Elaboração da versão preliminar das monografias para a(s)
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MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos GUIA TÉCNICO ORIENTATIVO PARA ELABORAÇÃO DE ESTUDOS ORIENTADOS DE REVISÃO, ANÁLISE E SISTEMATIZAÇÃO DAS INFORMAÇÕES CIENTÍFICAS (MONOGRAFIAS) PARA PLANTAS MEDICINAIS. Brasília 2014 1 © 2008 Ministério da Saúde Todos os direitos reservados. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. A coleção interinstitucional do Ministério da Saúde pode ser acessada, na íntegra, na Biblioteca virtual em Saúde do Ministério da Saúde: http://www.saude.gov.br/bvs O conteúdo desta obra e de outras obras da Editora do Ministério da Saúde pode ser acessado na página: http://www.saude.gov.br/editora Série B. Textos Básicos da Saúde Tiragem: 1ª edição – 2012 – X exemplares – Indicar número de exemplares Elaboração, distribuição e informações Ministério da Saúde Secretaria de Ciência, tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos Esplanada dos Ministérios, Bloco G, 8º andar, gabinete CEP 70058-900, Brasília – DF Tels (61) 3410 – 4191 / 3410 – 4173 e-mails: [email protected] / [email protected] Revisão técnica do Texto: Revisor(es) – Indicar nomes do(s) revisor(es) Impresso no Brasil / Printed in Brazil Ficha catalográfica Deve conter a ficha catalográfica, conforme o Código de catalogação Anglo-Americano -AACR2 vigente (consultar o bibliotecário para elaboração desta ficha). Catalogação na fonte – Coordenação-Geral de Documentação e Informação – Editora MS - XXXXX Títulos para indexação: Em Inglês: indicar Em espanhol: indicar Editoração Incluir dados da editora 2 SUMÁRIO APRESENTAÇÃO ....................................................................................................................... 5 1. CONDIÇÕES NECESSÁRIAS PARA DESENVOLVIMENTO DO TRABALHO ............... 7 2. ESTRUTURA E FORMATO DAS MONOGRAFIAS ............................................................ 7 2.1 Elementos pré-textuais ........................................................................................................... 7 2.1.1 Capa ...................................................................................................................... 7 2.1.2 Ficha de catalogação ........................................................................................... 11 2.1.3 Lista(s) ................................................................................................................ 13 2.1.3.1 Lista de ilustrações .......................................................................................... 13 2.1.3.2 Lista de tabelas................................................................................................ 15 2.1.4 Abreviaturas ........................................................................................................ 17 2.1.5 Sumário ............................................................................................................... 17 2.2 Elementos textuais ................................................................................................................ 19 2.2.1 Conteúdo das Monografias ................................................................................. 19 2.2.2 Formatação do Texto ......................................................................................................... 21 2.2.2.1 Formatação da Página...................................................................................... 21 2.2.2.2 Formatação do texto ........................................................................................ 22 2.2.2.3 Títulos .............................................................................................................. 22 2.2.2.3.1 Títulos sem indicação numérica ................................................................................... 23 2.2.2.4 Paginação ........................................................................................................ 23 2.3 Elementos pós-textuais.......................................................................................................... 24 2.3.1 Referências .......................................................................................................... 24 2.3.2 Glossário ............................................................................................................. 24 2.3.3 Apêndice ............................................................................................................. 24 2.3.4 Anexos ................................................................................................................. 24 3. APRESENTAÇÃO, AVALIAÇÃO E APROVAÇÃO .......................................................... 25 APRESENTAÇÃO ..................................................................................................................... 25 AVALIAÇÃO ............................................................................................................................. 25 APROVAÇÃO ................................................................................................................................ 25 4. DESENVOLVIMENTO DO TRABALHO ............................................................................ 26 FASE 1 – Levantamento de literatura científica em banco de dados .......................................... 26 I - Definição das estratégias e realização das buscas nas bases de dados. ................... 26 II - Análise dos resultados de busca ............................................................................. 27 III - Relatório inicial .................................................................................................... 33 FASE 2 – Sistematização das informações em planilhas ............................................................ 33 FASES 3 - Elaboração da versão preliminar das monografias para a(s) espécie(s) vegetal(is), conforme roteiro padronizado ..................................................................................................... 35 FASE 4 - Consulta Pública ............................................................................................................ 35 FASE 5 - Elaboração da versão final das monografias para a(s) espécie(s) vegetal(is), conforme roteiro padronizado ..................................................................................................................... 35 5. CONTEÚDO/ORIENTAÇÕES GERAIS ............................................................................... 35 5.1 Capítulo I – Identificação ...................................................................................................... 35 5.1.1 Identificação da espécie vegetal .......................................................................... 35 3 5.1.2 Identificação da droga vegetal ............................................................................ 37 5.2 Capítulo II – Informações botânicas ..................................................................................... 38 5.3 Capítulo III – Informações sobre controle de qualidade, segurança e eficácia ..................... 38 5.3.1 Controle de qualidade......................................................................................... 38 5.3.2 Segurança e eficácia ............................................................................................ 42 5.3.2.1 Usos populares/tradicionais ........................................................................ 43 5.3.2.2 Estudos pré-clínicos e clínicos ...................................................................... 44 5.3.2.2.1 Ensaios pré-clínicos ....................................................................................... 44 5.3.2.2.2 Ensaios clínicos .............................................................................................. 46 5.3.3 Revisões .............................................................................................................. 49 5.4 Capítulo IV – Resumo das ações e indicações por derivado de droga estudado .................. 49 5.5 Capítulo V – Informações gerais............................................................................................ 50 5.6 Considerações finais .............................................................................................................. 52 5.7 Referências ............................................................................................................................ 53 6. REDAÇÃO E LINGUAGEM DOS TEXTOS ........................................................................ 53 REFERÊNCIAS ............................................................................................................................... 57 GLOSSÁRIO .................................................................................................................................. 60 ANEXOS ....................................................................................................................................... 62 4 APRESENTAÇÃO Em 2006, duas importantes políticas que dizem respeito a Plantas Medicinais e Fitoterápicos foram publicadas - Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS (1), que prevê a inserção de serviços relacionados às Plantas Medicinais e Fitoterapia, Medicina Tradicional Chinesa/Acupuntura, Homeopatia, e Termalismo Social, e a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (2), cujo objetivo é garantir à população brasileira o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria nacional. Com a finalidade de definir as ações, os prazos, os recursos e os respectivos ministérios e órgãos gestores e envolvidos, previstos na Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, foi elaborado o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, aprovado em 10 de dezembro de 2008, por meio da Portaria Interministerial nº 2.960 (3). Dentre as responsabilidades do Gestor Federal, inseridas nessas políticas, tem-se: Elaboração e revisão periódica da Relação Nacional de Plantas Medicinais com Potencial de Utilização no SUS Elaboração e revisão de monografias de plantas medicinais, priorizando as espécies medicinais nativas, e Inserção do uso de plantas medicinais e fitoterápicos no SUS, em consonância com a Política Nacional de Saúde, a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, Política Nacional de Assistência Farmacêutica e a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS. Em 2009 o Ministério da Saúde por meio do DAF divulgou uma relação 71 espécies vegetais, que apresentam potencial de avançar nas etapas da cadeia produtiva e de gerar produtos de interesse ao SUS. Essa relação passou a constituir a Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS – RENISUS (anexo 1). A finalidade da RENISUS é subsidiar o desenvolvimento de toda cadeia produtiva, inclusive nas ações que serão desenvolvidas também pelos outros ministérios participantes do Programa, relacionadas à regulamentação, cultivo/manejo, produção, 5 comercialização e dispensação de plantas medicinais e fitoterápicos. Terá também a função de orientar estudos e pesquisas que possam subsidiar o desenvolvimento e a inovação na área de plantas medicinais e fitoterápicos. Considerando que a RENISUS apresenta espécies vegetais medicinais de interesse ao SUS, que são amplamente utilizadas pela população para os mais variados fins e estão em estágios diferentes de estudos, a elaboração de estudos orientados tem como objetivo identificar todas as publicações relativas à espécie de interesse, como artigos, teses, dissertações, monografias, livros e compêndios oficiais e não-oficiais, de modo a conhecer o que se tem pesquisado e direcionar futuras pesquisas para estabelecer a sua seleção, cultivo-coleta-colheita, desenvolvimento farmacotécnico, controle de qualidade, pesquisa e regulação tanto como planta fresca, produtos intermediários, quanto como produto acabado. A publicação de monografias das espécies vegetais de interesse ao SUS facilitará o registro e fortalecerá pesquisas com plantas nativas brasileiras, como também contribuirá com a assistência farmacêutica em plantas medicinais, atuando na promoção da segurança e eficácia das espécies vegetais usadas na atenção básica em saúde. O presente guia é de caráter informativo e busca orientar os profissionais envolvidos no trabalho de elaboração de estudos orientados de revisão, análise e sistematização das informações científicas (monografias) para plantas medicinais. A proposta deste guia é padronizar informações e procedimentos, de forma que os resultados possam ser homogêneos e facilmente comparáveis. 