Ultrassonografia no rastreamento do câncer de mama

revisão
Ultrassonografia no rastreamento
do câncer de mama
Ultrasonography in breast cancer screening
Carolina Oliveira Nastri1
Wellington de Paula Martins2
Rodrigo de Jesus Lenharte3
Palavras-chave
Ultrassonografia
Câncer de mama
Diagnóstico por Imagem
Keywords
Ultrasonography
Breast Neoplasms
Diagnostic Imaging
Resumo
A ultrassonografia de mama é largamente utilizada na pratica clínica em
pacientes com alterações detectáveis ao exame físico ou à mamografia. Na presença de lesões mamográficas, a
ultrassonografia auxilia não só a caracterização e a realização de biópsias, como também é capaz de identificar
lesões adicionais em 14% das mulheres com mamas densas. Entretanto, o rastreamento de mulheres com
exame físico e mamografia normal é uma questão controversa na literatura. Alguns autores sugerem que
a ultrassonografia pode ser uma ferramenta útil, principalmente para as mulheres com mamas densas ou
com alto risco de câncer de mama, por ser capaz de diagnosticar alguns tumores não identificados de outra
forma. Entretanto, o rastreamento do câncer de mama com adição de ultrassonografia à mamografia eleva os
custos e gera grande número de exames falsos positivos, levando a procedimentos desnecessários. Algumas
técnicas aplicadas à ultrassonografia podem melhorar sua especificidade, diminuindo os casos falsos positivos.
Essas ferramentas são o uso de harmônica, Doppler, agentes de contraste ultrassonográficos, ultrassonografia
tridimensional, ultrassonografia automatizada e elastografia mamária.
Abstract
Breast ultrasound is widely used in clinical practice in patients with abnormalities
on physical examination or mammography. In the presence of mammographic lesions, ultrasonography helps
not only in its characterization and as biopsy guidance, but also identifies additional lesions in 14% of women
with dense breasts. However, screening of women with normal physical examination and mammography is a
controversial issue in literature. Some authors suggest that ultrasonography might be a useful tool, especially
for women with dense breasts or at high risk of breast cancer, making it possible to diagnose some tumors
not otherwise identified. However, the addition of ultrasound to mammography for breast cancer screening
increases costs and generates a large number of false positives, leading to unnecessary procedures. Some
techniques applied to ultrasound may improve its specificity, reducing false-positive cases. These tools are the
use of harmonic, Doppler, ultrasound contrast agents, three-dimensional ultrasound, automated ultrasound
and breast elastography.
Especialista em Ginecologia e Obstetrícia e Mastologia, Mestre e Doutoranda; Aluna de pós graduação pelo Departamento de Ginecologia e
Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (DGO FMRP-USP), Ribeirão Preto (SP), Brasil; Professora na
Escola de Ultra-sonografia e Reciclagem Médica de Ribeirão Preto (EURP), Ribeirão Preto (SP), Brasil.
2
Especialista em Ginecologia e Obstetrícia, Mestre e Doutor; Médico no Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (DGO FMRP-USP), Ribeirão Preto (SP), Brasil; Professor na Escola de Ultra-sonografia e Reciclagem
Médica de Ribeirão Preto (EURP), Ribeirão Preto (SP), Brasil; Pesquisador no Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) de Hormônios e Saúde
da Mulher, Ribeirão Preto (SP), Brasil.
3
Especialista em Ginecologia e Obstetrícia e Mastologia; Médico na Clínica Pais e Filhos, Braço do Norte (SC), Brasil.
Endereço para correspondência: Wellington de Paula Martins Avenida dos Bandeirantes, 3.900, 8 andar - Campus Universitário da Universidade
de São Paulo CEP 14049-900, Ribeirão Preto (SP), Brasil - e-mail: [email protected]
1
Nastri CO, Martins WP, Lenharte RJ
Introdução
A alta densidade mamária constitui um problema para o
mastologista, tanto em razão do elevado risco de câncer de mama
quanto pela dificuldade na avaliação radiológica. De fato, as
mulheres que apresentam 75% ou mais de tecido fibroglandular
têm um risco quatro a seis vezes maior de desenvolver câncer
de mama do que as mulheres da mesma idade com menos de
10% de tecido fibroglandular1(B).
