Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

Kalichsztein M, Nobre GF . Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo Secundária à Infecção por Influenza A H1N1
Artigo original
Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo Secundária à
Infecção por Influenza A H1N1.
Acute Respiratory Distress Syndrome Secondary to Influenza A H1N1 Infection.
Marcelo Kalichsztein1, Gustavo F. Nobre1.
RESUMO
O objetivo desta revisão foi descrever as possíveis complicações respiratórias decorrentes da infecção pelo vírus influenza
A H1N1, sua fisiopatologia, diagnóstico e opções terapêuticas.
Enquanto a maioria das infecções por influenza desenvolve uma doença leve e autolimitada, alguns casos podem evoluir
para insuficiência respiratória aguda hipoxêmica ao desenvolver um quadro de síndrome do desconforto respiratório
agudo (SDRA). Em 2009, durante a epidemia de influenza H1N1, ocorreram vários relatos de pacientes com hipoxemia
que vinham a necessitar de suporte ventilatório (invasivo ou não invasivo). Casos graves da doença foram relatados mais
frequentemente em alguns grupos específicos, tais como gestantes e, surpreendentemente, em jovens sem comorbidades. As taxas de admissão e óbito em unidades de terapia intensiva foram bem superiores às observadas nos casos de
influenza sazonal.
Desde seu descobrimento em 2009, a pneumonia viral relacionada ao H1N1 se tornou uma importante e reconhecida
causa de insuficiência respiratória hipoxêmica em todo o mundo. Logo, o imediato reconhecimento da SDRA secundária
ao H1N1 e sua imediata terapia ventilatória acarretam melhor prognóstico.
Descritores: síndrome do desconforto respiratório do adulto; vírus da Influenza A subtipo H1N1; respiração artificial.
ABSTRACT
The aim of the present review was to describe the respiratory complications that can occur after infection with the influenza
A (H1N1) virus, as well as the pathophysiology of the infection, its diagnosis, and the therapeutic options.
Although most influenza infections are mild and self-limiting, cases in which the patient develops acute respiratory distress
syndrome (ARDS) can progress to hypoxemic acute respiratory failure. In 2009, during the H1N1 influenza epidemic, there
were several reports of hypoxemic patients requiring invasive or noninvasive ventilatory support. One unexpected aspect of
the epidemic was that such cases were more prevalent in pregnant women and young people without comorbidities. The
rates of admission to and mortality in the intensive care unit were above those observed among cases of seasonal influenza.
Since its identification in 2009, H1N1 pneumonia has become a leading cause of hypoxemic respiratory failure worldwide.
Early recognition of H1N1-induced ARDS and prompt initiation of ventilatory support can improve prognoses in cases of
ARDS secondary to H1N1 infection.
Keywords: adult respiratory distress syndrome; influenza A Virus, H1N1 subtype; respiration, artificial.
1. Unidade de Terapia Intensiva, Casa de Saúde São José, Rio de Janeiro (RJ), Brasil.
Endereço para correspondência: Marcelo Kalichsztein. Casa de Saúde São José - Rua Macedo Sobrinho, 21. CEP: 22271-030, Humaitá, Rio de Janeiro,
Brasil. Tel.: +55 21 2538-7872. E-mail: [email protected].
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Influenza A e Síndrome Respiratória Aguda Grave
Em 2009, surgiu um novo tipo de influenza A, subtipo H1N1. O surto inicial da nova influenza A ocorreu
no México e nos EUA (1,2), tendo se espalhado rapidamente com mais de 2.000 casos confirmados no primeiro mês. Em junho de 2009, a Organização Mundial
de Saúde (OMS) subiu o nível de alerta para 6, declarando a nova cepa de H1N1 como pandêmica, sendo
essa a primeira pandemia global desde 1968 (3). Em
outubro de 2009, o presidente dos EUA declarou estado de emergência nacional. Na Austrália, aproximadamente 5% da população foi acometida pela doença
(1). Na Argentina, ocorreram 1.390.566 casos com 617
mortes (4,4% dos hospitalizados) (4). Até o inicio de
2010, a gripe A H1N1 havia causado cerca de 18.000
mortes em 214 países (5). Em agosto de 2010, com a
redução do número de casos, a OMS declarou o fim da
pandemia de H1N1, com a expectativa de um retorno
sazonal (6).
