R. Periodontia - Março 2009 - Volume 19 - Número 01 ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS E POTENCIAIS ALVOS PARA MODULAÇÃO DA RESPOSTA DO PACIENTE PERIODONTAL Therapeutic strategies and potential targets for host response modulation of periodontal patients Annelissa Zorzeto Rodrigues1, Viviane Keiko dos Santos Kawata2, Arthur Belém Novaes Júnior3, Sérgio Luiz Scombatti de Sousa4, Márcio Fernando de Moraes Grisi4, Daniela Bazan Palioto4, Mário Taba Júnior4 RESUMO A compreensão dos mecanismos imunológicos da patogênese da doença periodontal tem se tornado cada vez mais importante à medida que as evidências científicas indicam novas possibilidades de tratamento da doença. O ligante do receptor ativador do fator nuclear kB (RANKL) e a osteoprotegerina (OPG) são moléculas relacionadas à reabsorção óssea na periodontite e podem ser moduladas a partir do uso de drogas. Os inibidores de metaloproteinases da matriz (MMPs), drogas antiinflamatórias e os bisfosfonatos têm demonstrado resultados promissores como terapia adjunta nos casos de periodontite crônica. Sendo assim, o objetivo dessa revisão de literatura é esclarecer os principais componentes e eventos biológicos da resposta imunológica enfatizando o mecanismo de reabsorção óssea na doença periodontal e os potenciais alvos para ação de moduladores da resposta do hospedeiro. UNITERMOS: Periodontite, Resposta do Hospedeiro, Reabsorção óssea. R Periodontia 2009; 19:14-21. 1 Mestranda em Periodontia FORP- USP 2 Graduanda em Odontologia FORP - USP 3 Professor Titular de Periodontia da FORP e Coordenador do Curso de Pós- Graduação em Periodontia- USP 4 Professor Associado de Periodontia FORP- USP Recebimento: 12/02/08 - Correção: 03/06/08 - Aceite: 19/08/08 INTRODUÇÃO O fator etiológico primário da doença periodontal é o biofilme dental. O grau de destruição tecidual produzida na doença depende da inter-relação entre o biofilme dental (antígenos, lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) e fatores de virulência) e a resposta imunoinflamatória do hospedeiro. A presença das bactérias e dos LPS levam ao aumento da produção de uma série de mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios por ativação do mecanismo de defesa. A quebra na produção homeostática desses mediadores inflamatórios (TNF-α, IL-6, IL-1, metaloproteinases da matriz (MMPs), prostaglandina E2 (PGE2) amplificam o dano tecidual e, neste caso, o dano periodontal que pode resultar num processo de doença restrito ao tecido gengival (gengivite) ou que envolva os tecidos de suporte dos dentes, especialmente o tecido ósseo (periodontite) (Taba et al., 2005). A presença das bactérias e dos LPS induzem a liberação de citocinas e mediadores inflamatórios responsáveis pela resposta inflamatória. O aspecto protetor da resposta imune inclui o recrutamento de neutrófilos, a produção de anticorpos protetores e possivelmente a liberação de citocinas antiinflamatórias, como o TGF-α, IL-4, IL-10 e IL-12, 14 periomarço09 06-04-09.pmd 14 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 Figura 1 - Eventos inflamatórios e imunológicos que ocorrem nos tecidos periodontais após a agressão bacteriana. Os patógenos do biofilme, por ação direta ou via lipopolissacarídeos (LPS), ativam os leucócitos polimorfonucleares (PMN), monócitos e macrófagos. (criação de Viviane Kawata) que estão diretamente relacionadas a supressão da resposta inflamatória destrutiva. O processo de transição da gengiva saudável para uma gengiva inflamada é caracterizada pelo aumento do fluxo sanguíneo na área lesada e por um aumento da permeabilidade vascular, vermelhidão, secreção, ativação e recrutamento de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) e monócitos para a região do sulco por ação quimiotática. Essa fase inicial representa a fase de inflamação aguda (AAP, 2002). A persistência do estímulo agressor dá início à resposta imune caracterizada pela presença de células especializadas