PDF: A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase

1
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E
SAÚDE PÚBLICA
ADRIANO AUGUSTO PECLAT DE PAULA
A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase
Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano
Orientador:
Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior
Co-Orientador:
Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto
Dissertação de Mestrado
Goiânia-GO, 2006
2
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E
SAÚDE PÚBLICA
PROGRAM DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
MEDICINA TROPCAL
ADRIANO AUGUSTO PECLAT DE PAULA
A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase
Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano
Orientador:
Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior
Co-Orientador:
Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto
Dissertação submetida ao PPGMT/UFG como requisito parcial
para obtenção do Grau de Mestre na área de concentração em
Doenças Infecto-Parasitárias.
Goiânia-GO, 2006
3
Agradecimentos
A Deus, porque sem sua presença nada é possível.
À minha esposa e filho, Lucimeli Cristina R. S. de Paula e Leonardo
Sardinha de Paula, pelo apoio, paciência, compreensão e amor
incondicional.
Aos meus pais, Carlos Inácio de Paula e Cirila Tereza M. Peclat de Paula,
por me guiar no caminho certo, por me aturar nas fases difíceis, por me
incentivar a alcançar objetivos maiores, pelas várias horas com meu filho e
pelo carinho e afeto rotineiros.
Às minhas irmãs, Luciana Peclat de Paula Correia e Sônia Helena Peclat de
Paula, cunhados, Lussandra Eni R. Sardinha, Luter Cleber R. Sardinha,
Luis Otávio Correia, pelo incentivo, carinho e apoio técnico-científico. E
aos meus sogros, Manoel Sardinha Sobrinho e Ivanilde dos Anjos
Rodrigues Sardinha pela “guarda” do meu filho, apoio e incentivo.
Ao meu Orientador, Prof. Dr. Ruffo de Freitas Júnior, e co-orientador, Prof.
Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto, pela confiança, amizade e
dedicação que foram essenciais em ampliar meus horizontes além de me
contagiar com empolgação, entusiasmo e paixão pela ciência.
Aos meus amigos e colegas de departamento, Adriano Rodrigo L. Maltez,
Antônio G. Franqueiro, Antônio G. Teles, Hilton Rinaldo S. Piccelli e
Nilson P. Pinto, pela compreensão da minha ausência, pelo suporte técnicocientífico e pela amizade costumeira.
Ao Serviço de Anatomia-Patológica do Hospital Araújo Jorge, nas pessoas
das Dras. Eliane Duarte Motta e Rita de Cássia G. Alencar e Dr. Élbio
Candido de Paula, cujo trabalho, apoio e compreensão foram essenciais
para a realização deste trabalho.
Ao Dr. Paulo Moacir Campolli pela amizade, companheirismo, pela
dedicação incansável ao ensino e por sua prontidão em discutir as dúvidas
de última hora.
Aos meus compadres, Alexandre João Meneghini e Carina Bullamah
Meneghini, pela amizade, momentos de descontração e pelo suporte ao
meu filho e esposa nas várias horas que necessitei para estudar.
4
Às minhas fiéis “escudeiras”, Shirley Pereira da Silva, Patrícia Nunes Luiz
e Magda da Silveira Costa, pelo carinho, organização e amizade. Sem
vocês meu tempo não seria tão produtivo.
Aos professores da Pós-Graduação em Medicina Tropical pelos
conhecimentos, paciência, profissionalismo e incentivo.
Ao Prof. Dr. Aparecido Divino da Cruz pelo entusiasmo, apoio,
compreensão e disposição na revisão científica.
A José Clementino de Oliveira Neto e Kariny Vieira Soares, por toda
ajuda, eficiência e atenção dispensada à minha pessoa.
Aos funcionários do Serviço de Anatomia-Patológica do Hospital Araújo
Jorge, nas pessoas de Elisângela Freire Rodrigues, Thelma Lima Silva,
Marilene Alves Rocha e Eterno Ribeiro da Silva, pelo profissionalismo,
boa vontade e eficiência em atender minhas solicitações.
Ao Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia, nas pessoas da
Dra. Maria Paula Curado e do biólogo Edésio Martins, pela disposição,
prontidão, eficiência e amizade, além de todo serviço prestado ao estado de
Goiás, ao Brasil e ao mundo.
