Polimorfismos do Gene da Enzima Conversora de Angiotensina e

Rev Bras Cardiol. 2012;25(3):192-199
maio/junho
Artigo
Original
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Pedroso et al.
Polimorfismos da ECA e Reposição de GH na DGH
Artigo Original
Polimorfismos do Gene da Enzima Conversora de Angiotensina e Avaliação
Cardiovascular em Adultos com Deficiência do Hormônio do Crescimento
Angiotensin Converting Enzyme Gene Polymorphisms and Cardiovascular Evaluation in Growth Hormone Deficient Adults
João Manoel de Almeida Pedroso1, Ana Beatriz Winter Tavares2, Flávia Lucia Conceição2, Beatriz Vaz de Melo Mendes3,
Rosane Silva4, Turan Peter Urmenyi4, Mario Vaisman2, Edson Rondinelli1, Nelson Albuquerque de Souza e Silva1
Resumo
Abstract
Fundamentos: A enzima conversora da angiotensina
(ECA) é importante reguladora da pressão arterial
(PA). Polimorfismos no gene da ECA estão associados
a alterações na PA. Não existem ainda estudos sobre a
reposição de hormônio do crescimento (GH) em adultos
com deficiência do hormônio do crescimento (DGH) de
acordo com os genótipos da ECA.
Objetivo: Avaliar a resposta cardiovascular ao GH em
adultos com DGH de acordo com o seu genótipo da ECA.
Métodos: Avaliados 18 pacientes com hipopituitarismo
de acordo com o genótipo da ECA no basal e 24 meses
após reposição com GH de acordo com parâmetros
clínicos e cardiovasculares.
Resultados: Dez mulheres e 8 homens foram avaliados
(média de idade 44,9±10,9 anos). Distribuição genotípica
encontrada: genótipo DD: 7 (38,9%) pacientes; genótipo
ID: 11 (61,1%) pacientes. Frequência cardíaca, PA sistólica
e diastólica, carga pressórica sistólica e diastólica, e
funções sistólica e diastólica foram normais em todos os
pacientes. Na avaliação basal, pacientes com genótipo
DD demonstraram níveis de PA sistólica, diastólica
diurna e nas 24 horas mais altos (p<0,05); carga pressórica
diastólica maior (p<0,05). Comparando-se os dois
genótipos ao final do estudo, os pacientes com genótipo
DD evidenciaram: redução estatisticamente significativa
da pressão diastólica diurna e nas 24 horas, da carga
pressórica sistólica e diastólica diurna e nas 24 horas; e
aumento da frequência cardíaca noturna (p<0,005).
Conclusão: Os resultados sugerem que pacientes com
DGH e genótipo DD apresentam maiores benefícios com
a reposição com GH em relação ao controle da PA.
Background: The angiotensin-converting enzyme
(ACE) is an important blood pressure (BP) regulator,
and ACE gene polymorphisms are associated with
alterations in BP. No studies have yet been conducted
on growth hormone (GH) replacement in adults with
GH deficiency (GHD) according to ACE genotypes.
Objective: To evaluate cardiovascular response to GH
treatment in adults with GHD according to their ACE
genotype.
Methods: 18 patients with hypopituitarism were
evaluated by baseline ACE genotype and after 24
months of GH replacement, compliant with clinical and
cardiovascular parameters.
Results: 10 women and 8 men were evaluated (mean
age 44.9±10.9 yrs). The distribution of the ACE genotype
was: DD genotype: 7 patients (38.9%); and ID: 11
patients (61.1%). Heart rate, systolic and diastolic BP,
diastolic BP load, and systolic and diastolic functions
were normal in all patients. For the baseline evaluation,
DD genotype patients demonstrated higher levels of
diurnal and 24-hour systolic and diastolic BP (p<0.05),
and higher diastolic BP loads (p<0.05). Comparing the
two genotypes at the end of the study, DD genotype
patients showed a statistically significant decrease
(p<0.005) in: 24-hour and diurnal diastolic BP, 24-hour
and diurnal systolic and diastolic BP load; and also an
increase in nocturnal heart rate (p<0.005).
