a,b- Diaminoácidos : Importância e Métodos Sintéticos - início

Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
CENTRO DE ESTUDOS GERAIS
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
“ESTUDOS SOBRE A REAÇÃO DE MANNICH EM BASE DE
SCHIFF DERIVADA DE PINENO VISANDO A SÍNTESE DE α,βDIAMINOÁCIDOS.”
Niterói
10/2006.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
FICHA CATALOGRÁFICA
CORDEIRO DE FARIAS, Florence Moellmann
Estudos sobre a reação de Mannich em base de Schiff derivada de
pineno visando a síntese de alfa,beta-diaminoácidos. Niterói, UFF, GPQ,2006.
Tese: Doutorado em Química Orgânica
1. Alfa,beta-diaminoácidos; 2. Reação de Mannich; 3. Hidroxi-Pinanona; 4.
Auxiliar de quiralidade; 5. Teses
1. Universidade Federal Fluminense
2. Título.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
“ESTUDOS SOBRE A REAÇÃO DE MANNICH EM BASE DE
SCHIFF DERIVADA DE PINENO VISANDO A SÍNTESE DE α,βDIAMINOÁCIDOS.”
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de PósGraduação em Química Orgânica da Universidade
Federal Fluminense como requisito parcial para a
obtenção do grau de Doutor em Química Orgânica.
Orientador :
Prof. Dr. Sergio Pinheiro
Niterói
10/2006.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Este trabalho foi realizado no Laboratório de Síntese Assimétrica
(LASA) no Departamento de Química Orgânica do Instituto de
Química da Universidade Federal Fluminense, sob a orientação do
Prof. Dr. Sergio Pinheiro.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
“As coisas estão no mundo, só que eu preciso aprender”.
Paulinho da Viola
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A João Augusto, por tudo.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador e amigo Sergio Pinheiro. A interseção amigo e
orientador é, às vezes, muito difícil. Sergio soube conduzi-la
magistralmente.
A todos os meus colegas do Departamento de Química Orgânica da UFF
pelo apoio incondicional. Um agradecimento especial aos amigos Maria
Fernanda, Maria Cecília, Marcos Costa e Carlos Magno, presença
constante nos momentos, tanto de alegrias, quanto de tristezas, vividos no
decorrer deste processo.
Não tenho palavras para agradecer ao Rodrigo Bagueira Vasconcellos de
Azeredo. Foram muitas “fids” desastradamente não gravadas e
recuperadas, com muito bom humor, pelo Rodrigo.
Aos funcionários do Departamento de Química Orgânica da UFF, pelo
apoio e carinho. Os queridíssimos Ana Cristina e Seu Geremias merecem
uma citação especial, pelos milhões de “galhos quebrados”.
A Liliane Cunha de Mello, secretaria do Programa de Pós-Graduação em
Química Orgânica, pela paciência em fornecer as mil e uma cartas e
declarações exigidas pela universidade para um docente em capacitação.
Aos funcionários da Central Analítica da UFF, especialmente a Lívia
Gonelli e Rosana Strolla Valetutto .
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Aos colegas dos laboratórios dos professores Vitor Francisco Ferreira e
Maria Cecília Bastos Vieira de Souza , pelos “quinhentos mil empréstimos”
de reagentes . Sem eles esta tese não teria saído.
O retorno, depois de velha, a um laboratório de pesquisa na condição de
aluna de pós-graduação foi um grande aprendizado. Aos meus “mestres”
Luana Marins, Neide Epifanio, Sandro Greco e Sandro Guimarães, muito
obrigada. O “pequeno” grande amigo Ronaldinho merece mais que um
agradecimento. Muito obrigada pelas horas de conversas químicas,
filosóficas, fofocas e, principalmente, pela força dada em todos os
momentos complicados em que você esteve junto.
A galera PIBIC também foi fundamental para a realização deste trabalho.
Um abraço apertado para a Tati e para o Dedé.
Aos amigos “uffinianos” extra Instituto de Químico, Renata, Regininha,
Theo e Luiz Carlos. Valeu o ombro amigo e a presença constante nos
momentos difíceis vividos neste percurso.
Muitas pessoas foram importantíssimas em minha formação profissional.
Um brinde especial aos Drs. Paulo Roberto Ribeiro Costa e Eliezer Jesus
de Lacerda Barreiro.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ao Dedero e papai, minha torcida organizada do céu.Tenho certeza que o
dia de hoje está sendo comemorado por essas bandas.
A minha mãe, que além do carinho e presença constante, mostra-nos
diariamente que a vida, mesmo doída, é para ser vivida e desejada.
A João Augusto, por tudo. Na etapa de escrita desta tese, extremamente
corrida, obrigada pelas feiras e supermercados realizados sozinho, e,
principalmente, pela compreensão da ausência.
Ao Nando, Ricardo, Juliana, Vímia, Juju, Carolina e Gabriel. Família
querida. Obrigada pelo carinho.
A Maria, Thiago , Pedro e Mário , filhos queridos. A chegada até aqui tem
muito a ver com vocês.
A Mel, que chegou para mostrar que a vida é linda!
A todos que eu não citei, por uma falha de memória, aquele abraço.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ι. Introdução
1.α,β− Diaminoácidos : Importância e Métodos Sintéticos
1.1.Importância
Os α,β-diaminoácidos representam uma classe de moléculas de grande
importância em química orgânica, pois constituem fragmentos estruturais de compostos
biologicamente ativos, além de serem bastante utilizados como blocos de construção em
síntese orgânica.1
São encontradas na natureza em sua forma livre, como pode-se destacar o
ácido L-α,β-diaminopropiônico (L-Dap), isolado de extratos proteicos do bicho da seda
(Bombyx sp) e de sementes de várias espécies de Mimosa e Acácia, e os dois
diastereoisômeros do ácido α,β-diaminobutanóico (α,β-Dab), identificados em nódulos
da raiz de Lotus tenuis contaminadas por fungos (Quadro 1).2
NH2
H2 N
COOH
NH2
L- Dap
COOH
NH 2
(2S,3S) - Dab
Quadro 1: Exemplos de α,β-diaminoácidos encontrados na natureza.
Dentre o grande número de aminoácidos não proteinogênicos isolados como metabólitos
secundários de plantas deve-se destacar os α,β-diaminoácidos heterociclos derivados de
alaninas β-substituídas (Quadro 2). Assim, o ácido L-quisquálico, obtido da semente e
dos frutos de Quisqualis chinensis L., possui ação agonista em dois subgrupos de
receptores de aminoácidos excitatórios do sistema nervoso central, possuindo afinidade
especial por receptores de cainato, AMPA e metabotrópicos.3 Por sua vez, a mimosina ,
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
obtida de sementes de Leucaena leuciphela ou Mimosa pudica,possui ação
bloqueadora da proliferação celular (atividade anti-neoplásica),
e alguns de seus
derivados agem como quelantes de Fe(III) com potencial aplicação em clínica
médica no tratamento de talassemias.4 Outro exemplo que pode-se citar é o 1-pirazolilalanina, isolado de Citrullus vulgaris, e com ação hipoglicemiante.5
O
HN
O
N
O
COOH
NH 2
Ácido L-quisquálico
HO
N
COOH
N
N
NH 2
O
L-mimosina
COOH
NH 2
L-1-pirazoil-alanina
.Quadro 2 : Alaninas β-substituídas.
Dois
α,β-diaminoácidos simples isolados de plantas apresentam ação
neurotóxica (Quadro 3) : a L-β-metil-amino-alanina ( L-BMAA) é um agonista dos
receptores ionotrópicos de glutamato. É isolado das palmeira do gênero Cycas (Cycas
micronésia), abundante no ecossistema da ilha de Guam, e encontrada também em várias
espécies de cianobactérias que vivem em simbiose com estas palmeiras. Os morcegos
desta ilha (chamados de “raposas voadoras”) alimentam-se dos frutos da palmeira e
podem acumular até 3.556µg de L-BMAA por grama de peso seco. O uso destes
morcegos como alimento dos povos indígenas da ilha de Guam (chamorros), mostra
claramente uma correlação entre a concentração deste aminoácido no córtex cerebral
frontal e a alta incidência de doenças degenerativas cerebrais
2,6
(esclerose lateral
amiotrófica ,7 Mal de Parkinson e Doença de Alzheimer) nesta população. O ácido 3(N-oxalil)-L-2,3-diamino propiônico (β-ODap) , isolado de Lathyrus sativus L, uma
espécie de cereal muito utilizado como alimento na Índia e na Etiópia , é um agonista do
receptor de glutamato e responsável pelo desenvolvimento de uma doença
neurodegenerativa que causa paralisia de partes do sistema límbico.2
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
COOH
N
H
HOOC
NH2
L-BMAA
N
H
COOH
NH 2
β-Odap
Quadro 3: α,β-diaminoácidos que atuam como neurotoxinas.
Os α,β-diaminoácidos também são muito encontrados como parte do esqueleto
de moléculas mais complexas. Neste aspecto, pode-se destacar os antibióticos peptídicos
(Quadro 4) Bleomicina A2 (Blenoxane® ) e Peplomicina , antitumorais utilizados em
Linfomas de Hodghin’s, tumores de testículos e carcinomas de pele e Capreomicina
(Capastat® ), com aplicação como tuberculostático.2
O
O
NH2
H
N
N
N
H2 N
HO
OH
O
HO
N
H
O
N
N
H
N
HO
O
HN
OH
O
N
CONH2
O
S
RHN
NH 2
O
S
N
H
OH
O
H 2N
N
H
NH
NH
O
H
N
O
H HN
N
O
N
H
O
H
N
O
OH
OH O
H 2 NOC
NH 2
CONH 2
NH O
OH
O
NH 2
N
H
O
Capreomicina A
R=
S+
R=
N
H
X-
Bleomicina A 2
Peplomicina
Quadro 4 : Antibióticos peptídicos contendo unidades de α,β-diaminoácidos.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Nas últimas décadas tem-se assistido ao desenvolvimento da química de
produtos marinhos e o oceano tem representado uma fonte importante de produtos com
atividade biológica. Neste aspecto, também aí são encontrados tanto α,β-diaminoácidos
livres, quanto peptídeos que apresentam
estas unidades em seu esqueleto . Como
exemplos (Quadro 5) pode-se citar a disibetaína e os peptídeos diclocinamida A, agente
antitumoral
com
ação
específica
em tumores sólidos e
cicloteonamida B,
inibidor da trombina.2 Cabe destacar que em 2004 o grupo de Kashman relatou o
isolamento e identificação da calinormina A, onde observa-se pela primeira vez a
unidade α-amino-β-amida-insaturada em um peptídeo marinho.9
Br
O
(H 3C)3 +N
O 2C
HN
O
N
H
O
HO
Disibetaina
O
H
N
OH
N
NH H
H HN
N
N
H
O
O
NCH3
Cl
O
CONH 2
Ciclocinamida A
NH 2
HN
N
H
O
H
N
NH O
O
N
O
H
N
NH
H
N
O
NH
HN
O
N
O
N
O
OH
Cicloteonamida B
HN
O
O
O
O O
N
HN
O
HO 2C
OH
O
NH
N
HN
HN
O
O
Calinormina A
Quadro 5 : Produtos naturais marinhos contendo unidades α,β-diaminoácidos.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
α,β-diaminoácidos também tem apresentado papel relevante na obtenção de
peptidomiméticos. O grande avanço no estudo desta classe de compostos se explica à
medida que estas substâncias mimetizam os peptídeos originais sob determinados
aspectos, como, por exemplo, estrutura tridimensional, ao mesmo tempo em que
conferem propriedades únicas tais como estabilidade frente a proteases e maior
especificidade em relação à atividade biológica,10 o que torna-os excelentes candidatos a
fármacos.
Várias abordagens11 são descritas para a obtenção de peptidomiméticos, dentre as
quais podemos destacar: a) união de dois aminoácidos vizinhos em uma cadeia peptídica
através da formação de lactamas, o que implica em maior rigidez conformacional; b)
modificações do esqueleto peptídico por substituição das ligações amidicas por grupos
isostéricos ; c) formação de isômeros retro-inversos ( substituição por D- aminoácidos ,
o que implica na reversão da topologia do peptídeo); d) formação de macrociclos,
acarretando uma restrição da conformação global do peptídeo e e) substituição de um ou
mais aminoácidos da cadeia peptídica por aminoácidos não proteogênicos como α,βdiaminoácidos.
Dentre os vários métodos possíveis utilizados para induzir rigidez
conformacional em uma cadeia peptídica, a incorporação das denominadas “Lactamas de
Freidinger”
12
tem-se mostrado bastante eficiente, principalmente para a obtenção de
inibidores de peptidases.13 O dipeptídeo I (Quadro 6) que possui a “dobra em β"
amarrada em uma β-lactama apresenta atividade inibidora da α-quimotripsina.14
A
obtenção
de
peptidomiméticos
em
que
α,β-diaminoácidos,
especialmente L-Dap (ver Quadro 1), são incorporados à cadeia peptídica em
substituição aos aminoácidos proteogênicos tem levado a resultados promissores.2
Assim, a substituição de dois resíduos de Lis por L-Dap de um dímero da alameticina
(II), (Quadro 6), resulta em uma reversão da seletividade iônica, indicando que L-Dap
pode desempenhar papel relevante no transporte iônico das membranas celulares.15
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Dentro deste mesmo contexto, a introdução de um resíduo L-Dap no aminoácido
N-terminal da Bombesina (peptídeo ligante dos receptores de gastrina - GRPR - e
presente em altas concentrações em várias neoplasias humanas) gera um sítio quelante
no peptídeo (III) (Quadro 6) capaz de retirar a gastrina excessiva de células tumorais.2
O
Gln
Phe
Ph
N
HN
t BuO
O
O
O
N
O
Gln
HO2 C
Phe
II
I
NH-Ac
HN H 2C CH
O
NH
CH2
O
NH
HN H 2C CH
O
NH 2
NH 2
(Ser)3 Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met NH 2
H 2N
III
O
Quadro 6 : Peptidomiméticos contendo α,β−diaminoácidos.
Em função da presença de um segundo grupo amina, o que acarreta em
uma maior capacidade de quelação, α,β-diaminoácidos tem sido bastante utilizados
como ligantes em sínteses em fase sólida, permitindo grande diversidade na utilização
em bibliotecas de química combinatorial.2 Assim,
livrarias de dicetopiperazinas
biciclicas foram sintetizadas utilizando α,β-diaminoácidos como ligantes de resinas de
a-hidroxi-metil poliestireno,
12
bem como derivados do Dap (ver Quadro 1) foram
ligados a p-metil-benzidril-aminas com aplicação na síntese de hidantoínas em fase
sólida (Esquema 1).16
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2
R4
O
O
FmocN
O
N
NBoc
O
R
NH
N
R1
N
R3
O
Dicetopiperazinas Biciclicas
O
H2 N
R
1
2
NHBoc
H
n N
N
H
O
HN
O
R
1
N
O
NHCOR
n
NH2
O
Hidantoínas
Esquema 1: Aplicação de α,β-diaminoácidos em
química combinatorial.
Outra área em que os α,β-diaminoácidos são importantíssimos é a de
moléculas com potencial aplicação terapêutica ou já em uso clínico. Neste sentido,
pode-se citar: UBP 304, um antagonista seletivo e potente do receptor cainato GLUk5 ;17
alanosina, que possui atividade antitumoral em leucemias linfoblásticas agudas da
célula-T;18 Roxifibam , pró-fármaco que atua como antagonista da glicoproteína
plaquetária do receptor IIb/IIIa com conseqüente utilização em tromboses intravasculares
e angina pectoris2 e o Imidapril com utilização clínica como hipotensor, em infartos
agudos do miocárdio e deficiências cardíacas crônicas, à medida em que exerce ação
inibitória da enzima conversora de angiotensina (ACE), inibindo
angiotensina II (Quadro 7) .2
a biossíntese da
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
CO2H
N
N
(H3 C)3 COOC
S
O
CO 2H
NH 2
UBP 304
N
O
H
N
HN
COOH
N
OH NH 2
N O
H 2N
NH
COOCH 3
O
Roxifibam
Alanosina
H
N
O
O
N
N
EtOOC
HOOC
Imidapril
Quadro 7 : Exemplos de fármacos que contém α,β-diaminoácidos
em sua estrutura.
Os análogos de 2-carboxi-piperazinas constituem um grupo especial de
moléculas com atrativos farmacológicos, onde a unidade α,β-diaminoácido encontra-se
rigidamente amarrada em um ciclo alifático de seis membros. Neste enfoque, podemos
citar o ácido (R) 4-(3-fosfopropil)-2-piperazina ((R)-CPP), antagonista seletivo de
receptores NMDA (glutamato) com aplicação terapêutica potencial em epilepsia.19
Entretanto, o análogo carboxi-piperazinico que causou maior impacto
terapêutico é ,indubitavelmente, o Indinavir, um inibidor de protease do HIV, de uso
corriqueiro no tratamento (“coquetel”) da SIDA (Quadro 8). Vale ressaltar, por outro
lado, que a rápida resistência adquirida por usuários deste fármaco, além de efeitos
colaterais sérios, tem levado a procura cada vez mais intensa de inibidores mais potentes
de proteases virais, o que tem resultado em inúmeros estudos envolvendo análogos do
Indinavir.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H
N
N
N
HO2 C
(R)-CP P
PO 3H 2
O
OH
OH
N
N
t BuHN
O
N
Indinavir
Quadro 8 : Fármacos contendo a unidade 2-carboxi-piperazina.
Considerando-se a importância que α,β-diaminoácidos apresentam,
associado à complexidade sintética da construção de dois centros nitrogenados vizinhos,
abordagens visando a construção estereosseletiva desta classe de substâncias
representam o estado da arte em química orgânica sintética. A seguir apresentaremos
uma revisão das principais abordagens sintéticas descritas com esta finalidade.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.2.Métodos Sintéticos
Para facilitar a discussão das metodologias existentes para a obtenção de
α,β-diaminoácidos as várias abordagens sintéticas serão descritas em dois itens : 1.
Métodos que partem do esqueleto carbônico básico e atingem as moléculas alvo por
reações de transformações de grupos funcionais e 2. Métodos que envolvem a formação
de ligações carbono-carbono.
1.2.1.Métodos que envolvem a transformação de grupos funcionais:
Introdução dos átomos de nitrogênio na cadeia carbônica.
Estes métodos serão discutidos conforme três abordagens, como mostrado no
esquema retroanalítico (Esquema 2) : Rota a : Partindo de aminoácidos, contendo um
grupo funcional na posição β que permita a obtenção do produto desejado por
interconversão deste grupo funcional ; Rota b: Partindo de compostos alílicos por
reações na ligação insaturada e Rota c: Por formação da ligação C-N utilizando um
sistema nitrogenado eletrofílico.
X
b
NH 2
X
CO 2H
a
NH 2
H 2N
CO2 H
R
X = OH, NH 2
c
X
CO2 R
"N
"
Esquema 2 : Abordagens retroanalíticas utilizadas para a introdução de
grupamentos nitrogenados no esqueleto carbônico.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.2.1.1.Obtenção de α,β-diaminoácidos a partir de aminoácidos
contendo uma função hidroxila na posição β.
Estes métodos envolvem a interconversão da função hidroxila da serina,
treonina e alotreonina em amina. Para esta transformação o método mais utilizado é, sem
dúvida, a reação de Mitsunobu.21 Este protocolo, entretanto requer grupos protetores nas
funções ácido carboxílico e α-amino, além de exigir cuidados para evitar produtos de
eliminação e formação de aziridinas.22
Por outro lado, Vederas e cols.
23
observaram que a aplicação das condições de
Mitsunobu em substituição intramolecular na N-Boc-Ser (1) gerava a lactona 2 sem
epimerização. Esta lactona passou a ser um intermedário importante para a síntese de
vários compostos contendo a unidade α,β-diaminoácido,24 como exemplificado na
obtenção do análogo da L-encefalina 3 (Esquema 3). 25
OH
PPh3 , DMAD
Boc
N
H
COOH
THF
o
- 78 C t.a.
2
t BuO
O
CO2Me
+
BocHN
2
NH
t BuO
NHBoc O
H
N
N
H
O
Ph
o
NHS,DMF,23 C, 55%
t BuO
CO2Me
N
o
i. CH3CN, 65 C
ii. H-Phe-Leu-OtBu,EDC,
NHBoc
BocHN
O
NHBoc
72%
1
O
O
CO2 H
O
BocHN
NH H
N
N
O
3
Esquema 3: Síntese da lactona 2 e do derivado 4.
O
N
H
Ph
CO 2H
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Além das condições de Mitsunobu, são poucos os trabalhos que envolvem
uma substituição nucleofílica direta em derivados β-tosilados dos β-hidroxiaminoácidos26ou na β-cloro–alanina27, devido a formação, principalmente, de produtos
de eliminação. Uma estratégia muito utilizada para sobrepor estas reações colaterais
adveio com a síntese da N-hidroxi-β-lactama 4 28a partir da L-serina. Um exemplo da
aplicação desta metodologia é mostrado no Esquema 4 na síntese do ácido Lquisquálico 5.29
N
Boc-L-Ser-NH2
OH
THF t.a.
BocHN
O
4
O
H
N
LiSEt
O
BocHN
HN
O
O
O NH3 +
N
-
5
CO 2
Esquema 4: Síntese do ácido L-quisquálico 5 a partir da lactama 4.
Uma alternativa ao uso da lactama 4 consiste na formação de aziridinas
com subseqüente abertura do anel por um nitrogênio nucleofílico.30 O Esquema 5
exemplifica a obtenção do ácido L-quisquálico (5) por este método. 30
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
HN
HO
Boc
N
CO 2tBu PPh 3, DEAD
THF
NHBoc
6
O
CO 2tBu
O
N
H
DMF
58%
O
O
NHBoc
N
HN
CO 2tBu
O
CF3CO2H
anisol
> 99%
O
O
HN
NH3 +
N
CO2-
O
5
Esquema 5: Síntese do ácido L-quisquálico 5 a partir da aziridina 6.
Outra abordagem consiste na interconversão da função hidroxi-metila da
L-serina via formação do “ aldeído de Garner” (7) .26a,31 Um exemplo é mostrado no
Esquema 6, na síntese do derivado de 4-aza-lisina 8, utilizado em sínteses em fase
sólida.32
OHC
Boc-L-Ser
Cbz
O
N
7
BocNH(CH 2 )2NH2
NaBH 3CN, MeOH-AcOH
35%
BocHN
O
N
H
Cbz
Boc HN
N
N
COOH
NHCbz
O
8
Esquema 6 : Síntese do derivado 8 a partir do “aldeído de Garner” 7.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Falorni e colaboradores aplicaram esta mesma estratégia (substituição da
função hidroxi-metila da serina) para o desenvolvimento de um método sintético
genérico para a obtenção de carboxi-piperazinas.33 O Esquema 7 mostra sua utilização na
síntese do (R)-CPP (9).34
CO2 H
H
N
NHCBz
+
H 2N
EtOCOCl, EtOAc
O
N
66%
BzCHN
O
CO2 Me
OH
OH
HCl. CO H
2
H
N
CO 2H
N
H
ee > 95%
9
Esquema 7: Síntese do (R)-CPP (9).
1.2.1.2.Obtenção de α,β-diaminoácidos a partir do ácido
aspártico e asparagina.
Outras abordagens bastante utilizadas na síntese de α,β-diaminoácidos
envolvem o uso dos rearranjos de Hofmann ou Curtius.35 O Esquema 8 mostra a
obtenção do α,β-diaminoácido 10, intermediário da síntese da (+)-biotina (11), por
rearranjo de Hofmann.36
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
HO2C
HO2 C
NHCbz
MOMO
CO2H
NHCbz
CONH 2
H 2 O, 70%
CO2 H
S
CO2 H
MOMO
NaOCl, NaOH
HN
NCbz
O
10
NCbz
HN
O
11
Esquema 8: Obtenção da (+)-biotina 11.
1.2.1.3.Obtenção de α,β-diaminoácidos a partir substratos
alílicos
A partir de aminas e álcoois alílicos:
Aminas e álcoois alílicos opticamente ativos são excelentes precursores
para a obtenção de α,β-diaminoácidos.37 Um exemplo pode ser visto na síntese de um
análogo da cadeia lateral do taxol (12) a partir do álcool cinâmico (13) (Esquema 9). A
etapa chave desta metodologia reside na abertura do epóxido pelo ataque intramolecular
do nitrogênio da função carbamato. Este epóxido, por sua vez, é formado por epoxidação
assimétrica de Sharpless no álcool alílico 13. 38
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
OH
O
OH
NHBz
i. NaH, THF
ii. LiOH, H2 O
70%
13
NaN3 , TMSCl
89%
DMF, 64%
O
NHBz
CO 2H
N3
MsCl, NEt3
O
HN
O
HN
O
NHBoc
12
Esquema 9 : Obtenção do análogo da cadeia do taxol 12 a partir de 1.
A partir de ácidos e ésteres α,β-insaturados.
α,β-Dibromopropionatos e succinatos, obtidos por adição a ligação insaturada
de ésteres α,β-insaturados, também são excelentes substratos para a geração de α,β
-diaminoácidos.39 Recentemente, Nadir e colaboradores relatam a síntese de L e D-Dap
(13), tendo como etapa-chave a abertura da aziridina 14 por ataque do isocianato quiral
15.40
A
substância 14 foi facilmente obtida a partir do éster
correspondente (Esquema 10).
α,β-insaturado
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Br
CO 2Me
CO 2Me
Br
O
C
MeO2C
NTs +
14
Ph
N
Ts
N
NaI
O
MeO 2C
15
N
CO 2H
H 2N
Ph
NH 2
13
ed: 30%
Esquema 10: Obtenção de L-Dap 13 a partir da aziridina 14.
Uma metodologia bastante convincente para a obtenção de α,βdiaminoácidos é a diaminação enantiosseletiva de ésteres α,β-insaturados.41 Neste
sentido, a diaminação mediada pelo complexo bis- (terc-butil-imido)-ósmio 16 do
cinamato de 8-fenil-mentoxi (17) leva ao intermediário 18 (88% e.d.) , facilmente
convertido a α,β-diamino-amida 19 (Esquema 11).42
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O N tBu
Os
t
O
N Bu
16
O
Ph
O
Ph
THF, -15o C
17
Bu t
O
*
Os N
CO 2 R
ON
t
Bu Ph
ed = 88%
18
1.tBuNH 2 , ZnCl2
2. NaBH 4 , EtOH, t.a.,
95%
t
Ph
NH B u
t
CONH Bu
NHtBu
19
Esquema 11: Diaminação estereosseletiva do cinamato 17.
A amino-hidroxilação
de ésteres α,β-insaturados, seguida
de
manipulação adequada do amino-álcool resultante, é outra abordagem muito utilizada
para a formação de α,β-diaminoácidos.43 Neste contexto, Sharpless e colaboradores
desenvolveram uma rota curta e eficiente para a obtenção de α,β-diamino ésteres 20 a
partir de misturas regioisoméricas dos amino-hidroxi-propanoatos 21 e 22, advindo do
éster glicidico trans 23 (Esquema 12).44
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
CO2 Et
Ph
CF3 CO 3H
O
CO2 Et
Ph
OH
NR 2
R 2 NH, EtOH
refluxo, 94-99%
CO2 Et
Ph
(+)
+
NR 2
OH
22
21
23
CO2 Et
Ph
MsCl, Et3 N , CH 2Cl2
0 oC, 94-99%
R 2NH = O
NH , HN
NPh , Bn 2NH
Cl
NH
NR 2
CO2 Et
Ph
2
(+)
1 2
Ph
NR R
CO2 Et
( +)
NR 2
R1 R 2NH
K 2CO3 , MeCN
72-99%
Cl
CO2 Et
Ph
NR2
( +)
r.d. : 92:8 - 100:0
20
R 1R 2NH = NH3 , n BuNH 2, tBuNH 2
NH2 ,
HN
NPh , HN
,
N
H
N
Esquema 12 : Metodologia de Sharpless para a obtenção dos α,β-diaminoésteres 20.
Derivados de ácidos α,β-insaturados também são utilizados como
aceptores de Michael frente a nucleófilos nitrogenados para gerar α,β-diaminoácidos. 2,45
O Esquema 13 mostra exemplos de sínteses dos diastereoisômeros (2S,3S) (24) e
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
(2R,3S)-Dab (25), obtidos opticamente puros, a partir do amino-éster 26 que, por sua
vez, foi gerado por adição de Michael diastereosseletiva no éster 27 (Esquema 13).46
N
H
Ph
i. nBuLi
t
ii.
CO2 Bu
Ph
27
o
i. LDA, -78 C
NBn
CO2 tBu
26
ii. trisilazida, THF, -78 oC
Ph
NBn
CO 2tBu
iii. AcOH, THF, -78 oC
32%
NH 2
ed > 95%
o
i. LDA, THF, -78 C
ii.
N
, 62%
NH2
S O
O2
CO2H
NH 2
ed > 95
Ph
NBn
t
CO2 Bu
OH
NH2
CO 2H
(2S,3S)-Dab
24
NH 2
(2R,3S)-Dab
25
Esquema 13: Obtenção de 24 e 25 por adição de Michael.
1.2.1.4.Obtenção de α,β-diaminoácidos a partir de aminação de
enolatos.
A aminação eletrofílica de enolatos representa uma rota importante para o acesso
a α,β-diaminoácidos.47 Neste aspecto, merece destaque a metodologia desenvolvida pelo
grupo de Miller baseada na introdução de um nitrogênio no C-3 de β-lactamas.48 O
Esquema 14 mostra a síntese de um análogo da Rodopeptina B5 (28) a partir da βlactama 29. 49
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
(CH2 )10CH 3
(CH2)10 CH 3
N
O
29
OBn
H2, Pd/C
MeOH
O
N
2. TMSN 3 , iPr2NEt, CH 3CN
72%
OH
O
N3
O
H2 N
(CH 2) 10CH 3
H 3C(H2 C)10
NH
1. TsCl, iPr 2NEt, quant.
H
N
N
H O
O H
N
N
H
(CH 2) 4 NH 2
O
28
Esquema 14 : Obtenção do análogo da Rodopeptina B5 (28) a partir da βlactama 29.
O desenvolvimento recente de rotas sintéticas para a obtenção de α,β-diaminoésteres α,β- insaturados
50
permite prever a aplicação da hidrogenação enantiosseletiva
para a geração de α,β-diaminoácidos. Esta abordagem já é utilizada
51
e pode ser
exemplificada na síntese do derivado pirazinico 30, intermediário sintético importante
para a obtenção do Indinavir (Esquema 15). 52
Boc
N
N
N
CONH tBu
N
Cbz O
NHtBu
i. H2 , [(R)-BINAP-(COD)Rh]TfO
MeOH, 70 bar
96%
ii. Pd/C, H2 , MeOH
Boc
N
N
H
NHtBu
30
O
Esquema 15: Hidrogenação enantiosseletiva para a obtenção do
intermediário 30.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.2.2.Métodos que envolvem a formação de ligação C-C:
Para facilitar a apresentação desta discussão, as diversas abordagens para a
construção da ligação C-C serão abordadas conforme a ligação formada, como mostrado
na análise retrossintética abaixo (Esquema 16):
NH 2 O
c' c b a
R
OH
H 2N R b'
NR1
R2 c
3
NZR
b
CO2 R
NH2
H2 N
CO2 H
R2HN
X
R
NHR 1
b Y
"
CO2 H"
a
Esquema 16: Abordagens que serão utilizadas na discussão de formação
da ligação C-C.
1.2.2.1. Métodos de formação da ligação b-c:
A partir de iminas:
Nesta abordagem, a adição nucleofílica de glicinatos a iminas representa, sem
dúvida, um dos métodos mais importantes. Este tópico será discutido separadamente na
segunda parte da introdução deste trabalho (Reações de Mannich Estereosseletivas).
A adição de nitro-alcanos a iminas também é utilizada
para a formação de
α,β-diaminoácidos. Jørgensen e colaboradores desenvolveram uma metodologia
utilizando catálise assimétrica que consiste na reação de aza-Henry entre o iminoéster 31
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
e compostos nitro 32. A reação ocorre com alta diastereosseletividade e excessos
enantiméricos acima de 95% para o isômeros anti-β-nitro-α-aminoésteres (33) (Esquema
17).53 Estes ésteres, por sua vez, são facilmente convertidos, por hidrogenação com
Ra/Ni, em anti -α,β-diaminoésteres.54
O
O 2N
32
+
R
OEt
NPMP
31
NO2
Et3 N, cat. (20% mol)
R
CO2Et
NHPMP
anti:syn = 77:23-95:5
ee (anti) = 95-99%
33
R = alquil, benzil
O
cat :
Ph
O
N
N
Cu
(OTf) 2
Ph
Esquema 17 : Reação de aza-Henry para a formação de 33.
Outros eletrófilos diferentes de iminas também foram utilizados para a
obtenção de α,β-diaminoácidos. Assim, são descritas a utilização de derivados
halogenados ,55 N-bromo-metil-ftalimida
56
e aldeídos.
57
Robinson e colaboradores
desenvolveram um método de obtenção de α,β-diaminoéster 34 cuja etapa-chave
consistiu na hidrogenação enantiosseletiva do α,β-diidro-α,β-diaminoéster 35 obtido por
condensação do ácido hipúrico (36) com a dimetil-formamida-dimetil-acetal (Esquema
18). 51a
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
i. Me 2NCH(OMe)2 , tolueno
Ph
N
H
36
COOMe ii. NH OAc, MeOH
4
iii. MeCOCl, Py, CH2Cl2
68%
NH
O
H2
Ph
CO 2M
e
NHCOPh
AcHN
(R,R)-EtDuPhos-Rh
60-90 psi
N CO 2Me
H
90%
35
ee = 99%
34
Esquema 18: Síntese do α,β-diaminoéster 34 a partir do ácido hipúrico 36.
Dimerizações oxidativas de iminas constituem outro método para a
síntese de α,β-diaminoácidos. 59 Assim, por exemplo, o acoplamento do tio-glicinato 37
com o acil-imino-glicinato 38 gera o succinato Z, 39. Isomerização de 39 fornece o
isômero E (40). Hidrogenações de 39 e 40 levam a obtenção dos succinatos 41 e 42,
respectivamente (Esquema 19). 60
SEt
COOtBu
BocHN
37
+
BzH 2CN
COOMe
i. SO 2Cl2 , CH 2Cl2
BocHN
t
CO2 Bu
ii. PPh 3
BzCHN
CO2Me
Z
iii.Et 3N, THF, 61%
39
Et2NH
MeOH
52%
t
BocHN
CO 2 Bu
MeO2C
NHCBz
E
40
38
[Rh(COD)Cl]2dppf
90 bar, H 2, tolueno
[Rh(COD)Cl]2 dppf
90 bar, H2, tolueno
MeO 2C
NHCBz
t
CO 2 Bu
NHBoc
41
MeO2C
NHCBz
t
CO2 Bu
NHBoc
42
Esquema 19: Obtenção dos succinatos 41 e 42 por dimerização de glicinatos.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Iminas e análogos contendo ligação C=N também são usadas como
substratos para reações de ciclo-adição estereocontroladas, fornecendo precursores
cíclicos para α,β-diaminoácidos.61 O Esquema 20 mostra um exemplo de obtenção da
aziridina 43 através da formação in situ de um ímíno que sofre reação de ciclo-adição
com o diazoacetato 44 . A aziridina 43 , por sua vez, é convertida no (2R, 3S)- Dab (25)
em três etapas. 62
N2
CN
N
H
Ph
SnCl4 , CH 2 Cl2
t.a.
