Granulopoese - Stoa Social

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Granulopoese
Profa Elvira Shinohara
Granulopoese = formação de neutrófilos, eosinófilos
e basófilos
Neutrófilos
Eosinófilos
Meia vida de 7 horas no sangue
Basófilos
NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS NUCLEADAS NA MEDULA
HEMATOPOIÉTICA DO ADULTO É DE 200 X 103 CÉLULAS/L
120 X 103 células/L de linhagem mielóide (60%);
40 X 103 células/L de linhagem eritróide (20%);
40 X 103 células/L de linhagem linfocitária (20%).
A contagem de megacariócitos é de  100/ L
Fonte: slide da aula Prof Ricardo
Granulopoese é regulada:
• IL3, GM-CSF
M-CSF: produção de monócitos
G-CSF: granulopoese (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)
Fonte:
Greer e cols. Wintrobe’s
Clinical Hematology, 2004
Formação de neutrófilos
Mieloblasto
Metamielócito
Prómielócito
Neutrófilo Bastonete
Mielócito
Neutrófilo Segmentado
Formação de eosinófilos
Eosinófilo
Mielócito
Metamielócito
Bastonete
Forrmação de basófilos
LK Ligante kit
CFC = CFU-GEMM
FNT fator de necrose tumoral
Cecil Tratado de Medicina Interna
Leucopoese
 As
células
fibroblastos
endoteliais
liberam
e
os
quantidades
basais de GM-CSF e G-CSF em
condições normais
Maturação dos neutrófilos
Mieloblastos
Promielócitos
Mielocítos
Metamielócitos
TECIDOS
Neutrófilos bastonetes
Neutrófilos segmentados
FONTE: HOFFBRAND ET AL, 2004 – FUNDAMENTOS DE HEMATOLOGIA
Maturação dos granulócitos
Color Texbook of Histology. Leslie e cols, 1997.
Granulopoese
Wintrobe’s Clinical Hematology, 2004
Precursores granulocíticos
mieloblasto
promielócito
mielócito
metamielócito
bastonete
segmentado
Granulopoese
Células da medula óssea
Mielócito eosinófilo
plasmócito
Mielócito neutrófilo
promielócito
Neutrófilo bastonete
mielócito
• Com base nos estudos de cinética, são geralmente
reconhecidos quatro compartimentos celulares
contendo células mielóides:
COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular e de armazenamento
• Vascular (circulante e marginado)
• Teciduais
Neutrófilos
COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular ou de armazenamento
• Vascular neutrófilos marginados
neutrófilos circulantes
• Extravascular (diversos tecidos)
Neutrófilos
Constituintes dos grânulos dos neutrófilos
GRÂNULOS PRIMÁRIOS
ou
GRÂNULOS SECUNDÁRIOS
ou
Grânulos Azurófilos
Grânulos específicos
MPO (mieloperoxidase)
Lizozimas
Elastase
Colagenase
Catepsina G
Lactoferrina
Lizozima
Fosfatase alcalina
Colagenase tipo IV
Neutrófilos
Grânulos:
Primários ou azurófilos
Secundários ou específicos
Cinética dos neutrófilos
MEDULA ÓSSEA
Pool mitótico
Quatro ou cinco
divisões
Pool mitótico (2 a 3 dias)
Célula tronco, mieloblastos,
promielócitos e mielócitos
Maturação e estoque (5 a 7 dias)
Metamielócitos, bastonetes e
neutrófilos segmentados
Compartimentos
compartimento
mitótico
compartimento
de
armazenamento
compartimento
circulante
compartimento
marginal
compartimento
extravascular
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
• Quando as células alcançam o estágio de maturação
intermediário, conhecido como metamielócito, param
de proliferar, mas continuam a sofrer diferenciação em
bastões e neutrófilos segmentados
• Embora estas células sejam capazes de abandonar a
medula óssea, quando necessário, elas permanecem na
medula por cerca de cinco dias
(COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO)
Compartimentos
compartimento
mitótico
compartimento
de
armazenamento
compartimento
circulante
compartimento
marginal
compartimento
extravascular
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
• Compartimento circulante – células não marginadas
• Compartimento marginal – Cerca de metade dos
neutrófilos circulantes aderem as células endoteliais
Compartimentos
compartimento
mitótico
compartimento
de
armazenamento
compartimento
circulante
compartimento
marginal
compartimento
extravascular
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
Compartimento
extravascular
depois de breve permanência no sangue periférico, os neutrófilos
invadem os compartimentos extravasculares da maioria dos orgãos,
onde são utilizados como defensores quanto como sistemas de
eliminação de detritos, ou morrem dentro de um ou dois dias
Compartimentos
compartimento
mitótico
compartimento
de
armazenamento
compartimento
circulante
compartimento
marginal
compartimento
extravascular
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
Cinética dos neutrófilos
Os neutrófilos circulam no sangue periférico cerca de 6 a 10 horas
Aproximadamente a metade da quantidade de neutrófilos presentes no
sangue periférico estão marginados
Mudanças na posição de marginados para circulantes podem ocorrer em
condições de estresse, exercícios físicos ou após a administração de
adrenalina, levando a leucocitose transitória
A taxa de produção de neutrófilos é de  1,63 x 109 células/ kg de peso
corpóreo
Esta produção pode aumentar dramaticamente frente a um estímulo
inflamatório
Cinética dos neutrófilos e monócitos
Cecil Tratado de Medicina Interna
Eosinófilos
EOSINÓFILOS
Eosinófilos
• célula de 10-15µm
• granular, com afinidade por eosina
• originada a partir de cél. hematopoética CD34+
• IL3, IL5 e GM-CSF são críticas para a estimulação da
MO para a sua produção
• essas citocinas também são produzidas por linfócitos
T, CD4 e CD 8+
VALORES DE REFERÊNCIA PARA EOSINÓFILOS
Eosinófilos:
• Valores da normalidade no sangue periférico
• 50-500/µL
• Eosinofilia:
• Leve: 500-1500/µL
• Moderada: 1500-5000/µL
• Severa: > 5000/µL
Grânulos presentes nos eosinófilos
Cinética dos neutrófilos
no processo reacional
Cinética dos neutrófilos
Em condições de estresse e em processos reacionais
 O tempo de maturação pode ser diminuído
 O número de divisões podem ser abolidas
 As células podem ser liberadas no sangue periférico precocemente
EM PROCESSO INFECCIOSOS
O tempo decorrido do estágio de mielócito a neutrófilo
segmentado no sangue periférico pode ser reduzido a  48 horas.