Embora a ressonância magnética (RM) seja um teste de grande
importância para a detecção do câncer de mama em pacientes com
elevado risco familiar, entende-se que, atualmente, suas indicações
permanecem limitadas2(C), devido ao alto custo e dificuldade de
acesso. Portanto, não é possível realizar a RM em todas as mulheres
com mamas densas, além de não haver estudos sobre o impacto
desse exame sobre a mortalidade por câncer de mama.
A ultrassonografia (US) é um método diagnóstico amplamente
difundido em nosso meio, utilizado como adjuvante à mamografia em
casos de achado clínico ou mamográfico anormal, ou como primeira
escolha em situações especiais, como na gravidez, lactação, mulheres
jovens e durante os estados inflamatórios da mama. Na presença de
lesões mamográficas, a US auxilia não só a caracterização e coleta
de biópsias, mas também é capaz de identificar lesões adicionais
em 14% das mulheres com mamas densas2 (C).
Com esta revisão sistematizada, visamos avaliar o efeito da
US no rastreamento do câncer de mama. Para tal, usamos a busca
eletrônica de artigos por dois autores de forma independente
(CON e WPM) no período entre 16 e 31 de agosto de 2010. Essa
busca foi realizada utilizando-se o PubMed e OvidSP, e inclui
os seguintes bancos de dados: MedLine, Cochrane Central Register
of Controlled Trials and Cochrane Database of Systematic Reviews,
Cochrane Methodology Register, Database of Abstracts of Reviews
of Effects and Biological Abstracts. As seguintes palavras-chave
foram utilizadas (ultrasound) OR (ultrasonography) AND (breast
cancer) AND (screening). Dessa busca, retornaram 6.206 artigos.
Para selecionar apenas 25 artigos para compor esta revisão, os
dois autores buscaram, dentre os artigos que abordavam o tema
desta revisão, os mais atuais e com maior força de evidência,
preferencialmente estudos controlados de distribuição aleatória. Discordâncias nesse processo foram resolvidas por meio de
consenso entre os autores.
US no rastreamento de mulheres com exame
físico e mamografia normais
Apesar de ser uma questão controversa, a adição da US à
mamografia parece aumentar discretamente a taxa de detecção de
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câncer em mamas densas1, 3(B). O valor da US em mamas densas
foi objeto de vários estudos nos últimos anos, objetivando-se
determinar a prevalência de cânceres detectados apenas pela
US, o número de biópsias adicionais após a US e a relação
custo/benefício de sua realização4-6(B). Em média, a taxa de
detecção de cânceres subclínicos ocultos à mamografia é de
0,29% (0,03% para 0,46%); e a média da idade de detecção
é de 52,8 anos3, 4, 7(C). As vantagens são tidas como insignificantes quando considerados os altos custos da realização da
US de rotina em mamas densas e o aumento na realização de
biópsias negativas7(C).
O valor da ultrassonografia é particularmente maior entre as mulheres com idade inferior a 50. Nessas mulheres, a
densidade da mama é maior e a taxa de câncer de intervalo
também. Na série de Kolb et al.1(B), a US, isoladamente,
detectou câncer de mama em 38% das mulheres com câncer
abaixo de 50 anos, enquanto nenhuma outra técnica permitiu
o diagnóstico. Isoladamente, a US é capaz de detectar 78,6%
do total dos cânceres, enquanto a mamografia, por si só, é
capaz de detectar 58%. A idade também está associada aos
cânceres detectados apenas pela US, independentemente da
densidade da mama. Da mesma forma, na série de Corsetti
et al.6(C), a US conseguiu aumentar a detecção de câncer
em 41,3% nas mulheres com menos de 50 anos comparado
a um aumento de apenas 13,5% entre as mulheres com 50
anos ou mais.
