sociedadede patologia do tocantins

Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 03, 2016 SOCIEDADEDE PATOLOGIA DO TOCANTINS
REVIEW ARTICLE
GLIOMAS IDH-MUTADOS: REVISÃO SOBRE DIAGNÓSTICO, PROGNÓSTICO E
TRATAMENTO
Camila Gomes¹, Danielle Umbelina Borges de Carvalho¹, Felipe Carvalho Miranda de Lima¹,
Virgílio Ribeiro Guedes².
RESUMO
Gliomas são o tipo de neoplasia intracraniana mais comum e agressiva. Acometem
pacientes por volta dos 65 anos de idade. Histopatologicamente, os gliomas podem ser
classificados em graus I, II, III e IV. A partir da elucidação das mutações IDH 1 e 2 em 2009,
pôde-se observar o aumento da sobrevida em pacientes com IDH-mutado em relação aos
pacientes com IDH-selvagem. A espectroscopia de próton por ressonância magnética
viabiliza o diagnóstico de gliomas IDH-mutados, influenciando a proposta terapêutica. O
tratamento considerado como padrão-ouro consiste na radioterapia pós-cirúrgica em
associação com a temozolomida.
Palavras-chave: Gliomas; IDH; Mutação; Diagnóstico; Tratamento; Prognóstico.
1
Acadêmicos do Curso de Medicina pela Fundação Universidade Federal do Tocantins;
Professor orientador do Curso de Medicina pela Fundação Universidade Federal do Tocantins,
Brasil.
Camila Gomes. Endereço para correspondência: Palmas – TO, quadra 605 sul, alameda 12, QI 6,
lote 19; e-mail: [email protected].
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IDH-MUTATED GLIOMAS: REVIEW ABOUT DIAGNOSIS, PROGNOSTIC AND
TREATMENT
ABSTRACT
Gliomas are the most common and aggressive type of intracranial neoplasia. Affect
patients over 65 years old. Histopathologically, gliomas can be classified in grades I, II, III
and IV. Starting from the discovery of IDH 1 and 2 mutations in 2009, the increase of
survival in patients with IDH-mutated can be noticed regarding patients with IDH wild-type.
The proton magnetic resonance spectroscopy enables the diagnosis of IDH-mutated gliomas,
influencing the therapeutic proposal. The treatment considered as gold-standard is postoperative radiotherapy with temozolomide.
Keywords: Gliomas; IDH; Mutation; Diagnosis; Treatment; Prognostic.
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INTRODUÇÃO
Histopatologia
Em
Os glioblastomas (GBT), tumores
provenientes
de
células
da
geral,
descobertos
glia,
tumores
em
de
GBM
primáriossão
estágios
alto
tardios.
grau
Os
apresentam
correspondem a30% a 40% de todas as
diferenças essenciais, o que caracteriza as
neoplasias intracranianas, e são os mais
variáveis
agressivos,
entanto, histologicamente, não é possível
apresentando
um
mau
respostas
terapêuticas.
No
prognóstico1. Cerca de 90% dos GBT são
distinguí-los.
primários (não possuem evidências de
pesquisadores da área têm lançado seus
células precursoras). Acometem pacientes
esforços no sentido de conhecer as
por volta dos 65 anos de idade e o tempo
alterações genéticas e epigenéticas e
de vida média após o diagnóstico é de 5
definir subtipos moleculares importantes
meses. Os GBT secundários, são oriundos
em GBM e gliomas de grau inferiores3.