H
CO2Et
Ph
44
N
CO2H
N
Ph
43
NH 2
CO 2Et
NH2
(2R,3S)-Dab
25
Esquema 20: Obtenção do (2R,3S)-Dab (25) por reação de ciclo-adição com
diazoacetato.
A reação de Staudinger entre iminas e cetenos, ou equivalentes de, gera
3-amino-β-lactamas, intermediários importantes para a síntese de α,β-diaminoácidos.
63
Neste sentido, a síntese do antibiótico 593-A (45) é descrita através da formação da 3azido-β-lactama 46 , obtida por reação de ciclo-adição do derivado de azido-ceteno 47
com a imina 48 (Esquema 21).64
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
MOMO
O
O
Cl
N
+
N3
i. Et 3 N
OEt
ii. HCl, CH(OMe) 3 , MeOH
iii. (NH 4) 2Ce(NO3 )6
OEt
THF, H2 O
48
47
Cl
N3
NH
OMe
46
OMe
NH O
HN
O HN
Cl
( + ) - 593A
45
Esquema 21 : Síntese do antibiótico 45 por reação de ciclo-adição.
As 2-carboxi-imidazolinas e imidazolidinas são também substratos muito
utilizados para conversões a α,β-diaminoácidos e facilmente obtidos por reações de
ciclo-adições [3+2] de iminas com ilídeos azometinicos.
65
Neste contexto, o grupo de
Harwood descreve a obtenção de syn-α,β-diaminoácidos opticamente puros, utilizando
como etapa-chave a ciclo-adição do ilídio quiral 49, obtido in situ a partir da 5-(S)-fenilmorfolina-2-ona (50) , com as aldiminas 51, utilizadas em excesso no meio reacional
(Esquema 22).66
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
Ar
H
N
N
+
O
50
PPTS, tolueno
Ar
O
Ar =
Ph
Ph
O
N
OMe
Ph
N
Ar
H
O
O
ed = 100%
,
,
NO 2
Ar
N
O
49
51
,
Ph
TFA,
MeOH-H2 O
Pd(OH)2, H 2
F
NH 2
Ar
CO2 H
NH2
Esquema 22 : Obtenção de α,β-diaminoácidos por reação de ciclo-adição de iminas
com ilídios azometinicos.
1.2.2.2.Métodos de formação da ligação a-b:
A unidade ácido carboxílico pode ser incorporada ao esqueleto carbônico pela
utilização tanto de equivalentes sintéticos de carboxila nucleofílica, quanto de
eletrofílica.
Neste sentido, são utilizados como nucleófilos compostos nitro,67 alcinos
terminais 68 e nitrilas.69 A utilização do grupo nitro pode ser exemplificada na síntese do
α,β-aminoéster cíclico 52 . A diaminosulfona 53 atua como um equivalente sintético de
N-acil-imínio em uma adição ao ânion do nitrometano, gerando a nitrodiamina 54, que é
convertida em 52 via reação de Nef (Esquema 23).67a
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
NHBoc
L-Pro
N
Cbz
53
SO 2Ph
NHBoc
MeNO2 , NaH
THF, 78%
NO 2
N
Cbz
r.d. = 90:10
54
i. KMnO4 , KOH-K2HPO4
t
BuOH
ii. K2 CO 3, MeI, DMF
72%
NHBoc
N
Cbz
CO2 Me
52
Esquema 23: Obtenção de 52 por adição de nitrometano a diaminosulfona.
O Esquema 24 exemplifica a utilização de alcino terminal como
equivalente sintético para a obtenção da função ácido carboxílico. A adição de
trimetilsilil-acetileto de lítio à nitrona 55 fornece, com alta diastereosseletividade, a
(3S,4R) hidroxiamina propargílica 56, transformada subseqüentemente no α,βdiaminoéster syn, 57. Vale destacar que a substituição do grupo de proteção da nitrona
58 gera o diastereoisômero (3R,4R) (59) levando a obtenção do α,β−diaminoéster anti,
60.68
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Boc
N
L-Ser
H
O
O
t
BuPh2 SiO
Li
N
Boc
N
SiMe3
TMS
Bn
55
HO
N
SiMe 3
t
THF, -80oC
CO 2M e
56
AcO
Bn
NHBoc
Li+
NHBoc
AcO
O
THF, -80o C
N
NHBoc
H
O
+
57
TMS
BuPh2 SiO
HO
Bn
N
Bn
NHBoc
AcO
Bn
CO2 Me
N
AcO
59
58
N
60
Bn
Esquema 24 : Utilização de acetiletos como equivalentes sintéticos da função ácido
carboxílico.
Nitrilas representam o equivalente sintético de ácido carboxílico mais utilizado
na síntese de α,β-diaminoácidos. O Esquema 25 mostra um exemplo desta abordagem.
Assim, reação de Strecker diastereosseletiva entre a δ-lactama 61 e cianeto de trimetilsilano gera 62. Hidroxilação de 62 fornece 63, convertido facilmente a (S,S)-disilbetaína
(64). 69a
HO
OH
O
N
Ph
O
CN
CN
TMSCN, SnCl4
O
KHMDS, MoOPH, tolueno
N
65%
O
Ph
62
61
THF, 81%
O
N
O
Ph
ed= 80:1
63
HO
-
O
CO2
NMe 3
N
+
H
64
Esquema 25 : Utilização de nitrila como equivalente sintético da função ácido
carboxílico.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Inversamente ao discutido até o momento, a introdução de uma função
ácido carboxílico como eletrófilo é bem mais rara na literatura.2,70 Como exemplo
podemos citar o trabalho de Palomo e colaboradores, baseado no uso de um grupo fenila
como uma carboxila latente. Assim, a β-lactama 65, obtida por ciclo-adição [2+2]
ceteno-imina, foi convertida (quatro etapas) ao derivado biciclo 66. A transformação do
grupo fenila de 66 em carboxila (67) foi realizada pelo protocolo de Sharpless (Esquema
26).70a
NHBoc
N
t
Me2 BuSiO
Ph
i. MeOCH 2COCl
Et3N , CH2Cl2
ii. TBAF, THF
59%
MeO
H
NHBoc
MeO
N
OH
O
O
NBoc
N
66
Ph
65
Ph
H5IO6 , Cl3Ru.nH2O
CH3CN, CCl4, H2 O
MeO
O
NBoc
N
67
CO2H
Esquema 26: Uso do grupo fenila como uma carboxila latente.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.2.2.3.Métodos de formação da ligação b-b’ ou c-c’: Introdução de
substituintes no esqueleto diaminoácido.
Abordagens sintéticas envolvendo a introdução de substituintes carbônicos no
esqueleto de diaminoácidos são mais raras se comparadas às discutidas até aqui e
normalmente envolvem reações de alquilação .2,71 Neste contexto, podemos destacar a
primeira síntese da (R, R)-disibetaína (68) , bem como dos seus estereoisômeros (S,S)
(64), (R,S) e (S,R) (69). N-Acilação do ciano-acetato 70 com o ácido (R)-glicidico 71
gera a glicinamida 72 que, por alquilação intramolecular, fornece as pirrolidinonas
diastereoisoméricas 73 e 74. Estas são facilmente convertidas a 68 e 69, respectivamente
(Esquema 27). A mesma metodologia sintética partindo do ácido (S)- glicidico fornece
os enantiômeros correspondentes. 71a
O
EtO2 C
CN
NH 2
70
O
71 CO2H
NC
DCC, AcOEt
85%
EtO2 C
O
N
H
72
OTBS
OTBS
i.NaOEt
NC
NC
THF, 58%
EtO2 C
ii. TBSOTf
2,6 lutidina
CH2 Cl2, 95%
N
H
O
+
EtO 2C
O
N
H
43 : 52
73
74
OH
Me3 N
-
O2 C
OH
Me3 N
N
H
O
-
O2 C
69
N
H
O
68
Esquema 27 : Síntese da (R,R) (68) e (S,R) (69) –disibetaína.
Uma metodologia diferente da alquilação foi realizada por Merino e
colaboradores, onde a etapa-chave consiste em uma reação de Grignard com α-aminonitronas derivadas da L-serina. Assim, adição nucleofílica de reagentes de Grignard às
nitronas 75 e 76, ocorrem com diastereosseletividades opostas pelo ataque na face si
(obtenção de 77) ou re (formação de 78). A diastereosseleção inversa é explicada pela
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
influência que os grupos de proteção exercem na conformação do estado de transição.
Por sua vez, as hidroxilaminas 77 e 78 são facilmente convertidas nos α,βdiaminoésteres syn (79) e anti (80), respectivamente (Esquema 28). 72
Bn ON+
H
B ocN
NBnOH
O
75
RM gX, THF
BocN
R = Me, Ph, Bn
Bn O+
N
H
R
O
R
NHBoc
79
r.d. = 95:5
77
NBnOH
RMgX, THF
OTBDPS
NHBoc
76
R
OTBDPS
NHBoc
r.d. = 89:11 - 92:8
78
NHCbz
CO2Me
R
NHCbz
CO 2 Me
NHBoc
80
Esquema 28: Síntese dos α,β-diaminoésteres 79 e 80 por reação de Grignard.
Nesta primeira parte da introdução desta tese procurou-se mostrar a importância
dos α,β-diaminoácidos, bem como diversas abordagens sintéticas para sua obtenção.
Entretanto, dentre as metodologias sintéticas há de se destacar a Reação de Mannich,
assunto a ser discutido a seguir.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2. Reações de Mannich Estereosseletivas
A reação de Mannich é um dos métodos clássicos para a formação de ligação
C-C. No procedimento clássico, intermolecular, três componentes, um aldeído, uma
amina e um composto carbonilado contendo metileno ativo, reagem diretamente
formando um composto β-amino-carbonilado (base de Mannich). O mecanismo
simplificado desta reação é mostrado no Esquema 29.
O
O
HNR 2.HCl
1
R
CH 2O
R2
HNR 2.HCl
- HCl
HNR2
R1
+CH 2 O
HO
2
R
Bases de Mannich
+
H 2C NR 2 Cl
- HCl,+H 2 O
O
OH
R1
H 2C NR 2+ Cl-
+ HCl, -H2 O
NR 2
- CH 2O
+ HCl
NR 2
R1
R
2
O
R
2
R1
2
NR 2
. HCl
R
Esquema 29: Mecanismo simplificado proposto para a reação de Mannich.
Apesar da grande aplicabilidade desta reação, protocolos tradicionais
requerem, na maioria das vezes, altas temperaturas e longo tempo reacional, o que
implica em competição com reações colaterais. Além disto, estes três componentes
apresentam uma série de limitações: Somente o formaldeído pode ser utilizado como o
aldeído não enolizável para gerar o íon imínio e, adicionalmente, apenas aldeídos e
cetonas podem ser empregados como precursores de enolatos, pois outros compostos
carbonilados, como ésteres, são inertes nestas condições clássicas.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Nos últimos anos vários grupos de pesquisa desenvolveram novas metodologias
para sobrepor os problemas da reação clássica e estenderam-nas para versões
assimétricas. A maioria destas abordagens assimétricas está focada no uso de iminas ou
sais de imínio pré-formados com, na maioria das vezes, equivalentes de enolatos, como
silil-enol-éteres ou silil-ceteno-acetais. Este protocolo é conhecido como reação de
Mannich indireta. 73
Um
avanço
desenvolvimento dos
maior
nestas
abordagens
assimétricas
adveio
com
o
sistemas catalíticos metálicos e organo-catalisadores, que
promovem a denominada reação de Mannich direta catalítica, pois faz uso de aldeídos e
cetonas não modificados como nucleófilos, embora ainda se utilize, na maioria das
vezes, de iminas ativadas ou derivadas da anilina. 73
Versões assimétricas catalíticas diretas que usem os três componentes onde as
espécies reativas sejam geradas in situ são mais raras.
Para facilitar a discussão sobre estes métodos, dividiremos nosso texto conforme as
abordagens supracitadas.
2.1.
Reações de Mannich Indiretas.
As limitações da reação de Mannich clássica, associadas a versatilidade
que os adutos β-amino-carbonilados representam em síntese orgânica, levaram ao
desenvolvimento de metodologias sintéticas mais adequadas. Neste sentido, o uso de
reagentes pré-formados, principalmente iminas e sais de imínio, garantem altas
concentrações do eletrófilo no meio reacional, o que permite o uso de temperaturas mais
baixas e tempos de reação bem menores. Além disso, pode-se evitar o uso de solventes
próticos, o que permite a utilização de equivalentes sintéticos do composto carbonilado
bem mais reativos, como enolatos e conseqüentemente, ampliação do espectro de
utilização desta reação.73
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Com este protocolo reacional passou a ser possível o uso de reagentes
impraticáveis no método clássico, como, por exemplo, compostos estericamente
impedidos e derivados de ácidos carboxílicos. Adicionalmente, a reação deixa de ser
restrita a aminometilação, possibilitando a aminoalquilação.73
2.1.1. Silil-enol-éteres como nucleófilos
Silil-enol-éteres são melhor nucleófilos que os carbonilados equivalentes, o que
permite seu uso em reações de Mannich sob condições experimentais brandas.74 Além
disso, a possibilidade de regiosseleção na conversão das cetonas a esses silil-enol-éters
permite a extensão desta regiosseletividade na formação dos adutos de Mannich.
Uma das primeiras versões da reação de Mannich indireta estereosseletiva foi
descrita por Mosher e colaboradores
75
, onde relatam a diastereosseletividade
preferencial exo da reação do silil-enol-éter derivado da d-cânfora 81 com o sal de
Eschenmoser 82 (Esquema 30).
Cabe ressaltar que a mesma reação, mas agora utilizando-se o enolato de
potássio (83), leva a formação preferencial do isômero endo (4:1) (84b), mais estável
termodinamicamente (Esquema 30).75 Por outro lado, a utilização de enolatos de lítio76 e
de boro 77 levam a formação de misturas em uma proporção não relatada.
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
CH2=NMe2+I82
OSiMe3
H
CH 3CN , 86%
exo
81
ed > 94%
84a
H
CH 2=NMe2 +I-
KH, THF
0 oC
O
O
OK
60%
O
endo
84b
83
N
N
+
H
exo
4:1
O
84a
Esquema 30: Reação de Mannich no silil-enol-éter da d-cânfora (81).
Mais recentemente, nosso grupo de pesquisas relatou a obtenção preferencial do
isômero exo através do uso de enolatos de titânio com sais de imínio, aminas e N,Oacetais (Tabela 1).78
H
NR
i. TiCl4, iPrNEt
H
o
- 10 C , 1h.
ii. eletrófilo
O
exo
NR
+
O
endo
O
85
a: R= (CH3)2 ; b: R= (CH2)4
Tabela 1: Reação de Mannich na d-cânfora usando enolatos de titânio.
Eletrófilo
CH2=NMe2+
N
N
N
Aduto de Mannich
85 a
85b
Rendimento (%)
52
41
exo: endo
95:5
91:9
85b
33
89:11
85b
50
92
-
Cl
N
OMe
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
β-Amino-cetonas podem ser obtidas por reação de iminas pré-formadas, ou
formadas “in situ”, com silil-enol-éteres na presença de ácidos de Lewis.73,79 O grande
potencial deste método foi demonstrado por Kunz e Pfrengle na aminoalquilação do
dieno de Danishefsky 86 com iminas opticamente puras derivadas da L-galactose (87) e
dois equivalentes de cloreto de zinco. Merece destaque o fato de que o método de
isolamento leva a produtos diferentes : Tratamento com cloreto de amônia aquoso gera a
β-amino-cetona 88, enquanto a adição de ácido clorídrico gera deidropiperidonas (89)
(reação de Michael intramolecular e saída de metanol), 79c intermediários importantes na
síntese de alcalóides piperidinicos (Esquema 31). 80
O curso estereoquímico desta reação pode ser explicado considerando-se o estado
de transição ET1 (Figura 1): Um equivalente do cloreto de zinco coordena-se com o
nitrogênio do anel piridinico, enquanto o segundo ativa a ligação C=N por quelação com
o nitrogênio da imina e com o oxigênio do grupo pivaloíla. Este grupo bloqueia a face
re, obrigando que o ataque do silil-enol-éter ocorra pela face si da imina.
Piv O OPiv
O
PivO
N
OPiv
87
N
Me3 SiO
+
OMe
86
i. ZnCl2, THF-Et2O
i. ZnCl2 , THF-Et 2O
o
- 20 C
ii. NH 4 Cl, H2 O
Piv O OPiv
O
PivO
N
OPiv
N
OMe
88
O
o
- 20 C
ii. HCl/H 2O
N
Piv O OPiv
O N
PivO
OPiv
O
89
Esquema 31 : Obtenção de β-amino-cetonas a partir do dieno de Danishefsky (86).
46
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OMe
OSiMe 3
86
ZnCl2
ZnCl2
Piv O OPiv
O
PivO
O
N
N
O
87
ET1
Figura 1: Origem da estereosseletividade na
formação das β-amino-dicetonas 88 e 89.
Esta abordagem foi aplicada posteriormente na obtenção de bases indólicas
tetracíclicas (90), intermediários importantes para a síntese de alcalóides da classe das
reserpinas e ioimbinas. Neste caso, foi utilizado um ácido de Lewis quiral (91), tendo em
vista que o uso de cloreto de zinco não causou boa diastereosseleção (Esquema 32).81
H
N
R
N
R1
+
CO2CH 3
2
OMe
H
N
91
CH2Cl2
OSi(CH3) 3
CO 2CH 3
R1
N
53%
1
R = Ph, heptil, H
O
2
R
ed : 92%
2
R = etil, H
H
N
O
O
H
N
B OPh
CO2CH 3 +
H
CO2CH 3
H
N
N
R1
91
R2
Cl
R1
90
R2
Cl
Esquema 32: Obtenção das bases tetracíclicas 90 por reação de Mannich com o dieno de
Danishefsky.
47
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Utilizando N,O-acetais como equivalentes sintéticos de iminas, Enders e
colaboradores descrevem a obtenção de β-dibenzil-amino-cetonas (92) a partir da reação
de Mannich de Z-silil-enol-éteres quirais (93) e dibenzil-metoxi-metil-amina (94) com
excelentes diastereosseletividades (Esquema 33). Estes intermediários são utilizados na
síntese de β-aminoácidos. 82
OSiMe2
Bn2NCH 2 OCH3
R
94
Si
BF3 .Et 2O, CH 2Cl2
0 oC, 94-95%
(S)- 93
O
R
NBn 2
Si
ed : 92-96%
(S,R) - 92
R= Me, Et, ιPr,ι Bu, Bn,p-BrBn
Esquema 33: Reação de Mannich entre silil-enol-éteres e N,O-acetal.
A diastereosseletividade do processo pode ser explicada através de dois modelos
de estado de transição: cíclico (ET1) e aberto (ET2). Em ambos, a estereosseleção é
devida ao Z-sili-enol-éter e ao bloqueio da face si pelo grupamento dimetil-t-hexil-silil
(Figura 2). 82
48
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H
BF3
Bn 2N
O
H 3C O
R
H
O
(H 3C)3Si
H
R
R
NBn 2
H H
(H3C) 3 SiO
Si
Si
Si
N
Bn
H
CH 3
92
ET1
Bn
ET2
Figura 2: Estados de transição propostos para a diastereosseleção na formação de 92.
Objetivando a síntese de α-aminoácidos não proteogênicos,
Puchot-Kadouri e
colaboradores descrevem a reação do N,S-acetal 95 com o silil-enol-éter 96, levando a
97 (Esquema 34).
83
A diastereosseletividade do processo é explicada pelo ataque do
nucleófilo em posição anti ao grupo fenila do intermediário imínio formado “in situ”
(Figura 3).84
O
OSiMe3
+
Ph
N
95
OSiMe3
THF, t.a.
75%
SPh
96
O
ZnBr 2
Ph
OSiMe 3
O
O
NHMe
CO 2 H
N
97
NHMe
CO 2H
Esquema 34 : Síntese de α-aminoácidos não proteinogênicos a partir do N,S-acetal 95.
49
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
O
OSiMe 3
O
Ph
Me 3SiO
N
OSiMe 3
O
N
97
Figura 3 : Diasterosseleção proposta para a formação de 97.
2.1.2.Silil-ceteno-acetais como nucleófilos.
Silil-ceteno-acetais também são muito utilizados em reações de Mannich
indiretas.85
Yamamoto e colaboradores descreveram a síntese estereosseletiva da Nbenzoil-3-fenil-isoserina (98) através da reação da imina quiral 99 e do E-silil-cetenoacetal 100 na presença do catalisador de boro (R)- 91 (Esquema 35).86
Ph
N
Ph + ButMe 2SiO
100
99
OMe
OSiMe 3
i.
91
CH2 Cl2 , -78 oC
ii. TBAF, 96%
Ph
NH
+
(S) CO Me
2
Ph (S)
OH
Ph
NH
CO2 Me
Ph
OH
98
(anti: syn : 99:1)
O
O
r.d. = 96:4
B OPh
91
Esquema 35: Obtenção de 98 com silil-ceteno-acetal e catálise quiral.
50
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A estereosseletividade do processo é explicada por uma interação “matched”
entre o complexo da imina 99 com o catalisador (R)-91, obrigando a aproximação do
nucleófilo pela face re deste complexo (Figura 4). A utilização do catalisador (S) e do Zceteno-silil-acetal leva a obtenção do produto syn em uma relação 1:99 (anti:syn) e
excesso enantiomérico de 98% para o enantiômero (1R,2S).86
Nu
O
O B
O
N
Ph
CH 3
H
99
91
Figura 4 : Ataque do nucleófilo no complexo
imina-catalisador de boro (91).
Em uma extensão deste trabalho, os mesmos autores relatam o uso do
catalisador 101 frente a iminas pró-quirais. Assim, reação das N-benzidril-iminas 102
com o silil-ceteno-acetal 103 gera os adutos correspondentes com ótimas
enantiosseletividades (Tabela 2). 87
51
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
NCHPh2
+
R
H
102
OSiMe3
O tBu
B
O
O
H
(R)-101
o
CH2 Cl2, tolueno, -78 C
NCHPh2
t
CO 2 Bu
R (R)
103
R
Ph
p-MePh
Rendimento
58
35
ee
96
97
p-ClPh
p-OAc
45
52
98
98
o,p-Cl2Ph
2-naftil
49
43
95
96
Tabela 2: Reação de Mannich frente ao catalisador quiral 101.
Em uma abordagem utilizando auxiliar de quiralidade, Fujisawa e
colaboradores publicam a síntese das β-lactamas (S)-104 e (R)-104 por uma reação de
Mannich na imina 105, derivada da D-(-)-fenil-glicina. A reação foi avaliada frente a
diversos ácidos de Lewis e o melhor resultado foi alcançado com um mistura de
tetracloreto de titânio/ tetraisopropóxido de titânio (9/1). Deve-se ressaltar que o uso de
tetrafluoreto de titânio leva a uma reversão da diastereosseletividade, mostrando que o
ânion exerce influência no processo (Esquema 36).88
52
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
Ph
Ph
OTBDMS
N
N
H
+
O
OEt
Ph
i
TiCl4 /Ti( PrO)4
EtOOC
N
H
o
CH 2 Cl2, -78 C
60%
O
Ph
N
O
ed : 90%
105
i.TiF4
CH 2Cl2, -78o C
95%
Ph
EtOOC
O
Ph
N
H
O
ed: 64%
Ph
N
NH
O
(R)-104
Ph
O
NH
(S)-104
Esquema 36: Síntese das β-lactamas 104.
Levando-se em conta o fato de iminas, principalmente alifáticas, serem
muito instáveis, o que dificulta seu armazenamento e purificações por cromatografia
e/ou destilação, o grupo de Skrydstrup utilizou N-acil-hidrazonas quirais como
equivalentes sintéticos de iminas. Assim, reação da N-acil-hidrazona 106 com o sililceteno-acetal 107, forneceu o aduto 108 em rendimento moderado e boa
diastereosseletividade. Remoção do auxiliar de quiralidade forneceu o diéster 109 em
bom rendimento (Esquema 37).89
53
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
N
O
N
OTMS
+
Bn
OEt
EtO2C
106
O
ZnI2
Bn
CH3 CN, t.a.
60%
N
O
EtO2 C
107
EtO 2 C
NH
NHBz
CO2 Et
CO2Et
109
ed : 96%
108
Esquema 37: Utilização de N-acil-hidrazona em reação de Mannich.
A estereosseletividade do processo foi explicada pelo ataque preferencial na face
si do intermediário quelado mostrado na Figura 5.
Nu
EtO2 C
H
I
Zn
N
N
I
O
O
Figura 5: Intermediário quelado.
Sulfiniminas também são utilizadas como equivalentes sintéticos de iminas.
Kawecki relatou a reação de sulfiniminas quirais derivadas da cânfora com silil-cetenos
acetais na presença de ácidos de Lewis. Neste sentido, a alquilação da sulfinimina 110
com o nucleófilo 111 seguida de hidrólise ácida forneceu o β-amino-éster 112 com a
recuperação do auxiliar de quiralidade 113 (Esquema 38). 90
54
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
4
S
N
OR 2
R
OTMS
+
O
4
R
OR
3
111
CH 2 Cl2 , -70 oC
ii. H 3O +
63-79%
R1
O
S
O
COOR
1
+ R 4
R
R
i
R : Ph, p-OMePh, Pr
3
4
ee : 40-81%
113
110
1
NH 2
i.TMSOTf
112
R2 : TMS, TBDMS
R3 : Me, Et, Ph
R4 :H, Me
Esquema 38: Sulfiniminas quirais em reação de Mannich.
Skrydstrup e Jacobsen usaram uma abordagem semelhante para a síntese
de derivados do ácido aspártico. Os resultados alcançados mostraram que tanto o
rendimento, quanto a diastereosseletividade são dependentes do ácido de Lewis utilizado
(Tabela 3). 91
O ataque do nucleófilo pela face re da ligação C=N pode ser explicada
pela dupla coordenação do ácido de Lewis (Figura 6, ET2): Um equivalente quela com o
oxigênio sulfinilico bloqueando a face si, enquanto o segundo coordena com o
nitrogênio imínico ativando-o para o ataque do nucleófilo, gerando o produto de
seletividade Cram.
55
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
S
N
+
R
1
OTMS
R1
OR 2
R
O
S
ácido de Lewis
CH 2Cl2 ou tolueno
o
R
- 78 C
O
S
+
NH
COOR
NH
COOR2
2
1
R1 R
114
R
1
R1 R
115
Ácido de Lewis
R
R1,R2
%
114:115
(equivalentes)
BF3.OEt2 (2.0)
TMSOTf (1.4)
AlMe3 (2.0)
AlMe3 (1.4)
Yb(OTf)3 (0.6)
BF3.OEt2 (2.0)
AlMe3 (2.0)
AlMe3 (2.0)a
AlMe3 (1,4)
TMSOTf (1.4)
BF3.OEt2 (3.0)a
BF3.OEt2 (3.0)b
AlMe3 (2.0)b
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO2C
Ph
Ph
Ph
Ph
H, Et
H, Et
H, Et
H, Et
H, Et
H,tBu
H,tBu
H,tBu
H,tBu
H, Et
H, Et
H, Et
H, Et
67
65
92
78
62
17
28
86
72
89
92
0
0
90:10
92:8
93:7
93:7
77:23
96:4
97:3
97:3
90:10
72:28
50:50
-
a: 8 equivalentes do nucleófilo. b: uso do auxiliar quiral racêmico.
Tabela 3: Reação de Mannich entre silil-enol-éteres e sulfiminas quirais.
H
ácido de Lewis
CO 2Et
Nu
O
N
ácido de Lewis
ET2
Figura 6 : Modelo proposto na diastereosseletividade da reação
de Mannich em sulfiminas quirais.
56
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Dentre as funções orgânicas que possuem ligação C=N passíveis de serem
utilizadas em reações de Mannich, as nitronas têm a vantagem de permitir um maior
controle da estereosseletividade, à medida em que o oxigênio atua como um novo sítio
de coordenação . Baseado nisto, Merino e colaboradores descreveram a síntese de
isoxazolidin-5-onas quirais com estereosseletividades anti, e, daí, o acesso a
nucleosídeos isoxazolidinicos da série L.92
Assim, tratamento das nitronas quirais derivadas do D- 2,3-di-O-isopropilidenogliceraldeído (116) com o silil-ceteno-acetal 117 na presença de BF3.OEt2 levou a
obtenção diastereosseletiva das isoxazolidin-5-onas 118. Estas, por sua vez, foram
convertidas nos nucleosídeos 119 e 120. (Esquema 39).92
Deve-se destacar que nucleosídeos isoxazolidinicos da série L já foram descritos
por esse mesmo grupo de pesquisas através da reação de Manich desta mesma nitrona
com enolatos de sódio e de lítio.93 Assim, tanto os nucleosídeos da série L, quanto os da
série D são accessíveis a partir da nitrona 116.
57
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
O
H
CH 2Cl2, -80oC
N
O
R
116
R = Bn, Me
i. BF3.OEt2
ii.
O
OTBDMS
OMe
117
O
R
,90%
R'
HN
N
O
O
O
e.d. > 90%
118
N
OH
O N
R
119
OH
O
N
O N
R
HN
R'
O
120
Esquema 39: Síntese dos nucleosídeos 119 e 120.
Em uma extensão desse trabalho, porém agora utilizando o E-2-sililoxi-sililceteno-acetal 121, o que permite a formação de dois centros quirais adjacentes, Merino e
colaboradores descreveram a síntese enantiodivergente de D e L-eritro-esfingosinas (122
e 123, respectivamente). A diastereosseleção da reação é função dos ácido de Lewis
utilizado. (Esquema 40).85b
58
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
H
i. Zn(OTf) 2
CH2 Cl2, -78oC
N
Bn ii.
O
116
i. SnCl4
OTBDMS
O
OH
O
OTBDMS
(S)
(S) (S) CO2 Me
N
HO Bn
HO
C 13H 27
NH 2
,89%
OMe
(anti:syn = 97:3)
OTMS
(3(S),4(S) :3(R),4(S) = 100:0
121
iii. ácido cítrico, MeOH
122
CH 2 Cl2 , -78 oC
ii.
OTBDMS
OMe
OTMS 121
OH
,84%
iii. ácido cítrico, MeOH
HO
C 13 H27
NH 2
123
O
O
OTBDMS
(R)
(S) (R) CO 2Me
N
HO Bn
(anti:syn = 92:8)
(3(S),4(S) : 3(R),4(S) = 90:10
Esquema 40: Síntese de D e L-eritro-esfingosinas.
2.1.3.Enolatos
Uma das primeiras abordagens genéricas para a reação de Mannich estereosseletiva
deve-se a Seebach e colaboradores, que descreveram a adição de enolatos de cetonas
(acetona, acetofenona, ciclo-hexanona e derivados) à N,O-acetais gerados in situ94. O
Esquema 41 exemplifica com o enolato da ciclo-hexanona (124) e o N,O-acetal 125
59
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Li
N
O
H
- 70o C
TiCl4
22oC
N
Ph
OLi
N
Ph
OTiCl3
125
OLi
124
O
O
N
N
+
syn
anti
48% (anti:syn = 78:22)
Esquema 41: N-alquilação da ciclo-hexanona.
A diastereosseletividade anti do processo foi explicada pela formação de um
imínio intermediário 126 que reage com o enolato de titânio 127 gerado in situ via um
estado de transição estabilizado eletrostaticamente (ET3) (Esquema 42).95
OTiCl3
N
+
N OTiCl
3
H
126
N
Ph
Ph
Ph
O
H
127
ET3
Esquema 42: Modelo de estado de transição na diastereosseletividade anti.
60
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A partir daí, várias versões diastereosseletivas da reação de Mannich utilizando
enolatos foram descritas. 96 Abordagens enantiosseletivas em reações de Mannich
indiretas não catalíticas são descritas com o uso de auxiliares de quiralidade.Palomo e
colaboradores relatam a síntese dos adutos 128 utilizando um enolato quiral derivado da
(R)- cânfora (129) com os N-(1-aril)-carbamatos 130 (Tabela 4).97
OSiMe 3
o
i. LDA, THF, -78 C
ii.
NHR
O
p-TolSO2
129
R
OSiMe3
1
O
R
R 1HN
128
130
R
R1
ed
Rendimento (%)
Et
Cbz
96
94
Pr
Boc
Cbz
> 96
96
71
66
Bu
Boc
Cbz
>99
>96
60
80
Pr
Cbz
96
82
PhCH2CH2
Boc
Cbz
>99
96
60
90
But
Cbz
92
65
BnOCH2CH2
Cbz
94
55
Ciclo-hexil
Cbz
96
81
Ciclo-hexil-CH2
Boc
92
54
Ph
p-ClPh
Boc
Cbz
>99
>96
72
60
i
s
Tabela 4: Reação de Mannich com o enolato quiral 129.
61
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Um exemplo mais recente do uso de enolatos de cetonas é o da obtenção
enantiosseletiva da piperidina trissubstituída 131, importante intermediário para a síntese
de alcalóides do gênero Nuphar. Neste sentido, a reação entre a sulfinimina 132 com o
enolato de potássio da etil-metil-cetona forneceu 133, que foi convertido na imina 134.
A reação de Mannich clássica intramolecular de 134 gerou 131.(Esquema 43). 98
O
O
i. KHDMS, Et 2O
p-Toli
S
NH O
H
N
O
o
-78 C
O
ii.
S
p-Tolil
N
O
84%
132
O
O
ed > 98%
134
133
TsOH.H2O
benzeno, 67%
O
N
H
O
131
Esquema 43: Obtenção da piperidona trissubstituída 131 por duas reações de Mannich.
Enolatos de ésteres são também muito utilizados em reação de Mannich.