6 1. CONDIÇÕES NECESSÁRIAS PARA DESENVOLVIMENTO DO TRABALHO - conhecer as etapas de desenvolvimento de um fitoterápico; - conhecer as normas para regulação de medicamentos fitoterápicos; - avaliar publicações – realizar análises críticas/ relatar limitações dos estudos; - seguir a metodologia proposta; - contar com equipe multidisciplinar para execução do trabalho; - comprometimento com o trabalho, visando alcançar a meta diária de leitura e revisão (4 horas a 8 horas diárias). 2. ESTRUTURA E FORMATO DAS MONOGRAFIAS A estrutura para monografias está dividida por três elementos fundamentais: prétextuais, textuais e pós-textuais. 2.1 Elementos pré-textuais Os elementos pré-textuais são os que antecedem o texto, contendo as informações que identificam o trabalho. 2.1.1 Capa Elemento obrigatório. Considerando as margens das normas da ABNT - 3 cm esquerda e superior e 2 cm direita e inferior. O texto deve ser digitado na cor preta com fonte Times New Roman, espaçamento entre linhas de 1,5 e alinhamento centralizado em toda a página. O título do trabalho e nome dos autores devem estar em caixa alta. Os tamanhos da fonte variam conforme especificado abaixo. Esta folha não é contada para fins de paginação e deve conter as seguintes informações: Ministério da Saúde (tamanho 14) Título do trabalho, contendo o nome da espécie e o principal nome popular (tamanho 16); 7 Organização (tamanho 12); Fonte do Recurso (tamanho 12); Elaboração: grupo responsável pela elaboração dos estudos (autores) bem como as instituições as quais os mesmos representam (tamanho 12); Local (cidade) da instituição onde deve ser apresentado (tamanho 14), e Ano da entrega do trabalho (tamanho 14). O nome Ministério da Saúde deve ficar a dois espaços entre linhas de 1,5 cm da borda da página. O título do trabalho deve ficar a sete espaços entre linhas de 1,5 cm do nome do texto que o precede e sucede. O ano deve ficar a dois espaços entre linhas de 1,5 cm da borda da página. A borda da página deve ter a seguinte formatação: 8 9 MINISTÉRIO DA SAÚDE MONOGRAFIA DA ESPÉCIE YYYYY (NOME POPULAR) Organização: Ministério da Saúde e Anvisa Fonte do Recurso: Ação 20K5 (DAF/ SCTIE/ MS)/2012 Elaboração: ___________1,___________2 1,2 Universidade Federal de XX Brasília 2013 Figura 1 – Formato da Capa 10 2.1.2 Ficha de catalogação Elemento obrigatório. As monografias deverão conter linha de referência bibliográfica, perfil do autor (com formação e função na instituição) e palavras-chave de acordo com os termos DeCS/MeSH (até seis palavras, separadas por hífens, e iniciadas em letra maiúscula). O texto deve ser digitado na cor preta com fonte Times New Roman, tamanho 12, espaçamento entre linhas de 1,5 e alinhamento justificado. Os nomes dos autores, título, ano e número de folhas deve ficar no final da página a dois espaços entre linhas de 1,5 cm do perfil dos autores e a três espaços entre linhas de 1,5 cm das palavras chaves que devem ficar a dois espaços entre linhas de 1,5 cm da margem inferior da página. 11 Autores, título, ano, n° folhas. Perfil dos Autores: pós-graduação, graduação. Função na instituição PALAVRAS CHAVES: XXXXX – XXXXX – XXXXX XXXXX – XXXXX – XXXXX Figura 2 – Formato da Ficha de Catalogação 12 2.1.3 Lista(s) As listas de tabelas e ilustrações são elaboradas de acordo com a sequência com que se apresentam no texto, acompanhadas do respectivo número da página. As folhas referentes às listas não devem ser contadas, mas devem ser numeradas em romanos. O sumário das listas deve ser digitado na cor preta com fonte Times New Roman, tamanho 12, espaçamento entre linhas de 1,5 e alinhamento justificado. O título deve estar a um espaço entre linhas de 1,5 cm da margem superior da página e separado do texto que o sucede por um espaço entre linhas de 1,5 cm, em caixa alta, centralizado. 2.1.3.1 Lista de ilustrações A identificação das ilustrações (imagens, desenhos, fluxogramas, fotografias, gráficos, mapas, organogramas, planos, quadros e outros) deverá aparecer na parte inferior, precedida da palavra designativa (ex.: Figura) e seguida de seu número de ordem, de travessão, do título e/ou legenda explicativa e da fonte, se necessário. Separar em quadros, figuras (esquemas, organogramas, fotografias) e gráficos. Entretanto, deve constar no sumário apenas a expressão “Lista de ilustrações” relacionadas de acordo com a ordem apresentada no texto, com cada item designado por seu nome, acompanhadas do seu respectivo número da página. A ilustração deve ser inserida o mais próximo possível do trecho a que se refere e ficar centralizada na página. A legenda deve aparecer na parte inferior da ilustração, o texto deve ter tamanho 10, negrito, centralizado, espaço simples entre linhas. 13 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Figura 2 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Figura 3 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Figura 4 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Quadro 1 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Quadro 2 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Quadro 3 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Figura 3 – Formato de Lista de ilustrações 14 2.1.3.2 Lista de tabelas A tabela é a forma não discursiva de apresentar informações, das quais o dado numérico se destaca como informação central, ou seja, apresentam informações tratadas estatisticamente. A identificação/ título das tabelas deverá ser colocada na parte superior, seguido de seu número de ordem. Cabe salientar a diferença entre QUADRO e TABELA. O quadro é um elemento que contém informações textuais agrupadas em colunas, seguindo as regras da ilustração. A estrutura da tabela, constituída de traços, é delimitada por linhas. Diferentemente do quadro, não se deve delimitar (ou fechar) por traços verticais os extremos da tabela, à direita e à esquerda. Deve-se separar o cabeçalho do conteúdo por linhas simples. O título ‘’Tabela’’ é colocado na parte superior, seguido de seu número de ordem. Para quadros, por tratar-se de ilustração, o título ‘’Quadro’’ é colocado na parte inferior, também seguido de seu número de ordem. Tabelas e quadros devem ser centrados na página e, caso não caibam em uma página, devem ser continuados na página seguinte, sendo o título e o cabeçalho sempre repetidos na folha seguinte e considerando-se que, nesse caso, não devem ser delimitados por traço horizontal na parte inferior, a não ser na última página. 15 LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 2 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 3 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 4 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 5 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 6 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Tabela 7 – Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 10 Figura 4 – Formato de Lista de Tabelas 16 2.1.4 Abreviaturas Deverá ser incluída uma lista de abreviaturas utilizadas na monografia. Ao longo do texto, as mesmas quando citadas pela primeira vez deverão ser inseridas por extenso com a abreviação entre parênteses. 2.1.5 Sumário Elemento obrigatório. Deve ser o último elemento pré-textual. É a enumeração das divisões, seções e outras partes do trabalho, na mesma ordem e grafia em que a matéria nele se sucede. Os elementos pré-textuais não devem constar no sumário (resumos, listas, etc.) O texto do sumário deve ser digitado na cor preta com fonte Times New Roman, tamanho 12, espaçamento simples entre linhas e alinhamento esquerdo. O título deve estar a um espaço simples entre linhas da margem superior da página e separado do texto que o sucede por dois espaços simples entre linhas, em caixa alta, sem numeração, negrito e centralizado na página. Não utilizar ponto ao final da numeração dos tópicos (nem no sumário, nem ao longo do texto). Exemplo: o certo é 5.3.1 e não 5.3.1. (4). 17 SUMÁRIO Figura 5 – Modelo de Sumário 18 2.2 Elementos textuais 2.2.1 Conteúdo das Monografias A sistematização das informações científicas (monografias) consiste de 5 (cinco) seções conforme abaixo. 1 IDENTIFICAÇÃO 1.1 NOMENCLATURA BOTÂNICA 1.2 SINONÍMIA BOTÂNICA 1.3 FAMÍLIA 1.4 FOTO DA PLANTA 1.5 NOMENCLATURA POPULAR 1.6 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA 1.7 OUTRAS ESPÉCIES CORRELATAS DO GÊNERO, NATIVAS OU EXÓTICAS ADAPTADAS 2 INFORMAÇOES BOTÂNICAS 2.1 PARTE UTILIZADA / ÓRGÃO VEGETAL 2.2 DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DA PARTE DA PLANTA UTILIZADA 2.3 DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DA PARTE DA PLANTA UTILIZADA 2.4 INFORMAÇÕES SOBRE POSSÍVEIS ESPÉCIES VEGETAIS SIMILARES QUE POSSAM SER UTILIZADAS COMO ADULTERANTES 3 INFORMAÇÕES DE CONTROLE DE QUALIDADE 3.1 ESPÉCIE VEGETAL / DROGA VEGETAL 3.1.1 Caracteres organolépticos 3.1.2 Requisitos de pureza 3.1.2.1 Perfil de contaminantes comuns 3.1.2.2 Microbiológico 3.1.2.3 Teor de umidade 3.1.2.4 Metal pesado 3.1.2.5 Resíduos químicos 3.1.2.6 Cinzas 3.1.3 Granulometria 3.1.4 Prospecção fitoquímica 3.1.5 Testes físico-químicos 3.1.6 Testes de identificação 3.1.7 Testes de quantificação 3.1.7.1 Componentes químicos e suas concentrações: descritos e majoritários, ativos ou não 3.1.8 Outras informações úteis para o controle de qualidade 3.2 DERIVADO VEGETAL 3.2.1 Descrição 3.2.2 Método de obtenção 3.2.3 Caracteres organolépticos 3.2.4 Requisitos de pureza 19 3.2.4.1 Perfil de contaminantes comuns 3.2.4.2 Microbiológico 3.2.4.3 Teor de umidade 3.2.4.4 Metal pesado 3.2.4.5 Resíduos químicos 3.2.5 Testes físico-químicos 3.2.6 Prospecção fitoquímica 3.2.7 Testes de identificação 3.2.8 Testes de quantificação 3.2.8.1 Componentes químicos e suas concentrações: descritos e majoritários, ativos ou não 3.3 PRODUTO FINAL 3.3.1 Forma farmacêutica 3.3.2 Testes específicos por forma farmacêutica 3.3.3 Requisitos de pureza 3.3.4 Resíduos químicos 3.3.5 Prospecção fitoquímica 3.3.6 Testes de identificação 3.3.7 Testes de quantificação 3.3.7.1 Componentes químicos e suas concentrações: descritos e majoritários, ativos ou não 4 INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA E EFICÁCIA 4.1 USOS POPULARES / TRADICIONAIS 4.2 PRESENÇA NA NOTIFICAÇÃO DE DROGAS VEGETAIS 4.3 ESTUDOS NÃO-CLÍNICOS 4.3.1 Estudos toxicológicos 4.3.1.1 Toxicidade aguda 4.3.1.2 Toxicidade subcrônica 4.3.1.3 Toxicidade crônica 4.3.1.4 Genotoxicidade 4.3.1.5 Sensibilização dérmica 4.3.1.6 Irritação cutânea 4.3.1.7 Irritação ocular 4.3.2 Estudos farmacológicos 4.3.2.1 Ensaios in vitro 4.3.2.2 Ensaios in vivo 4.3.2.3 Ensaios ex vivo 4.4 ESTUDOS CLÍNICOS 4.4.1 Fase I 4.4.2 Fase II 4.4.3 Fase III 4.4.4 Fase IV 4.4.5 Estudos observacionais 20 4.5 RESUMO DAS AÇÕES E INDICAÇÕES POR DERIVADO DE DROGA ESTUDADO 4.5.1 Vias de Administração 4.5.2 Dose Diária 4.5.3 Posologia (Dose e Intervalo) 4.5.4 Período de Utilização 4.5.5 Contra Indicações 4.5.6 Grupos de Risco 4.5.7 Precauções de Uso 4.5.8 Efeitos Adversos Relatados 4.5.9 Interações Medicamentosas 4.5.9.1 Descritas 4.5.9.2 Potenciais 4.5.10 Informações de Superdosagem 4.5.10.1 Descrição do quadro clínico 4.5.10.2 Ações a serem tomadas 5 INFORMAÇÕES GERAIS 5.1 FORMAS FARMACÊUTICAS /FORMULAÇÕES DESCRITAS NA LITERATURA 5.2 PRODUTOS REGISTRADOS NA ANVISA E OUTRAS AGÊNCIAS REGULADORAS 5.3 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 5.4 ROTULAGEM 5.5 MONOGRAFIAS EM COMPÊNDIOS OFICIAIS E NÃO OFICIAIS 5.6 PATENTES SOLICITADAS PARA A ESPÉCIE VEGETAL 5.7 DIVERSOS 2.2.2 Formatação do Texto 2.2.2.1 Formatação da Página Recomenda-se papel branco ou reciclado A4 (210 x 297 mm), texto digitado na cor preta com fonte 12, e tamanho menor para citações de mais linhas, notas de rodapé, paginação e legendas das ilustrações e tabelas. Para citações de mais de três linhas, observar ainda o recuo de 4 cm da margem esquerda. Para que as margens permitam a encadernação adequada, devem apresentar as seguintes medidas: Esquerda e superior: 3 cm Direita e inferior: 2 cm 21 Se o texto for digitado frente e verso da folha, as margens devem ser para o verso da folha, direita superior de 3 cm e esquerda e inferior de 2 cm, sendo que os elementos pré-textuais deverão iniciar somente no anverso da folha. 