Câncer de mama hereditário no Brasil: oportunidades e

Câncer de mama hereditário no Brasil:
oportunidades e desafios
Patricia Ashton-Prolla
[email protected]
Patricia Ashton-Prolla
Professora adjunta, Departmento de Genética – Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)
Atividades acadêmicas de pesquisa recebem fomento de:
Ministério da Saúde, CNPq, CAPES, FAPERGS e FIPE-HCPA (Brasil)
GlaxoSmithKline, NIH (USA) e Wellcome Trust (UK)
O uso de heredogramas e outras imagens de pacientes foi
autorizado pelos mesmos
e/ou seus representantes legais.
Possibilidade de prevenção primária
Um
ço do
Umter
terço
dototal
totaldas
dasneoplasias
neoplasiaspoderia
poderiaser
serevitado
evitado
1/3
http://www.who.int/cancer/prevention/en/
História Natural do Câncer, Níveis de
Intervenção e Prevenção
Exposição Iniciação
A
Detecção
Precoce
Sinais e sintomas
de doença
B
Fase Pré-clínica
Desfechos
D1 Cura
D2 Incap
D3 Morte
C
Fase clínica
Importância da Identificação de
Pacientes com Câncer Hereditário
(1) indivíduos afetados apresentam risco significativamente maior para o
desenvolvimento de vários tumores em idade jovem;
(2) familiares de um afetado podem estar em risco, a maioria das síndromes
genéticas de câncer é autossômica dominante: 50% dos pais, irmãos e
filhos do afetado podem ser igualmente afetados;
(3) intervenções de redução de risco estão disponíveis;
(4) a identificação de portadores da uma mutação genética permite
delinear objetivamente estratégias para redução de risco;
(5) a definição de que uma pessoa de família de risco não é portadora da
mutação genética, permite que este indivíduo seja liberado de
rastreamento intensivo do câncer, desonerando o sistema de saúde.
Como identificar
pacientes de alto risco ?
Paciente com
câncer de mama
Paciente sem
câncer de mama
História familiar de CM
(síndrome hereditária) ?
Fatores de risco
pessoais para CM ?
Heredograma
Anamnese + Ex Físico
Diagnóstico diferencial utilizando
critérios pré-estabelecidos
Estimativa de risco utilizando
modelos específicos
© Ashton-Prolla 2012
Como identificar pacientes de alto risco ?
Woma n' s a ge is 34 ye a rs .
Ris k a fte r 10 ye a rs is 2.983%.
Age a t me na rche wa s 12 ye a rs .
10 ye a r popula tion ris k is 0.868%.
Age a t firs t birth wa s 23 ye a rs .
Life time ris k is 31.5%.
Pe rs on is pre me nopa us a l.
Life time popula tion ris k is 10.11%.
He ight is 170 m.
Proba bility of a BRCA1 ge ne is 0.073%.
We ight is 60 kg.
Proba bility of a BRCA2 ge ne is 0.208%.
Woma n ha s ne ve r us e d HRT.
Woma n ha s ha d hype rpla s ia without a typia .
IBIS breast cancer risk evaluation tool
35.5%
68
82
28.4%
21.3%
65
63
60
Personal risk
48
Population risk
14.2%
48
42
38
7.1%
34
0.0%
34
6
44
54
64
74
84
2
Tyrer & Cuzick
Norman F Boyd, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 670-75
Brasil: estudos sobre identificação de
pacientes de alto risco (não-hereditário)
9128 Mulheres usuárias do PSF
(RS) com HF câncer de mama,
ovário ou cólon, mas sem
evidência de síndrome
Hereditária:
RCV ≥ 20% CM em 8%
Belo-Reyes, Giacomazzi et al. 2012
(no prelo, Cadernos de Saúde Coletiva)
3,665 mulheres de 40 69 a
submetidas a rastreamento
mamográfico
Risco 5a ≥ 1.66% em 6.7%.