Conclusion: The results suggest that patients with GHD
and DD genotype present more benefits from GH
replacement in relation to BP control.
1
2
3
4
Serviço de Cardiologia - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Serviço de Endocrinologia - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Instituto de Matemática - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Correspondência: Ana Beatriz Winter Tavares
E-mail: [email protected]
Rua Barão de Lucena, 135 ap. 202 - Botafogo - 22260-020 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Recebido em: 13/02/2012 | Aceito em: 18/05/2012
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Polimorfismos da ECA e Reposição de GH na DGH
Artigo Original
Rev Bras Cardiol. 2012;25(3):192-199
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Palavras-chave: Peptidil dipeptilase A/genética;
Hormônio do crescimento humano/deficiência; Adulto;
Polimorfismo genético; Sistema renina-angiotensina
Keywords: Peptidyl – dipeptidase A/genetics; Human
growth hormone/deficiency; Adult; Polymorphism,
Genetic; Renin-angiotensin system
Introdução
Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a
resposta cardiovascular ao tratamento com GH em
adultos com DGH de acordo com seu genótipo.
Já está bem documentado o aumento da
morbimortalidade cardiovascular em adultos com
deficiência do hormônio do crescimento (DGH)1,2.
Esses pacientes apresentam maior incidência de
aterosclerose prematura, alterações na composição
corporal (aumento da massa gorda e diminuição
da massa magra), piora do perfil lipídico (aumento
do LDL e redução do HDL), redução da densidade
mineral óssea, diminuição da capacidade ao exercício
e disfunção endotelial3. Adultos jovens com DGH
desde a infância têm massa de ventrículo esquerdo
(VE) menor e função sistólica prejudicada4.
A enzima conversora de angiotensina (ECA) tem um
papel central na regulação da pressão arterial (PA)
e no balanço hidroeletrolítico, através do sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)5. Em 1990 foi
descoberto um polimorfismo de inserção (I) / deleção
(D) no íntron 16 do gene da ECA que é responsável pela
variação da concentração sérica da ECA na população
normal. Indivíduos podem ser homozigotos para
o alelo de deleção (DD), heterozigóticos (ID), ou
homozigotos para o alelo de inserção (II). Indivíduos
com genótipo DD têm concentração sérica da ECA
aproximadamente duas vezes maior que aqueles com
o genótipo II6.
O genótipo DD está associado a maior risco de infarto
do miocárdio7, disfunção endotelial8, crescimento de
VE relacionada ao exercício9, níveis mais elevados de
lipoptoteína(a)10. Os polimorfismos do gene da ECA
não foram relacionados a alterações no perfil lipídico,
apolipoproteína B (apoB), apolipoproteína A-I e índice
de massa corporal10. Estudo sobre o prognóstico
de diabéticos do tipo 2 com maior risco renal e
cardiovascular mostrou que o genótipo da ECA não
teve impacto no prognóstico renal e cardiovascular11.
Os genótipos da ECA já foram relacionados à resposta
terapêutica em pacientes com nefropatias proteinúricas
crônicas, hipertensão arterial e disfunção endotelial,
demonstrando melhores resultados terapêuticos em
pacientes com o genótipo DD com o tratamento com
inibidores da ECA (iECA)12,13.
Os benefícios da reposição do hormônio do crescimento
(GH) no perfil lipídico, na função cardíaca e endotelial
em adultos com DGH estão bem documentados14,15.
Entretanto, não existem estudos sobre a reposição de
hormônio do crescimento (GH) em adultos com DGH
de acordo com os genótipos da ECA.
Metodologia
Foram estudados 18 adultos com DGH em reposição
com GH pelo período de dois anos, no ambulatório de
Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho.
Os critérios de inclusão no estudo foram: a) DGH
confirmada por pelo menos 1 ano (DGH isolada ou
múltiplas deficiências hipofisárias). A confirmação
da DGH foi determinada por teste estimulatório
[teste de tolerância à insulina (ITT)] com pico de GH
<3ng/mL; b) pacientes que já haviam feito tratamento
prévio com GH e estavam há pelo menos 1 ano
sem reposição; c) pacientes com outras deficiências
hipofisárias em reposição adequada por pelo menos
três meses (levotiroxina, prednisona e/ou esteroides
sexuais).