Ao Dr. David Barqueti Jendiroba pela amizade, disposição, pelo exemplo
científico e contibuição à Medicina de Goiás.
5
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
ACCG
Associação de Combate ao Câncer em Goiás
CEC
Carcinoma Espino-Celular
Cm
Centímetros
CP
Carcinoma Peniano
EUA
Estados Unidos da América
et al
e colaboradores
HAJ
Hospital Araújo Jorge
HE
Hematoxilina-Eosina
HPV
Human Papilloma Virus (do inglês, Papilomavírus
Humano)
IC
Intervalo de Confiança
IARC
International Agency of Research on Câncer (do inglês,
Agência Internacional de Pesquisa de Câncer)
NIP
Neoplasia Intra-Epitelial do Pênis
PAAF
Punção Aspirativa por Agulha Fina
PCR
Polymerase Chain Reaction (do inglês, Reação Em
Cadeia da Polimerase)
PCNA
Proliferative Cell Nuclear Antigen (do inglês, Antígeno
Nuclear de Proliferação Nuclear)
SEER
Surveillance, Epidemiology and End Results (do inglês,
Resultados Finais de Seguimento e Epidemiologia)
6
SCCP
Squamous Cell Carcinoma of the Penis (do
inglês,Carcinoma Espino-Celular do Pênis)
SPSS
Statistical Package for Social Sciences software
(do inglês, Programa de Pacote Estatístico para Ciências
Sociais)
UICC
International Union Against Cancer (do inglês, União
Internacional Contra o Câncer)
“X”
Não avaliável
7
ÍNDICE
I APRESENTAÇÃO
JUSTIFICATIVA
II TEMA 1 - ARTIGO DE REVISÃO
9
10
12
CARCINOMA EPIDERMÓIDE DO PÊNIS:
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS,
HISTOPATOLÓGICAS, MOLECULARES E CIRÚRGICAS.
Resumo
13
Abstract
14
Introdução
15
Metodologia
15
Epidemiologia
15
Etiologia
17
Influência do HPV no carcinoma peniano
18
Histopatologia
21
Estadiamento
22
Tratamento
25
Conclusão
28
Referências
29
8
III TEMA 2 – ARTIGO ORIGINAL
A Importância da Coilocitose no Risco de Metástase
Inguinal e no Prognóstico do Carcinoma Peniano
Resumo
35
Abstract
36
Introdução
37
Material e Métodos
38
Resultados
40
Discussão
48
Conclusões
52
IV – CONSIDERAÇÕES E CONCLUSÕES GERAIS
Referências Bibliográficas
53
54
ANEXO I Aprovação do Comitê de ética e Pesquisa
56
ANEXO II Artigo de Revisão (publicado)
57
ANEXO III Carta de Aceitação do Artigo Original
65
9
APRESENTAÇÃO
A presente dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Medicina Tropical do Instituto de Patologia Tropical e Saúde
Pública/UFG encontra-se estruturada na forma de artigos científicos. Antes
de abordar o tema central da dissertação sobre o impacto da coilocitose no
carcinoma peniano, elaboramos um artigo de revisão (TEMA 1),
abrangendo
os
aspectos
relacionados
à
epidemiologia,
etiologia,
participação do HPV, histopatologia, estadiamento, tratamento e evolução
do carcinoma peniano . Este artigo está publicado na Revista Brasileira de
Cancerologia
[Rev
Bras
Cancerol
2005;51(3):243-252-
www.inca.gov.br/rbc].
Justifica-se a elaboração do segundo artigo (TEMA 2) em
decorrência dos fatores de risco para metástase inguinal não estarem ainda
bem estabelecidos, situação que pode levar a cirurgias inguinais
desnecessárias e, consequentemente, às morbidades relacionadas a este
procedimento. Assim, o artigo “A importância da coilocitose no risco de
metástase inguinal e no prognóstico do carcinoma peniano” se refere a
um estudo retrospectivo que analisa uma coorte de pacientes com
carcinoma peniano, tratados em um centro de referência (Hospital Araújo
Jorge da Associação de Combate ao Câncer em Goiás) na região centro
oeste do Brasil. A análise dos resultados contribui para melhor
compreender a associação entre a coilocitose (que é a expressão histológica
10
da ação citopática decorrente da replicação viral) e a ocorrência de
metástase inguinal e sobrevida no CP. Fatores prognósticos previamente
abordados em várias publicações também foram analisados e discutidos por
ainda comportarem controvérsias. O TEMA 2 na forma de artigo original
na língua inglesa foi submetido e aceito para publicação no The Journal of
Urology- periódico americano de circulação mundial.
