aula 1 medicina
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Fisiologia Endócrina Profa. Letícia Lotufo Claude Bernard: pai da endocrinologia Definiu o termo “milieu intérieur” Endocrinologia – estudo das secreções internas do organismos. 1 Sistema Endócrino e Homeostasia (Cannon): O conceito que os hormônios possuem alvos distantes onde atuam para manter a estabilidade do meio interno representou um grande avanço na compreensão da Fisiologia. A secreção dos hormônios ocorre em resposta a uma mudança no meio, afim de manter a homeostasia. 2 Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: • Sistema de coordenação • Integram estímulos e respostas a mudanças nos meios externo e interno • Ambos são descontínuos CONTROLE NEUROENDÓCRINO Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: • Sistema endócrino – lento – Menos dispendioso – Afeta qualquer célula que expresse o receptor • Sistema nervoso – Rápido – Dispendioso – Altamente específico (transmissão sináptica) 3 Tipos de sinalização Funções principais do sistema endócrino: • Manutenção do meio interno (bioquímica do corpo - metabolismo). • Integração e regulação do crescimento e desenvolvimento • Controle e manutenção dos diferentes aspectos da reprodução 4 Definição clássica - Hormônio • • • • • Regulador químico da função celular Sintetizado por células endócrinas (???) Liberados na circulação - transporte Agem em tecidos alvos Efeitos fisiológicos importantes para todos o organismo Sinalização Endócrina 5 Tipos de hormônios Peptídeos/proteínas: 3 a centenas de aas. Produzidos a partir de precussores de alto peso molecular. Compreende a maioria dos hormônios Peptídeos/proteínas - Síntese 6 Tipos de hormônios Aminas: Derivados da tirosina. Incluem epinefrina, norepinefrina e hormônios da tireóide. Sintese da catecolaminas 7 Hormônios da Tiróide Tipos de hormônios Esteróides: Derivados do colesterol. Incluem hormônios sexuais e vitamina D 8 Síntese de esteróides Biosíntese dos Hormônios Características Hormônios derivados de Aminoácidos Hormônios derivados do Colesterol* Métodos de síntese A partir de polipeptídeos Via Multienzimática Estocagem após síntese Grânulos secretórios Liberados após a síntese Origem embriológica Ectoderme ou endoderme Mesonephric ridge (gonads, adrenals) *inclui hormônios da tireoide 9 Características físico-químicas dos hormônios Características Hormônios derivados de Aminoácidos Hormônios derivados do Colesterol* Solubilidade Hidrofilico Lipofílico Circulação no plasma Livre Ligado a proteínas Meia-vida no plasma Curta (minutos) Longa (horas-dias) Concentração no plasma Muito baixa (nM ou pM) Baixa (µM) *inclui hormônios da tireoide Mecanismos de transporte • Hormônios hidrossolúveis - transporte dissolvidos no plasma - não ultrapassam MP da células alvo • Hormônios lipossolúveis - necessitam de proteína de transporte - Ultrapassam MP das células alvos 10 A célula-alvo possui receptores para o hormônio Mecanismos de Ação dos Hormônios Características Hormônios derivados de Aminoácidos Hormônios derivados do Colesterol Localização do receptor no tecido alvo Membrana externa da célula Citoplasma ou núcleo Sítio de Ação Membrana Núcleo Mecanismo de ação Mudanças na membrana com a formação de mensageiros intracelulares Mudanças na expressão gênica, afetam síntese de mRNA e proteína 11 12 Controle da secreção hormonal: • Feedback (Retroalimentação) • Neural • Cronotrópico DISTÚRBIO Sistema de Controle Feedback Negativo OUTPUT Sensor (set point) Sinal de Inversão & Amplificação ERRO Inversão Amplificação 13 FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTÁLAMOHIPOFISÁRIO 14 Histórico: • Sec. XI d.c. – Galeno - primeiras evidências da associação íntima entre o hipotálamo e a hipófise • 1920 – Lewi & Greving – Identificação do trato hipotalâmicohipofisário • 1930 – Popa & Fileding – ligação vascular entre hipotálamo e hipófise • 1947 – Green & Harris – descobriram o significado fisiológico dessa ligação. Hipotálamo: • Centro de integração final de informações geradas em deferentes regiões do organismo • Objetivos: 1. Homeostasia 2. Integração organismo com o meio ambiente 3. Controle da reprodução • Estrutura: – Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares) – Axônios – Regiões terminas 15 Eixo hipotálamo-Hipofisário • Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endócrino • Controle da função de várias glândulas endócrinas e de vários processos fisiológicos • Hipófise é formada por duas glândulas distintas: neuro-hipófise e adeno-hipófise. Embriologia da Hipófise Neuroectoderme Ectoderme Oral Bolsa de Rathke Cavidade oral primitiva Brotamento da Neurohipófise Infundibulum Eminência Mediana Bolsa de Rathke Pars tuberalis Pars intermedia Pars nervosa Teto da Faringe Pedúnculo Hipofiseal regredindo Pars distalis Osso esfenóide em desenvolvimento Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology. 