por semana) por 200. A sua dose
inicial quinzenal (microgramas por quinzena) pode ser determinada dividindo por 200 a dose total de
r-HuEPO que seria administrada durante duas semanas (UI durante duas semanas). A via de
administração é a mesma de r-HuEPO e o seu médico dir-lhe-á quanto deve tomar.
Se estiver a ser submetido a quimioterapia
Nespo é administrado através de uma injecção única sob a pele (via subcutânea), quer uma vez por
semana, quer uma vez a cada três semanas.
Com o fim de corrigir a sua anemia, a dose inicial será quer 6,75 microgramas (uma vez de três em
três semanas) quer 2,25 microgramas (uma vez por semana) de Nespo por quilograma do peso
corporal. O seu médico tirar-lhe-á regularmente amostras de sangue para avaliar como a sua anemia
está a responder ao tratamento e poderá ajustar a sua dose conforme necessário. O seu tratamento
continuará até aproximadamente 4 semanas após o fim da quimioterapia. O seu médico dir-lhe-á
exactamente quando pode parar de tomar Nespo.
O seu valor de hemoglobina não deve exceder as 13 g/dl.
Nalguns casos, o seu médico pode recomendar que tome suplementos de ferro.
378
Administrar a si próprio a injecção de Nespo
O seu médico decidiu que é melhor para si administrar você mesmo a injecção de Nespo. Se assim for,
o seu médico ou a enfermeira demonstrarão como injectar Nespo a si próprio com a caneta précarregada. Não tente injectar a si próprio o medicamento se não foi devidamente treinado. Nunca deve
injectar a si mesmo o Nespo numa veia. A caneta pré-carregada está desenhada unicamente para
injecções sob a sua pele.
Leia a Secção 6 no fim deste folheto para obter mais informações sobre como administrar Nespoa si
mesmo com a caneta pré-carregada.
Se utilizar mais Nespo do que deveria
Não deverá ter problemas graves se tomar mais Nespo do que o necessário. Contudo, deverá contactar
o seu médico, enfermeira ou farmacêutico se tal ocorrer. No caso de se sentir mal deverá contactar
imediatamente o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
Caso se tenha esquecido de tomar o Nespo
No caso de se esquecer de uma dose de Nespo deverá contactar o seu médico para decidir quando
poderá ser administrada a dose seguinte.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, o Nespo pode ter efeitos secundários.
•
Se tiver dores de cabeça, nomeadamente enxaqueca súbita e forte, ou começar a sentir-se
confuso e com tonturas, deverá informar imediatamente o seu médico. Estes sintomas podem
ser o indício de que houve uma subida súbita da pressão arterial e pode necessitar de tratamento
urgente. No entanto, é também possível um aumento da pressão arterial ou um agravar da
pressão arterial elevada sem estes sintomas.
•
Se estiver a fazer hemodiálise podem formar-se coágulos sanguíneos (trombose) no seu acesso
vascular (canal por onde passa o seu sangue). Esta situação ocorre com maior frequência com
uma pressão arterial baixa ou se existirem problemas com a sua fistula.
•
Se tiver insuficiência renal crónica pode vir a sentir dor na zona da injecção (unicamente se a
injecção for sob a pele). Este efeito adverso foi observado mais frequentemente com o Nespo do
que com r-HuEPO. Este desconforto é geralmente ligeiro e de curta duração e é mais comum no
início do tratamento.
•
Se tiver doença oncológica, o tratamento com Nespo pode resultar num aumento do risco de dor
nas articulações (artralgia), retenção de líquidos (edema periférico), coágulos sanguíneos
(formação de trombos) ou dor no local de injecção.
Estes efeitos secundários são comuns acontecer em 1 a 10% dos doentes tratados com Nespo. Embora
raras, podem ocorrer, reacções alérgicas que incluem falta de ar (dispneia), vermelhidão ou comichão.
Em doentes com insuficiência renal crónica, foram observados casos isolados, durante o tratamento
com Nespo, de formação de anticorpos neutralizantes contra o Nespo ou outras proteínas
recombinantes estimuladoras da eritropoiese, associados ou não a aplasia eritróide pura (AEP) (ver
secção 2. Antes de utilizar o Nespo). Caso algum destes efeitos persista ou detecte efeitos secundários
não mencionados neste folheto, informe o seu médico, enfermeira ou farmacêutico.
379
5.
CONSERVAÇÃO DO NESPO
Conservar de 2°C a 8°C (no frigorífico), não congelar. Não utilizar o Nespo se pensa que este foi
congelado. Pode retirar o Nespo do frigorífico e mantê-lo à temperatura ambiente (até 25 ºC) por um
período não superior a 7 dias. Uma vez que a caneta pré-carregada é retirada do frigorífico e atingiu a
temperatura ambiente (até 25 ºC) deve ser utilizada dentro dos próximos 7 dias ou eliminada.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A data de validade do Nespo encontra-se gravada na caixa e no rótulo da caneta pré-carregada. Não
utilize Nespo após essa data, isto é, após o último dia do mês em referência.
Tal como qualquer outro medicamento, deverá manter Nespo longe da vista e do alcance das crianças.
6.
INFORMAÇÃO SOBRE COMO ADMINISTRAR O MEDICAMENTO A SI PRÓPRIO
Esta secção contém informação sobre como deve injectar o Nespo a si próprio usando a caneta précarregada. É importante salientar que não deve tentar injectar-se se não tiver recebido o devido treino
por parte do seu médico ou enfermeira. É também importante que elimine a caneta pré-carregada
usada num recipiente próprio que não seja perfurável. Se tiver alguma dúvida sobre a autoadministração deve contactar o seu médico ou enfermeira para obter os esclarecimentos necessários.