JUSTIFICATIVA
O Papilomavírus Humano (HPV) é um DNA-vírus de tamanho
pequeno
(55nm
de
diâmetro),
não
envelopado,
da
família
Papillomaviridae, que infecta pele e mucosas de humanos. O genoma do
HPV consiste de uma única molécula de DNA de fita dupla e circular.
Existem mais de 100 tipos de HPV identificados, dos quais mais de 40
infectam a mucosa genital. O ciclo celular viral é dependente de replicação
celular ativa, subseqüente à divisão celular. Como as camadas superficiais
do epitélio escamoso não mais se dividem, por já terem sofrido o processo
de diferenciação, o HPV necessita acesso às camadas epiteliais basais
indiferenciadas para iniciar o ciclo infeccioso. Uma vez estabelecida a
infecção, o vírus usa as células do hospedeiro para replicar seu material
genético e expressar as proteínas virais. Essas proteínas inibem a
diferenciação celular e estimulam continuamente o processo proliferativo, o
que caracteriza a infecção pelo HPV como de crescimento celular irrestrito.
11
Os HPVs genitais são divididos didaticamente em grupos de baixo e alto
risco, de acordo com seu potencial carcinogênico. O HPV 16, o HPV 18 e a
co-infecção destes tipos virais são responsáveis por mais de 95% dos
cânceres de colo uterino e pela maioria das lesões ginecológicas prémalígnas, chegando a ser reconhecidos pela Agência Internacional de
Pesquisa de Câncer (International Agency of Research on Cancer- IARC)
como carcinógeno humano. Todavia a importância do HPV na gênese do
câncer de pênis não está ainda bem estabelecida, pois o percentual de
detecção do vírus no material cirúrgico, varia de 30 a 60%, segundo vários
autores.
12
TEMA 1
Artigo de Revisão- Carcinoma Epidermóide do Pênis: Considerações
epidemiológicas, histopatológicas, moleculares e cirúrgicas.
Adriano Augusto Peclat de Paula, Joaquim Caetano Almeida Netto, Aparecido Divino
da Cruz, Ruffo de Freitas Júnior
Penile Squamous Carcinoma: Epidemiological, histopathological,
molecular and surgical considerations.
Título Abreviado
Artigo de Revisão- Carcinoma Epidermóide do Pênis: Considerações epidemiológicas,
histopatológicas, moleculares e cirúrgicas
Publicado na Revista Brasileira de Cancerologia (Rev Bras Cancerol
2005;51(3):243-252-www.inca.gov.br/rbc)
13
RESUMO
O carcinoma epidermóide do pênis, embora raro em países desenvolvidos, está
associado à alta morbidade decorrente da própria doença e/ou de seu tratamento. O
perfil social, econômico e cultural dos pacientes com carcinoma peniano dificulta o
diagnóstico precoce, o tratamento e o seguimento dos enfermos. Os diferentes sistemas
de estadiamento e a falta de padronização de condutas clínicas contribuem para vieses
na avaliação individual dos casos e resultam em dificuldades na abordagem terapêutica.
Não existem estudos prospectivos, randomizados e com amostragem suficiente para
permitir o estabelecimento da conduta mais adequada nos diversos estadios da
enfermidade. Algumas dúvidas referentes ao manejo das regiões inguinais permanecem
ainda sem resposta. Neste contexto, merecem maior atenção os pacientes com ausência
de linfonodos inguinais suspeitos, porém com tumores profundos e de alto grau
histológico, o que caracteriza risco intermediário de doença oculta. Vários pacientes são
submetidos à linfadenectomia desnecessariamente, enquanto uma parcela dos casos com
doença inguinal oculta é colocada em vigilância, retardando-se o tratamento. Avanços
nas técnicas de imunohistoquímica e biologia molecular têm permitido identificar o
papel de vírus epiteliotrópicos, como o papilomavírus humano (HPV), na etiologia e
prognóstico do carcinoma peniano. Estudos multicêntricos deveriam ser realizados na
tentativa de identificar as principais variáveis de prognóstico do carcinoma epidermóide
peniano, possibilitando assim uma melhor abordagem clínica destes tumores.