16 SNC Formação reticular Sistema Límbico Luz Periferia Temperatura Estresse Hipotálamo Trato Hipotálamo NeuroHipofisário Sistema Porta HipotálamoHipofisário Neuro-hipófise ADH Hormônios liberadores Hormônios Inibidores Adeno-hipófise Hormônios Adeno-hipofisários Ocitocina Mecanoceptores Glândula/ Tecidos alvos Osmolalidade Plasmática Hipotálamo Quiasma Óptico Ocitocina ADH Lobo Neural Lobo Intermediário Eminência Mediana Lobo anterior Córtex da Suprarenal Tireóide Glicocorticóides Tiroxina Triiodotironina Testículo Fígado Ovário IGF 1 Estrógeno Progesterona Mama Testosterona Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 17 Hipotálamo-Hipófise Anterior Eminência Mediana •Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipófise •Formada de 3 camadas: 1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliçada (Externa – ZE) Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 18 Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: • Rede de vasos sanguíneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipófise – Vasos portais longos – Vasos portais curtos 19 Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Artérias hipofisárias superiores Plexos capilares 1os. Rede de capilares Eminência mediana Convergem Vasos portais longos Lobo anterior da hipófise Vasos portais curtos Artérias hipofisárias inferiores Plexo capilar Paralelo Porção inferior do tronco infundibular Implicações: 1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entregues à hipófise anterior diretamente e em altas concentrações 2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações 3. Vasos portais curtos - evidências de fluxo retrógado - Feedback Negativo 20 Células da Adeno-hipófise: Mecanismo geral de regulação da secreção hormonal no eixo hipotálamo-hipofisário HIPOTÁLAMO XRH XIH X XRH XTH HIPÓFISE XTH X Glândula Periférica X X 21 Características dos hormônios liberadores hipotalâmicos: • Secreção Pulsátil • Ação em receptores específicos da membrana plasmática • Transdução de sinais – envolve 2os. Mensageiros • Estimulam liberação dos estoques por exocitose • Estimulam transcrição na adeno-hipófise • Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo • Modulação do efeito por alteração do no. de receptores Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina Funções: •Modulação da atividade metabólica Neurotensina Vasopressina Hipófise Citocinas Dopamina Somatostatina Estrógeno, Glicocorticóides Hipotálamo •Síntese Protéica •Desenvolvimento do SNC Tireóide Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 22 Rato Camundongo Homem Sapo Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Extracelular Citoplasma Membrana Nuclear Núcleo Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 23 Funções do TSH: • ↑ proteólise da tireoglobulina • ↑ funcionamento da bomba de iodeto • ↑ iodetação da tirosina • ↑ tamanho e atividade secretora das células da tireóide • ↑ hiperplasia da glândula • Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína Gs, ↑ AMPc Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal Endorfinas, GABA Sono/vigília Estresse NOR, Ach, 5-HT HIPOTÁLAMO CRH ADH ACTH Cortisol CRH HIPÓFISE ACTH Supra Renal Cortisol Cortisol Cortisol 24 Hormônio liberador de Corticotropina (CRH): • Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo • Peptídeo de 41 aas • Atua via receptores de membrana ligados à proteína Gs, ↑AMPc • ↑ síntese e liberação de ACTH • ADH – sinergismo • Outras funções – Papel no despertar – Diminui função reprodutiva – Diminui crescimento e alimentação Adrenocorticotropina (ACTH): Proopiomelanocortina(POMC) • Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, ↑ AMPc • ↑ Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelo córtex da Glândula Supra-renal • ↑ Crescimento de zonas específicas do córtex da Suprarenal. 25 Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento: Sono/vigília Estresse HIPOTÁLAMO SS GHRH SS Glicose, AG GHRH HIPÓFISE GH GH Fígado Outros tecidos Somatomedinas (IGFs) Somatomedinas (IGFs) Síntese do GHRH Peptídeo sinalizador Peptídeo C-terminal Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 26 Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento (GHRH): • Produzido pelas células do Núcleo Arqueado no Hipotálamo • Peptídeo de 37 a 44 aas • Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, ↑ AMPc, ↑Ca+2, ↑IP3 e DAG • Causa liberação do GH Síntese da Somatostatina: Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 27 Hormônio inibidor da secreção do hormônio de crescimento (GHIH ou Somatostatina) • Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo • Peptídeo de 14 aas. • Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gi, ↓ AMPc • Inibe ação do GHRH • Causa hiperpolarização da célula Hipotálamo Hipófise Anterior Hormônio do crescimento Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 28 Ritmo circadiano - GH +100% V A R I A T I O N 0 -100% 12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn 29 GH: Mecanismos de ação Proteínas transcritas: IGF IGFB Outras 30 GH Tecido adiposo