como macrófagos e linfócitos T (Teng, 2003). Essas células são responsáveis pela apresentação do antígeno e pela secreção de anticorpos por células do plasma, respectivamente, caracterizando o início da resposta imune e o estabelecimento de um quadro crônico (Salvi & Lang, 2005). Os macrófagos e linfócitos T estão diretamente envolvidos na reabsorção óssea por expressarem RANKL e osteoprotegerina (OPG), além de outros mediadores inflamatórios e citocinas como a IL-1β, TNF-α, PGE 2, responsáveis pela regulação da diferenciação e ativação de osteoclastos (Kawai et al., 2006; Jin et al., 2007). A compreensão dos mecanismos que permeiam o processo de reabsorção óssea na doença periodontal possibilita o estabelecimento de novas formas de tratamento baseadas na tentativa de interromper os eventos inflamatórios e imunológicos. Este artigo pretende enfocar os avanços mais recentes na área, abordando as interações moleculares e os mecanismos associados com a resposta inata e adaptativa do hospedeiro. Adicionalmente, facilitar a compreensão do desenvolvimento e das inovações terapêuticas para os futuros tratamentos periodontais. Figura 2 - Neutrófilos e macrófagos ativados iniciam uma série de eventos pró-inflamatórios a partir da produção de interleucina (IL)-1, IL-6, prostaglandina (PGE2), fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), fator de necrose tumoral (TNF) e metaloproteinases (MMPs). Essas substâncias atuam diretamente no processo de reabsorção óssea na doença periodontal. (criação de Viviane Kawata) REVISÃO DA LITERATURA E DISCUSSÃO 1 Imunologia e Reabsorção Óssea na Doença Periodontal Os eventos imunes e inflamatórios nos tecidos periodontais resultam em alteração no tecido epitelial e conjuntivo, seguido de proliferação e migração apical do epitélio juncional (Taba et al., 2005). À medida que a doença progride para estágios mais avançados, ocorre uma destruição tecidual significativa envolvendo reabsorção óssea e perda de colágeno, o qual é necessário à inserção dos tecidos, via citocinas e mediadores inflamatórios (Teng, 2003). O tecido ósseo é um tecido conjuntivo mineralizado e sua remodelação envolve a deposição de matriz óssea pelos osteoblastos e a reabsorção pelos osteoclasto. Os osteoclastos atingem os sítios de reabsorção via corrente sanguínea e o equilíbrio entre a deposição e a reabsorção de matriz óssea é regulado por parâmetros físicos (estímulos mecânicos, como a movimentação ortodôntica) e pela liberação de polipeptídeos (hormônios, como a PGE2 e o PTH, e citocinas, como a IL1, IL-6 e o TNF-α) (Heymann & Rousselle, 2000). As células T estão envolvidas na destruição óssea na doença periodontal por influenciarem e direcionarem a diferenciação das células em TH1 e TH2. Desta forma, podem ter grandes impactos no desenvolvimento e/ou progressão da doença periodontal (Kawai et al., 2006). As células TH1 produzem citocinas inflamatórias, participantes na destruição dos tecidos (TGF-α, IL-1, IL-6, MMPs, PGE2), enquanto que as células TH2 produzem citocinas antiinflamatórias (TGF-α, 15 periomarço09 06-04-09.pmd 15 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 IL-4, IL-10 e IL-12). Estas respostas dependem do tipo de antígeno e da duração do estímulo (Teng, 2003). que poderia justificar o padrão de destruição tecidual diferente nesses dois tipos de doença. 1.1 Chave Reguladora da Osteoclastogenese: RANKL O ligante do receptor ativador k B (RANKL) é conhecido como uma chave reguladora da osteoclastogenese (Jin et al., 2007). As células T expressam RANKL, assim como osteoblastos e fibroblastos (fibroblastos gengivais, do ligamento periodontal e fibroblastos sinoviais) após induzida a sua expressão por bactéria ou produtos do metabolismo bacteriano (Belibasakis et al., 2005). O RANKL foi descrito por Kong et al. (1999) como sendo uma molécula da família do TNF reguladora da remodelação óssea por seu envolvimento na diferenciação, ativação e sobrevivência de