Palavras chaves: Neoplasia peniana; conduta; linfadenectomia; morbidade.
14
Review Article- Penile Squamous Carcinoma: Epidemiological, histopathological,
molecular and surgical considerations.
ABSTRACT
Penile carcinoma is a rare disease in developed countries and frequently associated to
high morbidity related to its natural history or treatment employed. The social,
economical and cultural profiles of those patients make early diagnosis, treatment and
follow-up difficult. The use of several different stage systems and the lack of standard
clinical approaches lead to bias in isolated institutional evaluation, resulting in
controversy over its proper management. There is no prospective, randomized large trial
that establish secure approach to all stages of the disease. Several questions related to
the management of the groin regions and prognostic factors remain unsolved. Patients
with normal inguinal lymph nodes and at intermediate risk of occult groin disease
deserve great attention. Several patients undergo unnecessary lymphadenectomy while
others with occult inguinal disease remain under surveillance, delaying the ideal
treatment. With the development of imunohistochemical and molecular biology
techniques it has been possible to identify the probable epiteliotrophic virus role in
etiology and prognosis of penile carcinoma. Multi-institutional trials should be
performed in order to identify the main prognosis variables of penile carcinoma clearing
out the pending questions related to its best clinical management.
Key words: penile neoplasms; management; lymphadenectomy; morbidity.
15
INTRODUÇÃO
O carcinoma peniano (CP) é uma neoplasia rara na América do Norte e Europa 1,
porém sua incidência ainda é preocupante em países da América Latina, África e Ásia2. A
incidência de CP na Europa e nos Estados Unidos é de 0,8/100.000 homens/ano,
entretanto, no Brasil representa entre cinco e 16% dos tumores malígnos masculinos,
1,2
variando conforme a região estudada . A escassez de publicações reflete a baixa
incidência da doença em países ricos, e consequentemente a maioria dos trabalhos são
provenientes de instituições isoladas e com pequena casuística. Assim, questões
relevantes referentes ao manejo clínico do CP continuam em aberto.
METODOLOGIA
Foi realizada uma busca por artigos de língua inglesa ou portuguesa referentes
ao carcinoma epidermóide de pênis usando-se os bancos de dados on-line PUBMED,
MEDLINE, LILACS e OVID através das palavras chaves já citadas. Esta revisão
incluiu artigos mais antigos de importância histórica até as mais recentes publicações do
ano de 2004. As informações analisadas incluíram os aspectos da epidemiologia,
etiologia, características histopatológicas, alterações moleculares, genéticas e tratamento
cirúrgico do CP.
EPIDEMIOLOGIA
O CP é uma doença que acomete preferencialmente homens a partir da sexta
década, com pico de incidência aos 80 anos3. O National Program Cancer Registries
(Programa Nacional de Registro de Câncer) dos EUA revelou uma incidência média de
0,7 casos novos por 100.000 homens em 2001, sendo 0,8 para brancos, 0,5 para negros
16
e 0,7 para hispânicos. Relatórios adicionais4, todavia divulgaram uma tendência de
maior incidência na raça negra, na proporção de 2:1. Dados atualizados sobre a
incidência geral de CP no Brasil revelam uma variação de percentuais de diagnóstico de
CP, indo de 0,23% em Campinas (1991-1995) a 1,51% em Fortaleza (1996)5. O
Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia (Goiás-Brasil) registrou 54 casos
de 1996 a 2000, com um coeficiente de incidência ajustada de 3,52 casos novos
/100.000 habitantes/ano5.
A análise do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) realizada por
Rippentrop em 2004, mostrou que homens casados ou previamente casados identificam
o CP em estadios iniciais mais freqüentemente que os solteiros. Por outro lado, existe
uma preponderância de casos avançados entre jovens afro-americanos, resultando em
maior mortalidade naquele grupo6.