Fujisawa e colaboradores avaliaram vários ésteres derivados da (R)-cânfora em sínteses
estereodivergentes de β-lactamas. Neste estudo, além da variação do auxiliar de
quiralidade, analisaram a influência do solvente e do ácido de Lewis. As melhores
condições encontradas estão mostradas no Esquema 44. Assim, tratamento da imina 135
com o enolato de lítio derivado do éster 136 gerou a β-lactama (S)- 137, enquanto o uso
do éster 138 forneceu a lactama (R)- 139.99
62
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
NMe2
O
OMe
o
+
N
O
136
(S)
i. LDA, Et2 O
N
-78 C
O
ii. NaCl
91%
ee > 99%
OMe
137
135
NMe2
O
138
O
i. LDA/BEt 3, Et2 O
o
-78 C
ii. NaCl
59%
O
(R)
N
OMe
ee > 99%
139
Esquema 44: Obtenção das β-lactamas 137 e 139 usando auxiliares quirais
derivados da cânfora.
Apesar de menos reativos, principalmente frente a iminas,100 enolatos de
acetatos também são descritos em reações de Mannich. A primeira versão
enantiosseletiva com esta abordagem deve-se ao grupo de Yamamoto, onde estudaram a
reação entra iminas aromáticas ativadas por ácidos de Lewis e o acetato quiral 140.
Neste trabalho os autores relataram que a presença da função metoxila, ou do flúor, é
fundamental para o sucesso da reação. Assim, tratamento das iminas 141 com o acetato
140 forneceu os β-aminoésteres 142 com ótimas diastereosseletividades (Tabela 5).100
63
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OMe
O
NH
i. BuLi, THF, - 78oC
O
ii. ácido de Lewis
iii.
OMe
N
140
R
(S)
O
O
R
142
141
R
Ph
Ácido de Lewis (eq)
Et2Zn (0,5)
Et2Zn (1,0)
Me2Zn (1.0)
Et2Zn (0,5)
α-Naftil
Et2Zn (1,0)
2-furfuril
Me2Zn (1.0)
Et2Zn (1.0 )
(E)-CH=CH-Pr
Et2Zn (1.0)
(E)-CH=CH-Ph
Me2Zn (1.0)
Et2Zn (1.0)
P
h tBu2Zn (1.0)
Et2Zn (1.0)
%
69
82
70
73
50
62
75
29
70
72
55
63
Razão S:R
95,5:4,5
95,5:4,5
96:4
95,5:4,5
92:8
92:8
92:8
> 99
96,5:3,5
95,5:4,5
95,5:4,5
92,5:7,5
Tabela 5: Reação de Mannich com o acetato quiral 140.
Em uma extensão do trabalho de Yamamoto, Tomioka e colaboradores
utilizaram o acetato de mentila 143 como auxiliar de quiralidade obtendo, após hidrólise
do auxiliar e
remoção do grupo de proteção do nitrogênio, o β-amino-éster 144
opticamente puro.(Esquema 44).101
A diastereosseletividade do processo foi explicada
pelo uso de excesso de LDA (2,25 equivalentes), o que
levou
à formação
de um
complexo intermediário ternário, com o LDA quelando com os dois sítios ligantes do
auxiliar de quiralidade.102
64
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
PMP
NH O
i. LDA (2,25 eq.), THF
- 78 oC
O
Ph
NH 2 O
O
OMe
Ph
OMe
ii.
143
ed = 92%
Ph
N
144
76%
Esquema 45: Obtenção do β-amino-éster 144 a partir do acetato de mentila 143.
Enolatos de titânio são conhecidos em reações aldólicas entre O-ariltioglicolatos e aldeídos por gerarem produtos anti.103 Nicklow e colaboradores
estenderam esta metodologia para a adição do enolato de cloro-titânio derivado do
metoxi-acetato de metila (145) a iminas, obtendo, em alta diastereosseletividades, os
adutos anti (Tabela 6).104
A diastereosseletividade do processo foi explicada pela formação do enolato Z,
que gera o complexo bidentado 146 através de coordenação com os dois átomos de
oxigênio do éster. Ocorre, então, um equilíbrio entre esse complexo e o monodentado,
147. O primeiro complexo gera um estado de transição com conformação “ bote” (ET4),
enquanto o segundo forma um estado de transição tipo Zimmermann-Traxler (cadeira)
(ET5). Este último estado de transição deve ser o favorecido no equilíbrio a medida em
que o grupo R2 da imina está muito impedido na posição endo do estado de transição
tipo “bote” (ET4) (Esquema 46). Esta observação é corroborada pelo fato de que
substituintes volumosos na posição orto do anel aromático da imina levam a processos
com maiores diastereosseletividades.104
Vale ressaltar que esta proposta está de acordo com trabalho de Ellman e Tang,
onde o enolato E gera produtos syn .105
65
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
H 3 CO
i. TiCl4 , DIPEA
OCH 3
145
o
CH 2 Cl2 , - 80 C
2
R
ii.
N
(E)
1
R
H
R2 H N
R1
2
O
OCH3
OCH3
R HN
+
1
R
anti
O
OCH 3
OCH 3
syn
iii. HCl 1 M
R1
R2
(%)
anti:syn
Ph
o-ClPh
83
93:7
Ph
o-EtPh
73
92:8
Ph
PMP
77
79:21
Ph
p-NO2Ph
52
77:23
Ph
Ph
70
78:22
Ph
OMP
95
94:6
p-ClPh
OMP
95
95:5
PMP
OMP
84
94:6
p-CH3Ph
OMP
95
92:8
β-Naftil
OMP
87
92:8
Furanil
OMP
95
95:5
OMP
Não reage
t
Bu
Tabela 6: Reação de enolatos de titânio com iminas.
66
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Me
HR
1O
MeO
TiCln
N
O R2
ET4
Produto syn
Me
O
H
H
OMe
MeO
O
146
MeO
O
TiCln
R2
H OMe
TiCln
MeO R 1
147
O
N
TiCln
ET5
Produto anti
Esquema 46: Proposta de estados de transição para explicar a diastereosseletividade da
formação dos ésteres anti com enolato de titânio.
Outra abordagem muito utilizada envolve o uso de iminas quirais ao invés de
enolatos quirais. 106
Em uma ampliação do trabalho de Nicklow e colaboradores, e já tendo
discordado destes quanto a necessidade do uso de iminas aromáticas com substituintes
na posição orto do anel,107 o grupo de Periasamy utilizou enolatos de titânio em uma
reação com iminas quirais derivadas da α-metil-benzil-amina (148) . Os β-aminoésteres (149) foram obtidos em bons rendimentos e estereosseletividades (Tabela 7).108
67
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
o
i.TiCl4 -45 C, CH2 Cl2
MeOOC
+
Ph
N
R
o
ii. Et3N -45 C
Ar
148
R (éster)
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
PhCH2
PhCH2
PhCH2
PhCH2
(CH3)2CH
(CH3)2CH
(CH3)2CH
(CH3)2CH
HN
MeOOC
S
R
R
Ph
S
Ar
+
R
HN Ph
R
MeOOC
Ar
R
R
majoritário (2S,3S,αR)
149
Ar (Imina)
Ph
p-MePh
p-MeOPh
p-ClPh
Ph
p-MePh
p-MeOPh
p-ClPh
Ph
p-MePh
p-MeOPh
p-ClPh
%
82
79
81
76
79
84
81
80
93
90
85
73
% e.d.
84
86
92
78
72
82
90
88
86
76
80
72
Tabela 7: Reação de Mannich entre enolatos de titânio e iminas quirais.
O curso estereoquímico da reação pode ser explicado pelas interações do
confôrmero mais estável termodinamicamente (150) com o enolato de titânio. O ataque
pela face si no ET6 é mais favorável pois o grupo volumoso ( fenila) está posicionado o
mais afastado possível da ligação C-C que está se formando (Esquema 47).108
68
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Me
H
N
H
Ph
150
Ln
Ti
O
N
Me Ph
H
H
H
Ar
Ph
R
Me
Ph
H
CO 2Me
H
R
NH
Ar
OCH 3
Ar S
H R NH
Ph
H
S
CO 2Me
Me
149
R
ET 6 (favorecido)
Me Ph
H
H
N
Me
H
Ln
Ti
R
NH
H
O
H
OCH 3
H
Ph
Ar
R
Ar
CO2 Me
Me Ph
HN R H
MeO 2C R
R Ar
R
ET 7(desfavorecido)
Esquema 47: Proposta para a enantiosseleção na formação dos β-amino-ésteres 149.
Sulfiniminas quirais são também muito utilizadas como equivalentes sintéticos
das iminas.109 Ellmann e Tang
descreveram a síntese do dipeptídeo 151, onde a
quiralidade do carbono assimétrico foi definida em uma reação de Mannich entre a
sulfonamida 152 e o éster 153 (Esquema 48) . 105
69
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
O
OMe
153
O
S
S
H
N
H2N
CO2 Me
N
152
ed = 98%
N
N
NH
O
i. LDA, THF
O
O
N
H
N
H
N
H
CO2H
151
i
ii. TiCl(O- Pr)3
85%
Esquema 48: Síntese do dipeptídeo 151
Um estado de transição tipo Zimmerman-Traxler (ET8) onde o ataque do enolato
ocorre pela face si da imina explica a enantiosseletividade do processo (Figura 7).105
O
O S
Ti
N
H
MeO
N
ET8
Figura 7: Estado de transição que explica a diastereosseletividade
na formação de 151.
Zanda e colaboradores descreveram a síntese do ácido (R)-α-trifluoro-aspártico
(154) através da adição de um enolato de titânio à sulfinimina derivada do ácido
trifluoropirúvico (155). Neste sentido, reação da (S)-sulfinimina 155 com o éster 156
gerou o aduto (S,S)- (157) com ótima enantiosseletividade. Hidrólise de 157 forneceu
154 (Esquema 49). A utilização da sulfinimina enantiomérica levou à obtenção do ácido
(S)-α-trifluoro-aspártico. 110
70
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
i
i.LDA, TiCl(O- Pr)3
t
O Bu
156
ii.
THF
O
CO2Et
S
Tol (S) N
CF3
CO 2 tBu
CF 3
O
S N
CO2Et
(S)
Tol
H
ed = 92%
157
CO2H
CF3
1. TFA, MeOH
-
Cl . +H 3N
83%
CO2H
(S)
2. KOH, MeOH
H 2O, IRA
154
72%
78%
155
Esquema 49: Síntese do ácido (R)-α-trifluoro-aspártico.
Considerando a grande aplicação da efedrina e derivados como auxiliares de
quiralidade em reações aldólicas e alquilação, Badía e colaboradores utilizaram enolatos
de lítio de amidas derivadas da (S,S)-pseudo-efedrina como nucleófilos em reação de
Mannich com iminas. Assim, o tratamento da propionamida 158 com LDA/LiCl seguido
de adição de várias iminas derivadas da p-anesidina (159) forneceu as β-aminoamidas
anti 160 em bons rendimentos e excelentes diastereosseletividades simples e π-facial
(Tabela 8).111
71
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OH
N
Ph
R
i. LDA, LiCl, THF
o
- 78 C
O
PMP
ii. RCH=NPMP
159
158
OH
OH
R
Ph
3,4(MeO)2C6H3
2-furil
2-tienil
(CH3)3C
N
NH O
%
86
77
80
83
69
R
Ph
PMP
160a
N
Ph
NH O
160b
160a:160b
>99:1
>99:1
>99:1
>99:1
>99:1
anti:syn
>99:1
>99:1
>99:1
>99:1
>99:1
Tabela 8 : Reação de Mannich entre enolatos de amidas derivadas da
(S,S)-pseudo-efedrina e iminas.
Cabe ressaltar que é fundamental a presença do sal de lítio no meio reacional.
Na ausência do mesmo os autores invariavelmente recuperaram os produtos de partida,
provavelmente devido ao baixo caráter eletrofílico das iminas, o que obrigou a uma
ativação do eletrófilo .112 Esta mesma propriedade explica o fato da reação só ocorrer
com o uso de excesso de iminas (4 equivalentes).
O controle facial diastereosseletivo pode ser explicado pelo ataque ao enolato
Z pela face si, menos impedida. A diastereosseleção simples é devida a conformação do
estado de transição (ET9), onde o substituinte
PMP se posiciona em axial, para
permitir a coordenação do par de elétrons do nitrogênio da imina com o lítio (Esquema
50). Esta proposta considera apenas a imina de configuração E, o que foi corroborado
por RMN 13C.
72
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H
Ln Li O
H
Me
(X)n
N Me
R
LnLi
O
OH
R
PMP
N
PMP
N
NH
Ph
O
anti
Me
160a
X : THF ou iPr 2NH
ET9
Esquema 50: Proposta de ET para a formação de 160a.
2.1.4.Iminas e Enaminas
Um método clássico para a obtenção enantiosseletiva de β-amino-cetonas
consiste na reação de sais de imínio metilênicos (sais de Eschenmoscher) a enaminas.73
Como exemplo, a enamina (S) derivada da 2-metoxi-metil-pirrolidina (161),
quando
tratada com o sal de imínio 162 forneceu a β-amino-cetona 163, mas com
enantiosseletividade apenas moderada (Esquema 51).73
OMe
N
(S)
NMe2
[AlCl4 ]
CH2
i.
162
O
NMe2
o
161
THF, -70 C
ii. HCl/H 2O
iii. NH3 /H2O
79%
ee = 65%
163
Esquema 51: Obtenção da β-amino-cetona 163.
73
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Posteriormente, Sunjié e Vinkovié aplicaram esse mesmo protocolo sintético
para a obtenção do fungicida Fenpropimorfe
®
(164), onde a etapa-chave consistiu na
reação entre a enamina 165 e o sal de imínio 166 (Esquema 52). Deve-se destacar que
observaram que a baixa enantiosseletividade relatada
anteriormente é devido ao
isolamento e purificação do aduto de Mannich, pois a utilização do produto bruto levou
à formação do produto final com 91% e.e. 113
O
O
NH
+
N
Cl-
N
OCH 3
O
N
O
-
AlCl4
THF, -78 oC
N
166
O
165
N
O
O
164
Esquema 52: Síntese do fungicida 164.
A diastereosseletividade do processo foi explicada pelo modelo de estado de
transição mostrado na Figura 8 (ET10). Forças de atrações eletrostáticas entre o
nitrogênio positivo do sal de imínio e os heteroátomos eletronegativos da enamina
estabilizam o arranjo synclinal das duas ligações duplas e levam ao ataque desta pela
face mais impedida do eletrófilo.113
74
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H3 C
H
H
H
N
N
H
O
CH 3
O
CH 3
CH 3
ET10
Figura 8 : Modelo de ataque que explica a diastereosseletividade
na formação de 164.
Sais de imínio terciários são bons eletrófilos em reações de aminoalquilaçao de
enaminas. Por exemplo, β-amino-cetonas e aldeídos anti (167a-d) foram obtidos com
bons rendimentos e ótimas diastereosseletividades (ed > 96%). Análise do Esquema 53
leva às observações: a) O tipo de sal de imínio utilizado não exerce efeito na
estereosseletividade do processo. O uso de um sal aromático (168a) ou alifático (168b)
não influencia o excesso diastereoisomérico; b) A configuração do sal também não
exerce efeito no processo. A utilização de uma mistura diastereoisomérica (168c) leva ao
produto anti preferencialmente; c) O uso de enaminas derivadas de cetonas acíclicas,
cíclicas ou de aldeídos (169a, b e c, respectivamente) não muda o curso reacional; d) A
configuração da enamina não influencia no caminho estereoquímico da reação. O uso da
mistura diastereoisomérica 169a leva aos mesmos adutos anti.73,114
75
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
NEt 2
NMe 2
+
Ph
[AlCl4 ]
Ph
169a
+
Cl
Ph
ed > 99%
167a
"
76%
N
NMe2
Ph
ii. HCl/H2 O
iii. NH 3/H 2 O
89%
168a
N
O
o
i. CH2 Cl2 , -80 C
N
O
ed > 99%
169b
168b
167b
Ph
Ph
N
Me
+
N
Ph
"
96%
Br
168c
169b
N
O
Me
ed = 97%
167c
Ph
nC 5H11
N
NMe2
+
Ph
[AlCl4 ]
169c
"
91%
NMe 2
H
nC 5H 11
167d
O
ed > 99%
Esquema 53 : Reação de enaminas com sais de imínio ternários.
O estado de transição tipo Zimermann-Traxler postulado para a reação de
enaminas com sais de Eschenmoscher não explica a diastereosseletividade anti da reação
com sais de imínio, principalmente pelo fato de que o uso de enaminas E ou Z não
exercer influência no curso estereoquímico.
Visch e Arend propôem um mecanismo do tipo ciclo-adição [2+2]. Neste
sentido, a diastereosseleção é controlada pela interação estérica dos grupos R2 e R3.
Adutos cíclicos (170 a-d) são formados apenas a partir de estados de transições (ET11ad) que não possuam impedimentos estéricos importantes (Esquema 54). Esses adutos
são, então, hidrolisados in situ às β-aminocetonas. Esta proposta mecanistica é
76
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
corroborada pelos fatos de que : a) enaminas não reagem com sais de imínio derivados
de cetonas (levariam a interações eclipsadas) e b) as reações destes sais com inaminas
são extremamente lentas, pois um estado de transição cíclico é muito tenso devido a
estrutura linear das inaminas. 114
Neste mesmo trabalho Visch e Arend estudaram a reação de sais de imínio com
iminas. Exemplificando, o tratamento da imina 171 com o sal de imínio 168a forneceu
diastereosseletivamente a β-amino-cetona 172 (Esquema 55).114 O mesmo mecanismo de
ciclo-adição [2+2] explica o curso estereoquímico da reação.
77
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
R
R2N
3
R 2N
R 2'N
R
R
1
R
3
R2 'N
2
R
1
R
2
O
170a
ET11a
NR 2
R1
R
3
2
R
R3
R2N
R2N
R1
R2'N
1
R
R 2 'N
R2
ET11b
'
R2N
R2
170b
R3
R2 N
R1
anti
R3
X
R2
'
R2N
R3
R2 N
R1
R2
170c
ET11c
O
R
NR 2
1
3
R
2
R
R2N
X
R3
1
R
R 2'N
R
2
ET11d
R2 N
syn
R3
R1
'
R2 N
R
2
170d
Esquema 54 : Mecanismo tipo ciclo-adição [2+2].
NMe2
n
N Pr
171
i. Ph
-
168a
[AlCl4 ]
CH 2Cl2 , - 80 oC
ii. AcOH/H 2O
O
NMe2
Ph
172
ed > 99%
82%
Esquema 55: Obtenção da β-amino-cetona 172.
78
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Versões enantiosseletivas são descritas utilizando-se iminas quirais como
nucleófilo. Soloshonok e colaboradores relataram a síntese enantiosseletiva do perfluoro-α,β−diaminoácido syn (173) através de reação de Mannich entre o complexo de
níquel de base de Schiff quiral derivada da glicina (174) e N-(p-metoxifenil)-imina
derivada do trifluoroacetaldeído (175) (Esquema 56).115
O
Ph
N
H
O
H
O
Ph
N
Ni
N
O
F3 C
+
H
N
DMF, 32 dias
PMP
70%
175
174
NEt3/LiCl
N
O
Ni
H CF3
NHPMP
N H
N
O
CF3
i. HCl, MeOH
ii. Dowex-H
NH4OH
+,
PM PHN
COOH
NH 2
173
ed = 98%
Esquema 56 : Utilização do complexo de níquel 173 para a obtenção de 3-perfluoroα,β-diaminoácidos.
Sulfiniminas também são bastante utilizadas em reações com iminas. Viso e
colaboradores relataram a obtenção de α,β-diaminoésteres syn opticamente puros 176 a
partir de N-sulfinilimidazolidinas 177 que, por sua vez, foram geradas a partir de uma
reação de Mannich entre as sulfiniminas quirais 178 e os imino-ésteres 179 (Esquema
57).
116
Este protocolo sintético foi aplicado para a síntese de vários α,β-diaminoácidos
não proteinogênicos117 e na síntese de alcalóides marinhos. 118
79
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
i. LDA, BF3 .OEt2
N
O
R1
ii.
OMe
179
1
R = Me, H
O
N
R
S
o
p-Tol
O
S
, -78 C
p-Tol
Ph
N
NH
CO2 Me
1
R
R
ed > 99%
178
177
R = alquil, aril
iii. H 3PO 4,
THF-H 2 O
68-84%
O
p-Tol
S
NH
CO2 Me
R
H 2N
R
1
176
Esquema 57: Obtenção de α,β-diaminoésteres syn por reação com sulfiniminas quirais.
Davis e Deng ampliaram esta abordagem mostrando que a utilização de
enolatos de ésteres da glicina levaram ao α,β-diaminoéster syn, enquanto a utilização das
iminas de glicinatos forneceram os aminoácido anti. Neste sentido, reação da sulfinimina
(S)-178 com o acetato 180 gerou o aduto syn 181, enquanto o uso da imina 182 forneceu
o produto anti 183 (Esquema 58).119
80
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
p-Tol
O
(PhCH 2 )2 N
OEt
180
i. LDA, -78o C, THF
S
NH
NH2 O
O
Ph
(PhCH 2) 2N
OEt
Ph
OEt
NH 2
181
p-Tol
N
H
N
178
O
Ph
O
S
OEt
Ph
p-Tol
O
S
NH
Ph
OEt
Ph
Ph
Ph
OEt
NH 2
N
182
NH2 O
O
Ph
183
Esquema 58: Obtenção dos α,β-diaminoésteres syn e anti a partir da sulfimina quiral 178.
Os cursos estereoquímicos destes processos foram explicados pelos ataques nas
faces re dos enolatos nos modelos de estado de transição tipo cadeira (ET12 e ET13). A
diastereosseletividade syn/anti ao nível do C-2, que é função do grupo de proteção do
átomo de nitrogênio, é devida a geometria E do enolato (184) no ET12 e Z (185) em
ET13. Esta geometria preferencial Z é explicada por quelação interna (Esquema 59). 119
81
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
PhH 2C
PhH 2 C
OEt
N
(E)
OLi
Ph
CH 2Ph
N
H
N CH Ph
O
2
S p-Tol
H
Li
O
OEt
184
ET12
Li
Ph
Li
O
O
OEt
Ph
(Z)
185
syn
OEt
O
N
Ph
H
H
anti
S p-Tol
N Ph
ET13
Ph
Esquema 59: Modelos de estados de transições para explicar a
diastereosseletividade na formação de 181 e 183.
Ellman e Schenkel descreveram a síntese do ácido trans-2-amino-ciclopentano carboxílico (186) e do SC-53116 (187), um agonista do receptor 5-HT4 da
serotonina, utilizando como etapas-chaves reações de autocondensação de sulfiminas.
Tratamento de 188 com base leva a formação preferencial da dissulfinimina trans 189,
que foi facilmente convertida a 186 opticamente puro. Versão intermolecular desta
autocondensação é executada em 190, gerando o aduto 191. Este aduto foi transformado,
após várias etapas, em 187 na forma de um único enantiômero (Esquema 60).120
82
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
S
O
O
S
N
NaHMDS (1 eq.),
DMPU ( 1 eq.)
N
THF, -78o C
81%
188
S
O
H
N
N
O
S
H 2N
COOH
186
trans : cis = 81:19
189
O
O
S
N
O
O
190
O
O
S
LiHMDS (0,5 eq.),
DMPU ( 1 eq.)
N
H
O
o
THF, -78 C
55%
N
O
S
O
anti: syn = 96: 4
191
MeO
O
H
N
NH 2
NH
Cl
187
Esquema 60: Auto-condensações de sulfiminas.
Lanter e colaboradores relataram, pela primeira vez, uma metodologia de
Mannich utilizando ânions de sulfiniminas quirais como nucleófilos e N-sulfonil-iminas
como o componente eletrofílico. Após estudos com vários destes substratos, estes
autores descreveram uma aplicação através da síntese da Manzacidina C (192), um
alcalóide marinho. Assim, a reação da enolato de lítio da sulfinamina 193 com a E-Nsulfonil-imina 194 gerou o aduto 195 opticamente puro, que foi, então, convertido a 192
(Esquema 61). 121
83
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
S
O
S
i. LHMDS, THF
N
N HN
o
- 78 C
OBn
BnO
O
ii.
193
N
R
S
OtBu , 85%
(E)
SO2 tBu
e.d.> 99%
Br
N
HN
Ph
195
O
O
N
CO2H
192
R = Ph-CH=CH
194
Esquema 61: Síntese do alcalóide 192.
2.2. Reações de Mannich Indiretas Catalíticas
A primeira reação de Mannich enantiosseletiva realmente catalítica (uso de
pequenas quantidades da fonte de quiralidade) foi descrita por Kobayashi e
colaboradores, baseados na abordagem do uso de ácidos de Lewis quirais. Assim, várias
iminas 196 foram avaliadas na reação com o silil-ceteno-acetal 197 na presença do
catalisador de zircônio derivado do (R)-6,6’-Bromo-BINOL 198 (Tabela 9).122
84
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
HO
Br
OH
198 (5-10 mol%)
N
R
NMI (5-30mol%)
CH 2 Cl2, -45 oC
1
OSiMe3
196
Br
O
NH
1
R
O
O
Zr
O
O
OMe
Br
Br
198
OMe
197
R1
%
% e.e.
Ph
70
87
p-ClPh
86
83
1-Naftil
100
92
Ph a
78
88
a
88
86
a
100
>98
Furila
89
89
Cicloexila
45
60
p-ClPh
1-Naftil
OSiMe 3
SEt
a: Uso de
Tabela 9: Uso do catalisador 198 em reação de Mannich.
A Figura 9 mostra o ciclo catalítico proposto para esta reação. O catalisador
198 coordena-se com a imina gerando o complexo 199, onde a face re da imina
encontra-se bloqueada pelo grupamento naftil. O silil-ceteno-acetal ataca a imina por sua
face si formando 200, onde o oxigênio ligado ao silício ataca o zircônio, levando à
geração do produto (201) e regenerando o catalisador. O papel da NMI não é claro, mas
parece que a mesma evita a oligomerização do catalisador.123
85
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
HO
N
R1
Br
Br
Br
Br
O
Br
O
Zr O
O NMI
NMI
Br
O
Br
O
Zr O
Br
198
O
R1
OH
N
H
199
OSiMe3
Br
OMe
(SEt)
OH
Br
R
NS iMe 3
COOMe
1
201
OH
1
R1
Br
200
COOMe
NH
R
Br
TMSO
O
Zr O
O
OH
N
COOMe
Figura 9: Ciclo catalítico proposto para a reação de Mannich com o catalisador de
zircônio.
Este protocolo sintético foi aplicado na síntese tanto de syn, quanto de anti βamino-álcoois. A utilização de α-alcoxi-silil-ceteno acetais como nucleófilos permite o
controle da estereoquímica do produto em função do substituinte alcoxi. Assim, a reação
da imina 196 com o silil-ceteno acetal 202 gerou o produto syn, enquanto o uso do sililceteno-acetal 203 forneceu o produto anti (Esquema 62).123
86
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OH
OH
+
198 (10 mol%)
o
tolueno, -78 C
DMI
OTMS
OH
i
CO2 Pr
Ph
Ph
syn: anti = 96:4
ee = 95%
Ph
OH
OH
198 (10 mol%)
+
CH 2Cl2, -78o C
DMI
OiPr
NH
NH
i
OTMS
BnO
CO2iPr
OTBS
OTBS
O iPr
202
OTBS
quantitativo
N
NH
NH
CO2 Pr
Ph
203
Ph
CO2 iPr
OBn
OBn
syn: anti =4:96
91%
ee = 80%
Esquema 62: Obtenção de β-amino-álcoois syn e anti usando o catalisador 198.
Posteriormente os mesmos autores desenvolveramm o catalisador 204 (Figura
10), que se mostrou mais eficaz que 198 à medida que promoveu as mesmas
enantiosseletividades, porém podem ser usados em menores quantidades (0,5 mol%).124
F3 C
CF3
O
O
Zr
O
O
F3 C
CF3
204
Figura 10: Catalisador de zircônio derivado do
(R)-6,6’-trifluorometil-BINOL .
87
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Outros catalisadores derivados do BINOL foram descritos para essa mesma
reação.125 Yamamoto e colaboradores relataramm o uso do catalisador 205 que contém
os grupos triflato e que atua por ativação da imina através de ligação hidrogênio (Figura
12). Assim, desenvolveramm o conceito de “ácido de Bronsted assistido” (BBA), onde a
ligação hidrogênio R*OH
.....
N deve estar com liberdade conformacional restrita em
relação à rotação em torno do eixo do catalisador (R*___O), ao mesmo tempo em que tem
seu próton ativado devido à ligação hidrogênio intramolecular (Figura 11). 126
Tf
Tf
Tf
O
CF3
H
S
O
O H
H
Tf
H
O
O H
205
forma BBA
Tf
H
forma BBA
Figura 11 : Possíveis ligações hidrogênio intramoleculares no catalisador 205.
Este catalisador foi avaliado em reações de silil-ceteno-acetais com iminas e
forneceu os adutos com boas enantiosseletividades. Uma fonte volumosa doadora de
prótons (206) é fundamental para o sucesso do processo. Exemplificando, a reação da
imina 207 com o silil-ceteno-acetal 208 forneceu o aduto 209 com excesso
enantiomérico
de
77%
(Esquema
63).
Segundo
os
autores,
apesar
das
enantiosseletividades serem menores que as alcançadas com outros catalisadores
derivados do BINOL, este protocolo abriu a possibilidade de uso em meio aquoso. 126
88
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
HN
OSiEt 3
N Ph
+
F3 C
207
OMe
COOMe
205 (10 mol%)
OH
208
F3 C
(100 mol%)
ee = 77%
209
206
o
PrCl, -78 C
100%
Esquema 63: Reação de Mannich usando o catalisador 205.
O ciclo catalítico proposto é mostrado na Figura 12. A ligação hidrogênio entre a
imina e o catalisador, que pode ser feita tanto pelo hidrogênio do cabono que contém os
dois grupos triflato (ET14), quanto pelo hidrogênio fenólico (ET15), forma os
intermediários 210. Estes, por sua vez, sofrem ataque por sua face re gerando, em ambos
os casos, 211. A protonação de 211 por uma fonte de próton aquiral (206) regenera o
catalisador e produz o β-amino-éster 209. A ausência desta fonte de prótons leva a
menores enantiosseletividades.126
89
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OSiR 3
Ph
+
OH
N
H
O
OMe
R
209
206
R* H
205
+
Ph
H δ SiEt3
N O
R
OMe
Ph
N
R*
R*
211
H
R
OSiEt3
Ph
N
R
H
207
H
210
OMe
208
OSiEt3
OSiEt3
OMe
OMe
N
N
H
H
Tf
Tf
H
Tf
O
O
Tf
H
ET15
ET14
Figura 12: Ciclo catalítico e conformações para os estados de transições propostos para
o catalisador 205.
O grupo de Collin aplicou, pela primeira vez, um catalisador de samário derivado
do BINOL em reações utilizando iminas glioxílicas. De acordo com o exemplificado no
Esquema 64, a reação da imina 212 com o silil-ceteno-acetal 208, na presença do
catalisador 213 e usando anilina como aditivo, forneceu o aduto 214 com boa
enantiosseletividade.127
90
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H 3CO
OCH 3
213 (15 mol%)
+
N
NH
OTMS
NH 2 (30 mol%)
OMe
EtOOC
212
208
CH2Cl2 , peneira molecular 4 A
100%
O
O
Sm
EtOOC *
COOMe
ee = 90%
214
I
(THF)2
213
Esquema 64: Reação de Mannich com a imina glioxílica 212 usando o catalisador
213.
Sodeoka e colaboradores relataram o uso do complexo binuclear [{Pd ((R)-tolBINAP) µ-OH}2]2+ (BF4-) (215) como catalisador na reação de iminas glioxilicas 216
com sili-enol-éteres 217 (Tabela 10). A justificativa para a escolha de um catalisador de
paládio reside no fato de que um enolato formado por um metal de transição ser menos
nucleofílico e, conseqüentemente, evita reações colaterais comuns em reações de
cetonas, muito reativas, com iminas.128
91
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Tol
Tol
Tol H Tol
P
P
O
Pd
Pd
O
H
P
P
Tol Tol
Tol
Tol
2BF4
-
215
PMPN
OTMS
N
+
i
R
215 (5 mol%)
R
- 28o C
COO Pr
216
O
NHPMP
COO iPr
217
R
Solvente
%
% ee
Ph
DMF
95
90
Ph
DMF
83
81
Ph
DMF
87
83
Ph
NMP
79
83
Ph
DMI
75
81
Ph
TMU
59
82
Ph
CH2Cl2
45
53
Ph
THF
60
67
2-Naftil
DMF
82
83
3,4-Cl2-Ph
DMF
80
84
2-MeO-Ph
DMF
87
71
3-NO2-Ph
DMF
62
60
CH3
DMF
79
53
Tabela 10 : Reação de Mannich com o catalisador de paládio 215.
O ciclo catalítico proposto para este processo é mostrado a seguir (Figura 13). Vale
ressaltar que, para o sucesso da reação, é necessária a presença de água, isto é, os
solventes utilizados não podem ser anidros. Ocorre formação do enolato de paládio 218
que complexa-se com a imina, gerando o intermediário 219 onde ocorre a reação. Em
92
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
seguida, uma molécula de água regenera o catalisador e leva à formação do produto
220.128
H 2O
O
NHPMP
i
R
COO Pr
220
*
P
L
Pd
OH BF4
P
215
*
PMP
N
P
Pd
O
P
COOi Pr
BF 4R
219
PMPN
OTMS
*
R
217
TMSOH
P
L
Pd
O
P
BF4
218
R
N
216 COO iPr
Figura 13: Ciclo catalítico proposto para o catalisador de paládio 215.
Lectka e colaboradores estudaram diversos complexos de fósforo-metal de transição
como catalisadores para a alquilação de α-imino-ésteres e N,O-acetais com silil-enoléteres e silil-ceteno-acetais.129 Melhores resultados foram obtidos com complexos de Cu
(I) 221, conforme exemplificado na síntese da α-amino-γ-lactona 222 a partir da reação
do imino-éster 223 com o silil-enol-éter 224 (Esquema 65).129
93
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OTMS
Tos
N
EtOOC
223
NH
221 (5 mol%)
+
CH2Cl2, -78 o C
224
O
Tos
EtOOC
86%
O
NHBoc
O
Ph
Ph
222
(anti:syn = 25 :1)
Tol
P
ee = 98%
Tol
CuClO 4
P
Tol
Tol
221
Esquema 65: Síntese de lactona 222 utilizando-se o catalisador 221.