Nesse
contexto,
de um tumor de grau inferior. Em geral,
Conforme a Organização Mundial
acometem pacientes jovens, com cerca de
de Saúde (OMS), os astrocitomassão
45 anos, sendo a perspectiva de sobrevida
classificados, baseados na histopatologia,
após a descoberta de 8 meses2.
em: Grau I, II e III. Os gliomas com
A classificação atual da OMS
graduação I e II incluem astrocitomas
identifica quatro níveis de GBT baseados
pilocítico e astrocitomas difuso. Eles
na histopatologia: graus I, II, III e IV. O
apresentam
diagnóstico histopatológico serve para
atipia, porém sem mitoses, proliferação
estimar o tempo de sobrevida em meses.
endotelial, ou necrose (Figura1). Os
Por
astrocitomas anaplásicos, de grau III,
outro
lado,
a
classificação
celularidade
porém
e
imunohistoquímica permite observar o fato
apresentam
detumores com mutações no gene que
proliferação endotelial ou necrose. Os
codifica a isocitrato desidrogenase (IDH)
glioblastomas são astrocitomas grau IV
apresentar influência na sobrevida global
com alta atividade mitótica, proliferação
dos pacientes acarretando um melhor
endotelial e necrose3.
prognóstico, ou seja, um aumento da
mitoses,
aumentada
sem
Os astrocitomas difusos são o tipo
2
sobrevida .
histológico mais comum, subdivididos em
três tipos: fibrilar, protoplasmáticos e
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gemistocíticos. No entanto, podem ocorrer
formas mistas (Figura 2).
Figura 1: Astrocitoma difuso de baixo grau, grau II segundo a OMS. As células lembram astrócitos
reativos normais (astrócitos gemistocíticos). Apresenta atipias (como perda relação núcleo-citoplasma,
células multinucleadas, variação do volume e cromatismo nucleares). A celularidade é baixa e as
células se distinguem em uma matriz finamente fibrilar, formada por seus próprios prolongamentos.
Não há mitoses, proliferação vascular nem necrose4.
Figura 2: Estas figuras ilustram critérios para graduação. Mitoses não precisam ser atípicas. Há uma
mitose tetrapolar. Os pseudoglomérulos são vasos tão proliferados que podem imitar glomérulos
renais. A áreas de necrose não precisam ter a disposição em paldiça na periferia, embora esta
arquitetura seja muito típica dos astrocitomas difusos de alto grau. Exemplos de graduação: atipias
(virtualmente sempre presentes) + mitoses = grau III; atipias (virtualmente sempre presentes) +
proliferação vascular= grau III; atipias (virtualmente sempre presentes) + necrose= grau III; atipias
(virtualmente sempre presentes) + proliferação vascular+ mitose = grau IV; atipias (virtualmente
sempre presentes) + mitoses + necrose = grau IV; atipias (virtualmente sempre presentes) + mitoses +
proliferação vascular + necrose = grau IV (lembrar que proliferação vascular e necrose valem como
um critério só)4.
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Bireme foram acessados e os termos
Isocitrato desidrogenase (IDH)
usados para a busca foram: “gliomas”,
A IDH é um grupo composto por
cinco proteínas, do qual faz parte a IDH-1
“mutations”,
e
“diagnosis”, “treatment” e “prognostic”. A
a
IDH-2.
Ambas
participam
do
metabolismo oxidativo do organismo,
“IDH1”,
“IDH2”,
busca foi realizada em Agosto de 2016.
através da produção de NADPH, a partir
Foram selecionados artigos com
da descarboxilação oxidativa do isocitrato
base nos seguintes critérios de inclusão:
a α-cetoglutarato (αKG), atuando na
aqueles publicados nos últimos 5 anos;
restauração da glutationa, com funções
artigos
antioxidantes. A αKG atuana degradação
revisões
do fator indutor de hipóxia (HIF-lα). Essa
escritos em língua portuguesa ou inglesa.
enzima promove diminuição da produção
Feito isso, os títulos e resumos dos artigos
de NADPH e aumento da HIF-1α,
inicialmente selecionados foram lidos e
relacionados com efeitos pró-oncogênicos.
aqueles que não se enquadravam na
A alteração da enzima promove maior
temática foram excluídos. Dessa forma,
conversão do αKG em 2-hidroxiglutarato
foram selecionados 8 (oito) artigos para a
desidrogenase (2HG). Nos pacientes com
execução desta revisão.