Os critérios de exclusão foram: doença mental,
gravidez, diabetes mellitus, hipertensão arterial
sistêmica não controlada, doença aguda grave, doença
hepática ou renal crônica, história de malignidade,
doença cardíaca.
A reposição de GH foi feita em todos os pacientes
com GH recombinante Norditropin® da Novo Nordisk
(3UI/mg). A dose inicial de GH foi 0,015mg/kg/
semana, subcutâneo, ao deitar. O ajuste da dose
ocorreu de acordo com o fator de crescimento insulinasímile (IGF-I), quando necessário. Considerou-se a
dose ideal aquela que manteve o nível sérico de IGF-I
no limite superior da normalidade para a idade.
Os pacientes foram avaliados antes e 24 meses
após a reposição de GH, em relação às seguintes
variáveis: genótipo da ECA; idade (anos); sexo;
peso corporal (kg); altura (cm); superfície corporal
[SC=pesox4+7)/90 + peso) (m2)]; índice de massa
corporal (IMC=kg/m2); pressão arterial (mmHg);
frequência cardíaca (bpm); tabagismo; consumo de
bebidas alcoólicas e/ou medicamentos. O consumo
de álcool foi avaliado da seguinte forma: ≥4x/semana;
1-3x/semana; raramente (<1x/semana).
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho, sob o nº 077/98 e todos os pacientes
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participantes assinaram o Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido.
Avaliação laboratorial
A dosagem de IGF-I foi realizada através de método
imunorradiométrico (DSL-5600 ACTIVE TM ). Os
coeficientes de variação intra e interensaio variaram
entre 1,5–3,4%, e 1,5–8,2%, respectivamente. O valor
mínimo de detecção foi 0,8ng/mL. O valor máximo
de referência de acordo com a idade foi: 20-40 anos:
494ng/mL; 40-50 anos: 303ng/mL; 50-70 anos:
258ng/mL.
A dosagem de GH foi feita através de ensaio
imunorradiométrico em substrato quimioluminescente
IMMULITE – DPC. Os coeficientes de variação intra e
interensaio variaram entre 5,3-6,5%, respectivamente,
com valores de GH variando entre 1,7–3,1ng/mL. O
valor mínimo de detecção foi 0,01ng/mL.
Avaliação cardiovascular
Para a avaliação cardiovascular foram utilizados:
eletrocardiograma (ECG); monitorização ambulatorial
da pressão arterial em 24 horas (MAPA); e
ecocardiograma uni e bidimensional com Doppler.
O ECG com 12 derivações foi realizado em repouso e
avaliado por dois cardiologistas. Caso as análises
fossem discordantes, um consenso era definido pelos
dois cardiologistas.
O MAPA foi realizado com o monitor Tycos Quiet
Track de método auscultatório através de aferição
indireta (não invasiva) da PA sistólica e diastólica
durante o período de 24 horas, durante atividades
habituais do paciente. As leituras ocorreram a
cada 10-15 minutos durante o período diurno e
a cada 20-30 minutos durante o período noturno.
Considerou-se o período diurno entre 8:00h e
22:59h, e o noturno entre 23:00h e 7:59h. Foram
analisados: PA sistólica e diastólica média, carga
pressórica sistólica e diastólica e análise da queda
da PA durante a noite (descenso noturno). Os
resultados foram interpretados de acordo com o II
Consenso Brasileiro para o uso da Monitorização
Ambulatorial da Pressão Arterial16.
Para a avaliação ecocardiográfica utilizou-se
ecocardiógrafo bidimensional com Doppler
colorido (marca Interspec, modelo Apogee). Todos
os exames foram realizados por um investigador
que desconhecia o perfil genético dos pacientes.