Jacobsen e Wenzel relataram a utilização do catalisador 225, derivado da tio-uréia,
na adição assimétrica de silil-ceteno-acetais a iminas, com excelentes resultados,
conforme mostrado na Tabela 11. A grande vantagem do método, segundo os autores, é
a não exigência de um substituinte aromático ligado ao nitrogênio da imina, o que é
fundamental para os catalisadores organometálicos.130
94
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Boc
N
R
OTBS
H
+
i
O Pr
i. 225 (5 mol%)
tolueno, 48 hs
R
NHBoc
COO iPr
Ph
S
N
O
N
H
ii. TFA, 2 min
N
H
N
HO
225
t
Bu
R
Ph
T (oC)
-40
%
95
e.e. %
97
o-Me-Ph
-30
88
91
m-Me-Ph
p-Me-Ph
-30
-30
98
87
94
96
p-OMe-Ph
p-F-Ph
4
-30
91
88
86
93
m-Br-Ph
p-Br-Ph
-30
-30
96
93
92
94
1-naftil
-30
93
87
2-naftil
2-furil
-30
-40
88
84
96
91
2-tienil
2-quinolinil
-30
-30
95
99
92
96
3-piridil
-30
99
98
t
Bu
Tabela 11 : Reação de Mannich com o catalisador 225.
95
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Kobayashi e colaboradores relataram a obtenção de derivados de N-acilaminoácidos através de uma reação de Mannich enantiosseletiva utilizando um
complexo da diamina 226 com Cu(OTf)2.Este catalisador mostrou-se bastante efetivo na
reação (rendimentos e excessos enantioméricos superiores a 90%) de N-acil-iminoésteres com
silil-enol-éteres mono e dissubstituídos e alquil-vinil-éteres. Como exemplo, é mostrado
no Esquema 65 a síntese do HPA-12 (227), um inibidor da captação de ceramida ao
nível do retículo endoplasmático, a partir do N-acil-iminoéster 228 com o alquil-viniléter 229.131
O
N
C 11H 23
+
OMe
Ph
EtOOC
228
229
O
Cu(OTf)2 , 226
(10 mol%)
CH 2 Cl2 , 0 oC
C 11 H 23
NH O
EtOOC
92%
O
C 11 H 23
Ph
ee = 94%
NH OH
HO
Ph
227
NH H N
226
Esquema 65: Obtenção do HPA-12 (227) utilizando o complexo cobre
(II)-catalisador 226.
O mecanismo proposto para esta reação consiste em uma ciclo-adição [4+2],
conforme mostrado no Esquema 66. O ciclo-aduto 230 é transformado no éter vinílico
231, através de uma transferência de hidrogênio, e a mistura 230 + 231 é convertida no
produto 232 no isolamento da reação (meio ácido).131
96
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
EtOOC
N
processo
concertado
OMe
+
C 11H 23
Ph
processo
passo a passo
[4+2]
OMe
MeO
Ph
Ph
O
O
EtO
N
O
Cu
HN
EtO
C11 H23
N
C 11 H 23
O
Cu
NH
HN
*
NH
*
MeO
Ph
O
EtOOC
N
C11 H 23
230
O
C11 H23
transferência de
hidrogênio
NH OMe
HCl
EtOOC
Ph
H2 O
O
C11 H23
NH O
EtOOC
231
Ph
232
Esquema 66: Mecanismo proposto para a formação de 232.
A
reação
com
silil-enol-éteres
monossubstituídos
levou
a
formação
diastereosseletiva dos adutos syn em ótimas enantiosseletividades, de acordo com o
exemplificado no Esquema 67, na reação da imina 228 com o silil-enol-éter 233. A
diastereosseletividade é explicada por um mecanismo passo a passo, via formação do
confôrmero ET16, que gera um estado de transição com menores interações estéricas.131
97
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
N
EtOOC
C11H23
228
+
O
Cu(OTf) 2, 226
OTMS
(10 mol%)
Ph
C11 H23
NH O
o
CH 2 Cl2, 0 C
79%
233
H
O
C 11 H23
Me
N
H
Ph
Ph
Ph
Cu N H
R
O
H
TMSO
R
N
EtOOC
OEt
Ph
ET16
Esquema 67 : Formação do aduto syn na reação com o catalisador 226 e
conformação que explica esta diastereosseletividade.
O grupo de Carretero relatou o uso de 2-tienil-sulfonil-iminas em uma adição à sililenol-éteres e silil-enol-tio-éteres na presença do complexo catalítico de ferro-cobre 234
ativado por perclorato de prata. O Esquema 68 mostra um exemplo através da formação
do β-amino-tio-éster 235 a partir da reação da imina 236 com silil-enol-tio-éter.132
98
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
S
N
O
PMP
236
S
OTBDMS
+
StBu
[ 234.CuBr]2
(5,1 mol%)
AgClO 4 (10 mol%)
CH 2Cl2, t.a.
91%
O O
S
NH O
S
t
S Bu
ee = 94%
235
t
S Bu
Fe
P
234
Esquema 68 : Reação de Mannich frente ao catalisador 234.
2.3. Reações de Mannich Diretas Catalíticas
As reações de Mannich diretas catalíticas têm como vantagem, frente às indiretas, o
fato de não haver necessidade do uso de enolatos pré-formados, substratos de preparação
mais difíceis e normalmente instáveis. Estas reações, em sua grande maioria, utilizam
compostos organometálicos e orgânicos como catalisadores.
2.3.1.Catalisadores Organometálicos
O primeiro relato de reação de Mannich direta catalítica deve-se ao grupo de
Shibasaki, que descreveram o uso do complexo heterobimetálico binaftóxido-tri-litiolantânio (LLB) 237 em uma reação clássica tipo “um pote, três componentes” entre a
propiofenona, paraformaldeído e pirrolidina (Esquema 69). 133
99
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
+ (CH2 O) n
+
N
H
237 (10 mol%)
peneira molecular 3A
tolueno, t.a.
16%
Li
N
ee = 64%
O O Li
O La O
O O
Li
237
Esquema 69 : Reação de Mannich direta usando o catalisador 237.
O baixo rendimento encontrado foi explicado pela reação competitiva do sal de
imínio formado “in situ” com a própria pirrolidina. A quimiosseletividade foi aumentada
com o uso do éter aminometílico 238 e catálise pelo complexo cooperativo 239 entre
binaftóxido-bis-litio-aluminio (ALB) e triflato de lantânio . As β-amino-aril-cetonas
240 foram obtidas em bons rendimentos e enantiosseletividades moderadas (Esquema
70).133
100
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
R
Ar
+
MeO
O
N
238
Ar : Ph, PMP,2-Naftil, 6-OMe-2-Naftil
R : M e, Et
239 (30 mol%)
peneira molecular 3A
tolueno, t.a.
N
Ar
R
65-76%
ee = 31-44%
240
O O
Al
O O
Li
. La (OTf)3.nH 2O
239
Esquema 70: Uso do catalisador 239 em reação de Mannich.
Em uma otimização desse trabalho, Shibasaki e colaboradores descreveram o
uso do complexo Et2Zn com o derivado 241 do (S,S) BINOL na obtenção de adutos de
Mannich a partir de N-difenil-fosfinol-iminas (N-dpp-iminas). Este grupo de proteção
foi escolhido porque mostrou levar a melhores estereosseletividades. O Esquema 71
apresenta a síntese de α-hidroxi-β-aminoácidos protegidos 242 obtidos a partir da reação
entre as N-dpp-iminas 243 e 2-hidroxi-o-metoxi-acetofenona (244).134
N
R
O
PPh2
O
+
OMe
241 (1 mol%)
HO
Et2Zn (4 mol%)
o
THF, -20 C
H
243
244
O
Ph 2P
O
NH O
OMe
R
O
96-98%
OMe
O
R
OH
anti:syn = >49:1
R = 4-MePh, 2-MePh, Ph, 4-NO 2Ph,
4-MeOPh, 4-ClPh, 1-Naftil, 2-furil,
E-cinamil, ciclo-propil
HN
O
242
ee = 98->99,5%
O
OH HO
OH HO
241
Esquema 71 : Obtenção de α-hidroxi-β-aminoácidos com o uso do catalisador 241.
101
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A estereosseletividade do processo foi explicada pela aproximação do eletrófilo
pela face re do enolato de zinco no estado de transição ET17, onde as repulsões estéricas
com o grupo dpp, volumoso, estão minimizadas (Figura 14).134
O
Ph2
O
Zn O
Zn OMe
N
H
R
H
ET17
Figura 14: Estado de Transição na
estereosseletividade com o catalisador 241.
Como uma opção complementar ao trabalho de Shibasaki, Trost e Terrell
relataram o uso do complexo catalítico dinuclear 245 na obtenção de derivados 1,2amino-álcoois syn.135 Este catalisador é muito eficaz com iminas aromáticas orto-metoxi
substituídas, provavelmente devido a uma quelação adicional da imina com o
catalisador, que dificulta a isomerização E/Z da ligação C=N.136
O Esquema 72 mostra a aplicação deste protocolo sintético na obtenção das αhidroxi-β-amino cetonas syn 246 a partir da reação das hidroxi-cetonas 247 com as
iminas 248.135
102
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
MeO
O
+ HO
OMe
245 (5 mol%)
Ar
THF, -5 oC
NH
247
R
O
R
H
248
Ar
OH
246
R = Ph, p-ClPh
Ar = Ph, 4-MeOPh, 3-MeOPh,
2-MeOPh, 2-furil
Ar
Ar
Et O Ar Ar
O
Zn Zn
N
O
N
Ar = β-naftil
245
Esquema 72 : Obtenção de α-hidroxi-β-amino-cetonas syn com o uso
do catalisador 245.
Um complexo catalítico muito semelhante (249) foi aplicado na síntese do αhidroxi-β-aminoácido 250 a partir do tratamento da imina glioxílica 251 com a 2hidroxi-o-metoxi-acetofenona (244) (Esquema 73).135
103
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
MeO
MeO
O
N
EtOOC
249 (5 mol%)
+ HO
97%
H
244
251
Ar
Ar
O
NH
THF, -5 oC
Et O
Ar
EtO2 C
OH
(syn:anti = >20:1)
ee > 99%
Ar
Zn Zn
N
O
O
N
HN
Ar = 4−bifenila
249
O
O
O
EtO 2C
O
250
Esquema 73 : Obtenção do α-hidroxi-β-aminoácido 250.
Terada e Uraguchi descreveram uma metodologia para a obtenção de β-aminocetonas via reação de Mannich entre as iminas 252 e acetil-acetona (253) frente ao
catalisador 254 derivado do BINOL com o ácido fosfórico (Tabela 12) . A escolha do
derivado fosfórico é justificada porque: a) A estrutura tetradentada do fósforo (V)
previne rotações livres na ligação com o catalisador devido à formação do anel; b)
Acidez alta, o que permite ligação hidrogênio com a imina além de formação de um pariônico e c) O oxigênio ligado ao fósforo pode atuar como uma base de Lewis.137
104
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
R1
Boc
254 (2 mol%)
O
H
252
O
NHBoc
COCH3
R 1 (R)
COCH 3
253
CH 2Cl2 , t.a.
O
P
O
O
OH
1h.
254
R1
%
ee %
4-MeO-Ph
93
90
4-Me-Ph
98
94
4-Br-Ph
96
98
4-F-Ph
94
96
2-Me-Ph
94
93
1-Naftil
99
92
Tabela 12: Reação de Mannich com o catalisador 254.
O grupo de Jørgensen relatou uma abordagem para reações de Mannich
assimétricas utilizando como catalisadores complexos de cobre (II) com bis-oxazolinas.
Diversos ésteres carbonilados podem ser usados como nucleófilos, o que torna este
método uma excelente opção para a obtenção enantio- e diastereosseletiva de derivados
de α-aminoácidos funcionalizados.138
Como exemplo, a α-amino-γ-lactona 255 foi obtida por reação do éster αcarbonilado 256 com a imina glioxílica 223 na presença do catalisador 257 (Esquema
74).138
105
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
EtO 2C
223
Tos
+
Tos
O
O
NH O
BocHN
257 ( 5 mol%)
CO2Et
o
CH2 Cl2 , 40 C
70%
256
O
CO 2Et
(syn: anti = >10 :1)
ee > 98%
CO2 Et
255
O
O
N
Ph
EtO2C
N
Ph
Cu
(OTf)2
257
Esquema 74: Síntese da γ-lactona 255 com o uso do catalisador 257.
O ciclo catalítico proposto pelos autores é visto no Esquema 75. O catalisador
257 complexa-se com a imina gerando o intermediário 258, que, ao coordenar-se com o
nucleófilo, estabelece o equilíbrio 258
259. Isto, por sua vez, leva ao estado de
transição ET18, onde o substituinte do enol coloca-se em equatorial, posição menos
impedida estericamente, o que determina a diastereosseletividade do processo.139
O íon Cu (II) é fundamental para o sucesso destas reações na medida em que,
além de gerar a espécie enólica in situ, forma o complexo bidentálico 259.140
106
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
N
N
Ph
Cu
Ph
(OTf)
2
257
Tos
NH O
EtO 2C
O
O
N
O
Cu
O
N
CO2 Et
Ph
N
Ph
ET18
N
Cu
223
O
OEt
N
Ph Tos
258
O
CO2 Et
256
OEt
OEt
N
O
Tos
H
Tos
EtO 2C
Ph
O
260
O
N
Ph
O
CH 3
H
O
N
N
OEt
O OEt
Cu O
N
O Tos
Ph
H
259
Esquema 75 : Ciclo catalítico proposto para o complexo 257.
Os mesmo autores estudaram a reação de Mannich entre imino-ésteres
derivados da glicina e várias tosil-iminas, frente a diversos complexos de ácidos de
Lewis quirais.141 Assim, reação de 260 com 261, utilizando o complexo catalítico de
cobre (I) com o ligante 262, forneceu os adutos de Mannich 263 em boas diastereo- e
excelentes enantiosseletividades, conforme mostrado na Tabela 13.141
107
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
Ph
N
CO2 Me
Ph
NTos
+
R
260
N
Et 3N (10 mol%)
261
O
262-CuClO4
(10 mol%)
N
R
o
-20 C, THF
Ph
N
CO2 Me
NHTos
263
R
Ph
%
94
syn : anti
79:21
ee %
97
p-OMePh
90
82:18
97
o-BrPh
99
61:39
96
m-ClPh
93
84:16
95
2-naftil
90
86:14
97
Pr
73
>95:<5
96
cicloexil
85
>95:<5
92
nBu
61
>95:<5
88
2-furil
88
54:46
90
CO2Et
84
60:40
60
i
PAr 2
Ar = 2,4,6-Me-C 6H 2
262
Tabela 13: Reação de Mannich entre imino-ésteres derivados da
glicina frente ao catalisador 262.
Considerando a estrutura assimétrica do ligante 262, a coordenação do iminoéster 260 poderia ocorrer conforme os dois modelos 264a e b apresentados na Figura 15.
A otimização destas estruturas (método semi-empírico PM3) mostra que, em ambas, o
cobre(I) ocupa o centro de um tetraedro. Entretanto, 264a é 12,4 kcal/mol mais estável
que 264b. Assim, a reação deve ocorrer via formação de 264a, com a aproximação da
tosil-imina pela face si, pois a face re encontra-se bloqueada pelos grupos tetra-hidronaftalenos do ligante.141
108
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
PAr 2
N
N
PAr 2
Cu
Ph
N
O
Ph
Cu
N
O
OMe
264a
MeO
264b
Figura 15: Intermediários propostos para a enantiosseleção
com o catalisador 262.
2.3.2.Catalisadores Orgânicos
A primeira reação organocatalítica de Mannich direta deve-se ao trabalho de List.
Baseado no fato de que tratamento da L-Prolina com cetonas gera enaminas quirais, o
autor supôs que estas enaminas deveriam reagir com iminas mais rapidamente do que
com aldeídos e, conseqüentemente, seria viável a aplicação deste protocolo para a
obtenção de adutos de Mannich. Realmente, o tratamento da acetona com p-anisidina
(265) e diversos aldeídos 266 na presença de L-prolina (267) em quantidades catalíticas
forneceu β-amino-cetonas 268 com bons excessos enantioméricos . Os rendimentos são
ruins devido a reações aldólicas colaterais (Tabela 14). 142
109
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
COOH
N
H
267 (35 mol%)
O
O
+
H
R
O HN
R
NH2
266
PMP
268
265
MeO
R
p-NO2Ph
2-Naftil
s-Butil
n-Butil
Solvente
DMSO/acetona (4:1)
DMSO/acetona (4:1)
acetona
acetona
acetona
%
50
35
90
74
82
e.e. %
94
96
93
73
75
acetona
56
70
O
i-Propil
Tabela 14 : Reação de Mannich com acetona usando L-prolina como catalisador.
Otimização das condições experimentais permitiu a utilização de diversas
cetonas 269, com a obtenção enantio e regiosseletiva dos adutos syn em excelentes
rendimentos, conforme apresentado na Tabela 15. 143
O
R
269
COOH
N
H
267 (35 mol%)
O
+
H
NH2
NO 2
MeO
O HN
PMP
R
NO2
265
R
%
ed %
e.e. %
CH3
96a)
> 95
99
OMe
OH
93
92
> 95
> 95
94
> 99
a) Obtenção na proporção 2,5:1 do outro regioisômero.
Tabela 15: Reação de Mannich com cetonas usando L-prolina como catalisador.
110
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A distereosseletividade foi explicada por uma topicidade “like”, onde ocorre o
ataque pelas faces si/si da imina e da enamina (ET19). A enantiosseletividade é devido
à ligação hidrogênio que ocorre entre o nitrogênio da imina e a carboxila da enamina
(Figura 16). Um ataque “unlike” (enamina si, imina re) levaria a uma repulsão estérica
entre o ciclo pirrolodinico e o anel aromático. 143
MeO
H
N
N
H O
O
H
R
NO2
ET19
Figura 16: Estado de transição proposto para a
catálise com L-prolina.
Em uma extensão ao trabalho de grupo de List, Barbas III e colaboradores avaliaram
outras aminas (Quadro 9) para serem utilizadas no lugar da L-Prolina, alcançando
excessos enantioméricos na faixa de 50-86% e rendimentos na ordem de 50%, ou seja,
não apresentaram resultados superiores a L-prolina .144a Por outro lado, a catálise pelo
derivado sulfonamida (Quadro 9) leva a ótimos rendimentos e enantio e
diastereosseletividades syn.144b
111
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H
SO3 O
N
H
S
N
CO2 H
N
H
N
H
CO 2H
N
H
NHSO 2CF3
Quadro 9 : Aminas avaliadas como catalisadores em reação de Mannich.
O mesmo grupo de pesquisa relatou, pela primeira vez, o uso de reação de Mannich
catalítica usando aldeídos como nucleófilos. Assim, o tratamento dos aldeídos 270 com a
imina glioxílica 212 na presença de l-Prolina (267) gerou enantiosseletivamente os αaminoácidos funcionalizados syn 271 (Tabela 16).145
O
+
H
R
270
R
Pr
Me
Et
nBu
nPentil
i
PMP
CO 2H
N
( 5 mol%)
H 267
N
CO2 Et
Dioxana, t.a.
212
O
HN
H
PMP
CO2 Et
R
271
%
81
72
57
81
81
89
syn:anti
19:1
3:1
7:1
> 19:1
> 19:1
> 19:1
e.e. %
93
99
99
99
> 99
99
71
> 19:1
> 99
Tabela 16: Reação de Mannich com aldeídos usando L-Prolina como catalisador.
112
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Estudos visando a obtenção de adutos anti levaram ao desenvolvimento do
catalisador (S)-2-metil-metoxi-pirrolidina (SMP), porém os resultados alcançados foram
apenas moderados.146 A otimização desta abordagem, levando-se em consideração que
para alcançar os produtos desejados havia a necessidade de inversão da seletividade
facial da imina ou da enamina, Barbas III e colaboradores sintetizaram o ácido (3R,5R)5-metil-3-pirrolidinico (272) para aplicação como catalisador. Os resultados obtidos
estão apresentados na Tabela 17.146
COOH
O
PMP
+
H
R
266
R
Me
Me
i
Pr
n-Bu
n-Bu
n-Bu
n-Pent
CH2=CHCH2
i
Pr
n-Pent
N
H
272
N
1
CO2R
O HN
( 1-5 mol%)
DMSO, t.a.
212
R1
Me
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
i
Pr
i
Pr
tempo (h)
1
1
3
0,5
1
2
3
3
1
1
%
75
70
85
54
71
57
80
72
92
85
PMP
CO2 R1
H
R
273
anti:syn
95:5
94:6
98:2
97:3
97:3
97:3
97:3
96:4
97:3
96:4
e.e. %
98
>99
99
99
99
> 99
> 99
> 97
98
> 99
Tabela 17: Reação de Mannich com o catalisador 268.
Recentemente, Bolm e Rodriguez relataram a otimização da reação de Mannich
clássica com o uso de micro-ondas. Assim, o tratamento da cicloexanona com
formaldeído e anilina na presença de L-prolina levou a ótimas enantiosseletividades e
redução considerável do tempo reacional.147
113
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Schaus e colaboradores descreveram a utilização de cinchonina (274) na reação de
Mannich entre β-ceto-ésteres e acil-aril-iminas com excelentes resultados. O Esquema
76 exemplifica esta abordagem na síntese do β-amino-álcool 275, a partir da reação entre
aceto-acetato de metila e a acil-imina 276.148
O
O
O
OCH 3
N
+
COOCH3
274(10mol%)
O
o
CH 2 Cl2 , -35 C
16 hs
H
OH
OCH 3
NH2
COOCH 3
COOCH 3
99%
276
HN
275
(anti:syn = 20:1)
ee = 94%
H
OH
N
N
H
274
Esquema 76: Obtenção do β-amino-álcool 275 na presença do catalisador 274.
Em uma continuação destes estudos, o grupo relatou a utilização de substratos
1,3-dicarbonilados cíclicos, o que levou a obtenção enantiosseletiva de adutos portando
carbonos quaternários quirais . A obtenção do β-aminoéster 277 por reação do
carbamato 278 com a α-metoxi-ciclo-pentanona exemplifica este protocolo sintético
(Esquema 77).149
O
O
COOCH 3
+
O
OCH3
N
H
278
274 (5 mol%)
o
CH2 Cl2 , -35 C
16 hs
96%
NHCOOCH3
PH
COOCH 3
93% e.d.; 90% e.e.
277
Esquema 77 : Obtenção do β-amino-éster 277.
114
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Recentemente Deng e colaboradores relataram, pela primeira vez, uma reação de
Mannich direta entre malonatos e N-Boc aril e alquil iminas, pouco reativas, utilizando
catalisadores 279 derivados da cinchona portando uma função tiouréia com o propósito
de ativação do malonato via ligação hidrogênio. Esta metodologia foi aplicada na síntese
de vários N-Boc-β-aminoácidos (Esquema 78).150
NBoc
R
H
279 (20 mol%)
+ CH 2(COOMe)2
acetona, -60 o C , 36h.
R = 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-F-Ph
4-Cl-Ph, 4-CF3 -Ph, 2-furil, Ph, ciclo-hexil, Et ...
N
H
N
H
MeO
H
N
S
N
NHBoc
COOMe
R *
COOMe
81-99% ;88-99% e.e.
CF3
F3 C
279
Esquema 78: Utilização do catalisador 279 em reação de Mannich.
2.3.3.Catálise por ácido de Lewis.
As reações de Mannich diretas com catálise por ácido de Lewis geralmente
envolvem o protocolo experimental “três componentes, um pote” e são bem mais raras.
C-glicosil-β-aminoácidos são muito utilizados em química combinatorial para a síntese
de glicopeptídeos. Levando-se em consideração a importância destes substratos,
Dondoni e colaboradores relataram a síntese do β-glicosil-β-aminoéster 280 através de
uma reação de Mannich assimétrica entre C- β-galactosil-formaldeído (281), p-metoxi-
115
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
benzil-amina (282) e o silil-ceteno-acetal 208, em MeOH e usando InCl3 como
catalisador (Esquema 79).151
OBn OBn
O
BnO
OBn
281
OTMS
NH2
OMe
CHO
+
OMe
208
InCl3, MeOH
t.a., 12 hs
282
60%
OBn OBn
NHPMP
O
CO 2Me
BnO
OBn
ed > 99%
280
Esquema 79 : Obtenção do β-glicosil-β-aminoéster 280 .
Em virtude do sucesso da metodologia, esta abordagem foi estendida para a
síntese de outros derivados glico e ribo-peptídicos mostrados no Quadro 10. 151
BnO
OBn OBn
O
BnO
OBn
NHBoc
CO 2Et
O
NHBoc
BnO
CO 2 Me
OBn OBn
NHBoc
O
CO 2Me
OBn OBn
Quadro 10: Derivados peptídicos obtidos por reação de Mannich direta.
116
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Kobayashi e colaboradores descreveram a primeira reação diastereosseletiva de
Mannich direta entre enaminas e a imina derivada do glicinato de etila 260. Vários
ácidos de Lewis foram avaliados, sendo que o Zn(OTf)2 na presença de peneira
molecular 4A foi o que apresentou melhores rendimentos. O Esquema 80 mostra um
exemplo com a reação da enamina 283.152 Os autores não relataram a
estereosseletividade do processo.
Ph
Ph
N
+
Ph
N
283
260
COOMe
Zn (OTf)2
Pen. Mol. 4A
o
tolueno, 0 C
18 hs
88%
N
Ph
* *
N
CO 2Me
Ph
Ph
Esquema 80: Reação de Mannich com a imina derivada da glicina 260.
A otimização deste trabalho levou ao desenvolvimento de uma reação de
Mannich direta catalítica entre a imina 284 derivada da glicina com vários aldeídos (285)
e aminas secundárias (286).
puxador de elétrons na posição
processos
Deve-se destacar que a incorporação de um grupo
para do anel benzofenônico na imina 284 levou a
altamente diastereosseletivos. O
Zn(OTf)2 continuou a ser
o ácido
de Lewis que levou a melhores rendimentos. Os resultados alcançados pelos autores
estão mostrados na Tabela 18.153
117
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
R
1 2
R1
H
285
F 3C
+
HN
R
286
+
2
Zn (OTf) 2
NaBH3 CN
Pen. Mol. 4A
tolueno, 0 oC
AcOH, MeOH
0 oC, 3 hs
R
NR R
COOMe
NHCHAr 2
24 hs
N
COOMe
284
F3C
R
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
4-Me-Ph
3-Me-Ph
2-Me-Ph
4-MeO-Ph
4-Cl-Ph
3,5-(MeO)2-Ph
2-naftil1-naftil
3-tienil
HNR1R2
HNAlil2
HNBn2
HNBnMe
HNPr2
piperidina
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
HNAlil2
%
97
31
74
80
73
92
95
98
99
77
95
99
97
72
anti:syn
93:7
88:12
91:9
91:9
90:10
97:3
92:8
96:4
95:5
95:5
>99:1
98:2
91:9
61:39
Tabela 18 : Reação de Mannich direta entre aldeídos, aminas e a imina 284.
Tentativas de conduzir uma versão enantiosseletiva deste procedimento usando
(R,R)-Me-DUPHOS em combinação com CuOTf. . 1/2PhMe (10 mol%) gerou, em
rendimento moderado, uma mistura equimolecular dos diastereoisômeros syn e anti com
excessos enantioméricos de 75% e77%, respectivamente.153
2.4. Reações de Mannich em meio aquoso
Considerando-se as grandes vantagens em relação ao meio-ambiente e o
envolvimento de técnicas experimentais mais simples, sem a necessidade do uso de
solventes anidros e baixas temperaturas, as reações em meio aquoso têm representado o
estado da arte em química orgânica sintética.
118
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A primeira descrição da reação de Mannich assimétrica em meio aquoso
(H2O/THF = 1/9) deve-se ao grupo de Kobayashi, onde utilizaram um complexo de ZnF2
com uma diamina quiral (287) como catalisador e a acil-hidrazona 288 como eletrófilo.
Os adutos foram obtidos com excessos enantioméricos da ordem de 90%. O Esquema 81
exemplifica este protocolo sintético na síntese do HPA-12 (227). 154
N
BzHN
NHBz
EtOOC
OTMS
H
288
+
Ph
NH
ZnF2 (50 mol%)
O
EtOOC
287 (10 mol%)
TfOH (1 mol%)
Ph
90% e.e.
H2O-THF (1:9)
95%
Ph
Ph
O
C 11 H 23
Ph
NHHN
NH
HO
Ph
OH
Ph
227
287
.
Esquema 81: Obtenção do HPA-12 (227) em meio aquoso.
Este mesmo grupo de pesquisadores estendeu esta abordagem para uma reação
enantio- e diastereosseletiva com o uso de silil-enol-éteres substituídos (289) e do
catalisador 290. Os resultados apresentados na Tabela 19 mostram que: a) O catalisador
290 acelera a reação em água, dispensando o uso de co-solventes orgânicos; b) Um
surfactante catiônico (brometo de cetil-trimetil-amônio – CTAB) foi mais efetivo que o
TfOH para incrementar a enantiosseletividade do processo; c) Ao contrário do que
normalmente se observa em reações de Mannich, adutos syn (291) são obtidos
estereoespecificamente a partir de enolatos de silício E, enquanto os adutos anti advêm
dos enolatos Z.155
119
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
MeO
Ph
NHHN
OMe
290
N
BzHN
NHBz
EtOOC
OTMS
H
+
288
R
2
R
R
3
1
289
NH
ZnF2 (100 mol%)
290 (10 mol%)
CTAB (2 mol%)
H2 O, 0o C
EtOOC
1
R
O
R3
R
291
2
20 hs
R1
Me
Et
Me
H
R2
H
H
H
Me
R3
Ph
Ph
Et
Et
%
93
76
57
94
syn:anti
94:6
96:4
86:14
12:88
ee %
96
96
97
94
Tabela 19: Reação de hidrazonas com silil-enol-éteres em meio aquoso.
Ishimaru e Kojima descreveram uma reação estereosseletiva entre aldiminas
quirais derivadas da L-alanina (292) e 2-siloxi-butadienos (293) ou o silil-ceteno-acetal
202 em meio aquoso e na presença de Zn(OTf)2 (Esquema 82).156
120
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
R
Zn(OTf) 2 ( 4 equivalentes)
MeOOC
H2O-Et2O ( 1:2)
OTMS
R1
H
R
O
3
2
R
*
ed = 74-90%
R2
N
N
H
1
R3
COOMe
293
57-82%
R 2 = Ph, Me
3
R = H, Ph
292
R 1= Ph, o-tolil, m-tolil,
R
Zn(OTf) 2 ( 4 equivalentes)
oMeO-Ph, p-Cl-Ph
H2 O-Et 2O ( 1:2)
MeOOC
OTMS
N
H
1
COOMe
*
ed = 75-94%
OMe
202
80-88%
Esquema 82: Reação de Mannich em meio aquoso na presença de Zn(OTf)2.
Córdova e Barbas III relataram a primeira reação de Mannich organocatalítica
direta em meio aquoso (THF-H2O) usando a L-prolina (267) como catalisador. Assim, o
tratamento da imina 212 com vários aldeídos forneceu os derivados de aminoácidos βformilados 294 em excelentes diastereo- e enantiosseletividades. O mecanismo proposto
é idêntico ao da reação em meio anidro (Tabela 20).157
N
O
PMP
PMP
267 (10 mol%)
+
H
EtOOC
R
H 2O-THF (1:9)
t.a. 4-24 hs.
212
R
CH3(CH2)4CH=CHCH2
n-Pentil
CH2=CHCH2
PhCH2
Me
%
88
82
64
78
67
syn:anti
> 19:1
>19:1
>19:1
>19:1
2:1
NH O
(S)
EtOOC (S)
H
R
294
e.e. %
> 99
95
89
91
99
Tabela 20: Obtenção dos derivados de amino-ésteres 294 com L-prolina em
meio aquoso.
121
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O grupo de Ranu utilizou Zn(BF4)2 como catalisador de reações de Mannich
entre os silil-enol-éteres 295, derivados de cetonas cíclicas, e iminas aromaticas 296
alcançando rendimentos bons e diastereosseletividades moderadas na obtenção das bases
de Mannich 297. Vale destacar que enquanto os silil-enol-éteres com ciclos de cinco e
sete membros levaram a formação preferencial dos adutos syn, os derivados ciclo-hexil e
ciclo-octil geraram principalmente os adutos anti. Os resultados obtidos estão arrolados
na Tabela 21.158
N
Ph
O
OTMS
Zn(BF4 )2
+
Ar
(CH2 )n
296
THF-H 2 O
t.a.
NHPh
R
(CH2 )n
297
295
Ar
n
Tempo (min.)
%
syn:anti
Ph
1
8
87
70:30
Ph
2
10
88
20:80
p-Cl-Ph
2
12
86
30:70
Ph
3
5
93
85:15
p-Cl-Ph
3
5
94
80:20
Ph
4
10
98
30:70
p-Cl-Ph
4
8
97
15:85
p-MeO-Ph
4
15
87
10:90
Tabela 21 : Reação de Mannich com silil-enol-éteres cíclicos
em meio aquoso.
Said e colaboradores relataram uma reação de Mannich direta do tipo “um pote,
três componentes” usando um ácido heteropólico (HPA) como catalisador. O uso deste
tipo de catalisador tem as vantagens de trazer benefícios ao meio-ambiente à medida que
normalmente é utilizado em meio aquoso e, por tratar-se de um catalisador sólido, ser
retirado do meio reacional por filtração. Assim, a reação da ciclo-hexanona com anilina
122
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
e os aldeídos aromáticos 298 na presença de H3PMo12O40 ou H3PW12O40 (299) forneceu
os adutos 300, de acordo com o mostrado na Tabela 22.159
NH2
RCHO +
(3 mmol)
O HN
O
299 (10 mg)
+
R
H2 O, t.a.
3-18 hs.
298
O HN
R
+
anti
syn
300
299 a : H3 PMo12 O40
299b: H3 PW12 O40
R
Ph
4-Cl-Ph
3-NO2-Ph
3-NO2-Ph
2,4-Cl2-Ph
2-MeO-Ph
4-MeO2C-Ph
i
Pr
299
a
b
b
a
b
b
b
b
%
84
80
90
94
83
60
88
25
anti:syn
63:37
65:35
58:42
55:45
68:32
65:33
72:28
-
Tabela 22 : Reação de Mannich em meio aquoso usando HPA´s como catalisador.
Paralelamente a estudos em meio aquoso, Ji e colaboradores relataram a primeira
versão de reação de Mannich assimétrica em líquido iônico. As vantagens do uso dessa
classe de solventes residem nos fatos de que os mesmos não são inflamáveis, possuem
pressão de vapor alta, baixa toxicidade, baixo custo, são estáveis termicamente e são
reutilizáveis. Além disso, ao se pensar em estereosseletividade, estes solventes são
polares, mas não têm capacidade de coordenação, o que garante a sua não participação
nos estados de transições.160
123
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Assim, de acordo com o mostrado no Esquema 83 e usando o éster metílico da Lvalina (301) como auxiliar de quiralidade, vários aldeídos reagiram com o silil-cetenoacetal 208 em tetra-flúor-borato de hexametil-imidazolinio ({hmim}[BF4-] (302) na
presença de In(OTf)3 gerando os β-aminoácidos 303 em rendimentos moderados e boas
diastereosseletividades.160
O
+
NH2
R
CO2 Me
+
H
OTMS
OMe
208
301
R = Ph, p-Cl-Ph, β-naftil,
PhCH2 CH 2, n-octil
N
N
( )5
302
BF4 -
MeO2 C
In(OTf)3
50-65%
NH
CO2 Me
R
ed : 60-90%
303
Esquema 83: Reação de Mannich em líquido iônico.