H1N1 no Brasil e Diagnóstico Laboratorial
Dados do Ministério da Saúde, resultantes da avaliação de 47 semanas epidemiológicas (SEs), revelaram
que a infecção por H1N1 caracterizava-se por febre,
tosse e dispneia e estava presente em todas as regiões
do país (7), sendo a maior incidência na SE 31, com redução de 99% nas notificações entre a SE 31 e 47. A região mais afetada foi a Sul, seguida da região Sudeste.
Foram confirmados mais de 30.000 casos de síndrome respiratória aguda grave (SRAG), sendo a influenza pandêmica (H1N1) responsável por 93% dos
casos observados nesse período. No Brasil, a taxa de
incidência foi de 14,5 casos para cada 100.000 habitantes. A mediana de idade foi de 25 anos, com maior
incidência entre os menores de 2 anos e naqueles com
idades entre 20 e 29 anos.
O diagnóstico é feito principalmente pela pesquisa rápida em swab de nasofaringe através de real-time
polymerase chain reaction (real-time PCR; reação em cadeia da polimerase em tempo real). No Brasil, do total
de 33.173 amostras analisadas, 69% foram positivas
para H1N1. Cabe ressaltar que aproximadamente 10%
dos pacientes com pneumonite viral apresentavam resultados falso-negativos na pesquisa por real-time PCR
na nasofaringe. Nesses casos, a pesquisa em aspirado
traqueal pode elevar a sensibilidade (8).
Entre os fatores de risco para o desenvolvimento
de SRAG encontram-se doenças respiratórias prévias,
seguidas de doenças cardiovasculares, renais e hematológicas, assim como uso de drogas imunossupressoras e obesidade. No grupo das mulheres afetadas,
22,9% dos casos ocorriam em gestantes (7).
A taxa de óbito dos casos de SRAG no Brasil foi de
5,8% (1.632 casos), bem acima da taxa geral de mortalidade observada na influenza pandêmica, de 0,85 em
cada 100.000 habitantes. Dentre os casos que evoluíram ao óbito, 54% apresentaram pelo menos uma co60
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morbidade, sendo a mais frequente as comorbidades
cardiovasculares, seguidas das respiratórias (7).
Patologia
A maioria dos pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) secundária a
influenza H1N1 apresentava macroscopicamente
pulmões “pesados”, com edema difuso, áreas de consolidação e hemorragia (9). A patologia revela dano
alveolar difuso, eventualmente com hemorragia e
bronquiolite necrotizante. Observam-se microtrombos em mais de 30% dos casos. A pesquisa tecidual
do vírus é quase sempre positiva através de real-time
PCR. Evidências de infecção bacteriana associada são
vistas em 38% dos casos.
Manifestações Clínicas e Radiológicas Respiratórias
As manifestações comuns são febre acima de
37,8°C, tosse e dor de garganta (10). A gravidade é dividida em três grupos:
• Leve: quando não ocorre dispneia ou maiores alterações no estado geral
• Progressiva: quando além dos sintomas usuais, ocorrem dor torácica, piora da oxigenação, hipotensão,
confusão mental, desidratação e exacerbação de doenças crônicas, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal, diabetes, entre outras
• Grave: quando ocorre hipoxemia que demanda oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, radiografia de tórax alterada, encefalite, choque, miocardite,
rabdomiólise ou superinfecção bacteriana.