Embora o benefício do rastreamento sobre as taxas de mortalidade seja bastante questionável nas mulheres com menos
de 50 anos, pode-se supor que a US poderia ajudar na detecção
precoce desses cânceres invasivos. O maior interesse da aplicação
da US como ferramenta de rastreamento parece se concentrar nas
mulheres mais jovens e com alto risco familiar. Nesse grupo, a
US é capaz de detectar um tumor em 0,48% das mulheres com
densidade mamária 2-4, e em 0,42% com densidade mamária
ente 3-4. Já nas mulheres sem fatores de risco, essa taxa cai para
0,18%1(B). Outro estudo relatou uma taxa de detecção de 1,3%
entre mulheres com história pessoal ou familiar de primeiro
grau de câncer de mama5(B).
No entanto, a tendência comum a todos esses estudos é que a
US e a mamografia não foram realizadas de forma independente,
o que pode ser favorável à US. Até o presente, apenas um estudo
analisou a influência do conhecimento do resultado da mamografia para a interpretação da US em mulheres sintomáticas, o
qual mostrou que a confiabilidade da US foi melhorada com o
conhecimento dos resultados da mamografia8(B). Em um grande
estudo com alocação aleatória9(A), compararam-se os papéis da
US, da mamografia e da combinação de ambos em mulheres
Ultrassonografia no rastreamento do câncer de mama
com alto risco para câncer de mama (mutação de BRCA1-2,
história pessoal de câncer de mama, história de lesão de alto
risco com história familiar de câncer de mama em primeiro grau,
história de carcinoma lobular in situ e irradiação torácica antes
dos 30 anos) e com mamas densas (as mamas foram consideradas
densas quando apresentavam 25% ou mais de tecido fibroglandular). Foram incluídas 2.637 mulheres, com média de idade
de 55 anos, sendo que câncer de mama foi diagnosticado em
40 mulheres no período de seguimento de um ano. Desses 40
casos, oito foram detectados pelos dois métodos, 12 apenas pela
ultrassonografia, 12 apenas pela mamografia e oito por nenhum
dos dois. A taxa de cânceres detectados apenas com a US foi
de 0,09% (12/12.637), comparável aos resultados de Kolb et
al1(B). Entre os 12 tumores detectados apenas na US, 11 eram
invasivos com um tamanho médio de 10 mm, e oito dos nove
casos relatados não tinham metástase ganglionar. A acurácia da
mamografia isolada foi de 78%; da US isolada foi de 80%; e da
combinação de ambos os métodos foi de 91%. A maioria dos
tumores detectados somente pela US (90%) foram em mamas
com mais de 50% de tecido fibroglandular, mas 25% estavam
em mamas com uma densidade entre 26% e 40%. Os autores
concluíram que a US é uma ferramenta útil para as mamas densas
em mulheres com alto risco de câncer de mama.
Limitações da US
Na prática clínica, seu desempenho é limitado pelo tamanho da mama, profundidade das lesões e heterogeneidade do
parênquima mamário. O uso de uma frequência adequada, um
bom posicionamento do paciente e a aplicação de compressão
moderada podem superar essas dificuldades.
A crítica mais frequentemente feita à US é de ser dependente do
operador, sendo a sua reprodutibilidade objeto de alguns estudos.
Em geral, a reprodutibilidade interobservador da classificação
BI-RADS pela US é considerada apenas moderada10(C), enquanto
uma melhor reprodutibilidade é encontrada para a classificação
da forma, contornos e localização das lesões descritas11(A). A
detecção dos tumores pela US também depende do tamanho
da lesão: para lesões menores que 5 mm, foi de 41,7%; para
lesões entre 5 e 11 mm, de 61%; e para lesões maiores que 11
mm, de 97%11(A).