2.5. Reações de Mannich em condições de transferência de fases.
Reações sob condições de catálise de transferência de fase (CTF) têm
grandes vantagens tanto em relação ao meio-ambiente, quanto às condições
experimentais brandas, pois não envolvem o uso de solventes anidros, atmosfera inerte, e
utiliza-se bases como hidróxidos e carbonatos alcalinos no lugar de hidretos, amidetos e
alcóxidos .161
Entretanto, apesar de muito utilizadas em reações de alquilações, versões
de reações de Mannich sob condições de CTF são pouco comuns na literatura de química
orgânica sintética.
124
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ao nosso conhecimento, o primeiro relato de uso de CTF em reações de Mannich
deve-se ao trabalho de Maruoka e colaboradores. Neste trabalho, os autores relatam a
obtenção do aduto 304 via reação do derivado de glicina 305 com o α-imino-éster
212,utilizando o brometo de amônio 306 como catalisador.
A aplicabilidade do
método foi mostrada na síntese da lactama 307 (Esquema 84),
162
um precursor da
estreptolidina, estrutura básica de uma classe de antibióticos obtidos de fontes
microbianas.
Ph
Ph
PMP
N
t
COO Bu
+
H
305
NHPMP
N
i.306 (2 mol%)
CO2 Et
212
t
BuOOC
tolueno
COOEt
NH2
NaOH 17%
o
-20 C , 6hs
88%
304
e.d.:64%; e.e.:91%
ii. HCl 1N, THF
Ar
Br
O
N
HN
H
O
Ar
F
(R,R)-306
F
Ar=
N
PMB
NPMP
H
OH
307
F
Esquema 84: Reação de Mannich em condições de CTF usando o catalisador 306.
Shibasaki e colaboradores sintetizaram o catalisador (S,S)-TaDIAS 308 e
aplicaram-no em uma reação de Mannich sob condições de CTF entre o derivado de
glicina 305 e as N-Boc e N-Tos iminas aromáticas 309, obtendo os adutos syn (310) em
excelentes diastereosseletividades (Tabela 23).163
125
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
F
BF4 N
O
O
N
BF4 -
F
Ph
Ph
R1
N
t
COO Bu
+
305
C 6H 4-4-Me
C 6H 4-4-Me
C 6H 4-4-Me
(S,S)-308
NHBoc
N
H
C6 H 4 -4-Me
R
i.308 (10 mol%)
Cs2 CO 3 ( 2 eq.)
309
PhF
t
BuOOC
R
N
Ph
Ph
310
R
Ph
4-MeO-Ph
4-Me-Ph
3-Me-Ph
2-Me-Ph
4-F-Ph
4-Cl-Ph
2-naftil
2-tio-fenil
(E)-PhCH=CH2
Ph
R1
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Boc
Tos
T(oC)
-30
-45
-40
-45
-20
-40
-20
-20
-40
-30
t.a.
t (hs.)
19
48
48
72
66
48
20
72
48
48
2,5
%
98
95
98
96
99
99
87
87
98
86
97
syn:anti
99:1
95:5
98:2
95:5
97:3
98:2
98:2
>95:5
98:2
98:2
70:30
e.e.%
70
99
80
70
68
72
58
60
80
66
0
Tabela 23: Reação de Mannich em condições de CTF usando o catalisador 308.
O ciclo catalítico proposto é mostrado no Esquema 85. Desprotonação de 305 por
Cs2CO3, na interface entre as fases sólida e líquida, seguida de troca do cátion com o
catalisador, gera o complexo 311. Reação deste complexo com a imina 309 fornece o
aduto de Mannich 312. Troca do ânion entre 312 e CsBF4 forma 313 e regenera o
catalisador. A necessidade do uso de excesso do Cs2CO3 é devido ao fato da
desprotonação representar a etapa lenta da reação. 163
126
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ph
t
N
Ph
COO Bu
Cs
*
t
+N
N+
2 BF4
305
Cs 2CO3
NBoc
BuOOC
R
N
308
Ph
CsHCO 3
Ph
Ph
Ph
313
-
O Cs
N
+
CsBF4
t
O Bu
-
BF4 +
N
t
-
BF4 +
N
Ph
Ph
*
N
+
NBoc
BuOOC
R
N
*
N
N
+
O-
312
Ph
Ph
O tBu
311
Boc
H
N
R
309
Esquema 85: Ciclo catalítico que explica a estereosseletividade do processo
com o uso do catalisador 308.
127
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
II. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Merino, P.; Pádár, P.; Delso, I.; Tsinthirumalaikumar, M.;Tejero, T.; Kovács, L.
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5013.
2. Viso, A.; Pradilla, R. F. de la; Garcia, A.; Flores, A. Chem. Rev. 2005, 105,
3167.
3. (1a) Hermit, M.B.; Greenwood, J. R.; Bräumer-Osborne, H. J. J. Biol. Chem.
2004, 279, 34811.; (b) Souza, M. V. N.; Almeida, M. V.; Le Hyarie, M.;
Cardoso, S. H.; Amarante, G.W. Química Nova 2003, 26 (5), 694.
4. Dobbin, P. S.; Hider, R. C.; Hall, A. D.; Taylor, P. D.; Sarpong, P.; Porter, J. B.;
Xiao, G.; van der Helm, D. J. J. Med. Chem. 1993, 36, 2448.
5.
Ferreira, P. M. T.; Maia, H. S. L.; Monteiro, L. S. Tetrahedron Lett. 1999,
40,4099.
6. Cox, P.; BanacK, S.; Burch, S. PNAS, 2003, 100 (23), 13380.
7.
Castro-Costa, C. M.; Oriá, R. B.; Machado-Filho, J. A.; Franco, M. T.G.; Diniz,
D. L. O.; Giffonni, S. D.; Santos, T. J. T.; Cunha, F. M B.; Bruin, V. S.; Teixeira,
C. A. C. Arq. Neuropsiquiatr 1999, 57 (3-B),761.
8. Urga, K.; Fufa, H.; Biratu, E.; Husaim, A. African J. Food, Agriculture,
Nutrition and Development, 2005, 5, 1.
9. Berer, N.; Rudi, A.; Goldberg, I.; Benayahu, Y.; Kashman, Y. Org. Lett. 2004, 6,
2543.
10. Malachowski, W. P.; Tie, C.; Wang, K.; Broadrup, R.. L. J. Am. Chem. Soc.
2002, 67, 8962.
11. Giannis, A.; Kolter, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244.
12. Souers, A. J.; Ellman, A. Tetrahedron 2001,35, 7431.
13. Wolfe, M. S.; Dutta, D.; Aubé, J. J. Org. Chem. 1997, 62, 654.
14. Palomo, C.; Aizpurua, R. G.; Benito, A.; Khamrai, U.; Eikeseth, U.; Linden, A.
Tetrahedron 2000, 5563.
15. Lougheed, T.; Zhang, Z.; Woolley, A.; Borisenko, V. Bioorg. Med. Chem. 2004,
12, 1337.
128
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
16. Nefzi, A.; Ostresh, J. M.; Giulianotti, M.; Houghten, R. A. Tetrahedron Lett.
1998, 39, 8199.
17. Dolman, N. P.; More, J. C.A.; Alt, A.; Knauss, J. L.; Troop, H. M.; Bleakman,
D.; Collingridge, G. L.; Jane, D. E. J. Med. Chem. 2006, 49, 2579.
18. Strazzolini, P.; Malabarba, A; Ferrari, P.; Grandi, M.; Cavalleri, B. J. Med.
Chem. 1984, 27, 1295.
19. Falorni, M.; Giacomelli, G. Synlett 1996, 143.2
20. a) Kovalevsky, A.Y.; Tie, Y.; Liu, F.; Boross, P. I.; Wang, Y.-F.; Leshchenko, S.;
Ghosh, A. K.; Harrison, R. W.; Weber, I. T. J. Med Chem. 2006, 49, 1379.; b)
Lu, Z. J.; Bohn, J.; Rano, T.; Rutkowski, C. A.; Simcoe, A. L.; Olsen, D.B.;
Schleif, W. A.; Carella, A.; Gabryelski, L.; Jin, L. X.; Lin, J H.; Emini, E.;
Chapman, K.; Tata, J. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5311.; c) Gauthier,
D. R. Jr.; Ikemoto, N.; Fleitz, F. J.; Szumigala, R. H. Jr.; Petrillo, D.; Liu, J.;
Reamer, R. A.; Armstrong, J. D.,III; Yehl, P. M.; Wu, N.; Volante, R. P.
Tetrahedron : Asymmetry 2003, 14, 3557.; d) Duffy, J. L.; Kevin, N. J.; Kirk, B.
A.; Chapman, K. T.; Scheif, W. A.; Olsen, D. B.; Stahlhut, M.; Rutkowski, C.
A.; Kuo, L. C.; Jin, L.; Lin, J. H.; Emini, E. A.; Tata, J. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2002, 12, 2423.;
21. Guisado, C.; Waterhouse, J. E.; Price, W. S.; Jorgensen, M. R.; Miller, A. D.
Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1049.
22. a) Turner, J. J.; Sikkema, F. D.; Filippov, D. V.; van der Marcel, G. A.; van
Boom, J. H. Synlett 2001, 1727; b) Schmidt, U.; Mundinger, K.; Riedl, J. H.;
Haas, G.; Lau, R. Synthesis 1992, 1201; c) Luo, Y.; Blaskovich, M. A.; Lajoic,
G. A.; J. Org. Chem. 1999, 64, 6106.
23. Arnold, L. D.; Kalantar, T. H.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107,
7105.
24. a) Arnold, L. D.; May, R. G.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2237;
b) Jane, D.E.; Hoo, K.; Kamboj, R.; Deverrill, M.; Bleakman, D.; Mandelzys, A.
J. Med. Chem. 1997, 40, 3645; c) Warshawsky, A. M.; Patel, M. V.; Chen, T.-M.
J. Org. Chem. 1997, 62, 6439.
25. Shreder, K.; Zhang, L.; Goodman, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 221.
129
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
26. a) Garner, P.; Park, J. M. Org. Synth. 1997, 70, 18 .; b)Nakamura, Y.; Hirai, M.;
Tamotsu, K.; Yonezawa, Y.; Shin, C.-G Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1369.
27. Eaton, C. N.; Denny, G. H.; Rayder, M. A.; Ly, M. G.; Babson, R. D. J. Med.
Chem. 1973, 16, 289.
28. a)Mattingly, P. G.; Miller, M. J. J. Org. Chem. 1980, 45, 410.; b) Baldwin, J. E.;
Adlington, R. M.; Mellor, L. C. Tetrahedron 1994, 50, 5049.
29. Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Birch, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1985, 256.
30. a) Farthing, C. N.; Baldwin, J. E.; Russell, A. T.; Schofield, C.; Spivey, A. C.;
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5225.; b) Solomon, M. E.; Lynch, C. L.; Rich, D. H.
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4955.; c) Solomon, M. E.; Lynch, C. L.; Rich, D. H.
Synth. Comm. 1996, 26, 2723.; d) Shigematsu,N; Setoi, H.; Uchida, I.; Shibata,
T.;Terano, H.; Hashimotop, M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5147 .
31. a) Guibourdenche, G.; Roumestant, M. L.; Viallefont, P. Tetrahedron :
Asymmetry 1993, 4, 2041.
32. a) Chhabra, S. R.; Mahajan, A.; Chan, W. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 4017. b)
Chhabra, S. R.; Mahajan, A.; Chan, W. C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4905.
33. Falorni, M.; Giacomelli, G.; Satta, M.; Cossu, S. Synthesis 1994, 391.
34. Falorni, M.; Porcheddu, A.; Giacomelli, G. Tetrahedron : Asymmetry 1997, 8,
1633.
35. a) Luo, Y.; Blaskovich, M. A.; Lajoie, G. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 6106.; b)
Zhang, L.-H; Kauffmann, G. S.; Pesti, J. A.; Yin, J.
J. Org. Chem. 1997, 62,
6918; c) Lee, E.-S; Jurayj, J.; Cushman, M. Tetrahedron 1994 ,50, 9873. ; d)Rao,
S. L. N. Biochemistry 1975, 14, 5218.
36. Seki, M.; Shimizu, T.; Inubushi, K. Synthesis 2002, 355.
37. a) Gonda, J.; Helland, A.-C; Ernst, B.; Bellus, D. Synthesis 1993, 729.;b)
Cardillo, G.; Orna, M.; Penna, M.; Sandri, S.; Tomasini, C. Tetrahedron 1991 ,
47, 2263.; c) Knapp, S.; Kukkola, P. J.; Sharma, S.; Dhar, T. G. M.; Naughton,
A. B. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 5700;
38. Rossi, F. M.; Powers, E. T.; Yoon, R.; Rosenberg, L.; Meinwald, J. Tetrahedron
1996 ,52, 10279.
130
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
39. a) Astles, P. C.; Harris, N. V.; Morley, A. D. Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 2195;
b) Martress, M.; Gil, G.; Méou, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8787;
c)
Demaine, D. A.; Smith, S.; Barraclough, P. Synthesis 1992, 1065.; d) McCort, G.
A.; Pascal, J. C. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4443.; e) Mérour, J. Y.; Coadou, J.
Y. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2469.
40. Nadir, U. K.; Krishna, R. V.; Singh, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 479.
41. a) Wei, H.-X.; Siruta, S.; Li, G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3809.;b)Li, G.; Wei,
H.-X.; Kim, S. H.; Carducci, M. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 4277.;
c) Li, G.; Kim, S. H.; Wei, H.-X. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8699.
42. Muñiz, K.; Nieger, M. Synlett 2003, 211.
43. a) Lee, S.-H.; Yoon, J; Chung, S. H.; Lee, Y.-S. Tetrahedron 2001, 57, 2139.; b)
Lee, S.-H.; Yoon, J; Nakamura, K.; Lee, Y.-S. Org. Lett. 2000, 2, 1243.; c)
Hennings, D. D.; Williams, R. M. Synthesis 2000, 1310.; d) Han, H.; Yoon, J;
Janda, K. D. J. Org. Chem. 1998, 63, 2045.
44. a) Chuang, T.-H; Sharpless, K. B. Org. Lett. 2000, 2, 1243.; b) Chuang, T.-H;
Sharpless, K. B. Org. Lett. 1999, 1, 1435.
45. a) Belov, V. N.; Funke, C.; Labahn, T.; Es-Sayed, M.; Meijere, A. Eur. J. Org.
Chem. 1999, 1345 b) Es-Sayed, M.; Gratkowski, C.; Krass, N.; Meyers, A. I.;
Meijere, A. Synlett 1992, 962.; Esterman, H.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta
1988, 71, 1824.
46. a) Bunnage, M. E.; Burke, A. J.; Davies, S. G.; Millican, N. L.; Nicholson, R. L.;
Roberts, P. M.; Smith, A. D. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 3708.; b) Burke, A. J.;
Davies, S. G.;Hedgecock, C. J. R. Synlett 1996, 621.
47. a) Wardrop, D. J.; Burge, M. S.; Chem. Commun. 2004, 1230.; b) Chung, H.-K.;
Kim, H.-W. ; Chung, K.-H. Heterocycles, 1999, 51, 2983.; c ) Férnandez-Megía,
E.; Paz, M. M.; Sardina, F. J.Férnandez-Megía, E.; Tetrahedron Lett. 1997, 38,
673; d) Verstappen, M. M. H.; Ariaans, G. J. A.; Zwanenburg, B. J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 8491. e) Badorrey, R.; Cativiela, C.; Diaz-de-Villegas, M. D. ;
Gálvez, J. A. Tetrahedron : Asymmetry 1995, 6, 2787.; f) Sardina, F. J. J. Org.
Chem. 1994, 59, 7643.
131
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
48. a) Bellettini, J. R.; Miller, M. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 7959; b) Teng, M.;
Miller, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 548; c) Gasparki, C. M.; Teng, M.;
Miller, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2741.;
49. Durham,T.B.; Miller, M. J. J. Org. Chem. 2003, 68, 35.
50. a) Ferreira, P. M. T.; Maia, H. L. S.; Monteiro, L. S. Eur. J. Org. Chem. 2003,
2635.; Ferreira, P. M. T.; Maia, H. L. S.; Monteiro, L. S. Tetrahedron Lett. 2002,
43, 4495.
51. a) Robinson, A. J.; Stanislawski, P.; Mulhorand, D. J. Org. Chem. 2001, 66,
4141. b) Kuwano, R.; Okuda, S.; Ito, Y. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 2773.
52. Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J,; Reaner, R. A.; Askin, D.; Volante R. P.;
Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6419.
53. Nishiwaki, N.; Knudsen, K. R.; Gothelf, K. V., Jørgensen, K. A. Angew. Chem.
Int Ed. Eng. 2001, 40, 2992.
54. Knudsen, K. R.; Risgaard, T.; Nishiwaki, N.; Gothelf, K. V. ; Jørgensen, K. A. J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5843.
55. Hartwig, W.; Mittendorf, J. Synthesis 1991, 939.
56. a) Gilbert, I. H.; Rees, D. C.; Crockett, A. K.; Jones, R. C. F. Tetrahedron 1995,
51, 6315.; b) Jones, R. C. F.; Crockett, A. K.; Rees, D. C.; Gilbert, I. H.
Tetrahedron : Asymmetry 1994,5, 1661.
57. Shiba, T; Ukita, T.; Mizuno, K.; Teshima, T.; Wakamiya, T. Tetrahedron Lett.
1977, 31, 2681.
58. Robinson, A. J.; Lim, C. Y.; He, L.; Ma, P.; Li, H.-Y J. Org. Chem. 2001, 66,
4141.
59. a) Chen, Y.; Yudin, A. K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4865.; b) Álvarez-Ibarra,
C.; Csáky, A. G.; Colmenero, B.; Quiroga, M. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 2478;
60. Zeitler, K.; Steglish, W. . J. Org. Chem. 2004, 69, 6134.
61. a) Antilla, J. C.; Wulff, D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5099.;b) Rasmussen, K.
G.; Jørgensen, K. A. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1997, 1287.; c) Aires-deSouza, J.; Lobo, A. M. Prabhakar, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3183.; d)
Casarrubios, L.; Pérez, J. A.; Brookhart, M.; Templeton, J. L. J. Org. Chem.
1996, 61, 8358.; e) Aggarwal, V. K.; Thompson, A.; Jones, R. V. ; Standen, M.
132
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
C. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 8368.; f) Rasmussen, K. G.; Jørgensen, K. A. J.
Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1995, 1401.; g) Hansen, K. B.; Finney, N. S. ;
Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995, 34, 676.
62. Lee, K.-D.; Suh, J.-M.; Park, J.-H.; Choi, H.-G.; Park, C. S.; Chang, J. W.; Lee,
W. K.; Dong, Y.; Yun, H. Tetrahedron 2001, 57, 8267.
63. a) Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Gamboa, I.; Benito, A. ; Cuerdo, L.; Fratila, R.
M.; Jiménez, A.; Lonaz, I.; Miranda, J. L.; Pytlewska, K. R.; Micle, A.; Linden,
A. Org. Lett. 2004, 6, 4443.; a) Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.;
Oirbide, M Synlett 2001, 1813. Palomo, C.;
Aizpurua, J. M.; Galarza, R.;
Benito, A. ; Khamrai, U. K.; Eikeseth, U.; Linden, A. Tetrahedron 2000, 56,
5563. b)
Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.; Oirbide, M. Eur. J. Org.
Chem. 1999, 3223.; c) Ojima, O. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 383.; c) Ojima, I.;
Pei, Y. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 977. d) Evans, D. A.; Sjogren, E. B.
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3783.
64. FuKuyama, T.; Keith, F. R.; Frank, R.; Jewell, C. F., Jr J. Am. Chem. Soc. 1980
102, 2122.
65. a) Brown, D.; Brown, G. A.; Andrews, M.; Large, J. M.; Urban, D.; Butts, C. P.;
Hales, N. J.; Gallager, T. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002, 2014. b) Zhou, X.T; Lin, Y.-R; Dai, L.-X. Tetrahedron : Asymmetry 1999,10, 855. c) Viso, A.;
Fernández de la Pradilla, R.; Guerrero-Strachan, C.; Alonso, M.; MartínezRipoll, M.; André, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 2316.; d) Lin, Y.-R; Zhou, X.-T;
Dai, L.-X.; Sun, J. J. Org. Chem. 1997, 62, 1799.; e) Hayashi, T.; Kishi, E.;
Soloshonok, V. A.; Uozumi, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4969.
66. Alker, D.; Harwood, L. M.; Williams, E. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 475.
67. a) Foresti, E.; Palmieri, G.; Petrini, M.; Profeta, R.; Org. Biomol. Chem. 2003, 1,
4275.;b) Ambroise, L.; Dumez, E.; Szeki, A.; Jackson, R F. W. Synthesis 2002,
2296.; c) Dumez, E.; Szeki, A.; Jackson, R. F. W. Synlett 2001, 1214.;
68. a) Merino, P.; Pádár, P.; Delso, I.; Muniappan, T.; Tejero, T.; Kovács, L.
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5013.; b)Merino, P.; Franco, S.; Merchan, F. L.;
Tejero T. J. Org. Chem. 1998, 63, 5627.
133
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
69. a) Langlois, N.; Le Nguyen, J. Org. Chem. 2004, 69, 7558.; b) See, R.; Ishizuka,
T.; Abdel-Aziz, A. A.-M; Kunieda, T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6353. c) B.
K.; Obrecht, D.; Karajiannis, H.; Lehmann, C.; Schönholzer, P.; Spielgler, C.;
Müller, K. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703.d) Mohan, M.; Chou, Y. L.; Lumma,
W. C.; Erhardt, P. W.; Shaw, K. J. J. Med. Chem. 1991, 34, 2402.
70. a) Palomo, C.; Ganboa, I.; Cuevas, C.; Boschetti, C.; Linden, A. Tetrahedron
Lett. 1997, 38, 4643.; b) Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Cuevas, C.; Urchegui,
R.;Linden, A. . J. Org. Chem. 1996, 61, 4400; c) Schanen, V.; Cherrier, M.-P.; de
Melo, S. J.; Quirion, J.-C.; Husson H.-P. Synthesis 1996, 833.; d) Palomo, C.;
Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.; Carreaux, F.; Cuevas, C.; Maneiro, E.; Onoria, J. M.
J. Org. Chem. 1994, 59, 3123;
71. a) Snider, B. B.; Gu, Y. Org. Lett. 2001, 3, 1761.; b) Dunn, P. J.; Häner, R.;
Rapoport, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 5017.
72. Merino, P.; Lanaspa, A.; Merchán, F. L.; Tejero, T. Tetrahedron : Asymmetry
1998, 9, 629.
73. Arend, M.; Westermann, B.; Risch, N. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998, 37,
1044.
74. Enders, D.; Oberbörsch, S. Synlett 2000, 644.
75. McClure, N. L.; Dai, G.-Y. ; Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1988, 53, 2617.
76. Katritzy, A. R.; Harris, P. A. Tetrahedron 1990, 46, 987.
77. Nolen, E. G.; Allocco, A.; Vitarius, J.; McSorley, K. J. Chem. Soc. Chem.
Comm. 1990, 1532.
78. Pinheiro, S.; Greco, S. J.; Veiga, L. S.; Farias, F. M. C.; Costa, P. R. R.
Tetrahedron : Asymmetry 2002, 13, 1157.
79. a) Kobayashi, S.; Araki, M.; Yasuda, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5773; b)
Moutou, J. L.; Schmitt, M.; Wermuth, C. G.;Bourguignon, J. J. Tetrahedron Lett.
1994, 35, 6883.;c) Kunz, H; Pfrengle, W. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1989, 28,
1067.; d) Pilli, R. A.; Russowsky, J. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1987, 1053.
80. Kunz, K. Pure Appl. Chem. 1995, 67, 1627.
81. Lock, R.; Waldman, H. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2753.
134
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
82. Enders, D.; Ward, D.; Adam, J.; Raabe, G. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1996, 35,
981.
83. Agami, C.; Bihan, D.; Puchot-Kadori, C. Tetrahedron 1996, 52, 9079.
84. Agami, C.; Couty, F.; Poursolis, M.; Vaisserman, J. Tetrahedron 1992, 48, 431.
85. a)Salter, M. M.; Kobayashi, J; Shimizu, Y.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2006, 8,
3533.; b) Merino, P.; Jimenez, P. Tejero, T.
J. Org. Chem. 2006, 72, 4685 e
referências aí citadas.
86. Hattori, K.; Miyata, M.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1151.
87. Ishihara, K,; Miyata, M.; Hattori, K.; Tada, T.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc.
1994, 116, 10520.
88. Shimizu, M.; Kume, K.; Fujisawa, T. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5227.
89. Jacobsen, M. F.; Ionita, L.; Skyrydstrup, T. J. Org. Chem. 2004, 69, 4792.
90. Kawecki, R. J. Org. Chem. 1999, 64, 8724.
91. Jacobsen, M. F.; Skrydstrup, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 7112.
92. Merino, P; Alamo, E. M.; Bona, M.; Franco, S.; Merchan, F. L.; Tejero, T.;
Vieceli, O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9239.
93. Merino, P.; Franco, S.; Garces, N.; Merchan, F. L.; Tejero, T. Chem.
Comm.1998, 493.
94. Seebach, D.; Betschart, C.; Schiess, M. Helv. Chim. Acta 1984, 67, 1593.
95. Seebach, D.; Schiess, C.; Schweizer, W. B. Chimia 1985, 39, 272.
96. Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069 e referências aí citadas.
97. Palomo, C.; Oiarbide, M.; González-Rego, M. C.; Sharma, A. K.; García, J. L.;
González, A.; Landa, C.; Linden, A. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2000, 39, 1063.
98. Davis, F.. A.; Santhanaraman, M. J. Org. Chem. 2006, 71, 4222.
99. Shimizu, M.; Teramoto, Y.; Fujisawa, T. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 729.
100.Saito, S.; Hatanaka, K.; Yammoto, H.. Org. Lett. 2000, 2, 1891.
101.Haja, S.; Iguchi, M.; Iwasawa, T.; Yamada, K.; Tomioka, K. Org. Lett. 2004, 6,
1721.
102.Fujieda, H.; Kanai, M.; Kambara, T .; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc.
1997,119, 2060.
135
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
103.a) Mukai, C.; Kim, I. J.; Hanaoka, M. Tetrahedron : Asymmetry 1992, 3, 1007;
b) Annunziata, R.; Cinquini, M.; Cozzi, F.; Borgia, A. L. J. Org. Chem. 1992, 57,
6339.
104.Adrian Jr., J. C.; Barkin, J. L; Fox, R. J.; Chick, J. E.; Hunter, A. D.; Nicklow,
R. A. J. Org. Chem. 2000, 65, 6264.
105.Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 12.
106.a) Fjisawa, T.; Kooriyama, Y.; Shimizu, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3881.;
b) Hart, D.; Deok-Chan, H. Chem. Rev. 1989, 89, 1447.
107.Periasamy, M.; Suresh, S.; Ganesan, S. S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5521.
108.Periasamy, M.; Suresh, S.; Ganesan, S. S. Tetrahedron : Asymmetry 2006, 17,
1323.
109.Davis, F. A.; Zhou, P.; Chen, B. C. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 13.
110.Lazzaro, F.; Crucianelli, M.; De Angelis, F.; Frigerio, M.; Malpezzi, L.;
Volonterio, A.; Zanda, M. Tetrahedron : Asymmetry 2004, 15, 889.
111.Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2001, 3, 773.
112.Henderson, K. W.; Dorigo, A. T.; Liu,Q.-Y.; Williard, P.; Schleyer, P. R.;
Bernstein, P. R. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 1339.
113.Vinkovié, V.; Sunjié, V. Tetrahedron 1997, 53, 689.
114.Risch, N,; Arend, M. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33, 2422.
115.Soloshonok, V. A; Avilov, D.; Kukhar, P.; Meervelt, L. V.; Mischenko, N.
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4671.
116.Viso. A.; Fernandéz de la Padrilla, R.; Garcia, A.; Alonso, M.; GuerreroStrachan, C.; Fonseca, I. Synlett 1999, 1543.
117.Viso. A.; Fernandéz de la Padrilla, R.; López-Rodríguez, M. L.; Garcia, A.;
Flores, A.; Alonso, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1542.
118.Davis, F. A.; Deng, J. Org. Lett. 2005, 7, 621.
119.Davis, F. A.; Deng, J. Org. Lett. 2004, 6, 2789.
120.Schenkel, L. B.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 3621.
121.Lanter, J. C.; Chen, H.; Zhang, X.; Sui, Z. Org. Lett. 2005, 7, 5905.
122.Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 7153.
123.Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Ueno, M. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 431.
136
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
124.Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 8180.
125.a) Ihori, Y.; Yamashita, Y.; Ishitani, H.; Kobayashi, S.; J. Am. Chem. Soc. 2005,
127, 15528.; b) Yamashita, Y.; Ueno, M.; Kuriyama, Y.; Kobayashi, S. Adv.
Synth. Catal. 2002, 344, 929.; c) Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99,
1069.
126.Hasegawa, A.; Naganawa, Y.; Fushimi, M.; Ishihara, K.; Yamamoto, H. Org.
Lett. 2006, 8, 3175.
127.Jaber, N.; Carrée, F.; Fiaud, J.-C.; Collin, J. Tetrahedron:Asymmetry 2003,
2067.
128.Hagiwara, E.; Fujii, A; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474.
129.Ferraris, D.; Young, B.; Cox, C.; Dudding, T.; Drury III, W. J.; Ryzhkov, L.;
Taggi, A. E.; Leckta, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67 e referências aí citadas.
130.Wenzel, A G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964.
131.Kobayashi, D.; Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kitagawa, H.; Sugiura, M. J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125, 2507.
132.González, A. S.; Arrayás, R. G,; Carretero, J. C. Org. Lett. 2006, 8, 2977.
133.Yamasaki, S.; Iida, T.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 307.
134.Matsunaga, S.; Kumagai, N.; Harada, N.; Harada, S.; Shibasaki, M.; J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125, 4712.
135.Trost, B. M.; Terrell, L. M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 338.
136.Córdova, A. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102.
137.Uraguchi, D.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356.
138.Juhl, K.; Gathergood, N.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2420.
139.Nishiwaki, N.; Knudsen, K. R.; Gotheelf, K. V.; Jørgensen, K. A Angew. Chem.
Int. Ed. Eng. 2001, 40, 2992.
140.Jørgensen, K. A.; Johansen, M.; Yao, S.; Audrain, H.; Thorhauge, J. Acc. Chem.
Res. 1999, 32, 605.
141.Bernardi, L.; Gothelf, A. S.; Hazell, R. G., Jørgensen, K. A J. Org. Chem. 2003,
68, 2583.
142.List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336.
137
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
143.List, B.; Porjaliev, P.; Biller, W. T., Martin, H. J. . J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
827.
144.a)Notz, W,; Sakthivel, K.; Bui, T.; Zhong, G.; Barbas III, C. F. Tetrahedron Lett.
2001, 42, 199.; b) Wang, W.; Wang, J.; Li,H. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7243.
145.Córdova, A.; Watanabe, S.-i; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas III, C. F. J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 2002.
146.Mitsumori, S.; Zhang, H.; Cheong, P. H.-Y.; Houk, K. N.; Tanaka, F.; Barbas
III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1040.
147.Rodríguez, B.; Bolm,M C. J. Org. Chem. 2006, 71, 2888.
148.Lou S.; Taoka, B. M.; Ting, A; Schaus, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
11256.
149.Ting, A.; Lou, S.; Schaus, S. E. Org. Lett. 2006, 8, 2003.
150.Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6048.2381.
151.Dondoni, A.; Massi, A.; Sabbatini, S.; Bertolasi, V. Tetrahedron Lett. 2004, 45,
2381.
152.Kobayashi, S.; Yamashita, Y,; Kobayashi, S. Chem. Lett. 2005, 34, 268.
153.Salter, M. M.; Kobayashi, J.; Shimizu, Y.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2006, 8,
3353.
154.Kobayashi, S; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5640.
155.Hamada, T.; Manabe, K.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7768.
156.Ishimaru, K.; Kojima, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 4959.
157.Córdova, A.; Barbas III, C. F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1923.
158.Ranu, B. C.; Samanta, S.; Guchhait, S. K. Tetrahedron 2002,58, 983.
159.Azizi, N.; Torkiyan, L.; Saidi, R.; Org. Lett. 2006, 8, 2079.
160.Chen, S.-L.; Ji, S.-J.; Loh, T.-P Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2405.
161.Lucchese, A. M.; Marzoratti, L. Química Nova 2000, 23,641.
162.Ooi, T.; Kameda, M.; Fujii, J.-i; Maruoka, K. . Org. Lett. 2004, 6, 2397.
163.Okada, A.; Shibuguchi, T.; Ohshima, T.; Masu, H.; Yamaguchi, K.; Shibasaki,
M. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2005, 44, 4564.
138
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
III. OBJETIVO E JUSTIFICATIVA
Nos últimos anos nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido, a partir de
monoterpenos, uma série de novos auxiliares e ligantes quirais contendo funcionalidades
variadas para aplicação em síntese assimétrica.1
Com este enfoque, descrevemos anteriormente uma metodologia para a reação de
Mannich assimétrica em enolatos de titânio da d-cânfora levando à obtenção dos adutos
endo. 1b
Em continuação a linha de pesquisa supracitada, este projeto teve como objetivo o
estudo da reação de Mannich assimétrica utilizando a 2-hidroxi-pinanona (309) (Quadro
11) como auxiliar de quiralidade. A escolha deste auxiliar justifica-se pelo fato do
mesmo ser facilmente obtido a partir do α-pineno (310) em que ambos os enantiômeros
são de fácil acesso.
Para tal, foi sintetizado o alquil-imino-éster 311 (Quadro 11), derivado da glicina.
Este alquil-imino-éster já foi muito utilizado em reações de alquilação, aldólicas e de
Michael (vide seção III.1, pág 132) . Entretanto, ao nosso conhecimento, nunca foi
avaliado como nucleófilo em reações de Mannich.
N
OH
O
OH
309
310
COOEt
311
Quadro 11: (1S,2S,5S)-(-)-2-Hidroxi-3-pinanona 309, (R)-(+)-α-pineno 310 e
imino-éster 311.