osteoclastos e seus precursores. O precursor RANKL é uma proteína solúvel e que, uma vez ligada ao receptor RANK, desencadeia obrigatoriamente a ativação dos osteoclastos. Isso sugere que os microrganismos podem induzir a expressão do RANKL em células T ativando os osteoclastos pela ligação do receptor com o precursor RANK. Essa ligação induz a diferenciação e ativação de precursores dos osteoclastos em osteoclastos maduros (Teng, 2003). As células B também podem produzir RANKL, além de citocinas como a IL-1β, TNF-α e a IL-6 que estão envolvidas na ativação de osteoclastos, aumentando sua atuação como importante agente envolvido na destruição óssea na doença periodontal (Jin et al., 2007). Por outro lado, a OPG, molécula da família do receptor TNF, é considerada a moléculas protetoras do osso. Ela tem a mesma conformação da RANKL, sendo capaz de se ligar ao precursor RANKL, inibindo a ativação dos osteoclastos e a destruição óssea (Teng, 2003). Além disso, é responsável pela indução de apoptose em células osteoclásticas (Romas et al., 2002). Na doença periodontal os estudos vêm demonstrando que independente do tipo de periodontite, crônica ou agressiva, há um aumento dos níveis de RANKL e uma redução nos níveis de OPG, com diferentes padrões de expressão dessas proteínas (Bostanci et al., 2007). Segundo Bostanci et al. (2007) a expressão do gene de RANKL ou OPG é regulada diferentemente nos tecidos gengivais dependendo da forma da doença periodontal. Assim, um aumento dos níveis de expressão de RANKL nos tecidos periodontais pode indicar um quadro de periodontite. O autor também demonstrou que em pacientes com periodontite agressiva a expressão de RANKL é maior. Em estudo anterior Garlet et al. (2004) observaram uma maior expressão de OPG em pacientes com periodontite crônica o 1.2 Citocinas e Reabsorção Óssea A reabsorção óssea também pode ser desencadeada por citocinas como a IL-1β, TNF-α e PGE2, cujo mecanismo independe da imunidade mediada por células. Além disso, as citocinas podem atuar em sinergismo com a RANKL, gerando a reabsorção (Jin et al., 2007). Ambas as vias são inibidas pela molécula protetora do osso, a OPG. O INF-γ e a IL-4 são citocinas inibidoras da RANKL e da reabsorção óssea, atuando como inibidora da diferenciação de células pré-osteocláticas em osteoclastos maduros (Gròska et al., 2003). As citocinas são produzidas por uma variedade de células incluindo macrófagos/monócitos, linfócitos, células dendríticas, neutrófilos, células endoteliais e fibroblastos e, apesar de vários estudos demonstrarem que a atividade biológica das citocinas pode estar diretamente relacionadas à destruição dos tecidos periodontais, perda de inserção, destruição do colágeno e reabsorção óssea alveolar (Taba et al., 2005), o mecanismo biológico para progressão da periodontite ainda não está totalmente estabelecido, permanecendo ainda algumas controvérsias. Alguns estudos demonstram existir uma correlação positiva entre os altos níveis de citocinas e os achados clínicos em pacientes com periodontite crônica enquanto outros não encontraram diferença (Reddy et al., 2003). A IL-1β, TNF-α, IFN-y, IL-2 e IL-6 são citocinas que parecem ter papel importante na iniciação e progressão da periodontite. O estudo de Gróska et al. (2003) mostrou, a partir de amostras de soro, uma grande variabilidade nos níveis de diferentes citocinas entre pacientes saudáveis e pacientes com periodontite crônica, bem como diferenças dentro de cada grupo. Nesse estudo não foi observada predominância significante de nenhum tipo de citocina que pudesse ter valor preditor para determinação da progressão da doença periodontal. No entanto, os níveis de algumas citocinas como a IL-1β e o TNF-α foram detectadas em altas concentrações em pacientes com periodontite crônica avançada quando comparados aos pacientes saudáveis, sugerindo uma possível atividade biológica dessas citocinas que podem estar diretamente relacionadas ao padrão de