defeito
associado
da
enzima
originais,
artigos
sistemáticas
e
de
revisão,
meta-análises;
2HG
desidrogenase, ocorre acúmulo de 2HG, o
qual também tem efeitos pró-oncogênicos
DISCUSSÃO
e pode também ser utilizada com marcador
tumoral. Acúmulo excessivo de 2HG foi
As mutações em IDH1 e 2 foram
relacionado a um elevado risco de tumores
elucidadas em 2009. Estas mutações
cerebrais malignos em pacientes com erros
interferem na função das enzimas e levam
inatos do metabolismo¹.
a
produção
de
um
provável
oncometabólito, o 2-hidroxiglutarato, e a
não-produção do NADPH. As mutações
podem
MATERIAIS E MÉTODOS
ser
vistas
por
meio
de
imunohistoquímica e espectroscopia de
Esta revisão foi feita através de
prótons por ressonância magnética.
uma pesquisa em bancos de dados online,
buscando sobre o diagnóstico dos gliomas
Diagnóstico
e o prognóstico dos pacientes que possuem
A isocitrato desidrogenase é uma
mutações nos genes IDH1 e 2. PubMed e
enzima que possui três isoformas, isto é,
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IDH1, IDH2, e IDH3. A nível celular, a
cirurgias, além de avaliar respostas ao
enzima IDH faz papel de catalisador no
tratamento de escolha. Como visto na
processo de descarboxilação oxidativa do
literatura, outro fato que corrobora com o
isocitrato a αKG; de tal forma que o IDH1
alto valor prognóstico da espectroscopia é
age no citoplasma e em peroxissomas, e o
o aumento da sobrevida em pacientes
IDH 2 e IDH3 atuam em mitocôndrias. As
portadores
mutações nos genes IDH1 e IDH2, que
quando comparados aos portadores de
estão ligadas ao aumento da sobrevida nos
gliomas IDH-selvagem. Assim, é possível
pacientes portadores, são mais encontradas
constatar a relevância do onco-metabólito
em gliomas de baixo grau e glioblastomas
2HG em detrimento de outros metabólitos
secundários. Estas mutações fazem com
cerebrais, que já foram propostos como
que
biomarcadores de gliomas.
haja
uma
atividade
enzimática
de
gliomas
IDH-mutados,
alterada.Dessa forma, os IDH’s funcionam
O que se espera ainda é que o
como catalisador da redução do α-
desenvolvimento de métodos, que melhor
cetoglutarato
2-hidroxiglutarato
explorem a espectroscopia, tragam maior
(2HG). O 2HG é tido como um onco-
esclarecimento sobre a patogênese e a
metabólito de gliomas IDH-mutados. Com
evolução das doenças, inclusive se o
o aumento da concentração deste onco-
processo oncogênico está ligado ao 2HG
metabólito no tecido cerebral, eles se
ou a alterações metabólicas consequentes
tornam visíveis na espectroscopia de
deste produto5.
prótons
por
em
ressonância
magnética,
revelando a característica dos gliomas
Tratamento
IDH-mutados. Sendo assim, o diagnóstico
O tratamento medicamentoso dos
é feito de forma não-invasiva e é possível
gliomas
fazer a diferenciação dos gliomas IDH-
quimioterápicos:
selvagem, bem como do tecido cerebral
temozolomida.
normal5.
alquilantes
Segundo
Hyeonjin
Kim,
a
é
feito
através
as
agentes
nitrosureias
Tratam-se
que
de
de
apresentam
e
a
agentes
ação
antitumoral e são os mais utilizados
espectroscopia de prótons por ressonância
atualmente.
magnética do 2HG tem importância não
As mutações em IDH 1/2 também
apenas no diagnóstico de gliomas IDH-
podem ser responsáveis pelo aumento das
mutados, mas também no tratamento. Esse
metilações3.
exame pode ser usado para guiar biópsias e
metiltransferase (MGMT) é uma proteína
73
A
O6-metilguanina-DNA
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suicida que realiza o reparo do DNA.