As medidas foram feitas nos três ciclos cardíacos,
de acordo com as recomendações da Sociedade
Americana de Ecocardiografia: espessura da parede
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Polimorfismos da ECA e Reposição de GH na DGH
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posterior do ventrículo esquerdo (VE) em diástole
(PPVEd) e sístole (PPVEs), do septo interventricular
em diástole (SIVd) e a dimensão do ventrículo
esquerdo em diástole (VEd) e sístole (VEs), o
diâmetro da raiz da aorta e do átrio esquerdo.
A massa de ventrículo esquerdo foi calculada pela
fórmula de Devereux 17, e o índice de massa do
ventrículo esquerdo (IMVE) determinado pela
razão entre a massa do ventrículo esquerdo e a área
da superfície corporal (ASC).
A função sistólica global do ventrículo esquerdo foi
avaliada pelo modo-M, através do cálculo da fração
de ejeção pela fórmula: [(VE diastólico 2 –VE
sistólico2) / VE diastólico2] x 100 (%) – considerandose função sistólica normal quando a fração de ejeção
≥55%. A fração de encurtamento sistólico foi
calculada através da fórmula: [(VEd–VEs)/Ved]
x100.
A função diastólica foi investigada com medida do
fluxo mitral, através dos picos de velocidade no início
da diástole (onda E) e no final da diástole (onda A),
sendo calculada, em seguida, a relação da onda E/A.
Os tempos de desaceleração (DT), tempo necessário
para o pico da velocidade E cair à linha de base, e de
relaxamento isovolumétrico (TRIV), período entre o
fechamento da válvula aórtica e a abertura da válvula
mitral, também foram medidos.
Detecção do polimorfismo da ECA
A extração genômica do DNA foi realizada através
da técnica de Miller et al.18. Os genótipos da ECA
foram determinados pela reação de polimerização em
cadeia (PCR), conforme descrito por Cambien et al.19.
A análise dos genótipos foi realizada por eletroforese
em gel de agarose 1% após eletroforese, e visualização
em coloração com brometo de etídio. O genótipo foi
demonstrado pela presença de um fragmento de 190bp
(de deleção, alelo D), e um fragmento de 477bp (de
inserção, alelo I).
Análise estatística
O estudo foi realizado em amostra de conveniência.
Para comparação de dados numéricos entre os dois
grupos (genótipo DD e ID) foi aplicado o teste não
paramétrico de Mann-Whitney. Para análise da
variação significativa entre os dados numéricos do
período basal e de 24 meses após tratamento com GH
utilizou-se o teste de Wilcoxon. Foram aplicados
testes não paramétricos devido à grande dispersão
de algumas variáveis (carga pressórica) e pelo
pequeno tamanho da amostra em cada grupo de
genótipo.
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Polimorfismos da ECA e Reposição de GH na DGH
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O critério de determinação de significância adotado
foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada
pelo software estatístico SAS® System.
Utilizou-se o modelo linear de efeitos mistos20 para
comparar a resposta terapêutica ao GH nos diferentes
genótipos. O modelo foi ajustado pelo método
“REML”, que aumenta a verossimilhança.
Resultados
Dezoito pacientes [10 (55,5%) mulheres e 8 (44,5%)
homens] foram avaliados durante dois anos de
reposição de GH. Nenhum paciente apresentava
sintomas cardiovasculares no início do estudo,
e apenas 1 (5,6%) paciente era portador de
hipertensão arterial sistêmica leve em uso regular
de anti-hipertensivo (nifedipina de ação prolongada
20mg/dia).
A média de idade foi 44,9±10,9 anos (22-65 anos).
A duração média da DGH foi 10,2±9,14 anos. O
valor médio do pico de GH no teste de estímulo foi
0,29±0,32ng/mL; e o valor médio do IGF-I sérico basal
foi 82,91±61,40ng/mL. Apenas 1 paciente era tabagista
e 2 pacientes relataram consumo de álcool em baixas
doses uma vez por semana.
A avaliação eletrocardiográfica basal e final foi normal
em todos os pacientes. A frequência cardíaca, PA
sistólica e diastólica, carga pressórica diastólica, e
função sistólica e diastólica ao ecocardiograma foram
normais em todos os pacientes no início e ao final do
estudo.