2.2.2.2 Formatação do texto O texto deve ser digitado com fonte na cor preta, podendo-se utilizar outras cores somente para as ilustrações. A fonte a ser utilizada em todo o trabalho deve ser Times New Roman, tamanho da fonte para todo o texto é 12, alinhamento justificado, com margem de início de parágrafo com 1,25 da margem esquerda e espaçamento entre linhas de 1,5. As citações de mais de três linhas, notas de rodapé, paginação e legenda das ilustrações e das tabelas devem ser digitadas em tamanho menor e uniforme, tamanho 10, justificado. Para citações com mais de três linhas, deve-se observar também um recuo de 4 cm da margem esquerda, com espaçamento simples entre linhas. Os títulos das seções primárias devem começar na margem superior da folha separados do texto que os sucede por um espaço entre linhas de 1,5 cm e, da mesma forma, os títulos das subseções devem ser separados do texto que os precede, ou que os sucede, por um espaço de 1,5 cm. 2.2.2.3 Títulos O conteúdo do trabalho deve receber numeração progressiva para as seções do texto. 1 SEÇÃO PRIMÁRIA (CAPÍTULO) 1.1 SEÇÃO SECUNDÁRIA 1.1.1 Seção Terciária 1.1.1.1 Seção Quaternária 1.1.1.1.1 Seção Quinária As seções devem ser digitadas com fonte Times New Roman, tamanho 12, alinhamento esquerdo, espaçamento entre linhas de 1,5 e destacadas conforme abaixo: 22 Seção Primária – letras todas em maiúsculo e negrito. Seção Secundária – letras todas em maiúsculo Seção Terciária – letras em minúsculo e negrito Seção Quaternária – letras em minúsculo e itálico Seção Quinária – letras em minúsculo O título das seções (primarias, secundárias, etc.) deve ser colocado após sua numeração e dele separado por um espaço. O texto deve iniciar-se em outra linha. Os títulos das seções primárias (capítulos) devem iniciar em uma nova folha (topo da folha) e ser separados dos textos que os sucedem por dois espaços 1,5 entre as linhas. Todas as seções devem conter um texto relacionado com elas. 2.2.2.3.1 Títulos sem indicação numérica De acordo com a ABNT NBR 6024-2013, os títulos sem indicativo numérico devem ser centralizados, em caixa alta e negrito, com tamanho de fonte 12. São eles a) lista de ilustrações b) lista de abreviaturas e siglas c) lista de símbolos d) resumos e) sumário f) referências g) glossário h) apêndice(s) i) anexo(s) 2.2.2.4 Paginação A numeração é colocada em algarismos arábicos, com exceção dos elementos pré-textuais, no canto superiro direito da folha, a 2 cm da borda superior, ficando o último algarismo a 2 cm da borda direita da folha. 23 2.3 Elementos pós-textuais São elementos que devem constar para complementar o trabalho. Incluem-se as referências bibliográficas por ordem alfabética, a bibliografia, o glossário de termos (opcional) e os apêndices. 2.3.1 Referências Elemento obrigatório. Devem ser elaboradas conforme as normas de Vancouver. O título é todo em caixa alta, sem numeração, centralizado na página, negrito e deve começar na margem superior da folha separados do texto que os sucede por dois espaços entre linhas de 1,5 cm. Para o texto deve ser utilizado tamanho 12, espaço simples entre linhas e separadas entre si por dois espaços simples e alinhamento à esquerda. 2.3.2 Glossário Lista de expressões e termos em ordem alfabética, que ajudem o leitor no entendimento do trabalho. Para o texto, deve-se utilizar tamanho 12, espaço simples entre linhas e separadas entre si por dois espaços simples e alinhamento à esquerda. 2.3.3 Apêndice Este item serve apenas para complementar a argumentação. Deve ser identificado por letras maiúsculas consecutivas destacadas em negrito, seguido por travessão e pelo respectivo título. Ex: APÊNDICE A - Protocolo de pesquisa. 2.3.4 Anexos Este item serve para anexar um texto ou um documento, não elaborado pelo autor, que serve de fundamentação, ilustração ou comprovação de argumentos utilizados. Devem ser identificados da mesma forma descrita para apêndices. 24 3. APRESENTAÇÃO, AVALIAÇÃO E APROVAÇÃO APRESENTAÇÃO O trabalho deverá obedecer à estruturação, conforme item 2, em consonância com as orientações contidas neste guia. AVALIAÇÃO Todo o trabalho (relatório, planilhas e versões da monografia) deverá ser encaminhado via e-mail ([email protected] ou [email protected]) para análise. Caso seja recomendado/solicitado alterações ou ajustes ao trabalho, o mesmo retornará ao autor, via e-mail, para atendimento às recomendações/solicitações. Após atendimento às recomendações/solicitações, o autor reenviará o trabalho modificado via e-mail ([email protected] ou [email protected]) para uma nova avaliação. A aprovação do trabalho será informada ao autor por e-mail ([email protected] ou [email protected]) pela equipe técnica responsável. APROVAÇÃO O produto aprovado deverá ser enviado via correio (preferencialmente como SEDEX) ou entregue pessoalmente pelo autor na forma impressa em 02 (duas) vias e em CD, juntamente com uma carta de encaminhamento contendo data e assinatura, para o seguinte endereço: Política e Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos Esplanada dos Ministérios, bloco G, Edifício Sede, sala 859 Brasília/DF, CEP: 70058-900 25 4. DESENVOLVIMENTO DO TRABALHO Para o desenvolvimento dos estudos orientados de revisão, análise e sistematização das informações científicas (monografias), recomenda-se que seja seguida a metodologia proposta para cada fase. As planilhas e tabelas referenciadas ao longo do texto, que servem de exemplo, estão em anexo. FASE 1 – Levantamento de literatura científica em banco de dados Consiste na definição das estratégias de buscas, execução das buscas, seleção dos resumos, e relatório contendo todo o processo de trabalho e as planilhas referentes às estratégias de busca (Planilha 1) e as referências selecionadas (Planilha 2). I - Definição das estratégias e realização das buscas nas bases de dados. Ia) Identificar/ Definir as palavras-chaves para a busca dos artigos relacionados à espécie vegetal O desenvolvimento de um trabalho com qualidade compatível ao esperado requer a confirmação dos nomes científicos, nomes populares, famílias e sinonímias botânicas aceitas. Para confirmação dos dados acima, deve-se utilizar o banco de dados Flora do Brasil (http://floradobrasil.jbrj.gov.br/2012/), MOBOT (http://www.tropicos.org/) ou The International Plant Names Index (IPNI). Os dois primeiros bancos de dados citados também servem para confirmar a distribuição geográfica e ocorrência da espécie vegetal. Estes dados são importantes para definição ou confirmação dos descritores que serão utilizados na elaboração das estratégias de buscas e que, posteriormente, também serão utilizados na seleção dos resumos, uma vez que nas buscas poderão aparecer estudos referenciando sinonímias. Ex.: São sinônimos: Apuleia ferrea e Caesalpinia ferrea. Ao analisar os resultados da busca na base de dados Lilacs, observou-se que dos 30 26 resumos, 5 constavam o termo Apuleia ferrea e 2 Caesalpinia ferrea. Esse dado também é importante para definir/confirmar a espécie devido aos vários nomes populares nas diversas regiões. Uma vez realizada a confirmação do nome científico, é necessária a definição da estratégia de busca. Uma das formas de se definir a estratégia de busca é através da utilização dos descritores DECS e MeSH. Acesse: http://decs.bvs.br/ (página de busca de descritores DeCS) e http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh (página de busca de descritores MeSH). A busca dos descritores deverá ser realizada pelos nomes aceitos ou sinonímias encontradas nos bancos de dados botânicos, ou ainda pelo gênero da planta. Ib) Levantar informações científicas, relativas à espécie de interesse, em artigos, teses, dissertações, monografias, livros e compêndios oficiais e não-oficiais. Deverão ser consultadas as seguintes bases de dados: - COCHRANE - DARE - MEDLINE via PUBMED - EMBASE - SCIELO - LILACS - SCOPUS - PERIODICOS CAPES - Depósito de patentes - Outros (citar) Os resultados deverão ser salvos em arquivo word (extensão .doc ou docx) e, após a análise dos resultados, deverá ser preenchida a planilha 1 (anexo 2). II - Análise dos resultados de busca Deverão ser analisados os arquivos word (extensão .doc ou docx) contendo as buscas. Para esta análise, sugere-se a seguinte sinalização: Fonte vermelha – ao identificar as espécies vegetais citadas nos resumos 27 Realce amarelo – resumos selecionados para leitura do artigo completo Tachado duplo – resumos não selecionados Identificação da área – inserida à frente do título Ao final, para facilitar o andamento do trabalho, sugere-se colocar na parte superior dos arquivos o número total de artigos resultantes da busca para aquele banco de dados, livro ou compêndio oficial e não-oficial e o número de artigos, teses, dissertações e monografias selecionados. Isso facilitará o preenchimento da planilha 1. IIa) Critérios de inclusão e exclusão de estudos. Para a identificação da espécie vegetal, após confirmação dos nomes científicos, famílias e sinonímias botânicas da espécie vegetal, deverão ser incluídos apenas os estudos que se referem à espécie selecionada e a suas sinonímias botânicas. Ex.: Após a confirmação nas bases de dados específicas (Missouri Botanical Garden (MOBOT), The International Plant Names Index (IPNI) e Lista de Espécies – Flora Brasil 2010) verificou-se que Apuleia ferrea e Caesalpinia ferrea são sinonímias, portanto todos os estudos que citarem um ou ambos os termos serão incluídos. Em relação às informações botânicas, deverão ser selecionados todos os estudos que descrevem a espécie vegetal e/ou a parte utilizada. A parte do vegetal de interesse deverá ser descrita conforme os artigos avaliados, sendo a mesma utilizada na elaboração dos fitoterápicos. Assim, esse item deverá ser preenchido após a análise de todas as referências. Para o controle da qualidade, deverão ser selecionados todos os estudos encontrados para a espécie vegetal, incluindo a droga vegetal, derivado vegetal e medicamento fitoterápico obtidos de qualquer parte da planta, que contenham informações sobre constituintes químicos, requisitos de pureza, técnicas de identificação e metodologias de análise. Dentre os artigos de segurança e eficácia, deverão ser selecionadas as referências que incluam todos os derivados vegetais obtidos de qualquer parte da planta. Deverão ser selecionados todos os ensaios encontrados, pré-clínicos (in vitro, in vivo e ex vivo) e 28 clínicos, que avaliem os efeitos de qualquer estágio de desenvolvimento de fitoterápicos: droga vegetal, derivado e produto final, o fitoterápico, em qualquer atividade