139
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Este estudo se justifica a medida em que, além do desenvolvimento do método com
uma avaliação dos enolatos de lítio, potássio e titânio na estereosseletividade do
processo, a obtenção dos adutos de Mannich daria acesso à obtenção de α,βdiaminoácidos opticamente ativos, moléculas-alvo de grande importância tanto ao nível
de atividade biológica, quanto como intermediários em síntese orgânica (vide seção I.1,
pág. 1)
140
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.
A
UTILIZAÇÃO DA 2-HIDROXI-3-PINANONA
AUXILIAR DE QUIRALIDADE.
COMO
A utilização da (+) e da (-) 2-hidroxi-3-pinanona (309) como auxiliar de
quiralidade foi descrita pela primeira vez por Yamada e colaboradores. Neste trabalho,
os autores relataram a obtenção , com rendimentos e estereosseletividades moderados,
dos α−D-aminoácidos 312 através da alquilação assimétrica da base de Schiff 313,
obtida pelo tratamento do glicinato de t-butila 314 com a (-)-(1S, 2S, 5S)-2-hidroxi-3pinanona (309) (Esquema 86).2
H 2 NCH2 CO2 tBu
O
OH
1.
309
benzeno, BF3 .OEt2
Deam-Stark, 4hs
CO2 tBu
OH
1. LDA, THF, -78o C
CO2 tBu
H2N
2. RX
313
t
CO 2 Bu
313
83%
N
2.
N
OH
314
3. Ácido cítrico
50-79%
R
e.e. = 66-83%
O
OH
+
309
312
R = CH 3 , (CH3 ) 2CHCH 2,
PhCH2 a,3,4-(MeO)-PhCH2 a
a: Uso de HMPA como co-solvente.
Esquema 86: Obtenção dos α-D-aminoácidos 312 por alquilação da base de Schiff 313.
141
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Estes resultados preliminares mostraram–se promissores para a síntese
assimétrica de aminoácidos na forma de ambos os enantiômeros, à medida que tanto o
(+)-α-pineno, como seu antípoda ótico são produtos naturais abundantes.
A partir daí vários trabalhos foram descritos na literatura utilizando esta
metodologia de alquilação, bem como reações de Michael e aldol usando o mesmo
auxiliar de quiralidade 309, como será visto adiante.
1.1.
Reações de Alquilação.
Buscando uma ampliação da metodologia de alquilação descrita por Yamada,2 o
grupo de Viallefont relatou a obtenção enantiosseletiva de D e L α-aminoácidos
dissubstituídos. Assim, o tratamento do enolato de lítio do imino-éster derivado da
glicina 315 com os haletos 316 forneceram, após hidrólise do aduto 317, os αaminoácidos 318 (Tabela 24): 3
142
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OH
OH
CO2 Me i. LDA, THF, -80 oC
N
R
ii. R1 X
315
316
315
1
R
N
CO 2Me
R
R
ácido cítrico
3 dias
1
OH
O
CO2 Me
H 2N
+
1
R
R
309
318
317
R
R1X
% (317)
e.e.% (318)
CH3
n-C3H7I
85
80 (R)
n-C3H7
CH3I
82
82 (R)
CH3
n-C3H7I
81
83 (S)
n-C3H7
HC≡CCH2Br
CH3I
H2C=CHCH2Br
78
87
70
52
90 (S)
15
N (R) CO 2Me
OH
2
3
R
N (S) CO2 Me
OH
4
5
6
Tabela 24: Resultados obtidos na síntese de α-aminoácidos dissubstituidos.
A análise da tabela evidencia que: a) a diastereosseletividade do processo sofre
influência do eletrófilo: a presença de ligações insaturadas leva a uma queda da
estereosseletividade do processo (ver entradas 4 e 6); b) o substituinte presente no
substrato exerce grande influência na estereosseletividade do processo: Comparando-se
as entradas 1 x 2 e 3 x 5 nota-se que a inversão da ordem de alquilação leva ao mesmo
produto. Provavelmente o grupo n-propil, mais volumoso, bloqueia a face do enolato
contrária àquela que é bloqueada quando da presença do grupo metila. 3
143
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Em uma continuidade deste trabalho, o grupo de Viallefont mostrou que as reações de alquilação também sofrem grande influência da quiralidade inicial dos imino-ésteres. 4 Inicialmente foi investigada a alquilação dos dois diastereoisômeros 319a e 319b
das bases de Schiff (1S,2S,5S) do éster metílico da valina (Esquema 87) e, surpreendentemente, observaram que, enquanto o produto de alquilação 320 foi obtido em 60% de
rendimento e ed > 95%, 319b não reagiu, sendo totalmente recuperado .4
(R)
N CO 2Me
OH
1. LDA, THF, -80o C
N CO2 Me
OH
2. CH 3I
60%
319a
S
N CO 2Me
OH
1. LDA, THF, -80 o C
2. CH 3I
ed > 95%
320
X
319b
Esquema 87: Alquilação dos imino-ésteres 319 a e b.
Outros experimentos mostraram que a deuteração do enolato de lítio derivado
de 319a gerou o produto deuterado em 40% de rendimento, enquanto que a mesma experiência com 319b não levou à incorporação de deutério.4
Buscando avaliar a influência do volume do substituinte, três outras bases de
Schiff com substituintes menos volumosos (321, 322 e 323) foram examinadas na reação
de alquilação com iodeto de metila. Os resultados obtidos estão mostrados no Esquema
88.4
144
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
R
(R)
N CO2Me
OH
H
1. LDA, THF, -80 oC
R
(R)
N CO2 Me
OH
+
321a, 322a,323a
[A]
R
CH 3I
N CO2Me
OH
321a R = iC 4H 9
324a,325a,326a
322a R= CH 2Ph
323a R= n-C 3H 7
R
(S)
N CO 2Me
OH
i
321b R = C 4H 9
322b R= CH2 Ph
323bR= n-C 3 H7
R
H
1. LDA, THF, -80oC
N CO2Me
OH
321a, 100%
322a + 322b (1:1)
323a + 323 b (4:6)
+
[B]
CH3I
321b
322b
R
nC H
3 7
N CO 2Me
OH
326b
Esquema 88: Estudo de alquilações nos imino-ésteres substituídos 321-323.
Os diastereoisômeros com substituintes de quiralidade (R) (321a, 322a e 323a)
na presença de LDA geraram um intermediário A que, após reprotonação, levaram ao
produto de partida. Tratamento de A com CH3I geraram as bases de Schiff di-alquiladas
324a, 325a e 326a, onde as alquilações ocorreram com retenção de configuração .4
Os diastereoisômeros 321b, 322b e 323b, frente ao LDA produziram o intermediário litiado B que, por tratamento com ácido aquoso, levou à epimerização de 321b e
racemização de 322b e 323b. Adição de CH3I em B causou recuperação dos produtos de
partida 321b e 322b. Entretanto, ocorreu alquilação de 323b, mas com inversão de configuração (326b). 4
145
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Resultados similares foram obtidos com as bases de Schiff derivadas da
(1R,2R,5R) 2-hidroxi-3-pinanona: Os diastereoisômeros com substituinte de quiralidade
(S) reagem com eletrófilos, enquanto a reatividade dos diastereoisômeros com substituinte de quiralidade (R) é função da natureza deste substituinte.4
Os autores não conseguiram propor uma explicação para estes resultados, mas
sugeriram a intermediação de um ânion quiral, com o lítio fortemente ligado ao carbono.
Em uma extensão de seus trabalhos da utilização de 309 como auxiliar de quiralidade e buscando avaliar o papel do hidrogênio ácido (OH) nas reações das bases de
Schiff litiadas, Viallefont e colaboradores sintetizaram a lactona 327 ( Esquema 89)
para avaliá-la como auxiliar de quiralidade. A utilização de 327 teria como vantagens a)
tratar-se de um sistema rígido com uma das faces diastereofaciais bloqueada por três grupamentos metila, o que deveria acarretar em uma indução assimétrica alta e b) após a hidrólise ácida obter-se-ia imediatamente o aminoácido correspondente.5
Assim, o tratamento da lactona 327 com tBuOK gerou 328 (¨60%, ed > 95%)
acompanhado com um pouco do produto de dialquilação (329) (14%) (Esquema 89). O
uso de LDA sempre acarretou em recuperação do produto de partida. A utilização de brometo de benzila como eletrófilo levou invariavelmente à obtenção do produto de dialquilação ou não ocorrência de reação. 5
N
O
N
t
O
i. BuOK
ii. CH3I
327
O
O
CH3
H
60%, ed > 95%
328
N
+
O
O
CH 3
CH 3
14%
329
Esquema 89 : Reação de alquilação da lactona 327.
146
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Considerando os resultados alcançados com esta metodologia de alquilação, Solladié-Cavallo e Simon tentaram utiliza-la para a síntese do (S)-DABA (330), mas ao
contrário do descrito na literatura, alcançaram baixa indução assimétrica (e.d. = 20%)
nas condições usuais. Excelente diastereosseletividade foi alcançada através da adição
de MgBr2 ao diânion derivado do imino-éster 311 (Esquema 90) . Tentativas de adição
ao meio reacional de captadores de próton gerando o enolato dissociado levaram a baixos rendimentos e estereosseletividades.6
CN
N
COOEt
i. LDA,THF, -80o C
N COOEt
ii. MgBr 2 (0,5 eq.)
OH
311
OH
ii. BrCH 2CN
85%
i. H 2, PtO 2
ii. HCl, 1 N
NH3+Cl(S)
H2N
COOH
330
Esquema 90 : Síntese do (S)-DABA (330).
Considerando estes resultados, Solladié-Cavallo e colaboradores propõem
que o curso estereoquímico da reação pode ser explicado através da intermediação de um
dímero dobrado 331( Figura 17). Esta proposta baseou-se na análise de que a formação
dos complexos monoméricos 332a ou b, proposta por Roumenstant e colaboradores,7
não explicariam a diastereosseletividade do processo, considerando-se a distância maior
que três ligações entre o carbono pró-quiral (C-1) e o primeiro centro quiral do iminoéster . Além disto, este primeiro centro quiral é um carbono quaternário e os autores não
acreditam em uma diastereosseleção facial entre os grupos metila e hidroxila. Um
terceiro complexo monomérico (332 c), via quelação com o eletrófilo,
147
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
seria plausível, mas levaria ao outro diastereoisômero, contrário ao observado
experimentalmente. 8
A adição de MgBr2, devido a grande habilidade de coordenação do magnésio,
reforçaria a dobra do dímero e assim aumentaria a diastereosseletividade do processo. A
baixa diastereosseleção observada na alquilação com α-bromo-acetonitrila, na ausência
do sal de magnésio, foi explicada por quebra do dímero 331 devido à quelação entre os
átomos Li1 e Li2 com o par de elétrons do nitrogênio da nitrila.
H 1
N
O
S = THF
OEt
S
H1
N
S
S O-Li
S S
Li
OEt
O
Li
O S
Li
S
S
S
332a
S
332b
S
H 1 S OEt
O
N
Li
S
H
O H
R
Li X
S
leva ao (R)-aminoácido
332c
leva ao (S)-aminoácido
Et
O
1
H
2
2'
Li
O1
O 3'
N
Li1
O3
Li 2
O
2'
Et
331
H
1'
N
Li1'
O
1'
leva ao (S)-aminoácido
Figura 17: Propostas para explicar a estereosseletividade das reações de alquilações.
148
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Tendo em vista a grande aplicabilidade deste método sintético, e considerando a
dificuldade de racionalização de um mecanismo para o mesmo, Matsumoto e
colaboradores publicaram uma investigação teórica/computacional buscando esclarecer
os fatores que respondem pela diastereosseletividade do processo.9
Em uma primeira etapa analisaram (método semi-empírico PM3 ou MOPAC 93)
se a conformação proposta para as bases de Schiff realmente representava um mínimo
de energia. Como a base de Schiff é obtida sob condições de refluxo, entenderam que a
estereoestrutura é governada por controle termodinâmico. A base de Schiff tiazólica 333
foi otimizada com PM3 e foram geradas 5184 conformações diferentes por rotação de 5o
das ligações N12-C13 e C13-C14 (Figura 18). O calor de formação (∆Hf) foi calculado
para todas esta conformações.9a
15 N S 14
j
q
6 N 13
12
1 OH
q13 j 15
12
N
6 N
1 OH S
14
E
q: 6-12-13-14
Z
j : 12-13-14-15
333
Figura 18 : Conformações otimizadas de 333.
A análise das superfícies de energia das configurações E e Z de 333 mostraram
que existem, para E, grandes domínios que podem ser termodinamicamente estáveis.
Entretanto, para a forma Z foram encontradas algumas áreas mais estáveis que a forma
E. Com isto, não identificaram um estereoisômero mais estável para a base de Schiff.
Em uma segunda etapa foram considerados para a otimização o número de
coordenação do lítio usando THF como ligante. Para este estudo o anel tiazólico foi
substituído por fenila devido ao tamanho e complexidade daquele. Assim, foram
otimizadas as estruturas 334-337 (Figura 19).9a
149
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
THF
i
L
THF
O
N
THF
Li
THF
O
N
H Li THF
THF THF
H Li THF
THF THF
E -α
335
E-β
334
THF
Li
THF
THF
O
H
N
THF
THF
THF
Li
Z-β
336
THF THF
THF
THF
Li
Li
O
N
H
Z-α
337
Figura 19: Modelos utilizados para a otimização do
intermediário litiado.
Os cálculos teóricos mostraram que em 334 ( configuração E) a face β possui os
dois átomos de litio coordenados, quando do ataque do agente alquilante. No caso de
335, não existe sítio reacional passível de sofrer efeitos diferenciados dos ligantes litioTHF. O ∆Hf da conformação 336 é muito grande em comparação com os das outras
estruturas, e, assim, os autores consideraram que 336 não existe no meio reacional. No
caso de 337, da mesma forma que em 335, não existem sítios reacionais diferenciados
para sofrerem ataque do agente alquilante.9a
Assim, a reação deve ocorrer via a conformação 334 e os seguintes aspectos
devem ser considerados na reação de alquilação:
150
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
OH
B
N R A
A base de Schiff encontra-se na forma E
( estabilidade termodinâmica)
A ponte garante a rigidez do sistema.
C THF THF
O Li
N* R
H
Li THF
THF
THF
D
O anel de cinco membros formado pela coordenação do N-Li
é o responsável pela seletividade do sistema.
Este sítio responde, junto com C, pela
estereosseletividade do processo.
Extensão destes cálculos teóricos para o imino-éster 311 mostraram que a
reação ocorre preferencialmente no intermediário E 338 . Otimização do modelo
dimérico 339, semelhante ao proposto pelo grupo de Solladié-Cavallo (331),8 indicou
que não existe estereosseletividade facial diferencial , pois esta seria alcançada através
da formação de um ciclo de quatro membros, o que mostrou ser muito desfavorecido
energeticamente, pois as ligações Li-O são muito fracas para se manterem no meio.
Neste sentido, a reação deve ocorrer através do monômero 340 e a diastereosseletividade
do processo é devida indiretamente ao auxiliar de quiralidade.
Na realidade, a
discriminação facial seria decorrente da quelação interna do enolato, favorecida pela
rigidez do auxiliar de quiralidade (Figura 20).9b
151
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Et
O
H
N
Li
O
Li
O
Li
H
O
O
Et
O
N
Li
331
THF
O
Me
O
O
THF
H
Li
O
N
t
N
Bu
O
H
THF
Li
THF
Li
THF
338
O
Li
H
RX
Li
O
O
O Li
H
O
Me
O
339
OR
N
N
Li
O
O
Li
340
Figura 20: Intermediários estudados na estereosseleção das reações de alquilações.
Esta metodologia de alquilação utilizando imino-ésteres derivados da glicina foi
bastante aplicada na obtenção aminoácidos não-proteinogênicos, conforme alguns
exemplos mostrado no Quadro 12.10
152
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Cl
Cl
H 2N
O
O
ácido-(S)- 2 -amino-8-oxo-(R)-9 ,10-epoxi-decanóico
Cl.H3 N
CO2 H
HO
cloridrato da 3,4-cloro-fenil-alanina
H2 N
NH2
N
H
CO 2H
HO2 C
CO 2 Et
OH
N
H
γ-hidroxi-norvalina
ácido (2R,5S)-pipecólico
CO 2H
(R)-2-metil-triptofano
PO2 H 2
F2 C
CO2 H
H2 N
BocHN
CO 2H
H
N
HO2 C
N
CO 2Et
derivado da β,β-difluoro-glutamina
derivado 4-metil-fosfinico do ácido glutâmico
NH2
CONHPMP
H
N
N
NH 2
CO 2H
X
Pentosidina
Quadro 12: Exemplos de aminoácidos obtidos por alquilação de imino-ésteres
derivados da glicina.
Além de reações de alquilação, Roumestant e colaboradores utilizaram estas
bases de Schiff derivadas da glicina na protonação diastereosseletiva de racematos de
aminoácidos naturais obtendo-os oticamente puros com excessos enantioméricos
maiores que 98%. Várias bases foram avaliadas e os melhores rendimentos e
estereosseletividades foram alcançados com o uso de t-BuOK e NH4Cl como fonte de
prótons.11
153
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.2.
Reações de Michael
O primeiro relato do uso das bases de Schiff derivadas da glicina em reações de
Michael foi descrito por Minowa e colaboradores na síntese de derivados fosfonados do
ácido glutâmico.12 Assim, o tratamento do imino-éster (S,S,S)-311 com vários aceptores
de Michael (341) levaram aos adutos 342. Hidrólise de 342 seguido de tratamento com
óxido
de
propileno
forneceu
os
aminoácidos
(S)-343
com
rendimentos
e
estereosseletividades moderados (Tabela 25).13 O uso do antípoda óptico de 311 levou
aos mesmos resultados.
N
OH
COOEt
N
OH
i. tBuOK, -78oC
THF
311
ii.
R
1
2
R
O
P CH=CH 2
1
342
H2N
i. HCl 6N
ii. EtOH-H2 O,
O
1 2
P(O)R R
1
1
1
2
3
4
5
a
a
HMPA (5 eq.)
a
18-crown-6 (5 eq.)
b
CH2=CHCO2Me
2
2
343b: R =R = OH
2
Aditivo
1 2
P(O)R R
343a :R Me, R = OH
341a :R Me, R = OMe
341b: R 1 =R2 = OEt
341
COOEt
COOEt
%
e.e. %
66
42
31
68
57
85
48
43
54
61 (R)
Tabela 25 : Reação de Michael na Base de Schiff 311.
A análise da Tabela 25 mostra-nos
que a adição de captadores de cátions
(entradas 2 e 3) levou a uma queda de rendimento e da estereosseletividade, o que
pressupõe a existência do intermediário quelado 344 (Figura 21).
154
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Por outro lado, o uso do acrilato de metila como aceptor de Michael forneceu um
produto advindo de um curso estereoquímico oposto ao que ocorre com os aceptores
fosforilados (entradas 1 e 5), o que permite concluir que a coordenação dos pares de
elétrons não compartilhados do oxigênio ligado ao fósforo e do nitrogênio com o
potássio em 344 desempenha papel fundamental na orientação da adição. Os aceptores
fosforilados geraram adutos com estereoquímica inversa às observadas nas reações de
alquilação.13
N
O K
O
344
OK
OEt
P
2
R1 R
Figura 21: Intermediário proposto para explicar
a estereosseletividade da reação de Michael.
Em um aprofundamento deste trabalho, e usando além de fosfonatos e acrilato,
sulfonas como aceptores de Michael, os mesmos autores estudam a influência da base e
da temperatura na estereosseletividade da adição de Michael .14 Vários alcóxidos e bases
litiadas foram avaliados, sendo que tBuOK foi a que apresentou melhores resultados.
Deve-se destacar que LDA e LHMDS não levaram à formação de produto.
Os autores observaram, também, que a temperatura exerce grande influência na
diastereosseletividade da reação, conforme mostrado na Tabela 26.14
155
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
OH
COOEt
N * COOEt
OH
i. tBuOK, THF
THF
311
ii. X-CH=CH
2
346
X
O
Me
341a : X=
P
MeO
345 a :X=SO2 Ph
345b : X= COOMe
Aceptor
341a
341a
341a
341a
341a
341
345a
345a
345b
T(oC)
%
-78
66
-35
66
-20
43
0
24
10
21
0
57
-78
-78
45
-20
22
-20
39
e.d. (%)
79 (S)
47 (R)
68 (R)
69 (R)
69 (R)
43 (R)
36
[α] (6M HCl)= + 7,23
[α]36 (6M HCl)= - 25,1
69 (R)
Tabela 26: Influência da temperatura na reação de Michael.
Provavelmente, em temperaturas mais baixas
a reação ocorre via o
intermediário duplamente quelado 347 e a adição se faz pela face α, gerando o produto
de configuração (S) no novo centro quiral. Com a elevação da temperatura, o enolato de
potássio adquire uma conformação cisóide (348), tendo em vista que a maior mobilidade
molecular leva à quebra da ligação K-O, e o ataque se faz pela face β, fornecendo o
produto de configuração (R) no novo centro quiral (Esquema 91).14
156
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
O
K
N
347
R
R
OK
O
348
O K
N
N
OEt
P
O
(S) OEt
O P R
R
K
KO
O
P R
OEt R
R
O P
R
O K
N
(R)
O
OEt
Esquema 91: Intermediários propostos para explicar a influência da
temperatura na estereosseletividade da reação de Michael.
Ao contrário do observado pelo grupo de Minowa em relação à não reatividade
da base de Schiff 311 com LDA frente a aceptores de Michael fosforilados, Viallefont e
colaboradores descrevem, nesta condição, a adição de Michael nos imino-ésteres 315a e
315b frente ao acrilato de metila (Esquema 92).5
R
N
OH
R
COOMe i. LDA,THF, -80o C
ii.
CO 2CH3
N
COOMe
COOMe
OH
315
a: R = H, 50%, e.d. = 48%
b: R= CH3 , 52%, e.d. = 71%
Esquema 92: Reação de Michael entre as bases de Schiff 315 e acrilato de metila.
157
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A utilização do crotonato de metila (349) como aceptor de Michael levou
a excelentes diastereosseletividades nas bases de Schiff monossubstituídas, conforme
visto na Tabela 27: 5
R1
R
N
OH
315
R
o
COOMe i. LDA,THF, -80 C
H 3C
349
CO2 CH3
N
COOMe
COOMe
OH
R
%
Isômero principal (%)
Mistura (%)
H
74
32
42
CH3
90
90
n-C3H7
80
80
Tabela 27: Utilização do crotonato de metila como aceptor de Michael
na reação com a base de Schiff 315.
Esta metodologia foi estendida a propiolatos e compostos alênicos
levando aos adutos em rendimentos moderados (faixa de 50%), mas com
diastereosseletividades superiores a 95%.5
Solladié-Cavallo e colaboradores mostraram que a queda de concentração
do enolato no meio reacional leva a uma inversão da diastereosseletividade do processo.
Assim, adição de Michael da base de Schiff 311 ao acrilato de etila ou acrilonitrila
usando 0,1 equivalentes da base conduziu à obtenção rápida e em excelentes rendimentos
dos imino-ésteres 350 (Tabela 28). 15
158
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
COOEt
N
OH
311
COOEt
Base (0,1 eq.)
N
COOEt
CH2Cl2
X
X= CN
X = CO2 Et
OH
350a
CN
ou
N
350b
Base
X
T (oC)
t (hs)
%
e.d. (%)
NaH
CO2Et
-20
2
95
82
KH
CO2Et
-20
2
80
80
t
Oct-P2
CO2Et
0
0,5
100
22
t
Oct-P2
CO2Et
-78
1
100
80
NaH
CN
-20
2
95
90
KH
CN
-20
2
90
80
Tabela 28: Adição de Michael com baixas concentrações de enolato.
A diastereosseletividade ser uma função da concentração do enolato foi explicada
pelo intermediário envolvido no processo. Assim, o aduto de Michael 351, formado
inicialmente no meio, atuaria como uma base gerando mais o enolato 352, aumentando,
desta forma, a eficácia da reação. Esta condição reacional evita a obtenção de produtos
de policondensação e favorece a formação de espécies de enolato monoméricas (353)
(Esquema 93). Realmente, o uso de DBU/LiBr ou DBU/MgBr2 , uma base conhecida
por favorecer a formação de agregados, levou a obtenção dos adutos de configuração (S).
Neste caso, provavelmente, ocorre intervenção do dímero dobrado postulado como
intermediário nas reações de alquilação (ver Figura 17, pág. 152).15
159
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Et
O
1
N
O
X
O
H
O
X
X= CN
X = CO2 Et
353 OEt
EtO
ou
OEt
N
NX
C
OX
N
OX
COOEt
OH
OH
N
351
i
352
X = Na, K ou Oct-P2H
Z
N
N
COOEt
COOEt
OH
311
350
OH
Z = CO2 Et ou CN
Esquema 93: Proposta para explicar a diastereosseletividade reacional em baixas
concentrações de enolato.
Reações de Michael em bases de Schiff derivadas da glicina foram utilizadas
para as sínteses dos ácidos (2S,3S) e (2S,3R)-metil-glutâmicos (Quadro 13).16
H
H 2N
CO 2H
H
CO2 H
(2S, 3S)
H
H2 N
CO2 H
H
CO 2H
(2S, 3R)
ácidos metil-glutâmicos
Quadro 13: Ácidos metil-glutâmicos.
160
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1.3.
Reações Aldólicas
O primeiro estudo da reatividade das bases de Schiff derivadas da glicina com
compostos carbonílicos saturados são devidos a Viallefont e colaboradores.5 Reação com
cetonas não levou a formação de produtos, mas ocorreu reação com aldeídos. Entretanto,
os resultados não se mostraram promissores. Os autores não conseguiram separar os
produtos e, assim, não relataram suas configurações relativas e absolutas.
Vários protocolos experimentais foram testados, com variação de temperatura,
solventes, bases, adição de captadores de cátions (HMPA ou TMEDA), mas ou era
recuperado o produto de partida, ou os rendimentos e/ou estereosseletividades eram
baixos.5 Os melhores resultados foram alcançados pela troca do lítio por titânio,
conforme mostrado no Esquema 94.5
N
OH
315
COOMe i. LDA, THF, -78o C
ii. Ti (OiPr)3 Cl
iii.
O
65%
COOMe
OH
N *
*
OH
proporção diastereoisomérica: 70 : 30
Esquema 94: Reação de aldol na base de Schiff 315.
Solladié-Cavallo e Koessler conseguem resultados melhores através da
formação direta do enolato de titânio ao invés da troca de metal (Li-Ti) como realizado
por Viallefont e colaboradores.5 Assim, tratamento da (R,R,R)-311 com trietil-amina e o
sal de titânio Ti(OEt)3Cl seguido de adição do 2-(E)-hexadecenal (354) gerou o éster
355, que foi convertido na eritro esfingosina (356) (Esquema 95).17 Deve-se citar que a
estereosseletividade da adição de aldol é inversa ao da reação de alquilação, isto é,
enquanto nestas o auxiliar de quiralidade (R,R,R) gera um novo centro quiral de
161
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
configuração absoluta (S), o produto aldólico gera o centro quiral correspondente com
configuração (R).
CO2 Et
N
OH
311
COOEt
i. Ti (OiPr)3 Cl (1 eq.)
ii.
C 13 H 27
iii. Et3 N
N
CHO
H
H
OH
354
e.d. = 97%
355
75%
OH
C 13H 27
OH
HO
C 13 H 27
NH2
356
Esquema 95: Obtenção da eritro esfingosina 356 por adição aldólica na
base de Schiff 311.
Em uma extensão deste trabalho, Solladié-Cavallo e Crescenzi descreveram a obtenção do estreoisômero treo utilizando enolatos dissociados e quantidades catalíticas de
uma base fosfazênica.18 Os autores postularam que traços do aduto de aldol 357 são formados pela adição de pequena quantidade do enolato 358, gerado por tratamento em
quantidade catalítica da base, e do aldeído. Uma vez formado, este alcóxido (357) é capaz de desempenhar o papel da base, enquanto o imino-éster 311, ou o ácido conjugado
da base, atua como doador de prótons. Desta forma, o enolato 358 e/ou a base são regenerados no meio reacional (Esquema 96).18
162
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
OEt
COOEt EtP2 (0,2 mol/L)
CH2 Cl2, -78o C
N
O-
CO2Et
CH 3 CHO
N
-
HEtP2+
OH
OH
311
358
357
H
H
EtP2
+
O
OH HEtP2+
N
H
CO2 Et
OH
OH
(2R,3S)
N
+
H
Me
CO 2Et
Me
OH
OH
(2R,3R)
359a
359b
Esquema 96: Reação aldólica usando enolato dissociado.
Os resultados alcançados com este protocolo sintético em várias condições experimentais estão mostrados na Tabela 29.18
H
N
COOEt
N
Base
H
CH 3CHO
OH
H
CO 2 Et
OH
OH
(2R,3S)
311
N
H
+
Me
OH
solvente [c] mol/L T (oC)
BuLi
EtP2
EtP2
EtP2
EtP2
t
BuP4
CH2Cl2
CH2Cl2
CH2Cl2
THF
Pentano
CH2Cl2
0,2
0,2
0,6
0,2
0,2
0,2
-78
-78
-78
-78
-78
-78
OH
(2R,3R)
359b
359a
Base
CO2 Et
Me
t (hs)
%
2
2,5
2,5
2,5
2
2
100
100
98
100
100
80
treo:eritro e.e. % (359a)
55:45
86:14
85:15
85:15
74:26
80:20
91
97
89
97
78
86
Tabela 29: Adição aldólica na base de Schiff 311 com enolato dissociado.
163
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Reações de adição aldólica foram utilizadas na síntese do éster etílico da
eritro m-cloro-3-hidroxi-tirosina, 19 e das sulfobacinas A, B e flavocristamida A (Quadro
14).20
OH
EtO 2C
Cl
NH 2
OH
eritro m-cloro-3-hidroxi-Tirosina
OH O
(CH 2 )11
n N
H
SO3 H
(CH2 )11
OH
Sulfobacina A (n=1)
Sulfobacina B (n=0)
SO3H
OH O
(CH 2)11
N
H
(CH 2) 9
OH
Flavocristamida A
Quadro 14: Moléculas obtidas por condensação aldólica em bases de Schiff
derivadas da glicina.
164
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
IV. ESTRATÉGIA
Considerando a importância de α,β-diaminoácidos ( ver seção 1, pág. 1) a reação
de Mannich na base de Schiff 311 foi escolhida como substrato para o desenvolvimento
de uma metodologia sintética para a obtenção destes tipos de moléculas. Esta base de
Schiff pode ser obtida por iminação da (1S,2S,5S)-(-)-2-Hidroxi-3-pinanona (309),
gerada por oxidação anti à ponte metilênica do (R)-(+)-α-pineno (310) (Esquema 97). O
uso deste auxiliar de quiralidade tem como grande vantagem o fato de ambos os
enantiômeros do α-pineno serem disponíveis. Assim, o sucesso do desenvolvimento
deste protocolo sintético poderá dar acesso a D e L-aminoácidos.
NR2
NR 2
H 2N
*
COOEt
N
N * COOEt
OH
COOEt
OH
311
α,β-diaminoácidos
O
OH
310
309
Esquema 97: Metodologia sintética proposta para a obtenção de
α,β-diaminoácidos.
165
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Para estas reações de N-alquilação, enolatos de lítio, potássio e titânio serão
avaliados frente aos eletrófilos N,O-acetal 363, o brometo 365 e as iminas 366 e 370
(Quadro 15).
O
S
N
O
N
N
O
363
Br
O
O
N
O
O
365
366
370
Quadro 15: Aceptores de Mannich a serem avaliados na reação com a
base de Schiff 311.
Além desta metodologia de reação de Mannich indireta, serão realizados estudos
em condições de catálise por transferência de fase e com o uso de ácidos de Lewis.
166
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
V. Resultados e Discussão
Para a obtenção do imino-éster (1S,2S,5S) 311, substrato eleito para o
estudo da reação de Mannich, a (1S,2S,5S)-(-)-2-Hidroxi-3-pinanona (309) foi preparada
por oxidação do (R)-(+)-α-pineno (310). Assim, oxidação anti a ponte de 310 com
KMnO4 em meio neutro e a frio, gerou, em 47% de rendimento, após destilação, o
auxiliar de quiralidade 309 (Equação 1). O baixo rendimento alcançado está de acordo
com o descrito na literatura e se explica pelo fato do produto consistir em uma mistura
de 309 com 1,2-pineno-diol. 21
7
1. KMnO 4, acetona/H 2O
34 hs., 0 - 5 oC
47%
310
4
5
9
6 8
1
O
OH
10
Equação 1
309
O espectro de I.V. apresenta uma banda forte em 3427 cm-1 atribuída a
vibração de deformação axial da hidroxila e outra a 1162 cm-1 correspondente à
deformação axial da ligação C-O de álcoois terciários cíclicos. A banda forte em 1721
cm-1 é devida à deformação axial da carbonila.
O espectro de 1H-RMN apresenta características típicas do anel pinânico.
Os hidrogênios diastereotópicos H-7α (anti à ponte gem-dimetílica) e H-7β (syn à ponte
gem-dimetílica) apresentam multiplicidades e deslocamentos químicos diferentes. Neste
sentido, H-7α só acopla com H-7β, devido aos ângulos diedro de aproximadamente 90o
com H-1 e H-5, gerando um dubleto com J=11 Hz (acoplamento geminal) em 1,69 ppm,
enquanto 7-β aparece em 2,45 ppm como um duplo-triplo-tripleto devido aos
acoplamentos com H-1, H-5, H-4 e H-7α. O sinal de H-1 aparece como um tripleto em
2,12 ppm devido aos acoplamentos com H-5 e H-7β. Já H-5 gera um multipleto em 2,01,16 ppm em função dos acoplamentos com H-1, H-7β e H-4. Os hidrogênios em C-4,
167
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
embora diastereotópicos, são indistinguíveis e não acoplam entre si A desblindagem de
H-9 em comparação a H-8 é característico do anel pinano.22
O espectro de 13C-RMN usando a técnica APT, mostra o sinal da carbonila em
214,2 ppm. O sinal a 77,1 ppm foi atribuído a C-2, sendo o desblindamento devido à
presença da função hidroxila.
Tendo em mãos o auxiliar de quiralidade 309, nossa próxima etapa consistiu na
obtenção do imino-éster 311, através da reação de 309 com glicinato de etila (360).