GOALS: To evaluate adherence and its predictors in a Brazilian BC screening
program. First 6ys, 3,749 women 40-69ys (avg age 51±8, illiteracy rate 6.8%, 57.4%
RESULTS:
with parity ≥3) screened.
57.6% had mean screening intervals ≤ 18 and 71% ≤ 24 months.
The most important independent predictors of adherence were high/moderate
genetic risk (RR=1.45, 95% CI 1.11–1.40), illiteracy (RR=0.77, 95% CI = 0.67–0.90),
parity ≥ 5 (RR=0.89, 95% CI 0.83–0.96) and smoking (RR=0.82, 95% CI = 0.77–0.88)
Informed risk (GC) appears to be a positive predictor of adherence to mammography
Quais são as opções de prevenção e redução de risco para mulheres com
Risco estimado de 10-30% de desenvolver
mama
?
câncer
História de
familiar
importante
mas
Mamografia (e RNM)
Redução de 20% na mortalidade
por câncer de mama
ausência de mutações em BRCA;
Mutações germinativas de menor
penetrância, i.e. em CHEK2;
Densidade mamográfica elevada;
Hiperplasia atípica da mama;
Carcinoma lobular in situ.
Risco Gail2 5 anos > 1,66%
Tamoxifeno
Redução da densidade mamária, maior sensibilidade MMG
Redução de ~40% na incidência de CM
FH01 study, 2010
Son 1999
Brisson 2000
Brasil: Indicação potencial para a
quimioprevenção
Brasil: 180 milhões de habitantes (2010)
97 ♂ : 100 ♀ = 92,8 milhões de mulheres
% de mulheres
Potenciais beneficiadas com a quimioprevenção: 3.513.752
Idade entre 35 e 75 anos:
≈23.425.016
Faixa Etária (anos)
Cedido de R Caponero
www.igbe.gov.br
Andrew N. Freedman, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (7): 526-32
Como identificar pacientes de alto risco ?
Paciente com
câncer de mama
Paciente sem
câncer de mama
História familiar de CM
(síndrome hereditária) ?
Fatores de risco
pessoais para CM ?
Heredograma
Anamnese + Ex Físico
Diagnóstico diferencial utilizando
critérios pré-estabelecidos
Estimativa de risco utilizando
modelos específicos
© Ashton-Prolla 2012
Síndromes de Predisposição Hereditária
ao Câncer de Mama
Gene
Localização Herança
Síndrome
Tumores
BRCA1
17q21
AD
HBOC*
ov/pr
BRCA2
13q12-q13
AD
HBOC
ov/melan/outros
TP53
17p13.1
AD
SLF**/LFL***
sarcoma/SNC/outros
PTEN
10q22.3
AD
Cowden
colon/end/tireóide
CHEK2
22q12.1
AD
HBCC****
Colon
ATM
11q22.3
AR
Ataxia-telangiectasia
Hematol
STK11
19p13.3
AD
Peutz-Jeghers
colon/cérvix
7p21
AD
Saethre-Chotzen
16q22.1
AD
Ca gástrico hereditário
TWIST1
CDH-1
*HBOC: Hereditary Breast and Ovarian Cancer; **SLF: Sindrome de Li-Fraumeni;
***LFL: Sindrome de Li-Fraumeni like; ****HBCC: Hereditary Breast and Colon Cancer
estômago
Hereditary Breast and Ovarian
Cancer (HBOC) Syndrome
Risk reducing
Salpingooophorectomy
Annual MRI
screening
of the breast
Treatment
with PARP1Inhibitor
5382insC/WT
5382insC/WT
© Ashton-Prolla 2012
5382insC/WT
5382insC
BRCA1
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
1. Conhecimento limitado acerca do impacto funcional de
variantes de sequência em genes canônicos;
2. Heterogeneidade molecular; nem sempre o genótipo pode ser
definido com certeza;
?