terapêutica. Os estudos em duplicata deverão ser excluídos, enquanto que os estudos que não deixem claro qual a espécie vegetal utilizada devem ser referenciados, porém informar nas limitações essa informação. Estudos com associação de espécies vegetais e estudos com composto químico isolado devem ser incluídos quando trouxerem informações importantes sobre a espécie vegetal de interesse, por exemplo, um estudo que demonstrou que determinada substância isolada da espécie que está sendo estudada possui a mesma atividade terapêutica do fitocomplexo, devendo ter relação com a atividade terapêutica da espécie. Da mesma forma, um trabalho que demonstre que determinada substância isolada não apresenta o mesmo efeito do fitocomplexo. No caso de associações, devem ser inseridos dados de sinergismo, antagonismo ou reações adversas advindas do uso concomitante da espécie vegetal com medicamentos sintéticos ou outros produtos naturais. Porém, cuidados devem ser tomados em relação a dados correlacionados com o uso isolado da espécie. Ainda, se houverem estudos de interação com alimentos, estes também devem ser incluídos. IIb) Classificação de acordo com as áreas de aplicação Os trabalhos devem ser selecionados e classificados de acordo com o foco/ resultado principal do trabalho. Abaixo segue uma relação das áreas: Biotecnologia Segundo a ONU, define-se biotecnologia como ‘’qualquer aplicação tecnológica que utilize sistemas biológicos, organismos vivos, ou seus derivados, a fim de fabricar ou modificar produtos ou processos para utilização específica’’. Portanto, serão classificados e inclusos os artigos cuja tecnologia descrita seja baseada na biologia, especialmente quando usada na agricultura, ciência dos alimentos e medicina, referenciando a produção/ utilização de um produto tecnológico originado a partir da espécie vegetal em estudo (5). 29 Farmacotécnica Devem ser classificados como artigos de farmacotécnica todo estudo que descrever formulações desenvolvidas e características de produtos derivados de plantas do ponto de vista tecnológico e físico-químico (6). Etnofarmacologia/ Etnobotânica O termo etnofarmacologia está inserido no contexto de etnobotânica. Assim, todos os artigos que relatam o estudo do conhecimento popular das ações, usos ou aplicações tradicionais da espécie/droga vegetal por determinado grupo étnico ou social devem ser classificados e selecionados como etnofarmacologia (7, 8, 9). Agronomia Sabendo-se que o termo agronomia é um conjunto de conhecimentos de diversas áreas (10) aplicado na agricultura, serão classificados e selecionados os artigos cujo foco do estudo seja o manejo da cultura, a influência das condições metereológicas/ambientais/de cultivo nos produtos do metabolismo da espécie vegetal, pestes comuns que atingem a espécie em estudo durante o seu cultivo, efeitos simbióticos com outras espécies vegetais, aplicação de agrotóxicos ou produtos fitossanitários, entre outros. Botânica No contexto do projeto de estudos orientados sobre plantas medicinais, pode-se definir a botânica como sendo um ramo da biologia que consiste no estudo científico da vida das plantas (9). Portanto, serão classificados e inclusos neste item todos os estudos de taxonomia e morfologia vegetal, incluindo caracterizações macro e microscópicas que possam contribuir para a identificação da espécie vegetal. Controle de qualidade Serão classificados e selecionados todos os artigos cujo tema central da pesquisa seja o controle de qualidade da matéria-prima vegetal, da droga vegetal ou produto fitoterápico, demonstrando-se técnicas/ procedimentos com objetivo de verificar a conformidade das preparações com as especificações estabelecidas. Assim, esse 30 conjunto de operações é necessário para a melhoria e controle das diversas atividadeschave e processos desenvolvidos (10,11). Química/ Fitoquímica Neste item, serão classificados e selecionados como fitoquímica todos os artigos relacionados à química dos produtos naturais, ou seja, preparo do material vegetal, processos de extração e fracionamentos bioguiados, identificação de constituintes químicos/ grupos de constituintes presentes na espécie vegetal, isolamento e purificação de substâncias, elucidação estrutural, caracterização das propriedades físico-químicas, ou síntese de análogos a partir de determinado constituinte vegetal (9). Epidemiologia/ Farmacoepidemiologia Os artigos cujo foco do estudo seja a distribuição dos fenômenos de saúde/doença e seus fatores condicionantes e determinantes na população humana, assim como a avaliação da eficácia das intervenções realizadas no âmbito da saúde pública, estudo do uso e dos efeitos adversos da droga vegetal/produto fitoterápico nos indivíduos serão classificados e selecionados. Farmacologia pré-clínica Serão classificados e selecionados como tal todos os estudos relacionados aos ensaios farmacodinâmicos (estudos que evidenciem a atividade biológica e estudem o mecanismo de ação através de ensaios in vitro, in vivo e ex vivo) em animais de laboratório, correlacionando os efeitos às doses, e que ao final determinem a eficácia do fármaco/produto (12). De preferência, os estudos selecionados devem apresentar a aprovação do comitê de ética animal ou, caso não apresente essa informação, este dado deve ser informado no item limitações do estudo. Farmacocinética Serão classificados e selecionados todas as publicações que avaliem as etapas que a droga vegetal/fitoterápico sofre desde a administração até a sua excreção, ou seja, as etapas de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação da droga vegetal/fitoterápico (9, 12) Farmacologia clínica 31 A fim de comprovar o potencial terapêutico da espécie vegetal/ fitoterápico na espécie humana, serão classificados e selecionados os estudos que envolvam testes de mecanismo de ação e que comprovem os efeitos do fármaco/produto na prática clínica (em seres humanos) (12). Assim, são inclusos os estudos de fase I, fase II, fase III e fase IV. Estudos publicados após a Resolução 196/96 devem apresentar a aprovação do comitê de ética. Em casos que não houver a aprovação do comitê, relatar o estudo e informar esta falta de informação em limitações do estudo. Toxicologia pré-clínica Serão classificados e selecionados os trabalhos baseados em estudos dos medicamentos fitoterápicos/ produtos através de testes in vivo e testes in vitro para avaliação do potencial risco à saúde humana, além da avaliação de risco ambiental (9). Inclui-se a avaliação da toxicidade aguda, a toxicidade crônica, a toxicidade sub-crônica, a genotoxicidade, a sensibilização dérmica, a irritação cutânea e a irritação ocular. Estes estudos necessitam a apresentação da aprovação do comitê de ética. Toxicologia clínica Estudos que considerem o efeito da droga vegetal/fitoterápico no organismo, cujo objetivo seja a investigação de efeitos adversos e tóxicos (13), fornecendo informações a respeito da segurança desta espécie vegetal. Interações Serão classificados e selecionados todos os estudos que relatam um evento clínico em que os efeitos da droga vegetal/fitoterápico são alterados pela presença de outro fármaco, alimento ou algum agente químico, e ocasiona efeitos adversos indesejáveis ou efeitos benéficos (12). Farmacologia molecular/ Biologia molecular Estudos da sequência de eventos químicos e biológicos resultantes da interação fármaco-receptor, procurando explicar os efeitos farmacológicos de compostos biologicamente ativos ao nível molecular, isto é, baseado nas interações moleculares e em termos de estruturas moleculares e propriedades físico-químicas. Revisão 32 São estudos que fazem uma revisão de tudo que já há publicado sobre o assunto/ espécie vegetal. Caso um artigo tenha mais de uma classificação (área de aplicação), todas as áreas devem ser relacionadas. Ex: Botânica/ Agronomia III - Relatório inicial O relatório deverá descrever de forma mais esclarecedora e detalhada possível todo o trabalho realizado, pensando-se em pessoas que poderão repetir o que está relatado e chegarão aos mesmos resultados. Deve possuir uma linguagem objetiva e de perfeita compreensão. Considerando a importância do trabalho a ser realizado e o fato de que todos os estudos disponíveis sobre a espécie vegetal devem constar do documento final (monografia), é necessário constar no relatório: 1 – Os nomes científicos (completos) e famílias botânicas; 2 – As bases de dados e o período consultado para levantamento dos resumos; 3 – Os termos utilizados (estratégia de busca) e o número de referências encontradas em cada base; 4 – Os critérios de inclusão e exclusão utilizados na seleção dos artigos; 5-– Preenchimento das planilhas 1 e 2 6 – Observações sobre análises e resultados; 7 – Considerações finais. FASE 2 – Sistematização das informações em planilhas Visando criar um banco de dados das informações encontradas na literatura científica, e disponibiliza-lo posteriormente a toda sociedade, foi criada uma planilha, a qual contempla todas as áreas de interesse do projeto. A planilha é dividida ao todo em 20 abas. São elas: 33 1) Geral 2) CQ droga vegetal 3) CQ derivado 4) CQ fitoterápico 5) Usos populares tradicionais 6) Tóxico aguda 7) Tóxico subcrônica 8) Tóxico crônica 9) Genotoxicidade 10) Sensibilidade dérmica 11) Irritação cutânea 12) Irritação ocular 13) Toxicologia in vitro 14) Farmacologia in vitro 15) Farmacologia in vivo 16) Farmacologia ex vivo 17) Ensaios clínicos fase I 18) Ensaios clínicos fase II 19) Ensaios clínicos fase III 20) Ensaios clínicos fase IV Este modelo procura reunir as informações necessárias para produção, controle de qualidade e comprovação de segurança e eficácia/efetividade de fitoterápicos. Sendo assim, todas as informações solicitadas no roteiro e não encontradas na literatura científica consultada devem ser informadas, como N.D., de modo que se verifiquem facilmente quais estudos ainda precisam ser realizados. Ainda, para complementar a planilha, deve ser inserida na parte inicial, como primeira aba, a planilha 2 da fase I, dando-se a ela o nome ‘’referências’’. Essa aba servirá de monitoramento dos artigos trabalhados na fase 2 do projeto. Orienta-se também a inclusão de hiperlinks nas planilhas para haver conecção das informações apresentadas. 34 FASES 3 - Elaboração da versão preliminar das monografias para a(s) espécie(s) vegetal(is), conforme roteiro padronizado Como já informado previamente, essa parte consiste na elaboração e entrega de uma versão preliminar da monografia da espécie vegetal selecionada. Deve-se seguir o guia orientativo. FASE 4 - Consulta Pública Nesta fase, as monografias preliminares elaboradas serão avaliadas e validadas por meio de consultas públicas, a fim de disponibiliza-las posteriormente para toda a sociedade. FASE 5 - Elaboração da versão final das monografias para a(s) espécie(s) vegetal(is), conforme roteiro padronizado As contribuições, sugestões e críticas obtidas por meio de consulta pública serão avaliadas e deverão ser aceitas ou rejeitadas por meio de justificativa técnica. Assim, as alterações necessárias na versão preliminar da monografia deverão ser realizadas nesta etapa, finalizando a monografia. 5. CONTEÚDO/ORIENTAÇÕES GERAIS 5.1 Capítulo I – Identificação 5.1.1 Identificação da espécie vegetal Consiste em informações de identificação da espécie, como a nomenclatura botânica completa, sinonímias botânicas conhecidas, família, nomenclatura popular, distribuição geográfica, foto da planta e, ainda, outras espécies do gênero nativas ou exóticas adaptadas. 