doenças genéticas
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DOENÇAS GENÉTICAS Classificação das Doenças Genéticas Distúrbios cromossômicos Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) Distúrbios Multifatoriais Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade AMBIENTE GENÉTICA Sem doença Normal ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE GÉNETICA DOENÇA ELEVADA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE DOENÇA fatores ambientais genéticos fatores ambientais genéticos Existe um “continuum” entre doenças mendelianas e doenças complexas? Doenças monogênicas Doenças oligogênicas Doenças complexas A posição de uma patologia em questão “continuum” depende de três variáveis principais: - existência ao menos de um locus gênico principal - número de loci envolvidos - influência do ambiente ° ° características quantitativas e multifatoriais herdadas • CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS POLIGÊNICAS: MUITOS GENES ENVOLVIDOS, CADA UM COM POUCO IMPACTO SOBRE O FENÓTIPO • CARACTERÍSTICA OU DOENÇAS MULTIFATORIAS: INTERAÇÃO DE FATORES AMBIENTAIS COM VÁRIOS GENES • CARACTERÍSTICA POLIGÊNICAS: SÃO QUANTITATIVAS (e não qualitativa) E SÃO DISTRIBUÍDAS DE MODO CONTINUO DENTRO DA POPULAÇÃO (DISTRIBUIÇÃO NORMAL E GAUSSIANA) • EXEMPLO: ALTURA E PRESSÃO ARTERIAL GENES ENVOLVIDOS NAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS • Cada único gene tem pouca penetrância, expressividade variável e pouco impacto sobre o fenótipo • Com exceção das doenças poligênicas hereditárias ou oligogênicas , os fatores “ambientais” possuem um papel fundamental no surgimento de um fenótipo patológico ° ° ° ° 1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais 3. Correlação e Concordância 4. Herdabilidade 5. Lei da Regressão Filial 6. Risco de Recorrência 1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal 1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais 3. Correlação e Concordância 3. Correlação e Concordância 4. Herdabilidade 4. Herdabilidade 6. Risco de Recorrência 6. Risco de Recorrência Exemplos A GENÉTICA DO DIABETES • A história de Paolo • O Diabetes Mellito InsulinoDependente • A genética das doenças Multifatoriais • Novos métodos para indagar a componente genética das doenças multifatoriais O caso de Paolo • Nascido não prematuro, sem histórico clínico até 6 anos. • Aos 6 anos, um episódio cetoacidósico, internado no hospital foi diagnosticado IDDM. • Está em terapia insulinica, tendo acompanhamento ambulatorial • A mãe deseja conhecer os riscos da doença na segunda filha I II III IV V 1 EM 2000 INDIVÍDUO CERCA É PORTADOR DE IDDM 1 em cada 20 irmãos mais novos de diabéticos será portador da doença Genética da IDDM fatores ambientais genéticos Genética da IDDM fatores ambientais genéticos Patient’s related ANÁLISE DOS COMPONENTES GENÉTICOS DOS CARACTERES MULTIFATORIAIS: ESTUDO DA CONCORDÂNCIA NOS GÊMEOS Nenhuma diferença nenhuma hereditariedade Pouca diferença pouca hereditariedade maior diferença maior hereditariedade Concordância dos IDDM em gêmeos % das duplas 100 80 60 concordante 54 discordante 46 40 14 20 0 monozigótico gêmeos dizigótico 86 hereditariedade do diabetes juvenil medida dos fatores geneticos: a hereditariedade(h 2): h2 Conc. monozigótico - Conc. dizigótico 1 - concordância dizigótico h2 (.54 - .14) /(1 - .14) = 46% ° ° Genetics of complex diseases healthy Monofactorial