Ocorreram diversos relatos de SDRA grave na
pandemia de influenza A (11-15), sendo a causa mais
comum, nesse grupo, a pneumonite viral (9). Os pacientes evoluíam com hipoxemia progressiva e grande esforço ventilatório e chegavam ao hospital 2-6
dias após o inicio dos sintomas, sendo, em geral, admitidos no centro de terapia intensiva nas primeiras
24 h (14). Apresentavam hemoptise, escarro purulento e crepitações difusas. A média da relação pressão
parcial arterial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio era de 147 mmHg (16). A causa mais comum
de morte nesse grupo foi hipoxemia refratária. Observou-se, também, que aqueles que desenvolveram
SDRA apresentavam maior concentração de citocinas
e quimiocinas pró-inflamatórias, assim como maior
propensão a desenvolver superinfecção bacteriana,
miocardite e viremia (17-19).
Achados laboratoriais incluíam elevação da desidrogenase lática, da creatinofosfoquinase e linfopenia
(20). Aproximadamente 66% apresentavam infiltrados
pulmonares compatíveis com SDRA (21). Observou-se que o H1N1 pode ser causa de embolia pulmonar,
sendo que essa poderia ser a principal causa de morte
durante a pandemia. Logo, a pesquisa de embolia pulmonar deve ser sempre lembrada nos casos graves de
falência respiratória associada ao H1N1 (22).
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Tratamento da Infecção Pulmonar por H1N1
Tratamento Medicamentoso
Inibidores da Neuraminidase (Oseltamivir e Zanamivir)
O tratamento com inibidores da neuraminidase
comprovadamente reduz a gravidade e a mortalidade
da doença. Apesar de menos utilizado no nosso meio,
o zanamivir (Relenza®) é a droga de escolha para aqueles capazes de realizar a inalação adequada do medicamento ou quando há evidências de má absorção
intestinal, por também estar disponível em apresentação venosa. O oseltamivir (Tamiflu®), em pacientes
com mais de 40 kg, é recomendado na dose de 75 mg
a cada 12 h por 5 dias, tendo maior eficácia quando utilizado nas primeiras 48 h após o início dos sintomas. Os
órgãos públicos recomendam que, em casos de SRAG
ou em casos com o uso concomitante de medicamentos imunossupressores, o tratamento seja imediatamente iniciado e que a dose seja de 150 mg a cada 12
h, estendendo a duração do tratamento por 10 dias,
iniciando-se o medicamento mesmo que já tenham se
passado as 48 h iniciais (7,23).
N-acetilcisteína
Há relatos de que o uso desse medicamento possa atenuar a ação de citocinas, com melhora clinica na
SDRA causada por H1N1 quando associado ao inibidor
da neuraminidase (24).
H1N1 e SDRA - Além do Tratamento Medicamentoso
Ventilação Mecânica
Devido ao alto risco de disseminação viral, o paciente deve ser imediatamente colocado em isolamento respiratório e de contato, em ambiente preferencialmente com pressão negativa. Em caso da impossibilidade de internação por coorte (área separada para
os pacientes com suspeita de gripe), a distância entre
os leitos deve ser, no mínimo, de 1 m. Os leitos de pacientes com SRAG devem estar sinalizados quanto ao
isolamento respiratório. Caso o paciente esteja intubado, devem ser estabelecidas medidas para minimizar
a aerossolização, através do uso de sistemas fechados
de aspiração, espaçadores na via inspiratória para a administração de medicamentos inalados e filtros na via
expiratória do circuito ventilatório (7,23). Os visitantes
dos pacientes também devem ser adequadamente informados quanto às medidas de proteção.
Os casos de sucesso com tentativa de ventilação
não invasiva foram nos grupos de menor gravidade. A
maioria dos casos não obteve êxito, retardando a intubação e aumentando o risco maior de disseminação de
aerossóis e gotículas contaminadas com o vírus (16).
Assim, a ventilação não invasiva deve ser evitada nesse
grupo. Caso utilizada, essa deve ser realizada em um
ambiente com segurança ambiental de isolamento
apropriado.