A distribuição do genótipo da ECA foi: genótipo DD:
7 (38,9%) pacientes; genótipo ID: 11 (61,1%) pacientes.
Nenhum paciente tinha o genótipo II. A frequência
do alelo D foi 69,4% e do alelo I, 30,6%. Não houve
diferença entre os genótipos DD e ID com relação
a: pico de GH no teste provocativo, níveis de
IGF-I basal, idade, duração de DGH, IMC basal e
superfície corporal (Tabela 1).
A dose de GH e os níveis de IGF-I durante o
tratamento foram semelhantes em ambos os grupos.
Ao final do estudo, a dose média de GH foi
0,65mg/dia e a média do IGF-I foi 430,1ng/mL no
genótipo DD; enquanto o genótipo ID obteve uma
dose média de GH de 0,73mg/dia, e a média do
IGF-I foi 438,6ng/mL, sem significância estatística.
A variação no IMC e na superfície corporal não foi
diferente entre os dois grupos.
No início do estudo, não houve diferença na
frequência cardíaca média (diurna, noturna ou no
período de 24 horas). Pacientes com o genótipo DD
demonstraram níveis de PA sistólica e diastólica
diurna e nas 24 horas estatisticamente mais
elevadas (p<0,05); carga pressórica diastólica
diurna, noturna e nas 24 horas mais elevadas
(p<0,05); e uma tendência a níveis mais altos de
carga pressórica sistólica nas 24 horas (p=0,058)
(Tabela 2).
A análise ecocardiográfica (diâmetros cavitários,
funções sistólica e diastólica de VE) não mostrou
diferença entre os dois genótipos.
Após 24 meses de reposição de GH, os pacientes
com genótipo DD apresentaram carga pressórica
sistólica noturna mais alta (24,83±22,93%) que o
genótipo ID (4,75±6,11%) – p<0,05, e houve uma
tendência (p=0,072) a níveis pressóricos sistólicos
noturnos mais altos no genótipo DD
Tabela 1
Características basais dos pacientes de acordo com o genótipo
Idade (anos)
Genótipo
Média ± DP
DD
47,14 ± 9,81
Mínimo
38
Máximo
p
65
0,82
ID
43,45 ± 11,74
22
IMC (kg/m2) DD
26,67 ± 4,27
18,3
30,6
59
19
30,3
ID
24,40 ± 3,88
SC (m2)
DD
1,70 ± 0,31
1,2
2,1
ID
1,68 ± 0,16
1,5
1,9
Duração DGH (anos)
DD
9,43 ± 8,52
2
25
ID
10,82 ± 9,89
1
Pico GH no teste DD
0,30 ± 0,28
0,05
provocativo (ng/mL)
ID
0,28 ± 0,36
IGF-I (ng/mL)
DD
90,99 ± 63,24
28
219
ID
77,26 ± 62,84
20,1
202
DP=desvio-padrão; IMC=índice de massa corporal; SC=superfície corporal
0,05
0,27
0,67
0,99
30
0,77
0,81
1,3
0,49
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Tabela 2
Diferenças basais entre os genótipos DD e ID,
Genótipo DD
(média ± DP)
Genótipo ID
(média ± DP)
p
PA diastólica diurna (mmHg)
84,83 ± 9,91
71,50 ± 8,37
0,014
PA sistólica diurna (mmHg)
123,67 ± 10,23
113,2 ± 8,93
0,038
PA diastólica 24 horas (mmHg)
82,33 ± 10,01
69,4 ± 7,24
0,019
PA sistólica 24 horas (mmHg)
119,5 ± 10,71
109,2 ± 7,05
0,05
Carga pressórica diastólica diurna (%)
28,83 ± 23,68
6,88 ± 9,93
0,023
Carga pressórica diastólica noturna (%)
41,33 ± 38,19
1,63 ± 3,54
0,045
Carga pressórica diastólica 24 horas (%)
27,2 ± 19,88
4,56 ± 6,6
0,008
Carga pressórica sistólica 24 horas (%)
15,67 ± 11,78
6,22 ± 5,63
0,058
DP=desvio-padrão; PA= pressão arterial
( 11 3 , 1 7 ± 8 , 2 8 m m H g x 1 0 2 , 7 ± 9 , 8 1 m m H g ) . A
frequência cardíaca e a avaliação de outros
parâmetros do MAPA não mostraram diferença
estatística entre os dois genótipos. A análise
ecocardiográfica também não evidenciou diferença
estatística entre os genótipos ao final do estudo.