35 A) Nomenclatura botânica: Item importante na garantia da qualidade, considerando que os nomes populares podem variar dependendo da região em que a espécie vegetal é utilizada. Deve ser informada a nomenclatura botânica completa da espécie estudada com o gênero, epíteto específico, descritor e variedades, atualizados de acordo com as revisões mais recentes. (14) FBRAS Para confirmação dos dados acima, deve-se utilizar o banco de dados Flora do Brasil (http://floradobrasil.jbrj.gov.br/2012/), MOBOT (http://www.tropicos.org/). Em caso de dúvida, especialistas nas famílias botânicas deverão ser consultados - (14) FBRAS Informações com relação a atualizações na nomenclatura da espécie, quando houver, também deverão ser apresentadas. B) Família: Deve ser informada a família a que pertence a espécie estudada. C) Sinonímia botânica: Todas as sinonímias botânicas encontradas nos sites sugeridos e literatura pesquisada devem ser informadas, desde que tenham importância, seja pelo amplo uso ou por constarem em monografias farmacopeicas (14). Exemplo: Conforme pesquisa realizada no site Flora do Brasil, o nome científico aceito e correto para JUCÁ é Libidibia ferrea (Mart. ex Tul.) L. P. Queiroz e tem como sinônimo relevante Caesalpinia ferrea Mart. ex Tul. D) Nomenclatura popular: Devem ser informados todos os nomes populares pelos quais a espécie é conhecida, se possível, o local onde esse nome é utilizado. E) Distribuição geográfica: Deve ser informada a distribuição geográfica da espécie vegetal. Essa informação é importante, em âmbito nacional, na medida em que deverão ser selecionados prioritariamente medicamentos obtidos de espécies nativas ou exóticas adaptadas. Essa medida se dá no sentido de diminuir a importação de matérias-primas e, ao mesmo tempo, por favorecer a produção nacional. 36 F) Foto da planta: deve incluir uma foto da espécie vegetal, com referência a fonte da mesma, para auxiliar na sua identificação. G) Outras espécies do gênero nativas ou exóticas adaptadas: Devem ser dadas informações sobre espécies correlatas, ou seja, diferentes espécies que sejam similares à estudada. Deve-se informar a existência de outras espécies do gênero utilizadas popularmente como sendo a mesma espécie e estudos sobre as mesmas que abarquem essa informação, como, por exemplo, a Maytenus ilicifolia e a aquifolium, que são usadas popularmente de forma indistinta, inclusive em alguns estudos científicos. Essa é uma informação importante a ser buscada, pois a população utiliza indistintamente diversas espécies vegetais conhecidas popularmente pelo mesmo nome, porém, a legislação sanitária brasileira não permite essa variação, exigindo que todos os estudos sejam apresentados para a espécie específica que vai ser utilizada na produção do fitoterápico (16). 5.1.2 Identificação da droga vegetal Deve descrever e/ou estabelecer a parte da planta utilizada como matéria-prima na produção do fitoterápico e sua apresentação (inteira, dessecada, fresca, etc.), assim como os teores percentuais para os marcadores químicos (substância ou grupo de substâncias). Caso existam estudos de interesse sobre diferentes partes da mesma espécie, estes também devem ser buscados. Dados sobre espécies conhecidas como contaminantes da matéria-prima vegetal de interesse devem ser informados, uma vez que são importantes no controle da qualidade por auxiliarem na identificação de inconformidades e na rejeição de matériasprimas que não atendem às especificações. Exemplo: A droga vegetal é constituída dos folíolos dessecados contendo, no mínimo, 2,5% de derivados hidroxiantracênicos expressos em senosídeo B, e 0,6% de senosídeo B (C42H38O20; 862,74) e 0,5% de senosídeo A (C42H38O20; 862,74). Não deve ser utilizada antes de um ano após a colheita (14). 37 5.2 Capítulo II – Informações botânicas As informações botânicas estão presentes em monografias existentes na Farmacopeia Brasileira (FB) (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeia/index.htm) e nas farmacopeias internacionais reconhecidas, descritas na Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) 37/09, que são: Alemã, Americana e seu Formulário nacional, Argentina, Britânica, Europeia, Francesa, Internacional, Japonesa, Mexicana e Portuguesa. Além das descrições farmacopeicas, encontram-se artigos científicos das espécies vegetais que devem ser citados nas monografias (14,15). Devem ser incluídas as informações de: Parte utilizada/órgão vegetal Descrição macroscópica da parte da planta utilizada Descrição microscópica da parte da planta utilizada Informações sobre possíveis espécies vegetais similares que possam ser utilizadas como adulterantes 5.3 Capítulo III – Informações sobre controle de qualidade, segurança e eficácia Refere-se a informações sobre controle de qualidade, assim como todas as possibilidades de comprovação de segurança e eficácia da espécie vegetal. 5.3.1 Controle de qualidade A maioria dessas informações encontram-se descritas nas monografias da FB e nas farmacopeias internacionais reconhecidas (15) (RDC 37/2009). As farmacopeias internacionais reconhecidas devem ser consultadas sobre a presença de monografia para a espécie vegetal, devendo ser descritos os testes e especificações, caso existam. Considerando que a FB encontra-se disponível on line, esta deve ser obrigatoriamente consultada (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeia/index.htm). Além das metodologias farmacopeicas, diversos estudos científicos propõem metodologias de controle de qualidade para espécies vegetais. Ainda que estas metodologias apresentem validade científica, não são consideradas oficiais. Assim, devem ser descritas em detalhes para que garantam uma reprodutibilidade do método 38 em questão. Todas as metodologias e especificações encontradas, em farmacopeias ou artigos da literatura científica, devem ser citadas na monografia. Na FB constam métodos gerais aplicados a formas farmacêuticas e monografias de plantas medicinais específicas. Nos métodos gerais constam as metodologias para realização de testes microbiológicos, determinação de metais pesados, com os respectivos limites permitidos, além dos testes a serem exigidos para cada fórmula farmacêutica. Monografias específicas para espécies vegetais contêm metodologias para determinação de caracteres organolépticos, testes de identificação, material estranho, umidade, cinzas e testes de quantificação (16). Informações sobre contaminantes como praguicidas, inseticidas e formicidas devem ser fornecidas caso existam na literatura. No Brasil, praguicidas, inseticidas e formicidas não têm sua utilização permitida em plantas medicinais. Assim, as legislações exigem a avaliação desses contaminantes e a informação dos limites permitidos deve estar disponível. Deve ser fornecida a informação de limites específicos para a espécie, caso existam na literatura, ou, se não, limites inespecíficos estabelecidos internacionalmente. Grande auxílio nesse sentido pode ser obtido nos guias da Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre controle de qualidade que trazem metodologias e especificações para alguns testes, principalmente para contaminantes. As mesmas podem ser obtidas através dos seguintes links: Geral para todas as publicações de fitoterápicos: http://apps.who.int/medicinedocs/en/cl/CL6.1.1.8.32/clmd,50.html#hlCL6_1_1_8_32; Guia sobre contaminantes: http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js14878e/. Todas as informações devem ser coletadas para a espécie vegetal, esteja ela seca, na forma de droga vegetal, ou fresca, para os derivados e para o produto final (o fitoterápico), conforme determinam as normas para registro de medicamentos fitoterápicos, ou seja, RDC 14/2010 (17). Para diferenciar essas etapas, têm-se os exemplos: Droga vegetal - caso o estudo se refira a uma metodologia de controle de folhas secas de boldo. Derivado vegetal – caso o estudo se refira a uma metodologia de controle de extrato de boldo. 39 Produto final (fitoterápico) - estudos sobre formulações farmacêuticas prontas, como xaropes, comprimidos. Para essas três formas devem ser informadas, caso haja na literatura, os seguintes dados: ESPÉCIE VEGETAL / DROGA VEGETAL Granulometria Caracteres organolépticos Requisitos de pureza: Perfil de contaminantes comuns (Materiais estranhos) Cinzas Umidade Metal pesado Resíduos químicos Microbiológicos Prospecção fitoquímica Testes de identificação Análise quantitativa (Testes de quantificação – componentes químicos e suas concentrações) Descritos / Majoritários ou ativos* *Devem ser fornecidas informações sobre os componentes químicos já descritos, separando por grupo fitoquímico, incluindo os característicos da espécie e aqueles considerados marcadores. Para desenhar as estruturas químicas, pode-se utilizar o software ChemSketch 12.0 ou versão superior disponível em: http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/ (é necessário registrar-se). DERIVADO VEGETAL Descrição Métodos de obtenção Caracteres organolépticos Resíduo seco pH Extratos fluidos Teor alcóolico Densidade Umidade/perda por dessecação Extratos secos Solubilidade Densidade aparente Densidade Óleos essenciais Índice de refração Rotação óptica Índice de acidez Óleos fixos Éster Iodo Testes de identificação 40 Testes de quantificação Prospecção fitoquímica Outras considerações relacionadas ao Controle de qualidade Devem ser informados os métodos de obtenção do derivado de droga vegetal, ou seja, o tipo de solvente utilizado, relação matéria-prima: derivado (quantidade de matéria-prima utilizada para a obtenção dos extratos) e forma de extração, caso haja esses dados na literatura. Se for utilizado mais de um derivado da espécie vegetal, ou seja, um extrato aquoso e outro etanólico da raiz, ou até mesmo dois extratos aquosos da mesma espécie vegetal obtidos de partes diferentes da planta (um da raiz e outro das folhas, por exemplo), os mesmos devem ser especificados como diferentes derivados vegetais. Devem ser dadas as informações referentes aos principais derivados estudados na literatura. PRODUTO FINAL (FITOTERÁPICO) Formas farmacêuticas Testes específicos para cada forma farmacêutica Devem ser informadas as metodologias e especificações dos testes para a(s) forma(s) farmacêutica(s) específica(s) disponível na literatura (18) (RE nº 1/05). Para toda a forma farmacêutica sólida, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: - Aparência (cor, odor, forma, tamanho e textura); - Dissolução; - Dureza. Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: - Aparência; - pH; - Sedimentação pós-agitação em suspensões; - Claridade em soluções; - Separação de fase em emulsões e cremes; 41 - Perda de peso em produtos de base aquosa. Segundo os testes descritos pela Farmacopeia Brasileira 5 ed., há ainda os seguintes testes: Para sólidos: dureza, desintegração, uniformidade de peso, dissolução, conteúdo de água, friabilidade; Para líquidos e semi-sólidos: viscosidade. 5.3.2 Segurança e eficácia As informações sobre segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos podem ser comprovadas por meio de: Tradicionalidade do uso; Ensaios pré-clínicos e clínicos; Presença na lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado conforme IN 5/08 (17), ou sua atualização; Sistema de pontuação conforme a IN 5/10 (18), ou sua atualização. Recentemente, a Anvisa criou uma nova classe de fitoterápicos: os produtos tradicionais fitoterápicos. Dessa forma, várias legislações aqui citadas estão em processo de mudança e tendem a ser revogadas. Hoje existem no Brasil duas principais categorias de fitoterápicos: os medicamentos fitoterápicos e os produtos tradicionais fitoterápicos. Para medicamentos fitoterápicos, as informações sobre segurança e eficácia passarão a ser comprovadas por meio de ensaios não-clínicos e clínicos de segurança e eficácia ou registro simplificado. Este último deverá ser comprovado por presença na lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado (a ser publicado pela Anvisa) ou presença nas monografias de fitoterápicos de uso bem estabelecido da Comunidade Europeia (EMA). 