Outro problema encontrado ao expandir as indicações da
US foi o aumento do risco de falsos positivos. Na verdade,
quando a US bilateral foi aplicada ao rastreamento do câncer
de mama, em média 11,2% das mulheres rastreadas foram
submetidas à biópsia, a qual foi positiva em apenas 3,35% dos
casos, sendo que essa taxa de biópsia foi superior à atualmente
recomendada, de 1,5%5(B). Dessa forma, o valor preditivo
positivo (VPP) da US (porcentagem de casos positivos no
rastreamento que realmente têm câncer) é muito baixo: em
um estudo com 27.825 mulheres1(B), o VVP para uma lesão
detectada na US foi de 10,3%. Nesse mesmo estudo, o VPP
da mamografia foi de 44,2%.
Em outro estudo, a mamografia isolada mostrou uma taxa
de falso positivo de 2,7% e VPP de 22,6%, enquanto na US
isolada a taxa de falso positivo foi de 8,1%, e o VPP de 8,9%.
Quando ambos foram realizados, a taxa de falso positivo foi de
9,2% e o VVP foi de 11,2%9(A). Destaca-se que a taxa de falso
positivo foi definida como a porcentagem de doentes com BIRADS 4 ou 5, sem diagnóstico de câncer em até 12 meses. Neste
estudo, uma grande proporção de falsos positivos foi atribuída
à presença de cistos complexos.
Alguns estudos italianos avaliaram o custo da associação
sistemática da US e da mamografia em mulheres com mamas
densas6, 7(B). O custo por mulher rastreada com US variou
entre €59,00 e €62,00, e o custo por câncer detectado apenas
pela US variou entre €14.618,00 e €71.283,36. A US levou
a novas investigações em 4,9% dos pacientes. Esses estudos
concluem que as vantagens são insignificantes e os custos são
excessivos para o rastreamento das mamas densas com US além
da mamografia anual.
Como melhorar o desempenho da US?
A especificidade da US pode ser melhorada por meio de critérios rigorosos para a realização dos exames, além da aplicação
de novas tecnologias. A formação médica específica na prática
da US mamária é necessária10. A seguir, estão descritas algumas
modalidades da US que podem ajudar na melhoria da acurácia
da US mamária.
Harmônica
O princípio é a obtenção de imagens a partir de ecos de maior
frequência. As frequências harmônicas resultam das interações
do feixe sonoro com os tecidos e são múltiplos da frequência
fundamental. Diferentes técnicas são utilizadas para filtrar o
sinal original, de forma que somente as frequências mais altas
produzam a imagem. O objetivo é a redução da formação de
artefatos. Como resultado, o contraste entre o tecido glandular,
o tecido adiposo e a lesão melhora, além da resolução12(A).
O maior benefício é na detecção de lesões hipoecogênicas,
principalmente as menores de 1 cm e situadas em mamas menos
densas (mais gordurosas). O uso da harmônica ajuda na identificação de cistos que, por apresentarem muitos artefatos de
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reverberação, apresentam-se como ecogênicos à US convencional. Da mesma forma, a harmônica pode permitir uma melhor
visualização dos focos de microcalcificações12(A).
A maior limitação do uso de harmônica é sua grande atenuação e consequente baixa penetração, o que a torna inutilizável
em mamas volumosas. O aumento dos fenômenos posteriores
também torna mais difícil a exploração de regiões profundas
nas mamas densas e da região periareolar. O uso da harmônica
não parece aumentar o desempenho dos radiologistas para a
diferenciação ente benigno e maligno12(A); porém, o maior
interesse é na diferenciação entre cisto complexo e lesão sólida,
o que pode permitir uma redução no número de punções e
biópsias para lesões benignas.
Doppler
A aplicação do estudo Doppler em nódulos mamários baseia-se
na detecção de angiogênese do tumor, o que resulta na existência
de vasos dentro e em torno do tumor. A visualização dos vasos
e o seu estudo Doppler exigem técnica adequada, incluindo
uma sonda de 10 MHz e rigorosa diminuição do ganho global,
ajuste de foco, redução da janela, ajuste do filtro no mínimo
e aplicação de pressão mínima com o transdutor para evitar a
obliteração de pequenos vasos.