Todos os parâmetros foram reavaliados usando
variação relativa (em percentual) ajustada para os
valores basais. Os resultados mostraram
consistência, ou seja, as mesmas conclusões foram
encontradas.
Os pacientes com genótipo DD demonstraram
diminuição estatisticamente significativa (p<0,005)
de: PA diastólica nas 24 horas; PA diastólica
diurna; e carga pressórica sistólica e diastólica
diurna e nas 24 horas; e também um aumento
estatisticamente significativo na frequência cardíaca
noturna (p<0,005) após dois anos de reposição com
GH (Tabela 3). Entretanto, não houve diferença
estatística na pressão arterial sistólica e diastólica
final entre os dois genótipos.
O modelo linear de efeitos mistos evidenciou que
algumas variáveis apresentaram resposta diferente
ao tratamento com GH de acordo com o genótipo:
o genótipo DD demonstrou uma diminuição
estatisticamente significativa na PA diurna e nas 24
horas, na carga pressórica diastólica nas 24 horas, e
aumento na frequência cardíaca noturna (p<0,05).
Tabela 3
Variações estatisticamente significativas entre os genótipos DD e ID após reposição com GH
(Δ final – basal)
Genótipo
Média ± DP
p
PA diastólica 24 horas (mmHg)
DD
-11,17 ± 3,23
0,042
ID
-0,3 ± 2,87
0,90
PA diastólica diurna (mmHg)
DD
-11,67 ±3,49
0,042
ID
+0,5 ± 3,31
0,82
Carga pressórica sistólica 24 horas (%)
DD
-5,33 ± 2,60
0,042
ID
-0,33 ± 2,52
0,99
Carga pressórica sistólica diurna (%)
DD
-11,67 ± 4,35
0,031
ID
-3,13 ± 3,23
0,31
Carga pressórica diastólica 24 horas (%)
DD
-14,0 ± 3,78
0,042
ID
-0,78 ± 3,48
0,90
Carga pressórica diastólica diurna (%)
DD
-18,0 ± 6,54
0,031
ID
-1,75 ± 5,41
0,84
Frequência cardíaca noturna (bpm)
DD
+9,65 ± 2,86
0,031
ID
+0,78 ± 2,58
0,84
IGF-I (ng/mL)
DD
+339,16 ± 44,87
0,015
ID
+361,34 ± 23,98
0,002
DP=desvio-padrão; PA=pressão arterial
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Polimorfismos da ECA e Reposição de GH na DGH
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Discussão
Este é o primeiro estudo a avaliar a resposta
cardiovascular à reposição com GH em adultos com
DGH de acordo com o genótipo da ECA. Apesar de
o estudo ter sido realizado em um pequeno grupo
de pacientes, o estudo mostrou que houve uma
diferença estatisticamente significativa entre os
genótipos DD e ID.
A farmacogenética do GH tem sido estudada a fim de
avaliar a resposta à terapia com GH. Polimorfismos
na região promotora (-202 A/C) da proteína ligadora
de IGF tipo 3 (IGFB-3) e no gene receptor do GH já
foram correlacionadas com a resposta ao tratamento
com GH21-23, com uma grande variedade de respostas
ao GH de acordo com os diferentes polimorfismos. A
resposta da reposição com GH em adultos com DGH
grave de acordo com os polimorfismos da ECA não
tinham sido estudados até então.