42 Para produtos tradicionais fitoterápicos, as informações de segurança e efetividade passarão a ser comprovadas por meio da tradicionalidade do uso ou por registro simplificado. Este último deverá ser comprovado por presença na lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro simplificado (a ser publicado pela Anvisa) ou presença nas monografias de fitoterápicos de uso tradicional da Comunidade Europeia (EMA). 5.3.2.1 Usos populares/tradicionais A possibilidade de comprovação de segurança e eficácia da espécie vegetal pelo uso popular e/ou tradicional prevê a apresentação dos seguintes itens: Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros; Comprovação de continuidade de uso seguro por período igual ou superior a 20 anos. Comprovação de uso tradicional na padronização indicada, ou seja, a dosagem, a via de administração recomendada e o método de preparação sejam semelhantes àquela tradicionalmente utilizada; Indicação de uso esporádico; Indicação de uso isenta de prescrição médica; Indicado para tratamento sintomático de doenças de baixa gravidade. Não oferecer risco tóxico ao usuário na posologia recomendada. Caso seja necessária alguma alteração no extrato, deve ser apresentada uma correlação, química ou farmacológica, do perfil do produto obtido pelo uso tradicional e do extrato que se quer registrar/renovar. Se houver comprovação de segurança e eficácia da espécie vegetal pelo uso popular e/ou tradicional, pode-se sugerir que a espécie vegetal seja incluída, caso ainda não esteja presente, na lista de drogas vegetais notificadas (19). Nesse caso, deve-se preencher o quadro 1 (anexo 4) extraído da RDC 10/10 (20), ou sua atualização. 43 5.3.2.2 Estudos pré-clínicos e clínicos Devem ser preenchidas informações conforme modelo prevalente utilizado no desenvolvimento de medicamentos, a partir de estudos pré-clínicos e clínicos. As informações quanto aos testes realizados com os derivados das espécies e produtos finais estão organizadas conforme as diferentes etapas de estudos exigidos pela legislação (21,17,22,23,24): Resolução Específica (RE) 90/04 (Guia de estudos pré-clínicos de medicamentos fitoterápicos), RDC 14/10 (registro de medicamentos fitoterápicos), RDC 39/08 (Guia de Boas Práticas Clínicas) Resolução 196/96 (Pesquisa clínica), e Resolução 251/97 (Normas de pesquisa envolvendo seres humanos). 5.3.2.2.1 Ensaios pré-clínicos Os ensaios pré-clínicos para fitoterápicos compreendem estudos farmacológicos (farmacodinâmica e farmacocinética) e toxicológicos, realizados em animais de laboratório. O objetivo dos estudos farmacológicos é mostrar a eficácia do fitoterápico. Os estudos toxicológicos somente se justificam quando a efetividade é comprovada (12). Estudos de toxicologia pré-clínica Atualmente, são exigidos ensaios de acordo com o guia de estudos não clínicos (25), que é complementar a RE 90/04. Os estudos de toxicidade devem ser conduzidos com amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal a partir do qual é produzido, sendo exigidos os seguintes estudos: Medicamentos fitoterápicos de uso oral: 44 Toxicidade aguda Toxicidade de doses repetidas (longa duração) o Subcrônica o Crônica Genotoxicidade– realizado quando houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em humanos. Medicamentos fitoterápicos de uso tópico: Informar dados de toxicidade de dose única e doses repetidas, caso existam, na via de administração proposta do produto. Além desses, os estudos de: Sensibilização dérmica: Irritação cutânea Irritação ocular Orientações sobre testes de farmacologia pré-clínica podem ser obtidas na RE 90/2004 (21) e, de forma complementar a este, no guia de estudos não clínicos de segurança de medicamentos (25) publicado pela Anvisa que engloba todos os medicamentos a serem registrados (o Guia não revogou a RE 90/04, sendo essa prioritária para fitoterápicos). O Guia pode ser obtido por meio do link: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/820d0800419dc0279534bf8b4fca6 d11/GUIA+PARA+A+CONDU%C3%87%C3%83O+DE+ESTUDOS+N%C3% 83O+CL%C3%8DNICOS+DE+SEGURAN%C3%87A+NECESS%C3%81RIO S+AO+DESENVOLVIMENTO+DE+MEDICAMENTOS.pdf?MOD=AJPERE S Estudos de Farmacologia pré-clínica Devem ser informados os estudos de farmacologia pré-clínica realizados com a espécie vegetal, separados em diferentes quadros, por tipo de teste realizado (por exemplo, atividade antioxidante, antiinflamatória, broncodilatadora). Estudos de farmacodinâmica Busca-se evidenciar, através dos trabalhos, a comprovação do(s) efeito(s) farmacológico(s), correlacionando o(s) efeito(s) com diferentes doses (relação 45 dose-efeito) e a um mecanismo de ação. Ao selecionar os trabalhos verificar se há utilização controles/padrões nos testes (agonistas ou antagonistas bem conhecidos). Caso não haja controles/padrões, esta informação deve ser inserida na coluna “limitações do estudo”. Ex.: Não foram utilizados nos testes experimentais os controles/padrões. Estudos de farmacocinética Devem ser buscadas informações sobre velocidade e intensidade de absorção, distribuição, metabolização e excreção do produto. 5.3.2.2.2 Ensaios clínicos Define-se como estudo clínico ‘’qualquer investigação em seres humanos, objetivando verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia” (26). Sendo assim, a finalidade de uma pesquisa clínica é avaliar determinada intervenção em condição clínica específica (na espécie humana). Caso existam, para a espécie vegetal, as informações são dadas por fase de estudo, I a IV, incluindo informações sobre farmacocinética e farmacodinâmica, conforme descrito anteriormente. Com o objetivo de entender e ter condições de realizar análise crítica desses estudos deverão ser estudadas, além da legislação, o guia da OMS para condução de estudos clínicos de fitoterápicos (27), disponível por meio do link: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/fitoterapicos.pdf. De forma simplificada, a ANVISA classifica os estudos clínicos como: Fase I: Quando o estudo foi realizado com um número pequeno de voluntários sadios, respondendo a questões de farmacologia, posologia e alterações no local da aplicação, além de comprovação da toxicidade prevista em testes pré-clínicos. 46 Fase II: É o estudo terapêutico piloto. Também realizado com um número reduzido, porém com pacientes em tratamento de curta duração, visando estabelecer a segurança a curto prazo de uso e a efetividade do produto. Fase III: É o estudo terapêutico ampliado. Quando o estudo é realizado em larga escala com diferentes populações de pacientes e em tratamentos mais prolongados, visando estabelecer o perfil terapêutico e respondendo a questões de segurança a longo prazo do produto. Fase IV: São pesquisas realizadas após o início da comercialização do produto. São estudos cruzados e duplo-cegos, realizados com um grande número de pacientes, comparando o produto em teste com placebo e controle positivo. Para facilitar a sistematização das informações, foram elaborados quadros para o preenchimento das informações referentes ao uso popular/tradicional (anexo 4), Toxicologia pré-clínica (anexo 5), Farmacologia pré-clínica (anexo 6) e Ensaios clínicos (anexo 7). Sendo assim, após análise dos artigos, o autor deverá preencher as informações obtidas de acordo conforme orientações abaixo: Referência: deve-se informar o documento consultado (Ex: Beltrano et al., 2012). Parte da planta utilizada: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica. Tipo e padronização do extrato: informar o tipo de extrato, por exemplo, fluido, mole ou seco; o tipo de solvente utilizado; se foi avaliado com relação à sua padronização em marcadores ou se foi avaliada a composição fitoquímica que possa auxiliar em sua reprodução e avaliação. Atividade: Item necessário ser apresentado para os estudos de farmacologia (in vitro, in vivo e ex vivo), onde deverá constar para qual atividade farmacológica foi voltado o estudo. Ex: atividade anti-inflamatória. 47 Tipo e padronização da forma farmacêutica: informar a forma farmacêutica do produto administrado (comprimidos, cápsulas, pomada, gel, xarope, etc) e a concentração da forma farmacêutica (Ex: pomada com 250 mg de extrato seco de XX). Posologia: deve ser informada a via de administração, dose e frequência de administração. Metodologia: nesse item deve ser descrito o tipo de pesquisa (Ex: duplo cego, randomizado; observacional, transversal, descritivo); o modelo (se in vitro, ex vivo ou in vivo); o método utilizado (Ex: método de difusão em Agar Muller Hinton); os animais utilizados (espécie animal e quantidade); o tratamento dos dados. Enfim, é a explicação do estudo desenvolvido. Amostras/ Participantes: relatar o grupo utilizado para o estudo (espécie animal ou população de referência), a idade do grupo e a quantidade por sexo. Ex: 60 camundongos (30 machos e 30 fêmeas). Resultados: devem constar nesse item os parâmetros observados, o período de observação e o que foi observado (efeitos/consequências obtidos com a aplicação da metodologia). Limitações do estudo: nesse item, deve-se descrever se houve limitações ao estudo. Ex: não houve a descrição das condições de armazenamento do produto durante o período de ensaio; não houve avaliação de um grupo controle. O objetivo de utilizar quadros é facilitar a visualização das principais informações sobre a planta medicinal e, portanto, devem ser inseridos os dados importantes de forma resumida. Ao final de cada quadro, deverá ser descrita uma conclusão geral daquela fase de estudo para a espécie. Ex.: Estudos de toxicidade aguda, incluindo DL50 48 Três estudos de toxicologia pré-clínica aguda foram encontrados na literatura pesquisada. Dois foram realizados com abafados liofilizados utilizando tanto M. officinalis como M. aquifolium e um com extrato liofilizado do qual não são dadas maiores informações, por ser objeto de patente de uma indústria farmacêutica. Os estudos apontam aparente atoxicidade do extrato, mesmo em doses bem mais altas do que as utilizadas pelo homem. Os dois primeiros estudos testaram doses progressivas a partir da usualmente utilizada pelo homem, tentando a extração mais próxima possível da usual. Realizando-se uma análise crítica desses estudos avaliados, pode-se constatar que o único que se refere apenas à utilização de extratos de M. officinalis não informa maiores detalhes da obtenção do extrato, não sendo possível avaliá-lo em detalhes. Assim, não se conseguiu nesse levantamento uma boa informação específica sobre toxicidade aguda de M. officinalis, embora em associação com M. aquifolium, não se observou sinais de toxicidade (16). 5.3.3 Revisões As informações obtidas a partir de revisões sistemáticas ou de revisões de qualquer abordagem científica da planta medicinal deverão ser apresentadas no item em que se julgar mais específico para tal. Caso não haja tal especificidade, o mesmo deverá ser apresentado no capítulo V ‘’Informações Gerais’’. 5.4 Capítulo IV – Resumo das ações e indicações por derivado de droga estudado Após a avaliação dos estudos, devem ser inseridas as informações abaixo, caso existam. 