destruição dos tecidos periodontais. Uma obser vação interessante foi a correlação entre os altos níveis de IL-1β e IL-10, TNF-α e IL-4 e os altos índices de sangramento, profundidade de sondagem e nível clínico de inserção encontrados nos tecidos inflamados, mecanismo este provavelmente compensatório apresentado pelas citocinas 16 periomarço09 06-04-09.pmd 16 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 antiinflamatórias IL-10 e IL-4 à resposta inflamatória exacerbada de IL-1β e TNF-α. Altos níveis de IFN-y e IL-2 em pacientes com profundidade de sondagem e > 5 mm também foram encontrados (Gróska et al., 2003). Honda et al. (2006) observaram que a resposta celular às citocinas pró-inflamatórias é regulada negativamente por citocinas antiinflamatórias e o balanço entre estas duas categorias de citocinas poderia ser importante no resultado inflamatório. Segundo os autores, esperava-se que a atividade das citocinas inflamatórias pudesse ser suprimida com eficácia em lesões estáveis de gengivites, ao passo que isto não poderia ser considerado no caso da periodontite. Entretanto, diferenças totais das expressões para citocinas inflamatórias e antiinflamatórias entre gengivites e periodontites foram inesperadamente pequenas, exceto para RANKL e hsp60. 1.3 Expressão da hsp60 na resposta auto-imune na doença periodontal Os produtos bacterianos gerados na doença periodontal podem acarretar o aumento da expressão da proteína endógena de choque térmico, hsp60 (Heat Shock Protein 60). Estudos demonstraram que essa proteína dita como chaperona está elevada em ambas as respostas imunes, celular e humoral, em pacientes com periodontite (Tabeta, 2000). Elas também podem estar envolvidas no aumento da produção de IFN- γ por células T, e de TNF- α por macrófagos (Ueki, 2002). Subseqüentemente, estes mediadores podem ativar a produção de MMPs e PGE2 além da diferenciação de osteoclastos, resultando assim em destruição do tecido conjuntivo e em reabsorção óssea (Schwartz et al., 1997). A resposta de células T hsp60-específico pode exercer, no balanço de citocinas, diferenças sutis na expressão da doença uma vez que a hsp60 também pode estar envolvida na regulação da expressão de citocinas com características inflamatórias e antiinflamatórias como o TGF-1 (fator de crescimento transformador 1α) a IL-4 e IL-10, respectivamente, que se apresentam em concentração elevada na periodontite (Honda, 2006). 1.4 Metaloproteinases da matriz (MMPs) As MMPs são uma família de endopeptidases dependentes de zinco e cálcio que são liberadas por uma variedade de células (neutrófilos, macrófagos, fibroblastos células endoteliais, osteoblastos e osteoclastos) encontradas no periodonto (AAP, 2002). Elas são proteinases extracelulares, produzidas de forma latente, e sua ativação ocorre a partir da ativação de uma cascata que envolve outras MMPs. A ligação da MMP a sítios específicos da membrana celular ou da matriz extracelular resulta em orientação específica, a partir Figura 3 - Diferentes tipos celulares envolvidos na ativação de precursores osteoclásticos, bem como, das respectivas citocinas por eles liberadas. Ativação de precursores osteoclásticos pela ligação do receptor RANKL com o seu ligante RANK resultando em ativação das células osteoclásticas e conseqüente reabsorção óssea. E inativação desse precursor osteoclástico quando da ligação RANKL/OPG resultando na inibição do processo de reabsorção. Mostrando assim a importância do sistema imune como regulador da reabsorção óssea. (criação de Viviane Kawata) do substrato, determinando um estado de ativação ou inibição de atividade da proteinase (Delaissé et al., 2003). Muitos eventos fisiológicos e patológicos são caracterizados pela atividade das MMPs que estão envolvidas no processo de degradação dos constituintes da matriz extracelular. Na doença periodontal uma das hipóteses é que as células do hospedeiro, estimuladas direta ou indiretamente pelos componentes do