Fígado ↑ Lipólise ↓ Tomada de glicose ↓ Adiposidade ↑ Síntese de RNA ↑ Síntese de Proteína ↑ Gliconeogênese ↑IGFBP ↑IGF Músculo ↑ Tomada de aas ↑ Síntese de Proteína ↓ Tomada de glicose IGF Coração, Ossos e Pulmão Condrócitos ↑ Síntese de RNA ↑ Síntese de Proteína ↑ Síntese de DNA ↑ No. e tamanho das células ↑ Tomada de aas ↑ Síntese de Proteína ↑ Síntese de RNA ↑ Síntese de DNA ↑Colágeno ↑ No. e tamanho das células ↑ Tamanho e função do órgão ↑ Crescimento linear Ações metabólicas do GH • Carboidratos – Aumenta glicose plasmática – Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico) – Aumenta liberação de glicose pelo fígado • Proteínas – Aumenta tomada de aa pelos tecidos – Aumenta síntese proteíca – Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio • Lipídios – Lipolítico – Cetogênico • IGF ou Somatomedinas – Estimulação do crescimento 31 Ações metabólicas: IGF-1 & -2 • Regulação da proliferação celular • Estimulação da diferenciação celular • Estimulação do metabolismo celular Ações metabólicas: IGF-1 & -2 • Efeitos em ossos e cartilagens – Estimulação do Condrócitos (formação de cartilagem) – Mitogênicos – Estimulação de Osteoblastos – Estimulação da formação de colágeno – Estimulação da formação da matrix óssea • Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia – Homologia com a pro-insulina 32 33 Fatores que afetam a secreção do GH: Fatores estimuladores Fatores inibidores Baixa concentração de glicose Alta concentração de glicose Baixa concentração de ácidos graxos livres Alta concentração de ácidos graxos livres Arginina Obesidade Jejum ou fome Senescência Hormônios da puberdade Somatostatina Exercício Hormônio do crescimento Estresse Agonista beta-adrenérgicos Estágios III e IV do sono Gravidez Agonistas alfa-adrenérgicos Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução: Dopamina Endorfinas Inibina Norepinefrina HIPOTÁLAMO GnRH Testosterona/ Estradiol GnRH Inibina HIPÓFISE FSH LH FSH Folistatina Inibina Ativina Testosterona/ Estradiol LH Gônadas Testosterona/Estradiol 34 Hormônio de Liberação das Gonadotropinas • Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo • Peptídeo de 10 aas • Atua via receptor de membrana acoplado à proteína G, ↑ IP3, ↑Ca+2 • ↑ Liberação de LH e FSH • ↑ Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC • Secreção Pulsátil – flutuações ultradianas. Ação das Gonadotropinas: • Hormônio (LH) Luteinizante • Hormônio Folículo Estimulante (FSH) – ↑ AMPc – Secreção de testosterona e de outros produtos pelas células de Leydig dos testiculos e pelas células intersticiais do ovário – ↑ AMPc – Estimula secreção de estradiol das células granulosas do ovários e das células de Sertoli dos testículos – Espermatogênese – Oogênese 35 Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação: HIPOTÁLAMO TRH FLP Dopamina Somatostatina TRH FLP HIPÓFISE Prolactina Prolactina Glândulas Mamárias Gônadas Mecanismo de ação da prolactina: Prolactina LEITE Receptor Tirosina-quinase Síntese Síntese de Lactose de Lipídeos Enzimas Enzimas Enzimas Ribossomos RNAm Fosforilação Fatores de transcrição DNA Glândulas mamárias 36 Hormônios da Neuro-hipófise: Neurônios Produtores de ADH e de Ocitocina Hipotálamo Sangue Arterial Adeno-hipófise Vasos Portais Longos Eminência Mediana ADH Ocitocina Infundibulum • Hormônios produzidos e secretados por neurônios Hipotalâmicos – Hormônio Anti-diurético Vasopressina – Ocitocina ou • Liberação por exocitose • Controle por estímulos nervosos que se originam no hipotálamo Neuro-hipófise TSH Vasos Portais ACTH Curtos LH FSH GH Prolactina Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology. Hormônio Antidiurético • Peptídeo de 9aas • Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo – terminais nervosos da neurohipófise ADH Molécula Precursora neurofisina glicoproteína Peptídeo sinalizador Gene Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 37 Regulação da secreção de ADH: • Osmorreceptores no Hipotálamo – osmolalidade dos líquidos corporais ADH plasmático (pg/ml) Pressão sanguínea/volume Basal Osmolalidade Plasmática • Barorreceptores – Controle hemodinâmico – volume e pressão no sistema cardiovascular Variação (%) Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Mecanismos de controle da secreção de ADH: Osmorreceptores Núcleo Paraventriculares Núcleo Supraóptico Quiasma Óptico Adenohipófise Hipófise Cerebelo Centro Vasomotor (Medula Oblonga) Neurohipófise Aferências Barorreceptoras Nervos Vago e Glossofaríngeo Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology. 38 Mecanismo de ação – Hormônio Antidiurético nos rins ADH V2 GTP H2O β γ α AMP AC AMPc Canais de H2O Células do Ducto Coletor PKA inativa PKA ativa Ações da Ocitocina: • Peptídeo de 9 aas • Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, ↑ IP3 e ↑ Ca+2 • Causa contração do útero grávido • Causa ejeção do leite por contração das células mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias • Secreção estimulada por sucção da mama 39