91
Ov 43
Prevalence
of Germline
BRCA1 and BRCA2
Deleterious
Mutations
in
3. Os fenótipos
frequentemente
se
sobrepõe
–
múltiplos
genes
VARIANTE DE SIGNIFICADO
Brazilian
Patients
with
High-Risk
of BRCA1
Breast and Ovarian Cancer.
precisam ser analisados
INCERTO
EM
69
45
Diz MDPE, et al. (San Bil
Antonio
Breast Cancer Symposium 2011).
73 famílias câncer de mama e ovário hereditário
49
48
41
40
51
Sequenciamento
completo
de BRCA1
e BRCA2 + MLPA
BC 48
BC36 Ov 39
9 (12,3%) apresentaram mutações deletérias.
18
© Ashton-Prolla 2012
16
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
5. Falta de estudos de validação dos critérios para indicar o teste
genético em nossa população sens/espec são diferentes ?
Câncer de
Mama e Cólon
TP53
p.R337H/WT
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
5. Falta de estudos de validação dos critérios para indicar o teste
genético em nossa população sens/espec são diferentes ?
6. Limitação do conhecimento acerca de modificadores genéticos
e ambientais sobre o fenótipo de câncer hereditário.
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
Idade atual: 89a
Idade atual: 62a
5382insC/WT
5382insC/WT
© Ashton-Prolla 2012
5382insC/WT
5382insC/WT
5382insC
BRCA1
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
7. Especificidade populacional – mutações fundadoras.
Frequência da mutação fundadora TP53
p.R337H em pacientes com câncer de mama
de diferentes regiões Brasileiras.
I. Mulheres com tumores phyllodes da mama, não selecionadas
para história familiar (n =148):
3/13 malignos (23,0%) e 5/128 benignos (3,4%) foram positivos;
II. Mulheres com câncer de mama diagnosticado ≤ 45 e ≥ 55a
não selecionadas para história familiar e recrutadas a partir de
3 centros laboratórios de patologia (n = 815) .
Giacomazzi et al. In review
Origem dos pacientes recrutados,
por centro de recrutamento (n=657*)
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
(*)
Informação
disponível
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
Frequência da mutação por grupo etário:
Idade
(anos)
≤ 45
“n”
N (%)
p.R337H
portadores
403
49 (12,1)
≥ 55
412
21 (5,1)
Total
815
70 (8,6)
p < 0,001
•
2 homozigotos p.R337H/p.R337H com câncer de mama;
•
20% das mulheres diagnosticadas ≤30a são portadoras p.R337H/WT
4% of women diagnosed with breast cancer ≤ 30 ys carry a germline TP53 mutation
Aug 1st, 2012
5-8% of women diagnosed with breast cancer ≤ 30 ys may carry a germline TP53 mutation
Georreferenciamento por genótipo
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
Diferença de frequência de mutação entre centros
p < 0,001
anos
anos
(IPAT)
(HCACC)
(HCB)
Centro de Recrutamento
Desafios no Manejo do
Câncer de Mama Hereditário
Entendimento incompleto dos riscos associados com diferentes
estratégias de manejo em pacientes de alto risco.
Mamografia antes
dos 30 anos aumento do risco
para câncer de
mama
(HR 1.43, 0,85-2,40)
CONSÓRCIOS DE PESQUISA
EM ONCOGENÉTICA NO BRASIL
Edital No. 021/2006, MCT/CNPq/MS
Fomento à Pesquisa em Genética Clínico, com vistas a estratégias
para posterior inclusão na Atenção em Genética Clínica no SUS.
REDE NACIONAL DE CÂNCER FAMILIAL
Objetivo Principal
Implementar uma Rede de Serviços de Atenção à Saúde de
abrangência nacional em Câncer Familial, composta por centros de
referência em oncogenética, incluindo centros assistenciais
especializados em aconselhamento genético, laboratórios para
análise molecular dos genes relacionados às principais síndromes
de predisposição hereditária ao câncer, e suporte para
implementação de pesquisa clínica e sócio-epidemiológica, sob a
coordenação da Divisão de Genética do INCA.