disease with some defect Wild type Variation 1: mutation Variation 2: polymorphism healthy, but the protein could have different functional or biophysical properties: genetic susceptibility Exposição ao HIV Resistência à infecção Infecção Ausência da doença por muito tempo Progressão rápida da AIDS Genética das doenças comuns Infecção de HIV AIDS Imunidade Natural Entrada do HIV resposta específica Células infectadas pelo HIV O receptor CCR5 Proteína normal Mutação D32’ Frequência do alelo D32 Resistência à infecção pelo HIV • • • • • • • • • • • ! ! ! ! ! ! • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Locus Principal Genes Moduladores Genes Moduladores Loci secundário Genes Moduladores Genes Moduladores MBL2 Promotor Exons 5’UTR 32 1 Sítios polimórficos 3’ UTR Introns 3 3x 1º individuo X Subunidade 5’ UTR A 1 3x Códons -52; -54; -57 5’ UTR Trímero X Wallis, 2003; Madsen et al, 1994 4 X T T G C G C Oligomerização SNPs Single nucleotide polymorphism A 2º individuo G T Níveis funcionais menores 374 2002: 2003: Níveis de MBL altos em períodos de falta de insulina (insulinites) A insulina pode inibir a concentração de MBL na circulação MBL pode estar envolvida com complicações renovasculares 2003: 2005: 2005: 2006: MBL vs Doenças auto-imunes: um modelo imunológico factors such as viruses and bacterial or environmental toxins Materiais e Métodos Logística Clinica Pacientes com diabetes tipo 1 Genética Imunogenética MBL2 379 Analisar SNPs do MBL2 Traçar o perfil genético de Populações Pop. Afetada Comparar as populações de estudo Pop. Saudável Freqüências gênicas Caso x Controle 214 x 214 380 Metodologia Pacientes Diabéticos do tipo 1 Extração de DNA Sergio Santos EDTA PCR Amplicon Resultados SNPs 381 Freqüência do MBL2 em pacientes diabéticos tipo 1 Idade ao diagnóstico 382 383 Diabéticos tipo 1 “screening” 9 45 14 T1D 146 Análise de SNPs Marcadores de Risco Perfil Imunogenético 384 Freqüência do MBL2 em pacientes com T1D apresentando outras doenças auto-imune 385 O que encontramos ... MBL2 allele 0 strongly correlated with an augmented risk of developing T1D and AITD (O.R.=3.138; 95% C.I.=1.938-5.097), even greater for the simultaneous presence of T1D, CD and AITD (O.R.= 6.414; 95% C.I.=2.134-21.64). 386 ... Os Finlandeses 387 Capitulo I 388 389 Alegaram... • Homogeneidade; • Grupo controle; • Genetic pool foundation efect 390 391 Alegaram Capitulo II ...carta ao editor 392 Nosso argumentos • Homogeneidade; • Grupo controle; • Genetic pool foundation efect 393 Freqüências da MBL2 em populações saudáveis 394 Limitações • 34 mil genes qual gene ? • 1,5 milhões de SNPs Selecionar qual SNP ? Adicionar fatores ambientais 395 Consórcio em diabetes tipo 1 Microchip •Centenas de genes •Milhares de SNPs •Milhares de indivíduos ...”63 mil indivíduos, o que representaria um custo superior a 30 milhões de dólares só em DNA chips.” 396 Justificativa ... Tratamento Individualizado Determinarmos os principais marcadores de risco genéticos à infecção Tratamentos Generalizados Individualizados 397 Tumores de mama Esporádico 90% Hereditário 10% Genes responsáveis pelo tumor hereditário da mama • BRCA 1 – 17q •RB1CC1 gene – 8q11 • BRCA 2 – 13q12 •RAD51 gene • BRACATA – 11q •1100delC allele of CHEK2 gene • BRCA 3 – 13q21 BRCA •NCOA3 gene • BWSCR1A – 11p15.5 •ZNF217 gene • TP53 gene – 17p •PPM1D gene – 17q • BRIP1 gene – 17q22 BRCA 1 • BRCA 1 – 17q