1. Vias de administração 2. Dose diária 3. Posologia (dose e intervalo) 4. Período de utilização 5. Contra indicações 6. Grupos de risco 49 7. Precauções de uso 8. Efeitos adversos relatados 9. Interações medicamentosas i) Descritas ii) Potenciais 10. Informações de superdosagem 11. Descrição do quadro clínico 12. Ações a serem tomadas Essas informações são importantes para o uso do fitoterápico, devendo constar na bula do produto, determinada pela RDC 47/09 (28), ou do folheto informativo da droga vegetal, descrito na RDC 10/10 (20). Com base na análise dos dados obtidos e havendo comprovação de segurança e eficácia por meio de estudos pré-clínicos e clínicos pode-se sugerir que a espécie vegetal seja incluída, caso já não esteja presente, na lista de espécies vegetais de registro simplificado. Os dados apresentados nos estudos devem referir-se à padronização recomendada. Nesse caso, deve-se preencher o quadro abaixo extraído da IN 5/08 (15). Nomenclatura botânica Nome popular Parte usada Padronização/Marcador Derivado de droga vegetal Indicações/Ações terapêuticas Dose Diária (somente para produtos de uso oral/interno) Concentração da forma farmacêutica (somente para produtos de uso tópico) Via de Administração Restrição de uso 5.5 Capítulo V – Informações gerais Outras informações relevantes como as citadas abaixo, caso sejam encontradas na literatura, devem ser relatadas nessa parte. 50 Formas farmacêuticas/formulações e descritas na literatura. Informar as formas farmacêuticas/formulações descritas na literatura. Produtos registrados na Anvisa e outras agências reguladoras Informar a situação regulatória da espécie vegetal nos diferentes países e se há liberação para uso (registro) na Anvisa e outras agências reguladoras. Informações sobre registro de medicamentos fitoterápicos no Brasil podem ser obtidas no sítio eletrônico da Anvisa, por meio do link: http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedi camentos.asp. Podem ser acessados os dados: nome comercial do produto; do princípio ativo (no caso de plantas medicinais, a nomenclatura botânica); CNPJ da empresa; número de registro do medicamento procurado; ou o número do seu processo de registro na Anvisa. O número de produtos registrados no Brasil para a mesma espécie é um requisito importante na avaliação de quais espécies prioritariamente devem receber financiamento público de compra, de modo que sejam selecionadas espécies que possuam fitoterápicos registrados por mais de uma empresa. Informações de embalagem, rotulagem e armazenamento: Relatar se o fitoterápico precisa de condições especiais de armazenamento e transporte, como, por exemplo, se deve ser mantido protegido da luz, ou ainda em condições controladas de temperatura, e informações importantes que devem constar da rotulagem alegando ou informando alguma particularidade do produto. Monografias em compêndios oficiais/ não oficiais: Devem ser relatadas nesse item, tanto monografias farmacopeicas de controle da qualidade, quanto monografias que abordem informações sobre segurança e eficácia de fitoterápicos. Exemplos de livro que podem ser avaliados para preencher esse item são os presentes na IN 5/10. Monografias da Comunidade Europeia podem ser obtidas no site: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/herbal_search.j 51 sp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1d. As do Health Canadá por meio do link: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid- bdipsn/monosReq.do?lang=eng Patentes solicitadas para a espécie vegetal, derivado vegetal ou fitoterápico: Informar, casos existam, patentes relacionadas à espécie vegetal, derivado vegetal ou fitoterápico. As buscas de depósito de pedidos de patentes devem ser feitas nas bases de dados online dos escritórios, no âmbito: Nacional: Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI): http://pesquisa.inpi.gov.br/MarcaPatente/jsp/servimg/servimg.jsp?BasePesquisa =Patentes Internacional, nos principais escritórios de patentes, como: World international property organization: http://www.wipo.int/portal/index.html.en European patent Office: http://www.epo.org/ Japan patent information organization: http://www.japio.or.jp/english/ Diversos Devem ser inseridas informações que julgar importante tais como curiosidades a respeito da espécie vegetal. 5.6 Considerações finais Todas as normas de fitoterápicos citadas nesse documento podem ser obtidas no Consolidado de Normas da COFID: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home/medicamentos?cat=Medicamentos+f itoterapicos&cat1=com.ibm.workplace.wcm.api.WCM_Category%2FMedicamentos+fit oterapicos%2F688d6f804f6be547af47bfc894994279%2FPUBLISHED&con=com.ibm. workplace.wcm.api.WCM_Content%2FMedicamentos+fitoterapicos%2F47930180402c a29db76fb754e035b7cb%2FPUBLISHED&showForm=no&siteArea=Medicamentos& WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/anvisa/Anvisa/Inicio/Medicamentos/ Publicacao+Medicamentos/Medicamentos+fitoterapicos 52 5.7 Referências São todos os documentos lidos e citados no texto dos estudos orientados (monografias), assim como outras fontes citadas (vídeo, áudio, internet, etc). As referências devem ser numeradas e no texto figurar o número correspondente. Deverão ser apresentadas em Estilo Vancouver. 6. REDAÇÃO E LINGUAGEM DOS TEXTOS Os textos a serem apresentados devem ter caráter objetivo e impessoal (redigidos em terceira pessoa). Dessa forma, o texto deve neutralizar a presença do enunciador, abolindo o emprego de verbos em primeira pessoa (e.g. suponho, achamos). Os resultados das observações e experiências devem ser expostos no passado, e as generalidades ou as referências, expostas no presente. Use adequadamente os termos técnicos e não abuse da linguagem técnica a ponto de tornar seu texto confuso. As citações de todas as documentações que servem de base para a pesquisa, assim como ideias e sugestões alheias inseridas no texto devem ser expressamente indicadas e documentadas no corpo do trabalho. Citação Direta Transcrição textual de parte da obra do autor consultado. Indicar a data e a página. Ex.: "Deve-se indicar sempre, com método e precisão, toda documentação que serve de base para a pesquisa, assim como ideias e sugestões alheias inseridas no trabalho." (CERVO; BERVIAN, 1978, p. 97). Citação Indireta 53 Texto baseado na obra do autor consultado, consistindo em transcrição não textual da(s) idéia(s) do autor consultado. Indicar apenas a data, não havendo necessidade de indicação da página. Ex.: Barras (1979) ressalta que, apesar da importância da arte de escrever para a ciência, inúmeros cientistas não têm recebido treinamento neste sentido. Citação de Citação Transcrição direta ou indireta de um texto em que não se teve acesso ao original, ou seja, retirada de fonte citada pelo autor da obra consultada. Indicar o autor da citação, seguido da data da obra original, a expressão latina "apud", o nome do autor consultado, a data da obra consultada e a página onde consta a citação. Ex.: "0 homem é precisamente o que ainda não é. O homem não se define pelo que é, mas pelo que deseja ser." (ORTEGA Y GASSET, 1963, apud SALVADOR, 1977, p. 160). Segundo Silva (1983 apud ABREU, 1999, p. 3) diz ser [ . . . ] APRESENTAÇÃO GRÁFICA Configurações Papel: formato A4 (21,0 cm x 29,7 cm), branco. Margens: superior – 3 cm, inferior – 2 cm, esquerda – 3 cm e direita – 2 cm. Orientação: retrato Fonte: Times New Roman, tamanho 12 para o texto e 10 para citações longas e notas de rodapé. Parágrafo Alinhamento: Justificado Nível de tópico: corpo de texto Recuo: Nenhum Espaçamento antes e após as linhas: 6 Espaçamento entrelinhas: 1,5 54 OBS.: 1) As citações longas, notas de rodapé, referências e os resumos em vernáculo e em língua estrangeira deverão ser digitados em espaço simples e centralizado. 2) O título em negrito deve ser separado do texto que o precede, ou que o sucede, por uma entrelinha dupla. Paginação Todas as folhas do trabalho, a partir da folha de rosto, devem ser contadas, mas não numeradas. A numeração deverá ser colocada a partir da primeira folha da parte textual em algarismos arábicos, no canto superior direito da folha, a 2 cm da borda superior. Os apêndices e anexos devem ter suas folhas numeradas de maneira contínua, seguindo a paginação do texto principal (conforme as normas da ABNT). Indicativos de Seção O indicativo numérico de uma seção precede o título do mesmo, devendo estes serem alinhados à esquerda e separados um espaço de caractere. Títulos sem indicativo numérico Não devem ser apresentados títulos precedidos de indicativo numérico nos seguintes casos: lista de ilustração, lista tabelas, lista de abreviaturas e siglas, resumos, sumário, referências, bibliografia, apêndice(s) e anexo(s). Os títulos, em letra maiúscula, devem ser centralizados e, juntamente com o texto, deve ser apresentado em uma nova folha. Abreviaturas e siglas Quando aparece a primeira vez no texto, deve-se colocar todo o nome por extenso e a abreviatura/ sigla entre parênteses. Posteriormente, utiliza-se apenas a abreviatura/ sigla. 55 Orientações gerais Os textos devem ser construídos a partir de informações atuais, isentas e cientificamente fidedignas, provenientes de estudos de grande porte e adequada metodologia, nacionais e internacionais. Deverão ser identificadas palavras para compor o índice remissivo. Também, deverá ser colocado o nome dos autores ao final de cada texto. 56 REFERÊNCIAS 1. BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria 971, de 03 de maio de 2006. Aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS. 2006. 2. ______. Presidência da República. Decreto 5.813, de 22 de junho de 2006; Aprova a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos e dá outras providências. 2006. 3. ______. Portaria interministerial 2.960, de 09 de dezembro de 2008. Aprova o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos e cria o Comitê Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos. 2008. 4. Forte, SHAC. Manual de elaboração de tese, dissertação e monografia Fortaleza: Universidade de Fortaleza, 2004. 49p. Disponível em: http://www.servcor.com/npg/NORMAS_Manual_de_elaboracao_de_tese_e_monografi a.pdf 5. Nações Unidas. Convenção sobre Diversidade Biológica. Artigo 2, utilização de termos. 1992. 6. Beringhs AO, Souza FM, Campos AM, Ferraz HG, Sonaglio, D. Technological development of Cecropia glaziovi extract pellets by extrusion-spheronization. Revista Brasileira de Farmacognosia 23(1): 160-168, 2013. 7. Diegues, 1996 apud: HAVERROTH, M. Etnobotânica: uma revisão teórica. NESSI – UFSC. Antropologia em Primeira Mão n. 22, 2011. 8. Elisabetsky E. Etnofarmacologia. Cienc. Cult. [online]. 2003, vol.55, n.3, pp. 35- 36. 9. Simões CMO, Schenkel EP, Gosmann G, de Mello JCP, Mentz LA, Petrovick PR. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 2. ed. 2000. 10. Goulart LHSD. Dicionário do Agrônomo. Editora Rigel, 1991 apud: http://www.suapesquisa.com/o_que_e/agronomia.htm 11. Cardoso, CMZ. Manual de Controle de Qualidade de matérias-primas vegetais para farmácia magistral. Pharmabooks. São Paulo, SP, 2009. 12. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman & Gilman's: As bases farmacológicas da Terapêutica. 10. ed. 2001. 13. Oga S, Camargo MMA, Batistuzzo JAO. Fundamentos de toxicologia. 3. ed. 2008. 57 14. BRASIL. Farmacopeia Brasileira. Brasília: Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2009 [acesso em 17 dez. 2012]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/pdf/volume2.pdf 15. ______. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. IN 05 de 11 de dezembro de 2008. Trata da admissibilidade das Farmacopeias estrangeiras. 2008. 16. Carvalho ACB. Plantas medicinais e fitoterápicos: regulamentação sanitária e proposta de modelo de monografia para espécies vegetais oficializadas no Brasil. Tese. Brasília (DF): Universidade de Brasília; 2011. Disponível em: http://repositorio.bce.unb.br/bitstream/10482/8720/1/2011_AnaCec%C3%ADliaBezerra Carvalho.pdf 17. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC 14 de 31 de março de 2010. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. 2010. 18. ______.______.______. RE 01 de 29 de julho de 2005. Determina guia para a realização de estudos de estabilidade. 2005. 19. ______. ______. ______. RDC 37 de 06 de julho de 2009. Dispõe sobre a notificação de drogas vegetais junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e dá outras providências. 2009. 