biofilme dental, secretem as MMPs. Assim elas promoveriam o remodelamento do tecido conjuntivo e a reabsorção óssea (Golub et al., 1995). Alguns tipos de MMPs, capazes de solubilizar o colágeno têm sido identificadas em áreas de reabsorção óssea incluindo a colagenase intersticial (MMP-13 e MMP-14), gelatinase (MMP2 e MMP-9) e outros tipos de MMPs como a MMP-12 (Delaissé et al., 2003). A maioria das MMPs é produzida pelos próprios osteoclastos e, dentre os vários tipos, a mais importante é a MMP-1, a principal proteinase envolvida no processo destrutivo e, na progressão da doença (AAP,2002). A regulação da atividade das MMPs envolve a ativação de inibidores teciduais endógenos os TIMPs, além das ámacroglobulinas (Salvi & Lang, 2005). Em condições de homeostasia os níveis de TIMPs são equivalentes aos das MMPs, e desta forma é mantida a integridade tecidual. No entanto, em condições patológicas os níveis elevados de MMP nem sempre são compensados pelo aumento dos níveis de TIMPs resultando em destruição tecidual (AAP, 2002). No tecido periodontal inflamado, o desequilíbrio entre MMP e TIMP leva à destruição excessiva dos componentes da 17 periomarço09 06-04-09.pmd 17 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 matriz extracelular resultando em perda de inserção e reabsorção óssea (Salvi & Lang, 2005). Em diferentes condições periodontais (saúde, gengivite, periodontite crônica ou agressiva) associada à presença de fatores locais (fumo), podem ser encontradas diferentes combinações de MMPs (Ingman et al., 1996). O reconhecimento dos níveis de MMPs e de seus inibidores endógenos permitiu aos pesquisadores desenvolverem estratégias de tratamento de diversas doenças a partir da fabricação de inibidores sintéticos dessas proteinases. 1.5 Influência na terapia periodontal Baseados nos conhecimentos mais recentes sobre os mecanismos imunológicos envolvidos no processo de reabsorção óssea na doença periodontal os pesquisadores passaram a estudar a possibilidade de interferir no processo de desenvolvimento da doença a partir do controle bacteriano e da modulação da resposta imunológica do hospedeiro. Assim, a intervenção poderia se ocorrer por: 1- Interferência na interação antígeno- célula T; 2- Estimulação da resposta tecidual protetora; 3- Interferência na interação RANKL- RANK; 4- Interferência na ativação da célula T por redução da expressão de RANKL e interação RANKL/OPG. Ou seja, por inibição de MMPs com antiproteinases; bloqueadores de citocinas inflamatórias e PGE2 com drogas antiinflamatórias; e inibição da atividade de osteoclastos com agentes “bonesparing”, respectivamente (Reddy et al., 2003). 1.5.1 Antiproteinases A antiproteinase mais usada no tratamento da periodontite é a tetraciclina. Além de sua capacidade antimicrobiana as tetraciclinas são capazes de inibirem neutrófilos, osteoclastos e MMPs (Ingman et al., 1993). A doxiciclina é uma tetraciclina sintética bastante usada e, em subdosagem (20 mg, duas vezes ao dia), tem ação anticolagenolítica sendo um importante e eficiente inibidor de colagenase sem promover resistência bacteriana, que é um dos efeitos adversos do uso constante de antimicrobianos (Thomas et al., 2000). Os estudos mostram que a administração de doxiciclina em subdosagem, em longo prazo dá a impressão clínica de melhora na saúde periodontal. E, quando associada à terapia periodontal básica (raspagem e alisamento radicular) resulta em maior ganho clínico de inserção e redução na profundidade de sondagem. No entanto, os resultados não mostram diferença em relação ao índice gengival, índice de placa e índice de sangramento à sondagem. Os estudos mostram que os resultados obtidos são alcançados quando esta droga é administrada em longo prazo (6-12 meses) (Reddy et al., 2003). Um estudo multicêntrico nos EUA e outro no Reino Unido mostraram um ganho clínico de inserção estatisticamente significante bem como uma redução da profundidade de sondagem quando a doxiciclina em subdosagem é usada como terapia adjunta à terapia periodontal básica (Novak et al., 2002). 