Várias séries têm estudado o valor do Doppler na diferenciação de malignidade. Alguns critérios usados na
caracterização dos nódulos ao Power Doppler são o número,
distribuição e morfologia dos vasos tumorais, além do cálculo do índice de resistência (IR). Entretanto, a contribuição
do Power Doppler à US convencional é pequena, sendo
importante nos casos de elevado IR, situação de alto risco
de malignidade13(B).
O Doppler colorido e o Power Doppler são úteis principalmente para lesões intraductais, permitindo, muitas vezes,
a diferenciação entre um papiloma altamente vascularizado
e detritos intraductais. A ausência de sinal de fluxo Doppler
em uma lesão intracística permite o manejo conservador da
lesão, enquanto a presença de vascularização indica a necessidade de excisão ou biópsia, mesmo na presença de citologia
negativa14(B). Da mesma forma, auxilia a diferenciação entre
cistos espessos e carcinoma medular, muitas vezes altamente
vascular.
A US com Power Doppler tridimensional também foi avaliada
para a diferenciação de nódulos mamários15(B). Foram utilizados
três índices: o índice de velocidade (VI), o índice de fluxo (FI)
e o índice de velocidade-fluxo (VFI), calculados para a área de
interesse que incluía o nódulo em estudo. Associando-se esses
dados com a idade da paciente e o tamanho do nódulo, uma
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área sob a curva ROC de 0,91 foi obtida, mostrando ser este
um modelo promissor.
Agentes de contraste ultrassonográficos
Para melhorar a visualização ou não dos vasos tumorais
e o estudo da perfusão dos tumores, agentes de contraste
(microbolhas) foram testados na US da mama. O uso de
microbolhas permite a detecção de pequenos vasos de até
100 micrômetros de diâmetro e de fluxo lento, aumentando
a relação sinal/ruído. O uso de US com contraste de microbolhas mostrou melhorar a acurácia da US na diferenciação
de nódulos benignos e malignos. Os principais parâmetros
estudados foram: realce em forma de garra (presente em
91,1% dos tumores malignos); realce homogêneo (presente
em 83,9% dos tumores benignos)16(B); presença ou ausência
de defeitos focais; margens bem ou mal definidas; e pontuação
de morfologia vascular17(C). Os padrões de aumento (wash in)
e diminuição (wash out) do meio de contraste nos tumores,
assim como os padrões das curvas de realce, são semelhantes aos encontrados com o uso de gadolíneo na ressonância
magnética18(B). Essa técnica, entretanto, ainda está em
estudo, e séries maiores são necessárias antes de considerar
sua aplicação na prática clínica.
US tridimensional (US3D)
A US3D tem a vantagem de mostrar uma lesão em três dimensões em curto espaço de tempo de varredura com reconstrução
imediata. As imagens 3D são obtidas após a reconstrução dos
dados adquiridos em uma única varredura da região de interesse.
Todas as características da lesão (forma, orientação, contorno,
ecogenicidade, ecotextura, fenômenos acústicos posteriores e
presença de microcalcificações) são avaliadas de forma mais
abrangente, e as imagens podem, ainda, ser revistas em múltiplos planos, incluindo o plano coronal, difícil de ser explorado
na US bidimensional.
Entretanto, a US3D acrescenta pouco ao estudo das lesões mamárias, sendo que as duas modalidades apresentam
sensibilidade, especificidade e valor preditivo negativo
semelhantes19(C). A principal aplicação da US3D é na orientação da localização de lesões para agulhamento ou biópsias,
por permitir a orientação no terceiro plano espacial – o plano coronal –, sendo capaz de diminuir o tempo gasto para
biopsiar, o custo, e o número de fragmentos necessários para
se obter um resultado histológico20(B). Outra vantagem da
US3D é a aplicação de programas automatizados de identificação de imagens e a classificação das lesões com auxílio
do computador.