Rede Nacional de Câncer Familial - Desdobramentos
Foco na assistência
Identificar e acompanhar indivíduos de alto risco de câncer
familial no SUS e obter informação de custo / efetividade dos
procedimentos adotados.
Implementar no SUS o atendimento e diagnóstico laboratorial
em Oncogenética por equipes multi-profissionais e laboratórios
capacitados, inseridos em centros de referência.
Foco na Formação de Recursos Humanos
Criar, a nível nacional, Cursos de Capacitação
Oncogenética e treinar equipe multidisciplinar para compor
os centros de referência.
em
Luiz Paulo Kowalski
SílviaRogatto
Obrigada !
[email protected]
Escopo da
Oncogenética
Aconselhamento
Genético
Genética Aplicada ao
Manejo em Oncologia
Esporádico e
Hereditário
Predominantemente
Hereditário
Avaliação de risco
pré-sintomática,
manejo em
pacientes e famílias
de alto risco.
Riscos
reprodutivos
Biomarcadores
Diagnósticos
Biomarcadores
prognósticos
AÇOES DA REDE DESDE A SUA CRIAÇÃO
Reuniões Periódicas das Unidades participantes
Capacitação de RH: Biologia Molecular e Clínica
Padronização de técnicas diagnósticas
Elaboração de questionários epidemiológicos
Infra-estrutura das Unidades
Visitas a centros participantes
Elaboração de Manual Operacional
Formulário eletrônico padrão
10y risk of contralateral BC is as high as 26% in women diagnosed
with 1st primary under 40ys
van den Broek AJ, Schmidt MK, Tollenaar RAEM, et al: The risk of
contralateral breast cancer in BRCA1/2 carriers compared to nonBRCA1/2 carriers in an unselected cohort. San Antonio Breast
Cancer Symposium. Abstract S4-2. Presented December 8, 2011
Câncer de Mama Hereditário
sem História Familiar de Câncer
Paciente de 56 anos com história de cistoadenoma seroso de ovário e carcinoma ductal infiltrante da
mama esquerda aos 48 anos, carcinoma lobular infiltrante da mama direita, carcinoma epidermóide
em membro inferior direito e adenocarcinoma de endométrio aos 51 anos.
Ao exame: fáscies típica, bossa frontal, pápulas em mento e comissura nasolabial, pápulas
papilomatosas em língua, dorso de mãos e pés. Perímetro cefálico = 60cm (macrocefalia).
Pápulas papilomatosas em mãos
Pápulas em língua
Macrocefalia
Fotografias obtidas e reproduzidas após consentimento da paciente.
Síndrome de Cowden
Risco de Câncer e Manejo
Tipo de
câncer
Tireóide
RCV (%)
5-10
Recomendação
Intervalo
Exame clínico
Anual a partir dos 18 anos de idade
ou 5 antes da idade do diagnóstico
mais precoce
Ecografia
Anual a partir dos 30 anos ou 5
anos antes da idade do diagnóstico
mais precoce
Mama
30-50
Mamografia, ecografia mamária
e/ou RNM das mamas
Rins
Indefinido
Citologia urinária + Ecografia
renal (*)
Anual
Biópsia
Anual a partir dos 35-40 anos ou 5
anos antes do primeiro caso na
família em pré-menopáusicas
Eco transvaginal
Anual em pós-menopáusicas
Endométrio
www.nccn.org
5-10
In summary
Proper identification of patients at risk for breast cancer is essential
to ensure adequate management;
Specific clinical criteria and risk estimation tools can be used to screen
breast cancer patients for hereditary cancer risk;
Young age at diagnosis, triple-negative tumor IHC, presence of multiple
primary tumors and/or cancer family history require further investigation
In Brazil, especially in the Southern and Southeastern regions a specific
TP53 mutation may be present in a significant proportion of breast cancer
patients.