20. ______. ______. ______. RDC 10 de 09 de março de 2010. Dispõe sobre a notificação de drogas vegetais junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e dá outras providências. 2010. 21. ______. ______. ______. RE 90 de 16 de março de 2004. Dispõe sobre o "Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos”. 2004. 22. ______. ______. ______. RDC 39 de 05 de junho de 2008. Aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica. 2008. 23. ______.______. Resolução 196 de 10 de outubro de 1996. Dispõe sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras da Pesquisa envolvendo seres humanos. 1996. 24. ______. ______. Conselho Nacional de Saúde. Resolução 251 de 07 de agosto de 1997. Aprova normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos. 1997. 25. ______. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Guia para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos. 2010. 37p. 58 26. EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMEA), 1997 apud: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Considerações e definições para Pesquisa Clínica. Disponível em: http://anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm 27. Organização Mundial da Saúde. Instruções operacionais: informações necessárias para a condução de ensaios clínicos com Fitoterápicos. Brasília, DF, 2008. 28. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC 47 de 08 de setembro de 2009. Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. 2009. 29. ______. ______. ______. Resolução RDC nº 14, de 31 de março de 2010. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 5 abr. 2010. Seção 1, p. 85. 2010b. 30. ______. ______. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Resolução RDC nº 13, de 13 de março de 2013. Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de produtos tradicionais fitoterápicos. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 15 mar. 2013. Seção 1, p. 50. 2013a. 31. ______. ______. Portaria nº. 1.555, de 30 de julho de 2013. Dispõe sobre as normas de financiamento e de execução do Componente Básico da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 31 jul. 2013. Seção 1, p. 71. 2013c. 59 GLOSSÁRIO contaminação: a introdução não desejada de impurezas de natureza química ou microbiológica, ou de matéria estranha, em matéria-prima, produto intermediário e/ou produto terminado durante as etapas de amostragem, produção, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte (RDC 17/10); critério de aceitação: critério que estabelece os limites de aceitação de especificações de matérias-primas, produtos ou processos/sistemas (RDC 17/10); derivado vegetal: produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros (RDC 14/10); desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo (RDC 17/10); droga vegetal notificada: drogas vegetais na forma final de comercialização ao consumidor, notificadas na Anvisa e reguladas conforme o uso tradicional; droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (RDC 14/10); espécie: Gênero + epíteto específico (RDC 14/10); especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade (RDC 17/10); excipiente: substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento (RDC 14/10); fitoterápico: produto obtido de planta medicinal, ou de seus derivados, exceto substâncias isoladas, com finalidade profilática, curativa ou paliativa (Brasil, 2009). fitoterápico manipulado: preparação magistral e oficinal de fitoterápico em farmácia de manipulação e em Farmácia Viva (Portaria 1.555/13). marcador: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos graxos etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de 60 qualidade da matéria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterápicos (RDC 14/10 e RDC 17/10); matéria-prima vegetal: compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal (RDC 14/10); matéria-prima: qualquer substância, seja ela ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos. Exclui-se dessa definição os materiais de embalagem (RDC 17/10); medicamento fitoterápico: todo medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade (adaptado da RDC 14/10). medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (RDC 17/10); nomenclatura botânica completa: espécie, autor do binômio, variedade, quando aplicável, e família (RDC 14/10); perfil cromatográfico: padrão cromatográfico de constituintes característicos, obtido em condições definidas, que possibilite a identificação da espécie vegetal em estudo e a diferenciação de outras espécies (RDC 14/10); planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos (RDC 10/10 e RDC 14/10)); produto tradicional fitoterápico: aquele obtido com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja segurança seja baseada por meio da tradicionalidade de uso e que seja caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade (RDC 13/13) prospecção fitoquímica: testes de triagem, qualitativos ou semi quantitativos, que utilizam reagentes de detecção específicos para evidenciar a presença de grupos funcionais característicos na matéria-prima vegetal e que auxiliam na identificação da espécie vegetal e a diferenciação de outras espécies (RDC 14/10); relação "droga vegetal: derivado vegetal": expressão que define a relação entre uma quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor é dado como um primeiro número fixo ou na forma de um intervalo, correspondente à quantidade de droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o número correspondente à quantidade obtida de derivado vegetal (RDC 14/10). 61 ANEXOS ANEXO 1 – Relação Nacional de Plantas de Interesse ao SUS ANEXO 2 – Planilha 1, referente a estratégias de busca a serem apresentadas para cada espécie vegetal (modelo exemplificativo) ANEXO 3 – Planilha 2, referente a resumos selecionados ANEXO 4 - Quadro 1, referente a informações de uso popular ANEXO 5 - Quadro 2, referente a informações sobre toxicologia pré-clínica ANEXO 6 - Quadro 3, referente a informações sobre farmacologia pré-clínica ANEXO 7 - Quadro 4, referente a informações sobre ensaios clínicos 62 ANEXO 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 RENISUS – Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS Achillea millefolium 37 Lippia sidoides Allium sativum 38 Malva sylvestris Aloe spp* (A. vera ou A. barbadensis) 39 Maytenus spp* (M. aquifolium ou M. ilicifolia) Alpinia spp* (A. zerumbet ou A. speciosa) 40 Mentha pulegium Anacardium occidentale 41 Mentha spp* (M. crispa, M. piperita ou M. villosa) Ananas comosus 42 Mikania spp* (M. glomerata ou M. laevigata) Apuleia ferrea = Caesalpinia ferrea * 43 Momordica charantia Arrabidaea chica 44 Morus sp* Artemisia absinthium 45 Ocimum gratissimum Baccharis trimera 46 Orbignya speciosa Bauhinia spp* (B. affinis, B. forficata ou B. 47 Passiflora spp* (P. alata, P. edulis ou P. incarnata) variegata) Bidens pilosa 48 Persea spp* (P. gratissima ou P. americana) Calendula officinalis 49 Petroselinum sativum Phyllanthus spp* (P. amarus, P.niruri, P. tenellus e Carapa guianensis 50 P. urinaria) Casearia sylvestris 51 Plantago major Chamomilla recutita = Matricaria chamomilla = 52 Plectranthus barbatus = Coleus barbatus Matricaria recutita Chenopodium ambrosioides 53 Polygonum spp* (P. acre ou P. hydropiperoides) Copaifera spp* 54 Portulaca pilosa Cordia spp* (C. curassavica ou C. verbenacea)* 55 Psidium guajava Costus spp* (C. scaber ou C. spicatus) 56 Punica granatum Croton spp (C. cajucara ou C. zehntneri) 57 Rhamnus purshiana Curcuma longa 58 Ruta graveolens Cynara scolymus 59 Salix alba Dalbergia subcymosa 60 Schinus terebinthifolius = Schinus aroeira Eleutherine plicata 61 Solanum paniculatum Equisetum arvense 62 Solidago microglossa Stryphnodendron adstringens = Stryphnodendron Erythrina mulungu 63 barbatimam Eucalyptus globulus 64 Syzygium spp* (S. jambolanum ou S. cumini) Eugenia uniflora ou Myrtus brasiliana* 65 Tabebuia avellanedeae Foeniculum vulgare 66 Tagetes minuta Glycine max 67 Trifolium pratense Harpagophytum procumbens 68 Uncaria tomentosa Jatropha gossypiifolia 69 Vernonia condensata Justicia pectoralis 70 Vernonia spp* (V. ruficoma ou V. polyanthes) Kalanchoe pinnata = Bryophyllum calycinum* 71 Zingiber officinale Lamium álbum * definir a(s) espécie(s) com cultivo, estudos e indicação de uso 63 ANEXO 2 Planilha 1 – Estratégias de busca a serem apresentadas para cada espécie vegetal (modelo exemplificativo). Achillea millefolium Base de dados (1) Termos (2) LILACS(port) (Millefolium) or (Achillea millefolium) or (Ex HP4.018.499.625) Lilacs LILACS(Ingl) ("Achillea"[Mesh]) OR (Achillea) OR (Yarrow) OR (Achillea millefolium) From 1 [(Millefolium or Achillea millefolium or Achillea or Yarrow or Achillea millefolium).mp. IPA [mp=title, subject heading word, registry word, abstract, trade name/generic name]] keep 1-129 TOTAL Resultados (3) Resumos selecionados (4) 11 8 15 8 129 125 155 141 Na primeira coluna, deve ser inserida a base de dados na qual foi feita determinada pesquisa. Cada linha se destina a uma base de dados. Na segunda coluna, devem ser inseridos os termos ou descritores utilizados para a busca das referências para a referida base de dados. Na terceira coluna, deve ser inserido o número total de referências encontradas para a referida espécie vegetal, usando-se aqueles descritores. Na quarta coluna, deverá ser inserido o número de referências selecionadas, dentro do resultado total de referências, de acordo com critérios de seleção e exclusão pré-definidos. 64 ANEXO 3 Planilha 2 – Resumos selecionados. Resumos selecionados Ordem (1) Título do trabalho (2) Autor(es) (3) Revista (4) Ano de publicação (5) Área (6) Artigo disponível (Sim ou não) (7) Deverá ser preenchida corretamente, evitando mesclagem de células como forma de possibilitar a aplicação de filtros. 1 - Inserir a ordem sequencial; 2 - Inserir o título do trabalho; 3 – Inserir o(s) autor(es) do trabalho; 4 – Inserir o título da revista onde o trabalho foi publicado; 5 - Inserir o ano de publicação do artigo; 6 - Inserir a área de aplicação a que se refere o resumo; 7 – Informar a disponibilidade do artigo (sim ou não). 65 ANEXO 4 Quadro 1 – Informações referentes ao uso popular. Nomenclat ura botânica Nomenclat ura popular Parte utilizada Forma de utilização Posolo gia Modo de usar Via de administração Uso (A= adulto, I= infantil) Alegações * Contraindicações Efeitos adversos Informações adicionais em embalagem Referência s *As alegações deverão completar a frase: Usado tradicionalmente no tratamento sintomático de ... 66 ANEXO 5 Quadro 2 – Informações sobre toxicologia pré-clínica. Ref. Parte da planta Tipo/Padr onização do extrato Tipo/ Padroniza ção da forma farmacêuti ca Posologia Via Dose Frequência Metodologia Amostra Espécie animal Machos Fêmeas Resultados Idade Parâmetros observados Período de observação Limitações do estudo Observado 67 ANEXO 6 Quadro 3 – Informações sobre farmacologia pré-clínica. Ref . Ativida de Parte da planta Tipo/Pad ronizaçã o do extrato Tipo/ Padronizaçã o da forma farmacêutic a Posologia Via Dose Frequênci a Metodologia Amostra Espécie animal Macho s Fêmeas Resultados Idade Parâmet ros observad os Períod o de observ ação Limitações do estudo Observado 68 ANEXO 7 Quadro 4 – Informações referentes a ensaios clínicos. Ref . Parte da planta Tipo/ Padronização do extrato Tipo/ Padronização da forma farmacêutica Intervenção: Intervenção: Controle: Controle: Posologia Metodologi a via dose frequência Interven ção: Controle : Intervenção : Controle: Intervenção : Controle: Participantes Aleatorizaçã o Quantidad e Resultados Parâmetro s observados Período de observaçã o Limitaçõ es do estudo Observado OBS.: É importante que sejam mantidas as planilhas em excel e que estas sejam preenchidas corretamente, evitando mesclagem de células, a fim de possibilitar a aplicação de filtros. 69