A análise epidemiológica dos casos de CP indica que, em relação ao perfil sócioeconômico-cultural dos portadores, a neoplasia acomete principalmente homens da
classe social e nível de instrução baixos, sendo que as áreas de maior incidência estão
contidas nas regiões mais carentes dos países em desenvolvimento1. A demora na
procura de atendimento médico também decorrente do baixo nível cultural dos
pacientes é uma variável que prejudica o resultado do tratamento. Uma grande parcela
dos casos de CP em estadio avançado necessita de tratamento cirúrgico mutilante que
resulta em repercussões psicológicas e funcionais desfavoráveis, situação que dificulta a
reabilitação e a reintegração social. Lopes et al. publicaram em 1996 e 2000 duas séries
sobre PC, nas quais mais de quinhentos pacientes foram excluídos em cada uma delas
por apresentarem doença irressecável, metastática ou por recusarem tratamento7,8. Os
dados apresentados por aquela equipe refletem o estadio avançado na apresentação e o
baixo nível cultural dos enfermos. Dos pacientes incluídos naqueles estudos, 63,4% e
17
73,17% apresentavam tumores T3 e T4, também evidenciando doença local avançada.
Slaton et al.(1997)9 e Theodorescu et al.(1987)10 relataram, respectivamente, taxas de
68,75 e 42,85% de CP localmente avançados . A figura 1 ilustra um caso de CP
localmente avançado do Serviço de Onco-Urologia do Hospital Araújo Jorge /
Associação de Combate ao Câncer em Goiás.
Figura 1
ETIOLOGIA
Os fatores de risco para o CP são múltiplos e, apesar de várias causas e fatores
de risco associados terem sido descritos, como a presença de fimose e do HPV, a
neoplasia permanece com etiologia ainda incerta11.
A incidência de fimose entre os pacientes com CP é da ordem de 74%. Já a incidência
de CP em países com prática de circuncisão neonatal, como Israel e EUA, é
18
extremamente baixa, podendo chegar a índices menores que 1%12. Embora ainda não
tenha sido encontrado um carcinógeno específico no esmegma, a ausência de
circuncisão dificulta a higienização adequada da glande, que associada à presença de
Mycobacterium smegmatis além de causar irritação crônica do epitélio, contribui para a
gênese do CP13. A relação do esmegma com CP foi inicialmente descrita por Plaut e
Kohn-Speyer13 já em 1947 e por Dennis et al.14 em 1956. Dillner et al.(2000)
11
encontraram um risco 10 vezes maior para o desenvolvimento de CP em indivíduos
portadores de fimose, inflamação crônica da glande (líquen escleroso e atrófico) e
história de tratamento prévio com psoralen e raios ultravioletas A. Reddy e Baruah
(1963) observaram uma redução em três vezes no risco de CPem indivíduos
circuncisados na fase neonatal.15
Outros fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de CP incluem o
tabagismo16, o número elevado de parceiros sexuais, que aumentam o risco de infecção
pelo HPV, além da história de escoriações penianas repetidas.11
Outros autores estabelecem que a ausência ou precária higiene, decorrente ou
não de fimose, seja o principal fator envolvido na gênese do CP17.
INFLUÊNCIA DO HPV NO CARCINOMA PENIANO
Estudos pioneiros sobre a influência do HPV no câncer de colo uterino
estabeleceram entre eles incontestável correlação. Tais estudos foram essenciais para
compreender o papel dos vírus epiteliotrópicos na patogênese dos carcinomas, incluindo
o CP18,19.
A coilocitose, termo usado para descrever alterações histológicas decorrentes de
infecção pelo HPV,caracteriza-se por células uni ou binucleadas e cromatina
hipercromática circundada por citoplasma opaco ou vacuolizado. Alguns autores
19
tentaram correlacionar a presença de coilocitose com pior prognóstico, contudo as
evidências científicas ainda são insuficientes para suportar tal hipótese8,18.