Diferentes estudos farmacogenéticos demonstraram
que indivíduos com genótipo DD da ECA apresentam
uma maior redução nos níveis de colesterol com o uso
de fluvastatina24 e em diabéticos com proteinúria em
uso de inibidores da ECA13, quando comparados com
os genótipos ID e II. Portanto, tem sido observada
importante correlação entre os polimorfismos da ECA
e respostas terapêuticas, com o uso cada vez maior de
estudos de farmacogenética.
O presente estudo demonstrou que adultos com DGH
em tratamento com GH que tinham o genótipo DD
apresentaram redução estatisticamente significativa na
PA diastólica após a reposição hormonal. No início do
estudo, a PA diastólica era significativamente menor
no genótipo ID, e o genótipo DD apresentou redução
maior nesse parâmetro ao final do tratamento com
GH, provavelmente por ter níveis diastólicos mais
elevados no início do estudo.
Os efeitos fisiológicos do GH no sistema cardiovascular
são modulados pelo IGF-I, que induz a liberação de
óxido nítrico (NO) pelo endotélio3,25. Como o genótipo
DD já foi correlacionado com disfunção endotelial8,12,
e consequentemente com maior resistência vascular
periférica, isso poderia justificar o benefício da
reposição com GH nesse grupo de pacientes. Embora
este estudo não tenha analisado diretamente os
níveis de NO, os resultados corroboram a hipótese da
presença de disfunção endotelial, principalmente nos
pacientes com genótipo DD.
A maior mortalidade em adultos com DGH1,2, assim
como em indivíduos com o genótipo DD da ECA26,
pode ter como substrato básico a disfunção endotelial
que, em adição com o aumento da PA e da resistência
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maio/junho
vascular periférica constituem o mecanismo patológico
para o desenvolvimento da aterosclerose.
Níveis pressóricos sistólicos e diastólicos mais elevados
em indivíduos com o alelo D já foram demonstrados
em estudos prévios27,28, como aqui observado em
pacientes com o genótipo DD neste estudo. Apesar
de não se ter encontrado diferença estatística na PA
sistólica e diastólica entre os genótipos DD e ID,
pacientes com o genótipo DD demonstraram uma
diminuição significativamente maior nesse parâmetro
após a reposição com GH.
A análise cardíaca morfológica, avaliada através de
ecocardiograma, não mostrou diferença significativa
entre os genótipos. As funções sistólica e diastólica
foram normais em todos os pacientes estudados, tanto
antes quanto após a reposição com GH.
Dessa maneira, os resultados sugerem que a
identificação do genótipo do gene da ECA em
pacientes com DGH ajude a guiar a terapia com GH
quando o intuito é obter benefícios nos parâmetros
cardiovasculares, uma vez que os achados sugerem
que os pacientes com hipopituitarismo e genótipo DD
da ECA tenham maiores benefícios com a reposição
com GH. Entretanto, não se pode descartar que
variáveis com maiores alterações no início do
tratamento se tornem os principais alvos terapêuticos
para casos individuais29, já que a terapia com GH
apresenta mais benefícios em pacientes com DGH
clínica e bioquimicamente mais graves30. Um estudo
com um grupo maior de pacientes será capaz de
confirmar se o genótipo DD pode realmente ser
considerado fator prognóstico e critério de inclusão
para tratamento com GH.
Conclusão
Em conclusão, o principal achado foi que o genótipo
D/I da ECA influencia a resposta ao tratamento com
GH em adultos com DGH grave, já que o genótipo DD
demonstrou maiores reduções na pressão arterial
diastólica e na carga pressórica sistólica e diastólica.
Esse polimorfismo é aparentemente relacionado à
variação interindividual em resposta ao tratamento
com GH.
Agradecimentos
Ao Sr. Félix Schmidt e Cláudio Nunes Pereira pela assistência
técnica.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
197
Rev Bras Cardiol. 2012;25(3):192-199
maio/junho
Fontes de Financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado pelo Conselho
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq) e Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à
Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).
Vinculação Acadêmica
Este artigo representa parte da tese de Doutorado em
Cardiologia de João Manoel de Almeida Pedroso pela
Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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