Como injecto o Nespo a mim próprio?
Você necessitará de administrar a si próprio uma injecção quer uma vez por semana, quer uma vez de
duas em duas semanas, uma vez de três em três semanas, ou uma vez por mês, sempre no mesmo dia e
no tecido sob a pele. Este processo é conhecido como uma injecção subcutânea. O seu médico ou
enfermeira informam-no sobre qual a dose de Nespo de que necessita e com que frequência devem ser
administradas as injecções.
Equipamento de que necessita
Para administrar a si próprio uma injecção irá necessitar de:
•
Uma caneta pré-carregada de Nespo;
•
Compressas embebidas em álcool ou similar;
•
Um contentor resistente (recipiente de plástico fornecido pelo hospital ou farmácia) para deitar
fora de forma segura as canetas pré-carregadas.
O que devo fazer antes de administrar a mim próprio uma injecção subcutânea de Nespo?
1.
Retirar a caneta pré-carregada de Nespo do frigorífico.
2.
Não agitar a caneta pré-carregada.
3.
Verificar se tem a dose correcta que o seu médico lhe prescreveu.
4.
Verificar a data de validade no rótulo da caneta pré-carregada (EXP:). Não utilize se a data já
tiver expirado, isto é, se já tiver passado o último dia do mês em referência.
5.
Verificar o aspecto do Nespo através da janela da caneta pré-carregada. O Nespo deve ser um
líquido transparente, ou com um ligeiro tom pérola. Se estiver turvo ou com partículas no
interior, não deverá utilizá-lo.
380
6.
Para uma administração mais confortável da injecção, deixe ficar a caneta pré-carregada durante
30 minutos à temperatura ambiente ou segure-a cuidadosamente na sua mão por alguns minutos.
Não aqueça o Nespo de outra forma que não as indicadas (por exemplo no microondas ou em
água quente). Não exponha a caneta pré-carregada à luz solar directa.
7.
Não remover a peça cinzenta de protecção da caneta pré-carregada até estar pronto para a
injecção.
8.
Lavar bem as mãos.
9.
Instale-se num local confortável, bem iluminado, e coloque tudo o que necessita ao seu alcance
(a caneta pré-carregada de Nespo, as compressas embebidas em álcool e o contentor para
eliminação da seringa).
Onde devo administrar a injecção?
Os locais ideais para administrar a si próprio a injecção são os seguintes:
•
•
na parte superior das ancas; e
no abdómen, excepto a zona à volta do umbigo.
Alterne os locais onde administra a injecção de forma a não ficar dorido em nenhuma
delas. Se for outra pessoa a administrar a injecção, esta poderá ser administrada
também na parte de trás do braço.
Como administro a injecção?
1.
Desinfecte a pele com uma compressa
embebida em álcool.
2.
Segure a caneta pré-carregada com uma mão na área acima da janela da caneta (i.e., na área
próxima do botão encarnado de activação).
3.
Com a outra mão, puxe a peça cinzenta, de protecção da agulha , removendo-a. A caneta précarregada tem uma protecção que o(a) protege de picadas de agulha ou perda de medicamento
por choques ou toques acidentais.
Administrar a injecção
1.
Cuidadosamente, posicione a extremidade aberta da caneta précarregada, contra a pele preparada.
381
2.
Posicione a caneta pré-carregada num ângulo recto (90 graus) contra a pele (ver imagem).
3.
Segurando a caneta
exerça uma pressão
local de injecção para
dispositivo (mantendo
sempre no mesmo
mover).
pré-carregada,
suave sobre o
destrancar o
a caneta
sítio, sem
4.
Quando estiver
para administrar a
pressione o botão
topo da caneta, uma
Ouvirá então um
agulha é libertada e sentirá uma ligeira picada. Liberte o botão encarnado.
preparado(a)
injecção,
encarnado no
única vez.
estalido. A
5.
Mantenha a caneta pré-carregada no seu lugar por um período até 15 segundos, ou até ouvir um
segundo estalido, que assegura que a
injecção foi completada Não movimente a
caneta pré-carregada enquanto a injecção
está a ser administrada.
6.
Remova a caneta pré-carregada do local da
injecção. A cobertura de segurança da
agulha irá movimentar-se, assegurando a
manutenção da agulha no seu lugar. A
janela de inspeção ficará amarela,
confirmando que a injecção está completa
7.
Poderá notar uma mancha de sangue no local de injecção. Poderá pressionar um pouco de
algodão ou gaze sobre o sítio de injecção durante 10 segundos. Não esfregue o sítio de injecção.
Se necessário, poderá cobrir o sítio de injecção com uma ligadura.
8.
Cada caneta pré-carregada pode ser usada uma única vez.
Lembre-se
Se tiver alguma problema ou dúvida não hesite em contactar o seu médico ou enfermeira para obter
esclarecimentos.
Eliminação das canetas pré-carregadas usadas
•
Não volte a colocar a peça cinzenta de protecção na caneta pré-carregada usada.
•
Coloque as canetas pré-carregadas utilizadas no contentor próprio não perfurável e mantenha-o
longe da vista e alcance das crianças.
•
Elimine o contentor cheio, seguindo as instruções que lhe foram dadas pelo seu médico,
enfermeira ou farmacêutico.
•
Nunca coloque as canetas pré-carregadas utilizadas no caixote do lixo que utiliza em sua casa.
Este folheto informativo foi revisto pela última vez em
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