radioterapia. A sobrevida pós-cirúrgica
Descobriu-se através da quimioterapia
gira em torno de 6 meses, e a mesma é
com ação alquilante, que a presença da
expandida para 12 meses quando há
MGMT teria ação reparadora sobre a
associação do tratamento radioterápico
célula tumoral que sofreu metilação pelo
(apud Salazar et al, 1979). Apesar disso,
quimioterápico, especificamente sobre seu
nem sempre a cirurgia é aventada como
DNA, fazendo com que haja resistência
tratamento dos gliomas, visto a localização
maior à terapia. Assim, a hipermetilação
do tumor e o estado geral do paciente.
do gene MGMT impediria que a proteína
Portanto, para pacientes no qual não é
restauradora fosse traduzida, logo, o
indicado a cirurgia, é ofertada apenas a
fármaco agiria sem obstáculos1.
radioterapia7.
As nitrosuréias foram pioneiras no
No comparativo entre tratamento
tratamento de tumores do sistema nervoso
cirúrgico/radioterapia
central
moléculas
medicamentoso, observa-se, segundo o
lipossolúveis, que possuem o BCNU (1,3-
estudo EORTC-NCIC, uma sobrevivência
bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea) em sua
em 2 anos de 10,9% no grupo que recebeu
composição, o que facilita a passagem pela
apenas radioterapia, enquanto que o grupo
barreira hemato-encefálica6.
que usava a droga temozolomida foi de
(SNC)
e
são
A temozolomida é usada como
e
o
tratamento
27,2% (apud Stupp, 2009). O tratamento
única droga no tratamento de gliomas
instituído
recorrentes. O agente é administrado por
pacientes com glioblastomas consiste na
via oral, e é bem aceita pelos pacientes.
radioterapia pós-operatória com o uso
Além disso, é tida como uma droga segura,
diário da temozolomida. É válido ressaltar
já que apresenta menos consequências
que a radioterapia e a temozolomida são
desfavoráveis
agentes que danificam o DNA7.
quando
comparada
às
nitrosureias6.
como
padrão-ouro
para
É sabido que as células tumorais
Quanto ao tratamento cirúrgico, é
possuem um mecanismo apoptótico, o qual
possível realizá-lo quando estamos diante
permanece inerte até que haja exposição à
de gliomas de baixo grau.No entanto, o
quimioterapia
glioblastoma é um tumor com alta
responsável pela resistência à terapia. Este
capacidade infiltrativa, o que dificulta a
mecanismo de fuga da apoptose é um
remoção cirúrgica completa. Após o
fenômeno bem conhecido nos gliomas e
procedimento
glioblastomas
cirúrgico,
associa-se
a
74
e
radioterapia,
(apud
Krakstad
sendo
and
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Chekenya, 2010). A temozolomida levou à
glioblastoma:
autofagia
prognostic
concomitantemente
a
um
7
aumento da produção de ATP .
therapeutic
and
correlation. Arq.
Neuro-Psiquiatr,73(7):
561-
568, 2015.
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A.;
HOLMEN,
S.;
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Mutations
Segundo Liang Xia et al(2015),
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IDH1/2 diminui a mortalidade global em
4. UNICAMP. Astrocitomas Difusos
61% e a mortalidade livre de progressão
- Microscopia e classificação.
em 58% quando comparado aos genes de
2016.
tipo selvagem.
<http://anatpat.unicamp.br/bineuast
A espectroscopia de próton por
ressonância
05 Set, 2016.
diagnóstico de gliomas IDH-mutados.
5. HYEONJIN,
disso,
facilita
o
em:
rocitomamicro.html>.Acesso
o
Além
magnética
Disponível
tratamento
K.et
em
al. In-
Vivo Proton Magnetic Resonance
considerado como padrão-ouro consiste na
Spectroscopy
radioterapia pós-cirúrgica em associação
Hydroxyglutarate
com a temozolomida.
Dehydrogenase-Mutated Gliomas:
A
of
Technical
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