Neutrófilos
• Os neutrófilos e seus precursores respondem a infecções
de modo altamente regulado.
As respostas dos neutrófilos à infecção são determinadas
por inúmeros fatores tais como:
 moléculas de adesão
 fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
(CSF-GM),
 fator de estimulador de colônias de granulócitos (CSF-G)
 fator quimiotático - a interleucina 8.
Neutrófilos
Esses fatores (GM-CSF, G-CSF, IL8), juntamente com IL-1, uma citocina
que induz a expressão de muitas moléculas efetoras da inflamação,
são responsáveis por:
1- aumento imediato na produção de neutrófilos no compartimento
mitótico, uma resposta mediada por uma complexa rede de interações
reguladoras celulares e humorais;
2- liberação precoce dos neutrófilos do compartimento de
armazenamento medular para o compartimento do sangue periférico;
3- aumento na velocidade de saída dos neutrófilos do compartimento do
sangue periférico para o tecido ou tecidos invadidos;
4- aumento da atividade fagocítica e bactericida dos neutrófilos.
Citocinas
• São polipeptídeos produzidos em resposta a
microorganismos e outros antígenos, que medeiam e
regulam reações imunes e inflamatórias
Ação da citocina pode ser
• Autócrina: agem na mesma célula que a secreta
• Parácrina: agem em célula próxima
• Endócrina: entram na circulação e atua à distância do
local de produção
Imunidade inata
Células: Macrófagos, neutrófilos e células NK
Citocinas que:
 controlam infecções virais (IFN- e IFN-)
 medeiam a inflamação (TNF, IL-1 e quimiocinas)
 estimulam a proliferação e a atividade das células NK
 servem para limitar a ativação do macrófago (IL-10)
IL-6 – aumenta a produção de neutrófilos na medula óssea
e a síntese de várias proteínas envolvidas na defesa do
hospedeiro, tais como proteína-C
Leucopoese
 A liberação destes fatores é
potencializada pelas monocinas
TNF
e
IL-1
liberadas
resposta à infecção
em
Citocinas TNF- e IL 1
 Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente infeccioso
 Aumento de produção de neutrófilos compartimento mitótico da MO e
aceleração na liberação de células do pool de compartimento
 Efeito indireto, estimulam os fibroblastos estromais da MO e linfócitos T e
B PRODUZIREM MAIOR QUANTIDADE DE GM-CSF E G-CSF DO QUE
NÍVEIS BASAIS NORMALMENTE PRODUZIDOS
 Efeito direto, aumentar permeabilidade vascular de capilares e promover a
expressão de integrinas na membrana das células endoteliais e de
neutrófilos = aumentar diapedese
Funções das citocinas na defesa de hospedeiros
Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005
Eosinopenia acompanhada de neutrofilia
Quadro reacional
(por exemplo em processo infeccioso por bactérias gram positivas)
1- Liberação de cortisol pela glândula suprarenal – atua na MO
inibindo a produção e liberação de eosinófilos do compartimento
maturativo medular para o compartimento circulante
2- No processo infeccioso há ativação da resposta Th1 levando
a eosinopenia devido ausência de liberação de IL 5 no sistema
A produção de eosinófilos e sua saída para circulação
periférica é estimulada pela IL 5, a qual é produzidas por
linfócitos ativados Th2
IL 6
Atua na imunidade inata e na adaptativa
É sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio
vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microrganismos e
a outras citocinas (Il 1 e TNF)
Imunidade inata
- estimula a síntese de proteínas agudas
- estimula a produção de neutrófilos
Imunidade adaptativa
- estimula a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação para
produção de anticorpos
Ações biológicas do TNF
Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005
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