O método mais comum, relatado na literatura, para a síntese da base de Schiff
311 envolve o uso dos cloridratos dos
respectivos ésteres do aminoácido, com a
geração dos glicinatos in situ com trietilamina (Esquema 98).14 Entretanto, alcançamos
melhores rendimentos com a formação a priori do glicinato de etila (360) através da
passagem de NH3 (g) no cloridrato correspondente (Equação 2). 8
O
OH
309
Cl
H3 N
N
COOEt, NEt 3
benzeno, BF 3.OEt 2
4 hs
COOEt
OH
311
63%
Esquema 98: Formação da base de Schiff 311 com geração
do glicinato de etila in situ.
Assim, reação de glicina (361) com etanol absoluto, na presença de cloreto de
tionila, gerou o cloridrato 362. Borbulhamento de NH3(g) em 362 forneceu o glicinato
360 (Equação 2). Este glicinato não é isolado, mas utilizado na própria solução em que
foi obtido.
168
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H 2N
SOCl2
COOH
EtOH absoluto
refluxo, 3hs.
t.a. , 24 hs
361
Cl
NH3(g)
H3N
COOEt
benzeno
H2N
COOEt
360
362
77%
Equação 2
A próxima etapa consistiu na preparação do imino-éster 311. Neste sentido,
reação de 309 com glicinato de etila (360) em benzeno, usando-se BF3.OEt2 como
catalisador, e com remoção azeotrópica de água, gerou 311 como um óleo amarelo
(Equação 3). Esta reação foi acompanhada por I.V., onde observamos a diminuição
gradativa da banda a 1721 cm-1, correspondente a deformação axial da carbonila
cetônica, com o aparecimento concomitante de bandas a 1740 cm-1 e 1650 cm-1, devidas
às absorções atribuídas as deformações axiais da carbonila de éster e da ligação C=N
(Figura 22). Em nosso caso, nunca conseguimos observar a conversão total ao produto:
após determinado tempo reacional observa-se o aparecimento de sinais não
correspondentes ao produto nem aos substratos. O´Donell relata que os glicinatos
alifáticos, principalmente os de etila e metila, comumente sofrem auto-condensação
formando as di-ceto-piperazinas correspondentes23 o que, talvez, explique estes subprodutos observados no decorrer do processo.
O
OH
309
N
H2 N
COOEt
benzeno, BF 3.OEt2
4 hs
63%
COOEt
OH
311
Equação 3
169
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Figura 22: Acompanhamento da reação de formação
de 311 por I.V.
A base de Schiff 311 foi purificada por cromatografia “flash” em sílica
neutralizada previamente com NEt3. Este procedimento é fundamental a medida em que
o produto mostrou-se bastante instável, sendo facilmente hidrolisado em meio ácido.
Esta instabilidade é relatada por O’Donnell, na comparação entre iminas alifáticas com
iminas aromáticas derivadas da glicina.23
A caracterização completa de 311 foi realizada através dos espectros de 1H e
13
C RMN- técnica APT, COSY e HETCOR. O espectro de 1H-RMN mostra, além do
padrão típico do anel pinânico, um tripleto em 1,3 ppm, correspondente a três
hidrogênios e um quarteto em 4,23 ppm, correspondente a dois hidrogênios, atribuídos a
função etoxila. Embora a literatura relate que os hidrogênios diastereotópicos do
metileno ativo aparecem com o mesmo deslocamento químico,8 isto não foi observado
no nosso caso, onde estes hidrogênios aparecem como dois sinais coalescentes em 4,16 e
4,17 ppm (Figura 23).
170
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
311
Figura 23 : Ligação hidrogênio intramolecular em 311 e
deslocamento químico dos hidrogênios metilênicos.
Pinheiro e colaboradores observaram fenômeno semelhante no γ-amino-álcool
364, obtido a partir da d-cânfora. Neste caso, o hidrogênio H-11a aparece como um
duplo dubleto em 2,86 ppm (J=12,5 e 4,5 Hz), enquanto H-11b mostra-se como um
duplo dubleto em 3,29 ppm (J= 13,1 e 11,9 ppm). Este fato foi explicado pela formação
de um confôrmero rígido em torno da rotação das ligações C3-C11, possivelmente
devido a uma ligação hidrogênio intramolecular O-H----N. A diferença de deslocamento
químico foi explicada pelas interações diferentes de H-11a e H-11b com o par de
elétrons não compartilhado do nitrogênio (Figura 24).
Esta proposta de rigidez
conformacional devido à ligação hidrogênio foi corroborada por modelagem molecular
usando metodologia DFT e procedimentos COSMO, além de vários experimentos de 1HRMN- técnica NULL, variando-se solventes (CDCl3, acetona-d6, acetonitrila-d3, CH3OD
e DMSO-d6) e temperaturas ( 25-40oC).24
171
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H 11a H 11b
3
1
2
OH
H
N
364
Figura 24: Ligação hidrogênio no
γ-amino-álcool 364.
Com base no trabalho supracitado, a diferença de deslocamento químico no
espectro de 1H-RMN observada no imino-álcool 311 pode ser devida à formação de uma
ligação hidrogênio intramolecular entre a carbonila e a hidroxila (Figura 23), o que
amarraria a conformação, permitindo a distinção entre os hidrogênios. O fato de não
ocorrer acoplamento pode ser explicado na medida em que a rigidez conformacional
causada pela ligação hidrogênio posiciona os dois hidrogênios com um ângulo diedro de
cerca de 90o (visualização através de modelo molecular). O grupo de Viallefont, ao
estudar as reações de alquilação na base de Schiff 311, propõe a existência de uma
ligação hidrogênio intramolecular entre a hidroxila e o nitrogênio.5
Porém, ao nosso
entendimento, haveria, neste caso, uma rotação livre da ligação H2C-CO2Et e não
observaríamos dois sinais distintos para os hidrogênios metilênicos.
O espectro de 13C-RMN –técnica APT- mostrou sinais em 107,3 e 179, 4 ppm
atribuídos , respectivamente, aos carbonos de C=N e C=O, além dos sinais a 50,3 ppm,
correspondente ao metileno da função etoxila e a 61.4 ppm, atribuído ao metileno ativo.
Não observamos duplicidade dos sinais, o que indica que provavelmente, de acordo com
os estudos de modelagem molecular realizado pelo grupo de Matsumoto,9 só temos a
formação do isômero E.
Tendo em mãos o imino-éster 311, iniciamos nosso estudo de reação de
Mannich. Considerando os resultados satisfatórios anteriormente alcançados, com o uso
do N,O-acetal 363 como aceptor de Mannich na reação com d-cânfora1b (Esquema 99),
este foi o eletrófilo eleito para o início de nossas avaliações.
172
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
H
N
i. TiCl4 , iPrNEt
H
o
- 10 C , 1h.
O
ii.
exo
N
O
363
50%
N
+
O
endo
O
H
92:8
Esquema 99: Reação de Mannich na d-cânfora usando o N,O-acetal 363.
Tratamento de 311 com LDA8 seguido de adição do N,O-acetal 363 levou,
invariavelmente, após quatro horas de reação a –78oC, à recuperação do produto de
partida (Equação 4). Extensão do tempo reacional para seis e oito horas levaram à
reprodutibilidade destes resultados.
N
OH
COOEt
o
1. LDA, THF, -78 C, 30 min.
2.
311
X
o
, -78 C, 4hs
N
363
O
3. NH 4Cl
Equação 4
Especulando-se que o problema era devido à baixa reatividade do eletrófilo, a
reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente por cerca de dezesseis horas, e, neste
caso, isolamos a (R,S)-2-hidroxi-pinanona (309) , provavelmente devido a hidrólise de
311 em função do longo tempo reacional. Para termos certeza de que o problema residia
em nossos substratos, paralelamente executamos a reação com brometo de benzila
(Equação 5). O aparecimento no espectro de 1H-RMN de dois duplos dubletos em 3,38
173
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
pm e 4,51 ppm (Figura 25), atribuídos aos hidrogênios benzílicos e ao hidrogênio α aos
grupamentos imina e carbonila, respectivamente, além dos sinais do sistema pinânico e
do anel aromático confirmaram a formação do produto benzilado.10h
N
OH
311
COOEt
1. LDA, THF, -78 oC, 30 min.
2.
N * COOEt
OH
Br
o
, -78 C, 4hs
t.a., 1 noite
3. NH 4Cl
Equação 5
Figura 25: Sinais dos hidrogênios benzílicos e do hidrogênio α a C=O e C=N
do produto de alquilação com brometo de benzila de 311.
Assim, supondo-se tratar de baixa reatividade do eletrófilo, o aumento da
temperatura reacional poderia favorecer o curso reacional. Entretanto, tentativas de
obtenção de produto por reação a –30oC por quatro horas após a adição do eletrófilo,
levou novamente a recuperação do produto de partida (Equação 6). Reação a –78oC por
174
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
quatro horas, seguida de agitação a 0oC por 24 horas, levou a obtenção do produto de
hidrólise 309 (Equação 7).
N
COOEt
OH
1. LDA, THF, -78 oC, 30 min.
2.
311
, -30 o C, 4hs
N
363
X
O
3. NH 4 Cl
N
OH
COOEt
Equação 6
1. LDA, THF, -78 oC, 30 min.
2.
311
X
N
O
363
o
-78 C, 4hs
o
0 C, 24 hs
3. NH4 Cl
Equação 7
Solladié-Cavallo e Simon observaram que na tentativa de alquilação da base de
Schiff 311 com α-bromo-acetonitrila houve necessidade de adição de 0,5 equivalentes
de MgBr2 para aumentar a estereosseletividade e rendimento do processo (Esquema
100).6
175
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
CN
N
COOEt
i. LDA,THF, -80o C
N COOEt
ii. MgBr 2 (0,5 eq.)
OH
OH
ii. BrCH 2CN
311
85%
i. H 2, PtO 2
ii. HCl, 1 N
NH3+Cl(S)
H2N
COOH
330
Esquema 100: Alquilação da base de Schiff 311 com LDA e MgBr2.
Segundo os autores, o par de elétrons não compartilhado do nitrogênio do
eletrófilo competiria com o oxigênio do alcolato, gerado no auxiliar de quiralidade, pela
complexação com o cátion Li+ , o que implicaria na clivagem do dímero proposto para o
estado de transição (Esquema 101). A troca do lítio por um metal com maior capacidade
de complexação (Mg+2) evitaria este problema.6
Et
O
H
N
Li
O
O
Et
Li
H
Li
O
O
N
Li
331
Et
O
H
O
N
BrCH 2CN
O
Br
C N Li
Li
H
Li N C
O
O
O
Et
O
Br
N
Li
Clivagem do dímero
Esquema 101: Clivagem do dímero 331
176
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
No nosso caso, porém, o problema não foi a baixa diastereosseletividade, mas
sim a não formação do produto. Podemos especular, entretanto, que um equilíbrio
competitivo entre o átomo de oxigênio de 363 e os ligantes do cátion Li+, poderia
acarretar em queda da reatividade do eletrófilo (Esquema 102).
Et
O
H
N
L
+
O
N
363
O
Li
Li
Et
O
H
O
N
O
L
O
Li
Li
O
+
N
O O
O
363
O
Esquema 102: Equilíbrio hipotético entre os ligantes do Li+ e o N,O-acetal 363.
Levando-se em consideração esta hipótese, o uso de excesso do eletrófilo poderia
resolver este problema. No entanto, reação do enolato de lítio de 311 com dois
equivalentes de eletrófilo a –78oC por 6 horas levou, novamente, ao isolamento do
produto de partida (Equação 8). O uso de cinco equivalentes em excesso não levou a
modificação do resultado.
N
OH
COOEt
o
1. LDA, THF, -78 C, 30 min.
2.
311
N
X
( 2 equivalentes)
O
363
-78o C, 4hs
3. NH4 Cl
Equação 8
177
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Outro protocolo experimental que poderia interferir na questão do equilíbrio
proposto seria a adição, gota a gota, do enolato de lítio sobre o eletrófilo. Neste sentido,
o enolato de lítio derivado de 311 foi adicionado sobre o eletrófilo 363 (Equação 9).
Também não alcançamos resultados positivos com esta abordagem, tendo sido
observado a geração do produto de hidrólise (309).
OEt
N
OLi
OLi
1.
N
X
THF, -78o C, 4 hs
O
363
2. -78 oC
t.a.
3. NH 4Cl
Equação 9
Buscando avaliar a importância da formação do diânion nas reações de
alquilação de 311, Viallefont e colaboradores sintetizaram a lactona 327 e submeteram-na às condições de alquilação.Tentativas de alquilação da lactona 327 com LDA
levaram invariavelmente à recuperação do produto de partida, tendo alcançado sucesso
apenas com o uso de tBuOK (Esquema 103).5
N
O
a)
O
i. LDA, THF
X
ii. CH 3 I
327
b)
N
O
O
N
i.tBuOK
ii. CH3 I
327
O
O
CH 3
H
N
+
60%, ed > 95%
328
O
O
CH 3
CH 3
14%
329
Esquema 103: Alquilação da lactona 327.
178
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Corroborados pelo trabalho de Viallefont,5 e considerando os insucessos da
reação de Mannich com os enolatos de lítio derivados de 311, pensamos na possibilidade
do uso de enolatos de potássio, mais dissociados e, conseqüentemente, mais reativos.
Entretanto, tratamento de 311 com tBuOK a –780C seguido da adição de 361
levou, invariavelmente, à obtenção do produto de hidrólise (309) (Equação 10).
N
COOEt
OH
1. tBuOK, THF, -78 oC, 30 min.
X
2.
311
o
, -78 C, 4hs
N
363
O
3. NH 4Cl
Equação 10
Tendo em vista nossos resultados positivos na reação de Mannich com a dcânfora (ver Esquema 98, pág. 160) 1b, tentamos a reação de Mannich de 311 usando
enolato de titânio. Assim, adição de TiCl4 a 311, objetivando a formação do complexo
de titânio, seguido da adição da base e do eletrófilo 363 (Equação 11) gerou uma mistura
complexa , onde o espectro de 1H-RMN mostrou claramente a clivagem do anel
pinânico.
N
OH
311
COOEt
o
1. TiCl4 , DIPEA, CH2 Cl2, -10 C
2.
o
, -10 C
X
t.a., 1 h.
N
O
363
Equação 11
179
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Resultados semelhantes foram observados em tentativas de reação de Mannich
com enolatos de titânio na (+)-nopinona e foram explicados pela instabilidade do sistema
biciclo [3.1.1] frente a estas condições reacionais.25 Deve-se ressaltar que as reações
aldólicas descritas no imino-éster 311 são realizadas via enolatos de titânio, formados
diretamente ou por troca do cátion no enolato de lítio, mas os mesmos são sempre
gerados com Ti(OiPr)3Cl. 5,17,19
No procedimento experimental26 de formação do enolato de titânio com TiCl4 é
fundamental a ordem de adição dos reagentes. Inicialmente deve ser adicionado o sal de
titânio para garantir a formação do complexo com a base de Schiff para, só, então,
adicionar a base. Isto se explica porque caso ocorra a formação de um complexo TiCl4DIPEA, este é irreversível e não haverá, conseqüentemente, a formação do enolato. Já
com haletos de alcoxi-titânio o complexo Ti-DIPEA é reversível, tanto que a ordem de
adição dos reagentes ao meio não exerce influência.
26
Baseado nisto, levantamos a
hipótese de, em nosso caso, estar ocorrendo à formação competitiva entre os complexos
C1 e C2 (Figura 26) onde C1 não levaria a formação de produto e facilitaria a clivagem
do biciclo.
180
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Cl4
Ti
N
C1
O
H
COOEt
N
Ti Cl4
C2
Cl4
Ti
O
OEt
O
N
DIPEA
O
H
C2'
OEt
O
TiCl3
Cl
Cl
Cl3
Ti
N
O
OEt
O
TiCl3
C2'
Figura 26: Complexos propostos com TiCl4.
Tentativa de evitar a clivagem do anel pinânico foi realizada com reação a
-78oC,26 mas o mesmo resultado foi observado .
N
OH
COOEt
1. TiCl4 , DIPEA, CH2 Cl2, -78 oC, 1h
X
2.
o
311
-78 C, 1 h.
N
O
363
Equação 12
181
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Periasamy e colaboradores descreveram a conversão de N-aril-metil-cetiminas
em 2,5-diaril-pirróis com o uso do reagente TiCl4/Et3N e propuseram, para esta
transformação, um mecanismo radicalar (Esquema 104). Observaram, também, que
tentativas desta reação com as iminas derivadas da ciclo-hexanona e ciclo-pentanona
geraram, como produtos, misturas complexas não identificadas.27 Com este resultados,
podemos levantar uma outra hipótese de que a formação de um radical na base de Schiff
311 seria o responsável pela clivagem do sistema biciclo.
N
R
TiCl4
Ar
NEt3
Ar
Ar : Ph, p-Cl-Ph, Naftil
R: Ph, CH3
N
Cl3 Ti
TiCl4
NEt3
Ar
Ar
90-72%
Cl
R
N
R
N
Ar
Et3NH+Cl-
R
Cl3 Ti
Ar
CH 2
H
N
R
CH2
:NEt3
Ar
N
NH
R
R
Et3 N:
.
H
N
Ar
Ar
N
R
Ar
N
R
TiCl3
N
R
Ar
R
CH 2
Ar
Esquema 104: Reação e mecanismo de formação de 2,5-diaril-pirróis com TiCl4/Et3N.
182
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Considerando as dificuldades encontradas nas tentativas de reação de Mannich,
com o N,O-acetal 363, partimos para a avaliação de outros eletrófilos. Com este fim a Nbromo-metil-ftalimida (365) e a N-Tosil-imina (366) (Figura 27) foram vistas como
equivalentes sintéticos para a incorporação da unidade “CH2N” no imino-éster 311.
O
S
N
O
N
Br
O
O
365
366
Figura 27: Eletrófilos vistos como equivalentes sintéticos
da unidade “CH2N”.
Tratamento da ftalimida com formol gerou a N-hidroxi-metil-ftalimida
367.28Substituição nucleofílica em 367 por reação com PBr3 gerou 365 (Equação 13)29.
Este produto apresentou no I.V. as bandas típicas de deformação axial de carbonilas
(1778 e 1730 cm-1) de imidas e uma banda forte em 1256 cm-1 atribuída a deformação
angular simétrica fora do plano de CH2 ligado a halogênio. O espectro de 1H-RMN
mostra o padrão AA’BB’ típicos de sistemas aromáticos orto-dissubstituídos
simetricamente.30
O
NH + HCOH
O
O
O
H 2O
N
refluxo, 15 m in
o
0 C, 18 h.
65%
O
367
OH
1. PBr 3
benzeno
refluxo, 2 hs
o
2. 0 C, 18 h
79%
N
Br
O
365
Equação 13
183
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Formação do enolato de lítio (LDA) de 3118 seguido da adição de 365 (Equação
14) levou, em quatro horas de reação a –78oC a recuperação do produto de partida.
Extensão do tempo reacional para 18 horas, tanto em temperatura ambiente quanto à
0oC, levou à obtenção do produto de hidrólise. Novamente, na medida em que 365
possui, em sua estrutura, heteroátomos capazes de coordenação com o cátion lítio
podemos levantar a hipótese de um equilíbrio competitivo entre os oxigênios do auxiliar
de quiralidade e do eletrófilo.
N
COOEt
OH
1.LDA, THF, -78oC
2.
X
O
311
N
Br
365 O
Equação 14
A tosil-imina 366 foi obtida por reação da N-tosil-amida com benzaldeído na
presença de anidrido trifluoro acético (Equação 15)31. O espectro de I.V. apresentou
bandas fortes a 1598 cm-1, típicas da ligação C=N, 1319 cm-1 e 1158 cm-1, das
deformações axiais assimétrica e simétrica da ligação S=O, além de várias bandas entre
1088 cm-1 e 783 cm-1 atribuídas as deformações axiais do sistema S-O-C. O espectro de
1
H-RMN apresenta um singleto correspondente a um hidrogênio em 9,03 ppm, devido ao
CH=N além de dois multipletos em 7,94 ppm e 7,53 ppm, característicos dos sistemas
aromáticos orto e para substituídos.32
O
H
+
O
H2 N S
O
TFAA
N
O
S
O
CH2 Cl2 , refluxo
12 hs
72%
366
Equação 15
184
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Tentativas de reação de Mannich via enolato de lítio8 de 311 com a N-tosil-imina
366 (Equação 16) levaram à obtenção de uma mistura complexa de difícil identificação.
N
COOEt
1.LDA, THF, -78oC
OH
2.
311
N
X
O
S
O
366
Equação 16
Recentemente, no desenvolvimento da tese de doutoramento de Silva Jr., em
nosso grupo de pesquisa, tem sido alcançado sucesso na reação de Mannich entre a
imina benzofenônica derivada da glicina (305) e a tosil-imina 366 em reações sob
condições de transferência de fase (CTF) (Equação 17).33
N
O
S
O
S
* N O
H
O
366
N
CO 2tBu
N * CO2 tBu
Cs2 CO3, tolueno
Catalisador
305
56-71%
Catalisador :
OH
OH
N
N
N
Br
Br
N
N
HO
+
Br -
367
Equação 17
185
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Ao nosso conhecimento, dois trabalhos são mostrados na literatura com reação
de Mannich em CTF. No primeiro, a reação foi feita entre uma fase orgânica e outra
aquosa.34 Já no segundo exemplo, a reação foi realizada entre uma fase orgânica e outra
sólida. 35 (Esquema 105)
PMP
Ph
1.
N
Ph
t
COO Bu
+
H
305
NHPMP
N
i.306 (2 mol%)
CO 2Et
t
BuOOC
tolueno
212
NaOH-H 2O 17%
o
Ar
Br
N
304
-20 C , 6hs
88%
F
F
COOEt
NH 2
e.d.:64%; e.e.:91%
ii. HCl 1N, THF
Ar=
F
Ar
(R,R)-306
Reação em fases orgânica - aquosa
2.
Ph
Ph
Boc
N
305
t
COO Bu
+
NHBoc
N
i.308 (10 mol%)
Cs 2CO 3 ( 2 eq.)
H
309
PhF
95%
F
BF4 N
O
O
BF4
F
-
N
t
BuOOC
Ph
N
Ph
Ph
310
C 6H 4 -4-Me
C6 H 4-4-Me
C6 H 4-4-Me
e.d. : 90%
e.e. : 99%
C6 H 4-4-Me
(S,S)-308
Reação em fase orgânica - sólida
Esquema 105 : Reações sob CTF em base de Schiff derivada da glicina.
186
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Considerando estes resultados nossos substratos foram avaliados em CTF, nas
duas condições citadas. Tendo em vista a quiralidade do imino-éster 311, estas reações
foram avaliadas usando o sal derivado do amino-álcool 368, aquiral, como catalisador.
Para a reação em fase aquosa,34 foram avaliados como aceptores de Mannich a
N-hidroximetil-ftalimida 365, a N-tosil-imina 366 e o brometo de benzila. Nestas
condições experimentais obtivemos, após três horas de reação, uma mistura complexa
onde foi detectada, também, a formação do produto de hidrólise 309 (Equação 18).
N
COOEt
OH
Agente alquilante
NaOH-H2 O, tolueno
311
N
HO
+
X
Br -
368
O
Br
N
Agente alquilante =
Br
,
O
365
O
S
N
O
366
Equação 18
A reação de 311, com os eletrófilos, 363, 365, 366 e brometo de benzila em
condições de transferência de fase, com fase sólida,35 levou à recuperação dos produtos
de partida após quarenta e oito horas de reação (Equação 19).
187
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N
COOEt
Agente alquilante
OH
Cs 2CO3 , tolueno
311
N
HO
X
Br -
+
368
Agente alquilante :
O
S
N
O
O
Br
N
,
363
N
,
O
Br
,
O
365
366
Equação 19
Jørgensen e colaboradores relataram a primeira reação de Mannich diastereo
e enantiosseletiva entre o imino-éster 260, derivado da glicina, e N-tosil-iminas, na
presença
de complexos
de cobre (I) quirais. Vários procedimentos experimentais (
variação de solventes, temperatura, tempo de reação) foram avaliados, e a condição
apresentada no Esquema 106 foi
a que causou melhores rendimentos e
estereosseletividades. 36
Ph
Ph
N
CO2 Me
NTos
+
Ph
Et 3N (10 mol%)
R
261
260
262-CuClO4
(10 mol%)
-20 oC, THF
R : Ph, p-MeO-Ph,o-Br-Ph, m-Cl-Ph, 2-naftil,
i
n
Pr, ciclo-hexil, Bu, 2-furan, CO2 Et
O
N
Ph
CO2 Me
NHTos
263
N
PAr 2
Ar = 2,4,6-Me-C6H 2
262
61-94%
e.d.: 7 - >90%
e.e. : 60 -97%
Esquema 106 : Reação de Mannich com a base de Schiff 260 em catálise por
ácido de Lewis.
188
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O uso do ácido de Lewis foi explicado para estabilizar o imino-éster 260, pois,
ao se ligar covalentemente ao metal, adquire uma estrutura do tipo ilídeo azometinico Nmetalado (369), uma espécie neutra (Esquema 107) .36 Esta estabilização teve por
objetivo forçar a sua atuação como nucleófilo ao invés de uma espécie 1,3-dipolar,
utilizada classicamente como substrato para reações de ciclo-adições.37
O
Ph
MLn
N
MLn
O
N
Ph
OMe
OMe
Ph
Ph
R3N
LnM
Ph
MLn
O
N
O
N
Ph
OMe
Ph
OMe
Ph
Esquema 107 : Formação do ilídeo azometinico
N-metalado 369.
Recentemente, Kobayashi e colaboradores relataram a adição diastereosseletiva
do imino-éstere 260 a enaminas com catálise por ácido de Lewis. Foram avaliados vários
ácidos de Lewis, sendo que o Zn(OTf)2 na presença de peneira molecular 4A foi o que
apresentou melhores resultados (Esquema 108).38
189
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
R
1
Ph
2
R
N
R3
1
n
+
N
Ph
Zn (OTf)2
COOMe
Pen. Mol. 4A
o
tolueno, 0 C
260
18 hs
R2
R1
R3
N
* *
N
i
R : Bz, Bu, Pr, ciclo-hexil
2
i
CO2Me
Ph
Ph
i
R : Alil, Bn, Me, Pr, Bu
26-98%
3
R : Alil, Bn, Me, morfolil
Esquema 108: Reação de Mannich na base de Schiff 260 com catálise por Zn(OTf)2.
O mecanismo proposto por Kobayashi não envolve um ilídeo, e sim ativação do
nucleófilo por complexação com o ácido de Lewis (Esquema 109).38
LA
LA
Ph
O
N
R
R
N
Ph
1
R2
O
Ph
OMe
1
R
N
OMe
H
H
R
R2
O
R
OMe
+
Ph H H
N
N
1
R
N
R
2
Ph
Ph
Esquema 109 : Mecanismo proposto para a catálise com ácido de Lewis.
Extensão destes resultados para uma versão enantiosseletiva de reação de
Mannich direta foi utilizada com catálise por um complexo quiral de Cu(I) na síntese de
α,β-diaminoácidos (Esquema 110).39
190
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
Ph
+
H
Ph
Ph
N
H
N
CuOTf.1/2PhMe
(10 mol%)
Ph
(11 mol%)
+
N
P
COOMe
COOMe
Ph
N
Ph
P
46%, syn:anti 1:1
syn : 75% e.e.
anti : 77% e.e.
260
o
tolueno, -10 C, 36 h.
Esquema 110: Reação de Mannich enantiosseletiva com catálise por complexo
quiral de Cu(I).
Considerando estes trabalhos, resolvemos avaliar a reação de Mannich no iminoéster 311 utilizando CuOTf como catalisador. O aza-cetal 363 e a N-Boc-imina 370
foram eleitos como os eletrófilos a serem avaliados (Figura 28).
O
N
363
O
N
O
370
Figura 28: Aceptores de Mannich a serem avaliados
na reação com CuOTf.
191
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A N-Boc-imina 370 foi obtida por desidratação da sulfona 371. Esta sulfona, por
sua vez, foi gerada por reação entre benzaldeído, p-tolueno-sulfinato de sódio e
carbamato de t-butila (Equação 20).40
O
H
O
O
+
SO2Na
. 2 H 2O
O
NH
HCOOH
CH 3OH.H 2O
t.a., 21h
O
S
O
K 2CO 3
N
O
THF, refluxo, 12 hs
90%
61%
+
O
NH2
371
370
O
Equação 20
O espectro de I.V. da N-Boc-imina 370 apresenta bandas a 1705 cm-1 e 1495
cm-1, atribuídas a deformação axiais das ligações C=O e C=N do carbamato . O espectro
de 1H-RMN mostra um singleto em 10 ppm ,correspondente a um hidrogênio, atribuído
ao hidrogênio iminico, um padrão típico de anel aromático monossubstituído em 7,4
ppm e um singleto correspondente a nove hidrogênios em 1,5 ppm.40
Tendo em mãos a N-Boc-imina 370, avaliamos a reação de Mannich. Adição,
tanto de 363, quanto de 370, a uma suspensão da imina 311 com (CuOTf)2.C6H6 e
peneira molecular 4A levaram, após 18 horas de reação a 0oC, a recuperação dos
produtos de partida (Equação 21).
192
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
O
N
N
OH
370
COOEt
+
ou
O
NEt3
(CuOTf) 2.C 6 H6 (10 mol%)
Peneira molecular 4A
tolueno, 0o C ,18 h.
X
N
363
O
Equação 21.
Analisando os trabalhos descritos com o uso de ácidos de Lewis em reações de
Mannich com as bases de Schiff derivadas da glicina, podemos levantar a hipótese de
que para o uso de sais de Cu(I) faz-se necessário a ativação do metal através do uso de
ligantes.
193
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
VI. CONCLUSÃO e PERSPECTIVAS
Após várias tentativas no estudo da reação de Mannich no imino-éster derivado
da glicina 311, não alcançamos sucesso com os protocolos experimentais utilizados.
Como perspectiva para a obtenção do aduto de Mannich resta-nos:
•
No caso de enolatos de lítio, a troca deste metal por um mais quelante,
como, por exemplo, magnésio. Esta abordagem permitir-nos-ia avaliar
se, realmente, está ocorrendo um equilíbrio competitivo entre os
ligantes do lítio e os eletrófilos.
•
Formação de enolato de titânio utilizando-se sais de alcóxidos de
titanio, conforme experimental utilizado nas reações aldólicas com o
imino-éster 311, tentando evitar a clivagem do anel pinânico.
•
Enolatos de boro são muito utilizados em reações aldólicas na medida
em que , normalmente, geram reações mais estereosseletivas. Esta
maior estereosseletividade é explicada pela formação de um estado de
transição mais compacto devido a ligação mais curta B-O.41 Assim,
um estudo que merece ser realizado é o da reação de Mannich via
eletrófilos de boro.
•
Estudo mais aprofundado com outros ácidos de Lewis, nas reações
por catálise ácida, além de adição ao meio de ligantes, quando do uso
de sais de Cu (I).
•
Uso de eletrófilos reconhecidamente mais reativos, como os sais de
imínio.
•
Considerando a proposta de formação de uma ligação hidrogênio
intramolecular, hipótese levantada pela observação do de dois sinais
coalescentes no espectro de 1H-RMN do metileno ativo de 311, faz-se
necessário um estudo de modelagem molecular onde se compare os
mínimos de energia entre as conformações com e sem ligação
hidrogênio.
194
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
VII. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
1.
MATERIAIS E MÉTODOS
As matérias-primas (R)-(+)-α-pineno em 81% e.e., glicina, solução 1,6M de n-
butil-litio em hexano,solução 1M de tetracloreto de titânio em diclorometano,complexo
eterato : trifluoreto de boro e complexo triflato de cobre:benzeno são comerciais e foram
utilizados sem qualquer tratamento prévio.
A remoção de água do tetra-hidro-furano (THF) foi efetuada por refluxo deste
solvente com sódio metálico na presença de benzofenona como indicador e em atmosfera
de nitrogênio.
A remoção de água da di-isopropil-amina (DIPA) e da di-isopropil-etil-amina
(DIPEA) foi efetuada por tratamento destas substâncias com hidreto de cálcio, sob
atmosfera de nitrogênio, por uma noite, seguido de destilação.
Benzeno e tolueno foram secos por refluxo e destilação com sódio em atmosfera
de nitrogênio.
Todo o diclorometano utilizado nestes experimentais, inclusive para a aquisição
de espectros na região do infravermelho, foi lavado com solução concentrada de
bicarbonato de sódio (3 x 300 mL/L), água (3 x 300mL/L), seguido de duas destilações.
Quando necessário, a remoção de água foi feita por tratamento com hidreto de cálcio,
sob atmosfera de nitrogênio por uma noite, seguido de destilação.
Todas as reações foram acompanhadas por cromatografia em camada fina
utilizando-se solução a 3% de vanilina em etanol com 3mL (para cada 100 mL) de ácido
sulfúrico concentrado como revelador. As misturas de eluentes foram preparadas
volume/volume usando-se solventes previamente destilados. As análises foram realizadas
utilizando cromatofolhas de alumínio recobertas com sílica gel 60F254 (Merck,
Darmstadt)
A remoção parcial dos solventes, durante o isolamento das reações ou nas
colunas cromatográficas, foi efetuado em evaporador rotatório sob vácuo de
aproximadamente 17 mm Hg. A eliminação de traços de solvente foi executada em
bomba de alto-vácuo a 1 mm Hg.
195
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
As cromatografias de adsorção em coluna foram realizadas utilizando sílica gel
de 70-230 mesh (60 A) (pré-colunas) e de 230-400 mesh (60 A) em coluna flash.
Os pontos de fusão foram tirados em um aparelho Fisher-Johns e não foram
corrigidos.
As medidas de rotação ótica foram realizadas em um polarímetro Perkin-Elmer
24B.
Os espectros de absorção na região do infravermelho foram registrados em
epectrofotômetro Perkin Elmer modelo Spectrum One, utilizando filme de diclorometano
ou pastilha de brometo de potássio. Os valores de absorção foram registrados em número
de onda utilizando-se a unidade centímetro recíproco (cm-1).
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) e de
carbono-13 (13C-RMN) foram registrados em um espectrofotômetro Varian-Unityplus
300. Os deslocamentos químicos (δ) estão relatados em parte por milhão (ppm) em
reação ao tetra-metil-silano (TMS) ,utilizado como padrão interno. As multiplicidades (ssingleto; d-dubleto; t-tripleto; q-quarteto; dd-duplo-dubleto; m-multipleto), as constantes
de acoplamentos (J, medida em Hertz :Hz) e o número de hidrogênios (deduzido por
integração relativa) estão apresentados entre parêntesis.
196
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.