Considera-se a presença de fimose nos portadores de CP como facilitadora da
infecção pelo HPV e de sua persistência, aumentando assim o risco de ocorrência de
CP. Gross e Pfister (1993)20 relataram a presença de HPV em indivíduos com CP,
variando de acordo com o tipo histológico: 100% no carcinoma in situ, 47,4% no
carcinoma basalóide e 35% no carcinoma escamoso convencional. Em outra série
descrita por Gregoire et al.(1995)10 envolvendo 117 pacientes com CP, o DNA do HPV
foi detectado por Reação de Cadeia da Polimerase (PCR) em 22,2% dos casos. A
associação do DNA viral foi observada em 75% dos carcinomas basalóides e em apenas
11,1% dos carcinomas escamosos típicos. O genótipo de HPV mais frequentemente
associado ao CP foi o 16.18,20 Os HPVs de maior risco oncogênico de CP foram os de
genótipo16, 18, 31 e 33.19,20 Estudos utilizando PCR descrevem a presença de HPV em
carcinoma peniano, variando de 30 a 100% dos casos8,21-24. O genoma do HPV é
identificado mediante amplificação das regiões virais E6 e E7 que ficam integradas ao
DNA de células infectadas, utilizando-se técnica de PCR. Cupp et al.(1995)23
encontraram HPV em 55% dos indivíduos com carcinoma peniano invasor e 92% dos
portadores de carcinoma in situ (CIS) e neoplasia intraepitelial do pênis(NIP), tendo
sido genotipado o HPV 16 em 80% dos casos. O HPV 16 é o genótipo mais prevalente
no carcinoma peniano, representando 90% dos vírus encontrados. Os HPVs
considerados de alto risco oncogênico para CP são 16, 18, 45 e 56 e, os de médio risco
os 31, 33, 35, 51, 52 e 58.22,23
O mecanismo de indução e promoção tumoral dos CP causado pelo HPV ainda
não está totalmente elucidado. Entretanto, especula-se que seja semelhante ao que
acontece no carcinoma de colo uterino e vulva. Nestes tumores encontra-se hiper-
20
expressão dos genes E6 e E7 e perda de expressão do gene L quando o DNA viral se
incorpora ao genoma humano. As oncoproteínas E6 e E7 antagonizam as proteínas
supressoras de tumor p53 e pRB, respectivamente, promovendo o crescimento celular
desordenado.22-24
Girardi et al.(1992)25 encontraram associação entre a presença do HPV 18 e pior
prognóstico entre pacientes com câncer de colo de útero, achado também relatado em
outras publicações.26,27 Por outro lado, alguns autores encontraram associação inversa,
ou seja, a ausência de DNA do HPV em tumores de pior prognóstico. Higgins et
al.(1991)28 explicaram tal contradição, mediante a observação de eventual mutação ou
deleção do p53 e pRb, e conseqüente inativação destes reguladores celulares, que
ocorrem nas pacientes com câncer de colo uterino não associados ao HPV.
Existem apenas duas publicações associando a presença do DNA do HPV ao
prognóstico do carcinoma peniano. Gregoire et al.(1998)20 encontraram uma maior
incidência de DNA de HPV entre carcinomas penianos de crescimento vertical de
padrão mais agressivo e maior grau tumoral. Bezerra et al.(2001)8 num estudo de 82
pacientes com CP, encontraram DNA do HPV em cerca de 30% dos casos. A presença
viral foi maior entre pacientes com menor embolização linfática tumoral, entretanto não
influenciando o risco de metástase ou a sobrevida em 10 anos. A detecção de DNA viral
foi maior entre pacientes com idade inferior a 40 anos, corroborando a transmissão do
HPV por via sexual. Comparando-se a elevada prevalência de HPV na população geral
assintomática (cerca de 9% em espécimes de circuncisão)16 com a baixa incidência de
carcinoma peniano, conclui-se que o HPV seja apenas um co-fator na gênese deste
tumor.
Considerando a ação do HPV no gene p53 e sua conseqüente alteração da síntese
da proteína p53, Martins et al.(2002)29 estudaram o papel da imunoexpressão da
21
proteína p53 e do antígeno de proliferação nuclear (PCNA) no CP. Neste estudo com 50
participantes, o PCNA não se associou ao tamanho e grau tumoral, risco de metástase
ou de recidiva inguinal. Já a hiper-expressão de p53, no grupo com metástase inguinal,
mostrou uma correlação positiva e estatisticamente significante com o acometimento
linfonodal, o grau e a profundidade do tumor.