Ultrassonografia no rastreamento do câncer de mama
US mamária automatizada
Alguns sistemas automatizados de leitura e interpretação
de US3D mamária estão sendo testados. Os resultados preliminares mostram que essa seria uma ferramenta confiável para
a diferenciação entre nódulos sólidos e císticos da mama e para
a classificação BI-RADS21, 22(B). Um programa de computador
aplicado à US chamado ABUS (SomoVuTM, U-Systems, Inc.,
San Jose, CA, USA; EC Representative: Siemens, Erlangen,
Germany) foi testado recentemente em um estudo piloto22(B)
em 35 mulheres com anormalidades relatadas por meio de exame
físico, mamografia ou US. A US manual revelou 30 nódulos,
enquanto a automatizada revelou 29. O nódulo não revelado
pelo ABUS recebeu diagnóstico histológico de benignidade. Os
autores concluem que o ABUS obteve bons resultados em um
grupo seleto de pacientes, merecendo estudos adicionais.
Elastografia
É um método de imagem que avalia as propriedades elásticas
dos tecidos. Mede a relação entre a pressão exercida sobre o
tecido e a deformação elástica resultante. Essa medida pode
ser direta e exige uma estimulação mecânica axial que, na
maioria das vezes, é feita por compressão manual. A deformação elástica é medida por ondas de baixa freqüência, e as
avaliações da velocidade fornecem uma estimativa da dureza
dos tecidos examinados. Essa abordagem é útil para diferenciar nódulos de mama. Na verdade, os nódulos malignos da
mama, mais rígidos, tendem a se deformar menos do que o
tecido normal ou nódulos benignos23, 24.
O desempenho diagnóstico da elastografia parece ser promissor. A classificação tradicional com uma escala de cinco
pontos apresenta sensibilidade de 70,1%, especificidade de
93%, VPP de 77,7% e valor preditivo negativo de 90% 23(B).
A recente descrição de uma nova escala strain ratio melhorou o
exame, elevando a sensibilidade para 92,4%23(B). A elastografia
mostrou-se especialmente útil na avaliação de mamas densas,
quando apresenta especificidade de 92,8%24(B), e na avaliação de
lesões com baixo potencial de malignidade, evitando-se biópsias
desnecessárias. Em um estudo24(B), a adição da elastografia à
US em casos de lesões BI-RADS 3 modificou a probabilidade
pós-teste de doença de 8,03%, somente com a US, para 56,6%
quando associado à elastografia.
A principal desvantagem da elastografia com compressão
manual é que o resultado depende de como as pressões foram
exercidas sobre a lesão. Para superar esse problema, uma nova
técnica baseada no conceito de cisalhamento supersônico foi descrita
recentemente25(C). Essa técnica é baseada na combinação de uma
força de radiação induzida em tecido por um feixe de ultrassom
e uma sequência de imagens ultrarrápida capaz de capturar, em
tempo real, a propagação das ondas de cisalhamento resultante.
Essa modalidade de imagem está sendo introduzida por meio de
uma sonda convencional linear, podendo ser realizada durante
um exame ecográfico normal. Dessa forma, é possível calcular
a elasticidade dos tecidos, sem exercer pressão sobre a mama.
Os resultados preliminares são promissores na diferenciação de
lesões benignas e malignas25(C).
Considerações finais
No campo do rastreamento de câncer de mama, a US vem
ganhando espaço na última década; porém, ainda apresenta-se
como uma ferramenta limitada. Isso porque, apesar de ser capaz de
diagnosticar casos de câncer de mama assintomáticos e não identificados por meio de exame físico ou mamografia, sua adição ao
rastreamento rotineiro aumenta muito os custos globais. Isso ocorre
não somente em razão da realização do próprio exame, mas também
devido ao número relativamente alto de exames falsos positivos, ou
seja, mulheres submetidas à investigação diagnóstica com punções,
biópsias ou cirurgia sem que se chegue ao diagnóstico de câncer.
Algumas ferramentas aplicadas à US se mostram mais promissoras que outras para utilização na prática clínica, como o uso
de harmônica na US em modo B e a elastografia. Estudos com
essas técnicas mostraram diminuição na taxa de exames falsos
positivos. Faltam, entretanto, estudos maiores e com avaliação
de custo-benefício aplicando tais técnicas no rastreamento do
câncer e, o mais importante, seu efeito na mortalidade.
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