1.5.2 Antiinflamatórios Já no grupo das drogas antiinflamatórias, os antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), como a aspirina, o ibuprofeno e naproxeno são capazes de prevenir a formação de metabólitos do ácido araquidônico. Klein & Raisz (1970) relataram que a prostaglandina, especificamente a PGE 2, tem o potencial de induzir reabsorção óssea. As prostaglandinas em geral são sintetizadas durante a fase inflamatória aguda e, desta forma, o uso de AINES podem ter efeito clínico sobre a doença. Em pacientes fumantes com periodontite crônica, a administração desse tipo de medicamento tem importantes resultados em relação à redução da profundidade de sondagem e ao ganho clínico de inserção (Kurtis et al., 2007). Segundo Reddy et al., (2003) a redução dos níveis de mediadores pró-inflamatórios como resultado do uso de AINES poderia limitar a reabsorção óssea alveolar mediada pela resposta imune na periodontite e na doença periimplantar. Os AINES mais usados são os que bloqueiam os receptores COX2 bloqueando assim a produção de PGE2, PGI-2, LTB4 (FitzGerald & Patrono, 2001). O fato dos AINES suprimirem a reabsorção óssea alveolar sugere que a produção de metabólitos do ácido aracdônico pode ser uma via de controle da progressão a doença periodontal (Salvi & Lang, 2005). 1.5.3 Bisfosfonatos A descoberta do receptor OPG revelou uma das chaves reguladoras do mecanismo de diferenciação e ativação dos osteoclastos. Os fatores reguladores da atividade ostoclástica e osteoblástica foram importantes alvos para o desenvolvimento farmacológico e clínico de estratégias que permitissem modular os processos de formação e reabsorção óssea (Salvi & Lang, 2005). Os bisfosfonatos têm sido bastante usados nos últimos anos no tratamento de pacientes com doenças ósseas com quadros de reabsorção. Eles inibem a reabsorção óssea por redução da atividade dos osteoclastos (Sato et al., 1991). Os bisfosfonatos representam uma classe de compostos 18 periomarço09 06-04-09.pmd 18 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 químicos presentes no soro e na urina com características quelantes em relação ao cálcio tendo sido amplamente usados no controle de doenças caracterizadas pela reabsorção óssea (Fleisch, 1997) devido à afinidade de se ligarem a cristais de hidroxiapatita e prevenirem o aumento e dissolução desta, além de sua habilidade em aumentar a diferenciação de osteoblastos. Desta forma, também podem ser aplicados no tratamento da doença periodontal tendo potencial importância na redução da perda óssea ao redor de dentes e implantes (Reddy et al., 2003). Em relação à perda óssea na doença periodontal a administração dos bisfosfonatos pode ter importantes aplicações (Salvi & Lang, 2005). Estudos in vitro demonstram que eles podem reduzir a atividade de várias MMPs, incluindo a MMP-3, MMP-8 e MMP-13, por células do ligamento periodontal (Nakaya et al., 2000). Recentemente, no entanto, os estudos têm mostrado que o uso prolongado de bisfosfonatos pode estar relacionado a osteonecrose. Por ser um potencial inibidor de osteoclastos esses medicamentos acabam por suprimir o turnover do tecido ósseo, comprometendo, desta forma, até a cicatrização fisiológica. Assim, apesar dos animadores resultados terapêuticos é importante avaliar o risco-benefício do uso prolongado dos bisfosfonatos (Salvi & Lang, 2005). 