A estratégia de ajuste da ventilação mecânica na
SDRA secundária ao H1N1 em nada difere dos ajustes
usuais preconizados nessa condição, devendo ser respeitados os princípios da ventilação protetora (25):
• Utilizar volume corrente de até 6 ml/kg
• Limitar a pressão máxima (platô) nas vias aéreas em
torno de 30 cmH2O
• Limitar a pressão de distensão (pressão máxima ou
platô) — positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão
expiratória final positiva) em 15-25 cmH2O
• Ajustar PEEP para obter melhor oxigenação com fração inspirada de oxigênio menor que 60%
• Evitar a sobrecarga hídrica
A grávida com falência respiratória por H1N1 necessita retirar o concepto, sempre se avaliando a relação entre o risco e o benefício.
O tratamento clínico não deve ser esquecido, com
o controle da função cardíaca, da volemia e de níveis
adequados de hemoglobina sanguínea, estabelecendo uma boa oferta de oxigênio aos tecidos. Atenção
também deve ser dada à redução da demanda de oxigênio, através do tratamento de febre, calafrio e tremores e da redução do esforço ventilatório por sedação e
analgesia, assim como pelo ajuste do adequado fluxo
inspiratório de ar no ventilador.
Ocasionalmente ocorre hipoxemia crítica, apesar
das estratégias já descritas, o que exige estratégias alternativas de “salvamento”, que são explicitadas a seguir.
Ventilação Prona
Apresenta como benefícios a redução de atelectasia e a melhora da relação ventilação-perfusão. Leva
também a melhora na mecânica ventilatória, drenagem de secreções, aumento do volume expiratório
final dos pulmões, além de ajudar na descompressão
dos pulmões pelo coração, com evidências de melhora na oxigenação, mas não na mortalidade (26-28).
Levando em consideração ainda as possíveis dificuldades logísticas e possíveis complicações, essa técnica deve ser usada com cautela em situações de hipoxemia refratária e por equipes experientes. Durante a
epidemia de H1N1, a ventilação prona foi adotada em
um paciente com insuficiência respiratória grave, não
responsiva a oseltamivir oral, provavelmente por íleo
paralítico. Associado à ventilação prona, foi iniciado o
uso endovenoso de zanamivir. Após 10 dias de tratamento, houve negativação da pesquisa do H1N1 no
lavado broncoalveolar e melhora ventilatória (29).
Manobras de Recrutamento
São estratégias que levam ao uso intencional,
por curto espaço de tempo, de altas pressões transpulmonares, em um esforço para abrir unidades alveolares com atelectasias. O objetivo é melhorar a troca
gasosa e limitar a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica. Não há estudos demonstrando impactos positivos na mortalidade. Deve ser feita em casos de hipoxemia refratária à estratégia convencional
e por grupos com experiência. A maior eficácia ocorre
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no subgrupo de pacientes com evidência radiológica
de atelectasia ou de infiltrado em vidro fosco. Existem
algumas técnicas que podem ser utilizadas, como a
insuflação sustentada por 20-30 s com pressão de 3045 cmH2O e a elevação progressiva da pressão controlada e da PEEP por vários minutos (30-33).
Vasodilatadores Inalados
A hipoxemia refratária pode levar à vasoconstrição hipóxica e consequente elevação da pressão
arterial pulmonar. Alguns segmentos são mais afetados que outros, contribuindo mais para o efeito shunt
clinicamente presente. O objetivo dessa modalidade
terapêutica é redistribuir o fluxo sanguíneo para as
áreas menos acometidas, reduzindo o efeito shunt, a
vasoconstrição hipóxica e a sobrecarga ao ventrículo
direito. Os agentes utilizados são o óxido nítrico e a
prostaciclina.
• Óxido Nítrico: melhora a fisiologia (mudança em
torno de 15% comparado ao nível basal), mas não o
tempo de ventilação mecânica ou a sobrevida. O óxido nítrico é recomendado apenas para doença intratável. Quando o óxido nítrico for eficaz em melhorar
os parâmetros fisiológicos, essa melhora é rapidamente vista. O óxido nítrico inalado deve ser iniciado
a 5 ppm, e a dose deve ser revista a cada 30 min, até
um máximo de 40 ppm. A menor dose efetiva deve
ser mantida. Caso não ocorra resposta, o tratamento
deve ser interrompido. Cuidados devem ser tomados quanto à possibilidade de metemoglobinemia. A
retirada deve ser lenta, a fim de evitar efeito rebote
(34,35).