EXPERIMENTAIS
3. Cloridrato do Glicinato de Etila (360)
H 2N
COOH
C 2H 5 O2 N
P.M. : 75.05
SOCl2
EtOH absoluto
refluxo, 3hs.
t.a. , 24 hs
Cl
77%
H 3N
COOEt
C4 H10 O2 NCl
P.M. : 139,56
360
À uma solução de 10g (133,24 mmoles) de glicina em 500 mL de Etanol
absoluto adicionou-se 13 mL de cloreto de tionila recém-destilado. A mistura foi levada
à refluxo por 4 horas ,em atmosfera de nitrogênio, seguida de mais 24 horas sob agitação
à temperatura ambiente. Concentração da solução em evaporador rotatório seguido de
filtração à vácuo forneceu um sólido amarelado. Recristalização em etanol forneceu 360
como um sólido branco de P.F. = 141oC (P. F. lit42. = 142oC) em 77% de rendimento
(14,30 g ;102,46 mmoles).43
I.V. (pastilha de KBr) (ν,cm-1): 2977, 2675, 2635, 1746, 1584, 1551, 1508,
1412,1388,1249, 1135, 1096, 1052, 1000, 907, 855, 810.
________________
Nota 1 : O produto é higroscópico e deve ser armazenado em dessecador sob vácuo.
197
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
4. (1S,2S,5S)-(-)-2-Hidroxi-5-Pinanona (309)
O
1. KMnO 4 , acetona/H 2 O
C 10H 16
P. M. : 136,23
OH
34 hs., 0 - 5 oC
47%
C 10 H 16 O2
P.M. : 168,23
309
À uma solução de (R)-(+)-α-pineno (100g; 734 mmol) em 1 L de solução aquosa
a 90% de acetona adicionou-se lentamente, durante um período de 10 horas , sob
agitação vigorosa e não deixando a temperatura ultrapassar de 5oC, 200 g ( 1.270 mmol)
de permanganato de potássio. A mistura permaneceu nesta temperatura e com agitação
por mais 24 horas, findas as quais foi filtrada e concentrada a vácuo até um volume
residual de 250 mL.Extração com éter etílico (3 x 100 mL) , lavagem da fase orgânica
com água ( 3 x 100 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 100 mL),
solução aquosa saturada de cloreto de sódio ( 3 x 100 mL) e secagem com sulfato de
sódio anidro forneceu, após evaporação, um óleo amarelado. Destilação a vácuo (113115oC, 17 mm Hg) levou a obtenção de um óleo incolor em 47% de rendimento
(58,55g; 348 mmoles) ( [α]D25 = - 36,2 (c. 2,1; CHCl3); [α]D25 lit21 = -40)
I.V. (filme de CH2Cl2) (ν,cm-1) : 3427, 2977, 2921, 1721, 1473, 1371, 1162, 1078, 1051,
1H- RMN (300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 0,90 (s, 3H , H-8); 1,38 (s,3H, H-9); 1,39 (s,
3H, H-10); 1,69 (d, 1H, H-7a, J7a-7b= 11Hz); 2,12 (t, 1H, H-1,J1-7b=7 Hz); 2,00-2,16
(m,1H,H-5); 2,31 (sl,1H,OH); 2,45 (dtt, 1H,H-7b, J7a-7b= 11Hz, J5-7b=J1-7b 7 Hz, J4a-7b= J4b7b= 1,8Hz); 2,62 (t,2H,H-4a,H-4b,J=1,8Hz).
13-C-RMN (75MHz,CDCl3)(δ,ppm): 22,7(C-10),25,2(C-9),27,1(C-8),28,2(C-7),38,1(C5),39,1(C-6),42,8(C-4),49,7(C-1),69,3(C-2),214,2(C=O).
198
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.3. (1S,2S,5S)-α -(2-Hidroxi-pinan-3-ileno)amino) acetato de etila (311)
Cl . H3 N
360
COOEt
NH 3 (g)
O
OH
C 10H 16 O 2
P.M. : 168,23
N
H2 N
COOEt
benzeno, BF3 .OEt 2
4 hs
63%
309
COOEt
OH
C14 H23O 3 N
P.M. : 252,13
311
Uma mistura de (1S,2S,5S)-(-)-2-Hidroxi-5-Pinanona (309) (3g; 17,8
mmol), glicinato de etila (3,7g; 35,6 mmol) recém-preparado, benzeno (50 mL) e
BF3.OEt2 (0,1 g) foi refluxada por cerca de 6 horas (acompanhamento por I.V.), sob
atmosfera de nitrogênio, usando-se um aparelho de Deam-Stark. Após rápida filtração
em sílica pré-tratada com Et3N e evaporação do solvente obteve-se um óleo amareloalaranjado. Purificação deste óleo por cromatografia “flash” com sílica pré-tratada com
Et3N, usando-se como eluente uma mistura de 15% de AcOEt em Hexano levou a
obtenção de um óleo amarelo claro em 63% de rendimento (2,84g; 11,21 mmoles).
( [α]D25 = - 4,9 (c. 2,54; CHCl3); [α]D25 lit8 = -6)
I.V.(filme de CH2Cl2) (ν,cm1): 3334, 2980, 2926,1742, 1655, 1547, 1444, 1371, 1194,
1087, 1064, 1026.
1H-RMN(300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 0,87 (s,3H,H-8); 1,30 (t,3H,H-14,J13-14=7 Hz);
1,33 (s,3H,H-9);1,52 (s,3H,H-10); 1,57 (d, 2H,H-7a, J7a-7b=11 Hz);1,62 (s,1H,OH) 2,042,18(m,1H,H-5); 2,08 (t,2H,H-1,J1-7b=6Hz); 2,36 (dtt,1H,H-7b,J7b-7a=11Hz; J5-7b=J1-7b 6 Hz,
199
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
J4a-7b= J4b-7b= 1,4Hz); 2,5 (dd, 2H, H-4a,H-4b, J= 1,5Hz, J= 1,1Hz); 4,16(s,2H,H-11);
4,23 (q, 2H, H-13,J13-14=7Hz).
13-C-RMN (75MHz,CDCl3)(δ,ppm): 14,0 (COCH2CH3), 22,7 (C-10), 27,7 (C-9), 28,0
(C-8), 30,0 (C-7), 34,6( C-6), 38,1 (C-5), 40,1 (C-4), 50,1 (C-1), 53,3 (COCH2CH3),
61,4 (N=CCH2CO), 72,4 (C-2), 170,3 (C=N), 179,4 (C=O).
_______________________
NOTA 1 : O glicinato de etila foi preparado por borbulhamento de amônia (gás) em uma
suspensão do cloridrato do glicinato de etila em benzeno, seguido de filtração do cloreto
de amônio formado no meio.
200
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
NOTA 2: O produto 311 foi sempre armazenado em vidrarias rinsadas com solução
aquosa saturada de KOH.
2.4. N-metoximetileno-pirrolidina
1. CH3 OH, K2CO3 , 10 min. 0o C
N
H
2. (HCOH), t.a., 1 noite
72%
N
O
C 4 H9 N
C 6 H13 NO
P. M. : 71,12
P.M. ; 115,17
363
Uma suspensão de pirrolidina ( 42 mL; 0,5 mol), metanol (50 mL) e carbonato
de potássio (82,9g; 0,6 mol) foi agitada durante 10 minutos a 0oC. A seguir adicionou-se
paraformaldeído (12g; 0,4 mol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma
noite. Filtração a vácuo da mistura reacional seguida de remoção do excesso de metanol
forneceu um óleo claro. Destilação fracionada sob pressão reduzida (115oC,17 mm Hg)
gerou 363 como um líquido incolor em 72% de rendimento (41,4g; 0,36 mol).44
I.V.(filme de CH2Cl2) (ν,cm1): 2964, 2907,2784, 1401, 1344,1208, 1160,1042, 880.
1
H- RMN (300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 1,78-1,83 (m,4H), 2,76-2,81 (m,4H),3,35 (s,2H)
3,44 (s, 3H).
201
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.5. Solução aproximadamente 1M de Diisopropil-amideto de lítio (LDA).
Li
N
H
C 6H 13 N
P.M.: 99,17
nBuLi, THF
N
o
0 C
+
[C 6 H12 N] - Li+
P.M.: 105,11
À uma solução de diiso-propil-amina (DIPA) (7,21 mmoles, 1.01 mL) em THF
anidro 0,7 mL) resfriada a 0oC e em atmosfera de nitrogênio foi adicionada x mL de uma
solução aproximadamente 1,6 M de n-BuLi em hexano (6,56 mmol) e a solução amarela
clara resultante permaneceu em agitação, nesta temperatura, durante 15 minutos.
Dosagem de n-BuLi :
A quantidade de n-BuLi a ser utilizado nesta preparação foi calculada através da
adição gota a gota, à temperatura ambiente e em atmosfera de nitrogênio, a uma solução
de L-mentol (20 mg; 0,1282 mmol) em THF anidro (0,5mL) na presença de um cristal de
9,10-fenantrolina e em atmosfera de nitrogênio. O ponto estequiométrico da dosagem foi
observado pelo aparecimento de uma coloração vermelho-tijolo.
O cálculo do volume de n-BuLi a ser utilizado na preparação de LDA é feito pela
regra de três :
Volume gasto da solução de n-BuLi --------- 0,1282 mmol
x mL
---------- 6,56 mmol.
Dosagem de LDA :
202
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
A dosagem de LDA nesta solução foi efetuada da mesma forma que a dosagem
de n-BuLi e aplicando-se a regra de três :
Volume gasto da solução de LDA --------- 0,1282 mmol
1,0 mL da solução
---------- x mmol.
2.6. Experimental genérico utilizado na tentativa de obtenção do aduto de Mannich com
LDA ou t-BuOK :
N
COOEt
OH
C14H 23O 3N
P.M. : 252,13
311
o
1. Base, THF, -78 C
2.
X
N
O
363
A uma solução da base (1,2 mmol) em 1,5 mL de THF anidro foi adicionado o
imino-éster 311 (150 mg; 0,6 mmol) a –78oC e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura
permaneceu sob agitação e nesta temperatura por trinta minutos, findos os quais
adicionou-se 69 mg (0,6 mmol) do N,O-acetal 363. A mistura permaneceu sob agitação a
diversas temperaturas (ver seção
Resultados e Discussão) . Ao término da reação
adicionou-se 15 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl . A extração foi realizada
com AcOEt (3 x 15 mL) e a fase orgânica foi seca com Na2SO4.
203
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.1. Tentativa de obtenção do aduto de Mannich com TiCl4
N
OH
COOEt
o
1. TiCl4 , DIPEA, CH2Cl2, -10 C
2.
C14 H23O 3N
P.M. : 252,13
o
, -10 C
X
t.a.
N
O
À uma solução do imino-éster 311 (200 mg; 0,8 mmol) em 0,5 mL de
CH2Cl2
anidro resfriada a –10oC e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada,
lentamente, uma solução 1M de TiCl4 em CH2Cl2 (1,2 mL; 0,88 mmol) . Após 15
minutos de agitação a –10oC adicionou-se DIPEA anidra (0,32 mL;1,76 mmol) e
manteve-se em agitação, nesta mesma temperatura, por mais uma hora.
Esta mistura foi adicionada, lentamente, sobre uma solução do N,O-acetal
363 (0,88 mmol; 102 mg) em 0,9 mL de CH2Cl2 mantida sob atmosfera de nitrogênio a
temperaturas variadas (ver seção: Resultados e Discussão). Ao fim da adição a mistura
foi deixada alcançar a temperatura ambiente sob agitação vigorosa. Ao término da reação
(acompanhamento por C.C.F.) adicionou-se 5 mL de uma solução aquosa saturada de
NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5mL) e as fases orgânicas
combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl (3 x 5mL) e secas com
Na2SO4 anidro.
204
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.8 . N-Hidroxi-metil-ftalimida (367).
O
NH
O
+ HCOH
O
C8 H 5O 2N
P.M. 147,13
H2 O
N
refluxo, 15 min
o
0 C, 18 h.
65%
OH
O
C 9 H7 O3 N
P.M. 177,15
367
Uma solução de ftalimida (40g; 0,27 mol), 20 mL de solução aquosa de
formol a 40% e 135 mL de H2O foi refluxada até aparecimento de uma solução incolor
( aproximadamente 15 min.). A solução quente foi filtrada e colocada em geladeira por
uma noite, formando um precipitado branco. Filtração à vácuo e recristalização em água
forneceu um sólido branco de P.F. = 140oC (P. F. lit28. = 137- 141oC) em 65% de
rendimento ( 29g; 0,18 mol).
I.V.(filme de CH2Cl2) (ν,cm1): 3488, 2957, 1771, 1704, 1425, 1396, 1353, 1331,
1147,1060, 980, 731, 713, 625.
205
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
N-bromo-metil-ftalimida (365)
O
O
N
O
C 9 H7 O3 N
OH
1. PBr 3
benzeno
refluxo, 2 hs
2. 0o C, 18 h
79%
P.M. 177,15
367
N
Br
O
C 9 H6 O2 NBr
P.M. 240,04
365
A uma suspensão de N-hidroxi-ftalimida (367) (5g; 28,3 mmol) em 15 mL de
benzeno seco adicionou-se, aos poucos, PBr3 (3,06g ; 11,34 mmol) e a mistura foi
refluxada por duas horas. Ainda quente, a solução clara é decantada do ácido fosforoso
formado no meio reacional e o resíduo é lavado com benzeno seco. Resfriamento da
solução de benzeno, por permanência na geladeira por uma noite, levou a formação de
um precipitado branco. Recristalização em pentano forneceu 5,4 g (79%) de um sólido
branco com P.F. = 152oC (P. F. lit29. = 149- 150oC).
I.V.(filme de CH2Cl2) (ν,cm1) : 3058, 1778, 1730, 1421, 1384, 1303, 1255, 1064, 915,
723.
1H-RMN(300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 5,50 (s, 2H); 7,93 (dq, 2H); 7,81 (dq, 2H).
206
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.10. p-Tosil-amida
O
Cl
S
O
C 7H 5 O2 ClS
NH4 OH
o
100 C
t.a.
86%
P.M. : 188,64
O
H 2N S
O
C 7H 9 O2NS
P.M. : 171,22
A uma solução de NH4OH (45 mL) adicionou-se, lentamente, cloreto de tosila
(100g; 0,53 mol) e aqueceu-se até 100oC. Imediatamente após atingir esta temperatura, a
mistura reacional foi deixada resfriar até temperatura ambiente, obtendo-se, desta forma,
cristais incolores. Filtração, gerou o produto desejado em 86% de rendimento (78,1g;
0,46mol) com P.F. = 139oC (P. F. lit45. = 138oC).
207
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.11. N-tosil-imina do benzaldeído
O
H
C 7H 6O
P.M. : 106,12
+
O
H 2N S
O
TFAA
N
O
S
O
CH 2Cl2, refluxo
C 7H9 O2 NS
P.M. : 171,22
12 hs
72%
C 14 H 12 O2 NS
P.M. : 258,32
Uma solução de benzaldeído recém-destilado (0,5 mL, 5 mmol) , p-tosil-amida
(942 mg, 5,5 mmol) , 25 mL de CH2Cl2 e anidrido trifluoroacético (1,16g; 5,5 mmol) foi
levada a refluxo por uma noite.A seguir, adicionou-se 20 mL de água gelada e extraiu-se
com CH2Cl2 (3 x 30 mL). Lavagem da fase orgânica com solução saturada de NaCl e
secagem com Na2SO4 forneceu um sólido branco em 72% de rendimento (932 mg,
3,6mmol). (P. F.= 110oC; PF lit 31 = 112-113oC).
I.V. (filmedeCH2Cl2) (ν,cm1): 1598, 1575, 1450, 1319,1306, 1157, 1088, 868, 818, 804,
783, 757, 690, 673, 618.
1H-RMN(300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 2,44 (s, 3H); 7,29-7,53 (m,6H); 7,62 (tt, 1H);
7,87-7,96 (m, 2H); 9,14 (s,1H)
208
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.12. Tentativa de obtenção dos adutos de Mannich com LDA e a N-tosil-imina :
N
COOEt
OH
1.LDA, THF, -78 oC
2. Aceptor de Mannich
X
C14 H23 O3 N
P.M. : 252,13
311
Aceptor de Mannich :
O
,
N
Br
N
O
S
O
O
C9 H 6O 2NBr
P.M. 240,04
365
C 14H 12O 2NS
P.M. : 258,32
366
A uma solução LDA (x mL,1,2 mmol) em 1,5 mL de THF anidro foi adicionado
o imino-éster 311 (150 mg; 0,6 mmol) a –78oC e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura
permaneceu sob agitação e nesta temperatura por trinta minutos, findos os quais
adicionou-se x mg (0,6 mmol) do aceptor de Manich. A mistura permaneceu sob
agitação a –78oC por quatro horas. Ao fim deste tempo deixou-se atingir a t.a.
mantendo-se a agitação por mais 24 horas . Ao término da reação adicionou-se 15 mL de
solução aquosa saturada de NH4Cl, seguida de extração com AcOEt (3 x 15 mL) e
secagem com Na2SO4 anidro.
209
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.13. Tentativa de obtenção do aduto de Mannich por catálise com transferência de fase
(CTF) –CONDIÇÃO 1
N
COOEt
OH
Agente alquilante
NaOH-H2O, tolueno
C14H 23O 3N
P.M. : 252,13
N
HO
311
+
X
Br -
C 11 H 18 ONBr
P.M.: 260,17
368
N
Br
O
S
O
N
,
Agente alquilante =
C7 H7 Br
P.M. : 171,04
C 14H 12O 2NS
P.M. : 258,32
366
O
C 6 H13NO
P.M. : 115,17
363
Uma mistura do imino-éster 311 (100 mg; 0,4 mmol), do agente alquilante
( 0,8 mmol) ,do catalisador 368 (10,5mg; 0,04mmol), de 1,2 mL de solução aquosa a
17% de NaOH e de 4 mL de tolueno foi deixada em agitação a t.a. por 72 horas. Findo
este tempo adicionou-se 10 mL de água e procedeu-se a extração com AcOEt (3 x 10
mL) e secagem da fase orgânica com Na2SO4.
210
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.14. Tentativa de obtenção do aduto de Mannich por catálise com transferência de fase
(CTF) –CONDIÇÃO 2.
N
COOEt
A gente alquilante
OH
Cs 2CO3 , tolueno
C14 H23O 3N
P.M. : 252,13
311
N
HO
+
X
Br C11 H18 ONBr
P.M.: 260,17
368
O
Agente alquilante :
O
S
N
O
,
C14H 12 O2 NS
P.M. : 258,32
366
N
Br
O
C 9H 6 O2 NBr
P.M. 240,04
363
Uma suspensão do imino-éster
311 (53 mg; 0,21 mmol), do agente
alquilante ( 0,22 mmol) ,do catalisador XXX (5,4 mg; 0,021mmol), de Cs2CO3 ( 274 mg;
0,84 mmol) em 3 mL de tolueno foi deixada em agitação, à temperatura ambiente, por 48
horas. Findo este tempo adicionou-se 5 mL de água e procedeu-se a extração com AcOEt
(3 x 10 mL) e secagem da fase orgânica com Na2SO4.
211
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.15. p-Tolueno-sulfinato de sódio
SO2 Cl
2
Zn , H 2O
C 7H 7SO2Cl
P.M.: 190,65
[p-Me-C 6H 4 SO2 )2Zn]
Na2CO3
SO2Na
. 2 H 2O
2
C 7H 7 SO 2Na.2H2 O
P.M.: 214,22
A 720 mL de água aquecida até 70oC adicionou-se 9g de Zn em pó seguida de
adição lenta (aproximadamente quinze minutos), e não deixando a tempertura ultrapassar
80oC, de cloreto de p-tolueno-sulfonila (120g ; 314,4 mmol) . Manteve-se em agitação
por mais dez minutos a 90oC, o aquecimento foi interrompido e adicionou-se 30 mL de
solução 12 N de NaOH, seguida de cerca de 6g de Na2CO3 (até pH 10).
A mistura foi filtrada a vácuo e o sólido escuro foi vertido em 90mL de água e
aquecido sob agitação vigorosa até o início de ebulição forte. Interrompeu-se o
aquecimento e deixou-se em agitação por mais dez minutos. Esta mistura foi filtrada e
adicionada ao primeiro filtrado. Concentração do filtrado até o início do aparecimento de
cristais levou, após resfriamento, a obtenção de 36 g (53%, 168,06 mmol) de ptoluenosulfinato de sódio.46
212
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
1. Carbamato de t-Butila
O
O
O
O
O
C 10H 18O 5
P.M.: 218,25
NH 3 (g)
0 oC, 1 h
EtOH
t.a., 1 noite
93%
O
NH 2
O
C5 H 11 O2N
P.M.: 117,15
Uma solução de (Boc)2O (20g ; 91,5 mmol) em 75 mL de etanol foi deixada,
durante 1 hora, sob agitação a 0oC, em atmosfera de amônia(g). Findo este tempo, a
temperatura foi deixada alcançar a t.a. e permaneceu, sob agitação e, nesta mesma
atmosfera, por mais uma noite. Evaporação do solvente forneceu um sólido branco,
sobre o qual adicionou-se 80 mL de n-hexano e aqueceu-se a 65oC por mais 30 minutos.
Resfriamento a 0oC levou à formação de um precipitado que, após filtração e lavagem
com n-hexano, gerou em 93% de rendimento (10g; 85,1 mmol) um sólido branco de P.F.
= 106oC (P. F. lit46. = 107- 108oC).
213
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.17. N-(t-butoxi-carbonil)-α-tosil-sulfonil-benzilamina (371)
O
C7 H 6O
P.M. : 106,12
H
+
SO2 Na
. 2 H 2O
+
O
NH2
O
O
O
HCOOH
C7H 7SO2 Na.2H 2O
P.M.: 214,22
C5 H 11 O 2N
P.M.: 117,15
CH 3OH.H 2 O
t.a., 21h
NH
O
S
O
61%
C 19H 23O 4NS
P. M.: 361,45
371
Uma mistura de benzaldeído (10,2 mL; 100 mmol) recém-destilado ,carbamato
de t-butila (5,86g; 50mmol), p-tolueno-sulfinato de sódio (26,5 g; 124 mmol) e ácido
fórmico (4,6g;100 mmol) em 50 mL de metanol e 100 mL de água foi agitada a t.a.
durante vinte e uma horas. Filtração do sólido formado, seguido de lavagem com água e
éter etílico e secagem a vácuo forneceu a sulfona 370 em 61% de rendimento ( 11g,
30,43 mmol).47
214
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.18. N-Boc-Imina do benzaldeído (370):
O
O
O
NH
O
S
O
C 19 H23 O4 NS
P. M.: 361,45
371
N
O
K2 CO 3
THF, refluxo, 12 hs
90%
C12 H 15 O2 N
P. M.: 205,25
370
Uma suspensão da sulfona 371 (2g; 5,53 mmol) e de carbonato de potássio (4,7g; 34
mmol) em 67 mL de THF seco e sob atmosfera de nitrogênio foi refluxada por 15 horas.
Filtração sob celite seguida de evaporação do solvente forneceu a imina 370 em 90% de
rendimento (1,02g; 4,98 mmol).47
I.V. (pastilha de KBr) (ν,cm1): 3430, 3399, 2983, 1705, 1493,1455, 1368,
1265,1169,1017,883,741,701.
1H-RMN(300 MHz, CDCl3) (δ, ppm): 1,46 (s, 9H); 7,52-7,68 (m,2H); 7,89 (m,2H),
10,03 (s,1H).
215
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
2.19. Tentativa de obtenção do aduto de Mannich com catálise por (CuOTf)2.C6H6.
N
OH
C14 H23O 3N
P.M. : 252,13
311
O
COOEt
+
N
O
(CuOTf) 2 (10 mol%), NEt 3
Peneira m olecular 4A
X
o
tolueno, 0 C ,18 h.
C12 H15 O2 N
370 P. M.: 205,25
A uma suspensão de (CuOTf)2.C6H6 (19,89 mg;0,04 mmol), 80,8 mg (0,8
mmol) de NEt3 e 150 mg de peneira molecular 4 A em 0,4 mL de tolueno anidro, a 0oC e
atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, sucessivamente, o imino-éster 311 (100 mg; 0,4
mmol) dissolvido em 0,8 mL de tolueno anidro e a N-Boc-imina 370 (123mg; 0,6 mmol)
dissolvida em 0,8 mL de tolueno anidro. A mistura reacional foi agitada, a 0oC, por 18
horas. Após este tempo, adicionou-se 5mL solução aquosa saturada de NaHCO3. O
produto reacional foi obtido por filtração em celite , extração com CH2Cl2 ( 3 x 10mL),
lavagem com solução aquosa saturada de NaCl e secagem com Na2SO4 anidro.
216
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. a) da Silva, R. C.; Ferreira, V. F.; Pinheiro, S. Tetrahedron:Asymmetry 2004, 15,
3719.; b) Pinheiro, S.; Greco, S. J.; Veiga, L.; Farias, F. M. C. ; Costa, P. R. R.
Tetrahedron:Asymmetry 2002, 13, 1157.; c) Pinheiro, S.; Pedraza, S. F.; Peralta,
M. A.; Teixeira, R. C.; Farias, F. M. C.; Ferreira, V. F.; Costa, P. R. R.;
Tetrahedron:Asymmetry 2002, 13, 2513. ; d) Costa, P. R. R.; Lima, C. V. F.;
Pinheiro, S. Org. Prep. Proced. Int. 2002, 34, 502.; e) Pinheiro, S.; Pedraza, S.
F.; Farias, F. M. C.; Gonçalves, A. S.; Costa, P. R. R. Tetrahedron:Asymmetry
2000, 11, 3845.; f) Pinheiro, S.; Gonçalves, C. B. S. S.; Lima, M. B.; Farias, F. M.
C. Tetrahedron:Asymmetry 2000, 11, 3495.
2. a) Oguri, T.; Kawai, N.; Shiori, T.; Yamada, S.-I. Chem. Pharm. Bull. 1978, 26,
803.; b) Yamada, S.-I.; Oguri, T.; Shioiri, T. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976,
136.
3. Bajgrowicz, J. A.; Cossec, B.; Pigiere, Ch.; Jacquier, R.; Viallefont, P.
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3721.
4. El Achqar, A.; Roumestant, M.-L.; Viallefont, P. Tetrahedron Lett. 1988, 29,
2441.
5. El Achqar, A.; Boupizebra, M.; Roumestant, M.-L.; Viallefont, P. Tetrahedron
1988, 44, 5319.
6. Solladié-Cavallo, A.; Simon, M. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6011.
7. Tabcheh, M.; El Achqar, A.; Pappalardo, L.; Roumenstand, M.-L.; Viallefont, P.
Tetrahedron 1991, 47, 4611.
8. Solladié-Cavallo, A.; Simon-Wemeister, M.C.; Schwarz, J. Organometallics
1993, 12, 3743.
9. a) Matsumoto, T.; Shioiri, T.; Osawa, E. Tetrahedron 1996, 52, 5961. b)
Matsumoto, T.; Shioiri, T.; Osawa, E. Tetrahedron 1996, 52, 5971.
10. a) Wehbe, J.; Rolland, V.; Fruchier, A.; Roumestant, M.-L.; Martinez, J.
Tetrahedron : Asymmetry 2004, 15, 851.; b) Solladié-Cavallo, A.; MartinCabrejas, L. M.; Caravatti, G.; Lang, M. Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 967.;
c) Katagiri, T.; Handa, M.; Matsukawa, Y.; Kumar, J. S. D.; Uneyama, K.
Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 1303.; d) Sasaki, S.; Hamada, Y.; Shiori, T.
Synlett 1999, 4, 453.; Sugiyama, H.; Yokokawa, F.; Shiori, T.; Katagiri, N.; Oda,
O.; Ogawa, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2569.; e) Solladié-Cavallo, A.;
Schwarz, J.; Mouza, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3861.; f) Jacob, M.;
Roumestant, M.-L.; Viallefont, P.; Martinez, J. Synlett 1997, 691.; g) Hoarau, S.;
Fauchère, J. L.; Pappalardo, L.; Roumestant, M.-L.; Viallefont, P. Tetrahedron :
217
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Asymmetry 1996, 7, 2585; h) Solladié-Cavallo, A.; Schwarz, J. Tetrahedron :
Asymmetry 1994, 5, 1621.; i) El Hadrami, M.; Lavergne, J. P.; Viallefont, P.; Itto,
A. M. Y.; Hasnaoui, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3985. j) Antoni, G.;
Lângström, B. Acta Chem. Scan. B 1987, 41, 511.; l) Antoni, G.; Lângström, B.
Acta Chem. Scan. B 1986, 40, 152. m) Jacquier, R.; Lazaro, R.; Raniriseheno, H.;
Viallefont, P. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5525
11. Tabcheh, M.; Guibourdenche, C.; Pappalardo, L.; Roumestant, M.-L.; Viallefont,
P. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 1493.
12. Minowa, N.; Fukatsu, S.; Niida, T.; Takada, M.; Sato, K. Tetrahedron Lett. 1983,
24, 2391.
13. Minowa, N.; Hirayama, M.; Fukatsu, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1147.
14. Minowa, N.; Hirayama, M.; Fukatsu, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1761.
15. Solladié-Cavallo, A.; Koessler, J.-L.; Isarno, T.; Roche, D.; Andriamiadanarivo,
R. Synlett 1997, 217.
16. Wehbe, J.; Rolland, V.; Roumestant, M.-L.; Martinez, J. Tetrahedron :
Asymmetry 2003, 14, 1123.
17. Solladié-Cavallo, A.; Koessler, J. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 3240.
18. Solladié-Cavallo, A.; Crescenzi, B. Synlett 2000, 327.
19. Solladié-Cavallo, A.; Nsenda, T. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2191.
20. Shiori, T.; Irako, N. Tetrahedron 2000, 56, 9129.
21. Carlson, R. G.; Pierce, J. K. J. Org. Chem. 1971, 36, 2319.
22. Badjah-Hadjet-Ahmed, A. Y.; Meklati, B. Y.; Waton, H.; Pham, Q. T. Magn.
Res. Chem. 1992, 30, 807. ; b) Laihia, K.; Kolehmainen, E.; Maljavaara, P.;
Korvola, J.; Mänzäri, P.; Kauppinen, R.; Magn. Res. Chem. 1992, 30, 754
23. O´Donnell, M. J. Aldrichim. Acta 2001, 34, 3
24. Carvalho, E.; Villar, J. D. F.; Greco, S. J.; Pinheiro, S.; Carneiro, J. W. M. J. Mol.
Struct. 2006, in press
25. Greco, S. J. Dissertação de mestrado, GPQ-Química Orgânica, UFF, 2001.
26. Evans, D. A; Urpi, F.; Somers,T. C.; Clark, J. S.; Bilodeau, M. T. J. Am. Chem.
Soc. 1990, 112, 8215.
27. Periasamy, M.; Srinivas, G.; Bharati, P. J. Org. Chem. 1999, 64, 4204.
28. Winstead, M. B.; Heine W. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1913.
29. Mancera, O.; Lemberger, O. J. Org. Chem. 1950, 15, 1253.
30. Silverstein, R. M.; Bassler, G. C.; Morrill, T. C. Identificação Espectrométrica
de Compostos Orgânicos, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1991.
31. Lee, K. Y.; Lee, C. G.; Kim, J. N. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1231.
32. Jennings, W. B.; Lovely, C. J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3725.
33. Silva Jr., R. C. da Tese de doutoramento, GPQ-Química Orgânica, UFF, em
andamento.
218
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
34. Ooi, T.; Kameda, M.; Fujii, J.-I; Maruoka, K. . Org. Lett. 2004, 6, 2397.
35. Okada, A.; Shibuguchi, T.; Ohshima, T.; Masu, H.; Yamaguchi, K.; Shibasaki,
M. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2005, 44, 4564.
36. Bernardi, L.; Gothelf, A. S.; Hazell, R. G.; Jørgensen K. A. J. Org. Chem. 2003,
68, 2583.
37. Longmire, J. M.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400.
38. Kobayashi, J.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S. Chem. Lett. 2005, 34, 268.
39. Salter, M. M.; Kobayashi, J.; Shimizu, Y.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2006, 8, 3533.
40. Kanazawa, A.; Denis, J.-N; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1994, 59, 1238.
41. Heathcock, C. H. em
Asymmetric Synthesis, vol. 3, J. D. Morrison (ed.),
Academic Press, New York, 1984, cap. 3.
42. Lide, D. R. (ed.) Physical Constant of Organic Compounds , 80th ed., Boca Raton,
CRC Press, 1999.
43. Antunes, O. A. C. Informações pessoais.
44. Vinkovic, V.; Sunjic, V. Tetrahedron 1997, 53, 689.
45. Kim, Y. H.; Shin, J. M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3821.
46. Whitmore, F. C.; Hamilton, F. H. Org. Syn. Coll. Vol .1 , 492
47. Tsuzuki, Y.; Chiba, K.; Mizuno, K.; Tomita, K.; Suzuki, K. Tetrahedron :
Asymmetry 2001, 2989.
219
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
220
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 1 : I.V. (pastilha de KBr) do cloridrato de glicinato de etila 362.
221
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
222
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 2 : I.V. (filme de CH2Cl2) da hidroxi-pinanona 309.
223
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 3 : 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da hidroxi-pinanona 309. .
224
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
225
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 4 : Expansão 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da hidroxi-pinanona 309.
226
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 5 : Expansão 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da hidroxi-pinanona 309.
227
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 6 : 1H-RMN - COSY (300 MHz, CDCl3) da hidroxi-pinanona 309.
228
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 7 : 13C-RMN - APT (75 MHz, CDCl3) da hidroxi-pinanona 309
229
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
230
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 8 : I.V. (filme de CH2Cl2) da base de Schiff 311.
231
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 9 : 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da base de Schiff 311.
232
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 10 : Expansão 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da base de Schiff 311.
233
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
234
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 11 : Expansão 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da base de
Schiff 311
235
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
236
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 12 : Expansão 1H-RMN- COSY (300 MHz, CDCl3) da base de Schiff 311.
237
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
238
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 13 : 13C-RMN - APT (75 MHz, CDCl3) da base de Schiff 311.
239
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
240
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 14 : I.V. (filme de CH2Cl2) do aza-cetal 363.
241
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 15 : 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do aza-cetal 363
242
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 16 : Expansão 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do aza-cetal 363
243
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 17 : I.V. (pastilha de KBr) da N-metil-hidroxi-ftalimida (367).
244
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
.
Espectro 18 : I.V. (pastilha de KBr) da N-metil-bromo-ftalimida (365).
245
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 19 : 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da N -metil-bromo-ftalimida (365).
246
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 20 : I.V. (pastilha de KBr) da N-tosil-imina 366.
247
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
248
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 21 : 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da N –Tosil-imina 366.
249
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 22 : I.V. (pastilha de KBr) da N-Boc-imina 370.
250
Florence Moellmann Cordeiro de Farias
Tese de Doutoramento
Espectro 23: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) da N –Boc-imina 370.
251