1.6 Perspectivas futuras A busca por potenciais alvos para ação de medicamentos visando à modulação da resposta do paciente periodontal é uma tendência atual. Os antiinflamatórios, os inibidores de MMP e os bisfosfonatos têm como propósito comum bloquear processos que culminam com a destruição tecidual. Um novo campo de estudo que pode mudar o foco de atuação é a terapia gênica. Nessa proposta o objetivo não é bloquear processos já desencadeados com o uso de drogas, mas sim a regulagem de eventos biológicos a nível intracelular. Assim, através da alteração de genes específicos, modifica-se o padrão da resposta do hospedeiro. A futura terapia periodontal gênica poderá suplementar a função celular, induzindo uma resposta mais favorável ao tratamento, e desta forma impedir a progressão da doença ou até levar a cura (Taba et al., 2005). CONCLUSÃO A doença periodontal está diretamente relacionada à resposta individual do hospedeiro. A interação de RANK/RANKL/OPG tem função primordial no controle da remodelação óssea. A compreensão dos mecanismos envolvidos no processo de estabelecimento e progressão da doença permite a identificação de potenciais alvos para a ação de moduladores da resposta, uma abordagem adjuvante ao tratamento convencional que poderá minimizar a destruição periodontal e prevenir futuras perdas dentárias. AGRADECIMENTOS Utilizou-se a abordagem FLAE (ênfase para primeiro e último nome) para seqüência dos autores. Agradecemos a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pela bolsa de mestrado da AZR e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (processo 308661/2006-0 MTJ). ABSTRACT The immunologic aspect of the periodontal disease has become an important part of the studies focusing on the potential possibilities of bone loss blockage. Receptor activator of NF-kβ (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) are essential molecules that regulate bone remodeling. The system RANKLOPG can be regulated by the use of modulating agents such as bone-sparing bisphosphonates agents, inhibitors of the matrix metalloproteinases (MMPs) and antiinflammatory drugs. These molecules have been postulated to be of therapeutic value as an adjunctive therapy to the management of chronic periodontitis. Thus, the aim of this literature review is to discuss the main components of the immunologic response events showing the immune-regulatory mechanisms of the bone resorption in periodontal disease and the potential targets for the host modulation. UNITERMS: Periodontitis; Host response; Bone resorption 19 periomarço09 06-04-09.pmd 19 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Taba Jr M, Kinney J, Kim AS, Giannobile WV. Diagnostic biomarkers for oral and periodontal diseases. Dent Clin North Am 2005; 49(3): 551571. Review 15- Honda T, Domon TO, Kajita K, Amanuma R, Yamazaki K. Balance of inflammatory response in stable gingivitis and progressive periodontitis lesions. Clinical and Experimental Immunology, 144: 35–40, 2006. 2- AAP. Modulation of the host response in periodontal therapy. J Periodontol 2002; 73: 460-470. 16- Tabeta K, Yamazaki K, Hotokezaka H, Yoshie H, Hara K. Elevated humoral immune response to heat shock protein 60 (hsp60) family in periodontitis patients. Clin Exp Immunol 2000; 120: 285-293. 3- Salvi GE, Lang NP. Host response modulation in the management of periodontal diseases. J Clin Periodontol 2005; 32 (suppl 6): 108-129. 4- Kawai T, Matsuyama T, Hosokawa Y, Makihira S, Seki M, Karimbux NY et al. B and T lymphocytes are the primary sources of RANKL in the bone resorptive lesion of periodontal disease. Am J Pathol 2006; 169: 987-998. 5- Jin Q, Cirelli JA, Park CH, Sugai JV, Taba Jr M, Kostenuik PJ, Giannobile WV. RANKL inhibition through osteoprotegerin blocks bone loss in experimental periodontitis. J Periodontol 2007; 78: 1300-1308. 6- Teng YT. The role of acquired immunity and periodontal disease progression. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14(4): 237-252. 7- Heymann D, Rousselle AV. gp130 cytokine family and bone cells. Cytokine 2000; 12: 1465–8. 17- Ueki K, Tabeta K, Yoshie H, Yamazaki K. Self-heat shock protein 60 induces tumor necrosis factor-á to monocyte-derived macrophage possible role in chronic inflammatory periodontal disease. Clin Exp Immunol 2002; 127: 72-77. 18- Schwartz Z, Goultschin J, Dean DD, Boyan BD. Mechanisms of alveolar bone destruction in periodontitis. Periodontol 2000, 1997; 14:158– 72. 