• Prostaciclina Inalada (Epoprostenol): não há estudos que comprovem seu efeito na mortalidade. A
prostaciclina é recomendada apenas na doença grave refratária. É utilizada por nebulização via circuito
do ventilador. Existem dois sistemas de nebulização
apropriados (Aeroneb® e MiniHEART®). A prostaciclina não deve ser misturada com outras medicações.
A dose inicial deve ser 20.000 ng/ml. Caso não ocorra
resposta fisiológica em 30 min, deve ser interrompida. No caso de resposta positiva, a dose deve ser
inicialmente mantida e depois titulada para a menor
dose eficaz. A retirada deve ser gradual, para evitar
hipertensão rebote (35).
Modos Ventilatórios Alternativos
• Ventilação com Liberação de Pressão nas Vias
Aéreas: integra ventilações controladas a pressão e
espontâneas. Teoricamente, permite o recrutamento
alveolar adicional sem a necessidade de níveis elevados de PEEP ou de alto volume corrente. Não há
dados que indiquem benefícios na mortalidade. Tem
como potencial benefício reduzir a necessidade do
uso de bloqueadores neuromusculares.
• Ventilação com Alta Frequência: é o uso de frequência respiratória acima de 60 ciclos/min, podendo
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chegar até 900 ciclos/min, o que teoricamente reduziria a variação de pressão alveolar, minimizando a
lesão induzida pela ventilação (36,37).
Corticosteroides
De acordo com a orientação da OMS, corticosteroides não devem ser utilizados como rotina no tratamento de pacientes com H1N1. Baixas doses podem
ser consideradas no caso de pacientes com choque
séptico grave. Entretanto, Quispe-Laime et al. estudaram a resposta ao tratamento conjunto com oseltamivir e corticoterapia prolongada em doses moderadas
(38), demonstrando beneficio do uso do corticosteroide associado ao tratamento antiviral em 92% dos
pacientes, com mortalidade de 18,7%. O documento
oficial da OMS descreve ainda que o uso prolongado
pode levar a graves complicações, incluído o possível
prolongamento da replicação viral, levando à necessidade de terapia antiviral continuada (39).
Oxigenação com Membrana Extracorpórea
Trata-se de uma terapia extrema, a ser usada nos
casos de insuficiência respiratória intratável. O objetivo é normalizar artificialmente as trocas gasosas
e minimizar a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica. Pode ser usada por longos períodos
de tempo, permitindo a recuperação do tecido pulmonar lesado. Historicamente, a oxigenação com
membrana extracorpórea para influenza foi utilizada
em populações pediátricas e neonatais, com taxa de
sobrevida acima de 50% (40). Durante a epidemia de
H1N1, foi utilizada com sucesso em casos na Austrália
e na Nova Zelândia (41), com 70% de sobrevida e alta
do centro de terapia intensiva. Essa técnica parece ter
um papel relevante na SDRA por H1N1 de difícil tratamento.
CONCLUSÕES
Obter o sucesso no tratamento da insuficiência
respiratória grave, decorrente da epidemia de H1N1
em 2009, demandou um alto nível de suporte em terapia intensiva. A população atingida incluiu jovens,
com boa qualidade de vida e grandes perspectivas
para o futuro, e todo recurso técnico conhecido e
disponível deve ser utilizado. A grande maioria dos
pacientes foi tratada com sucesso com a modalidade atualmente considerada convencional para o tratamento de SDRA, incluindo baixo volume corrente
e níveis elevados de PEEP. Na situação em questão,
cabe ressaltar a valiosa contribuição da terapia antiviral precoce e em dose correta para o sucesso terapêutico. Eventualmente, terapias de resgate foram
utilizadas. Apesar da oxigenação com membrana
extracorpórea e da ventilação prona não serem claramente superiores às técnicas convencionais para
o tratamento da SDRA, elas devem ser cogitadas em
casos de hipoxemia refratária.
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