19- Delaissé JM, Andersen TL, Engsig MT et al. Matrix Metalloproteinases (MMP) and cathepsin K contribute differently to osteoclastic activities. Microsc Res Tech 2003; 61: 504-512. 20- Golub L, Sorsa T, Lee HM, Ciancio S, Sorbi D, Ramamurthy N. Doxicycline inhibits neutrophil (PMN)-type matrix metalloproteinases in human adult periodontitis gingival. J Clin Periodontol 1995; 21: 19. 8- Belibasakis GN, Johansson A, Wang Y, Chen C, Kalfas S, Lerner UH. The cytolethal distending toxin induces receptor activator of NF-kappaB ligand expression in human gingival fibroblasts and periodontal ligament cells. Infect Immun 2005; 73: 342-51. 21- Ingman T, Tervahartiala T, Ding Y et al. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in gingival crevicular fluid and saliva of periodontitis patients. J Clin Periodontol 1996; 23(12): 1127-1132. 9- Kong YY, Yoshida H, Sarosi L, Tan HL, Timms E, Capparelli C et al. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature 1999;397: 315-323. 22- Ingman T, Sorsa T, Suomalainen K et al. Tetracycline inhibition and the cellular source of collagenase in gingival crevicular fluid in different periodontal diseases. A review article. J Periodontol 1993; 64: 82-88. 10- Romas E, Sims NA, Hards DK et al. Osteoprotegerin Reduces Osteoclast Numbers and Prevents Bone Erosion in Collagen-Induced Arthritis. American Journal of Pathology, 2002, 161(4): 1419-1427. 23- Thomas J, Walker C, Bradshaw M. Long-term use of subantimicrobial dose doxycycline does not lead to changes in antimicrobial susceptibility. J Peiodontol 2000; 71: 1472-1483. 11- Bostanci N, Ilgenli T, Afacan B, Han B, Toz H, Atilla G et al., Gingival crevicular fluid levels of RANKL and OPG in periodontal diseases: implications of their relative ratio. J Cllin Periodontol 2007; 34: 370376. 24- Novak MJ, Johns LP, Miller RC, Bradshaw MH. Adjunctive benefits of subantimicrobial dose doxycycline in the management of severe, generalized, chronic periodontitis. J Periodontol 2002; 73: 762-760. 12- Garlet GP, Martins W Jr, Fonseca BA, Ferreira BR, Silva JS. Matrix metalloproteinases, their physiological inhibitors and osteoclasts factors are differentially regulated by the cytokine profile in human periodontal disease. J Clin Periodontol 2004; 31: 671-679. 13- Gróska R, Gregorek H, Kowaiski J, Laskus-Perendyk A, Syczewska M, Madaliriski K. Relationship between clinical parameters and cytokine profiles in inflamed gingival tissue and serum samples from patients with chronic periodontitis. J Clin Periodontol 2003; 30: 1046-1052. 14- Reddy MS, Geurs NC, Gunsolley JC. Periodontal host modulation with antiproteinase, anti-inflamatory, and bone-sparing agents. A systematic review. Ann Periodontol 2003; 8:12-37. 25- Klein DC, Raisz LG. Prostaglandins: stimulation of bone resorption in tissue culture. Endocrinology 1970; 86: 1436-1440. 26- Kurtis B, Tuter G, Serdar M, Pinar S, Demirel I, Toyman U. Gingival Crevicular Fluid Prostaglandin E2 and Thiobarbituric Acid Reactive Substance Levels in Smokers and Non-Smokers with Chronic Periodontitis Following Phase I Periodontal Therapy and Adjunctive Use of Flubiprofen. J Periodontol 2007; 78: 104-111. 27- FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001;345(6):433-442. Review. 28- Sato M, Grasser W, Endo N et al., Bisphosphonate action. Alendronate 20 periomarço09 06-04-09.pmd 20 4/9/2009, 5:20 PM R. Periodontia - 19(1):14-21 localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest 1991; 88: 2095-2105. 29- Fleisch HA. Bisphosphonates:preclinical aspects and use in osteoporosis. Ann Med 1997; 29: 55-62. 30- Nakaya H, Osawa G, Iwasaki N, Cochran DL, Kamoi K, Oates TW. Effects of bisphosphonate on matrix metalloproteinase enzymes in human periodontal ligament cells. J Periodontol 2000; 71: 1158-1166. Endereço para correspondência: Mario Taba Jr Av. do Café, S/N CEP: 14000-100 - Ribeirão Preto – SP E-mail: [email protected]) 21 periomarço09 06-04-09.pmd 21 4/9/2009, 5:20 PM