HISTOPATOLOGIA
O tipo histológico mais freqüente de CP é o carcinoma epidermóide, também
denominado espino-celular ou escamoso (CEC) que representa 95% dos tumores
malignos do pênis2,6. O carcinoma verrucoso é uma variante do CEC de CP, de
comportamento clínico menos agressivo30. De modo adverso à tendência infiltrativa e
ulcerada do CEC, o carcinoma verrucoso constitui uma lesão vegetante, de crescimento
lento e com menor potencial de metastatização. Outros tipos histológicos mais raros
incluem o carcinoma baso-celular, sarcoma de Kaposi, melanoma e linfoma17,30.
A eritroplasia de Queyrat e a doença de Bowen eram erroneamente citadas como
lesões pré-malígnas17. Na verdade ambas as lesões são malígnas, porém não-invasivas.
Hoje apenas a neoplasia intra-epitelial peniana (NIP) de alto grau é considerada como
pré-malígna20.
A graduação histológica mais comumente usada para o CP é a de Broders31,32.
Este sistema baseia-se fundamentalmente no grau de queratinização, número de mitoses
e no pleomorfismo nuclear. Quatro graus são identificáveis, sendo o grau I referentes às
lesões bem diferenciadas e o IV aos tumores indiferenciados31. Há variações da
graduação de Broders em que apenas três graus são utilizados32. Geralmente a
graduação histológica correlaciona-se com a profundidade do tumor bem como com o
risco de metástase inguinal. Vários autores33-35 encontraram associação entre lesões de
22
alto grau, maior risco de comprometimento de linfonodos inguinais e maior risco de
óbito pela doença. Solsona et al.(2001)33, estudando 103 pacientes, correlacionaram
tumores grau I e III com metástases inguinais em 15 e 75% dos casos, respectivamente.
Slaton et al.(1997)9 observaram que apenas 15% dos pacientes com menos de 50% de
lesão indiferenciada apresentaram metástases, percentual que atinge 61% dos portadores
de tumor com mais de 50% de lesão indiferenciada. Theodorescu et al.(1996)34
encontraram metástase linfonodal em 30 e 80% dos pacientes com tumores grau I e
maior que I, respectivamente. Horenblas e Van Tinteren (1994)35 chegaram a propor
que a graduação histológica fosse levada em consideração no estadiamento, por ser um
fator independente da sobrevida em análise multivariada.
ESTADIAMENTO
Existe grande dificuldade de padronização do estadiamento do câncer de pênis.
O estadio TNM de 1978 levava em consideração o tamanho em centímetros e não a
profundidade de invasão (T), além do tradicional status linfonodal e presença de
metástase à distância. O estadio mais recente da União Internacional Contra o Câncer
(UICC) é o TNM de 2004, em que o tamanho tumoral (T) depende da profundidade de
invasão, e não do tamanho em cm. Os demais componentes (N) e (M) que representam
a presença de metástases em linfonodos regionais e à distância, respectivamente,
também estão contemplados.36 O grande problema é que o TNM 2004 é essencialmente
um estádio patológico, uma vez que é impossível determinar clinicamente e com grande
acurácia o nível de invasão tumoral e o real status linfonodal. A Tabela I mostra o
resumo esquemático do TNM 2004. A importância do tamanho tumoral no
estadiamento do CP foi discutida em diversas publicações.7,9,33,,37
23
Tabela 1-Resumo esquemático do TNM 2004 para o Carcinoma
Peniano
CARCINOMA DE PÊNIS
Tis In situ
Ta
Carcinoma Verrucoso Não-Invasivo
T1
Tecido Conjuntivo Sub-Epitelial
T2
Corpo Esponjoso, Cavernoso
T3
Uretra
T4
Estruturas adjacentes
N1
Um inguinal superficial
N2
Inguinais superficiais, Múltiplos ou Bilaterais
N3
Inguinal profundo ou Pélvico
McDougal et al.(1986)38 propuseram uma mudança no estadiamento baseado na profundidade
tumoral e graduação histológica, sendo o estádio 1 composto por lesões superficiais e bem
diferenciadas com risco de metástase quase inexistente e o estádio 2B, tumores de alto grau ou
com invasão do corpo cavernoso e risco de acometimento linfonodal de até 88%. Parra (1985)39
encontrou 12,5% e 100% de metástases inguinais nos pacientes com tumores T2 e T3,
respectivamente. É consenso que tumores maiores que T2 têm risco de metástase que varia de
20 a 100%.9,33,35 Em algumas séries foi observado um maior número de metástases inguinais
entre pacientes com tumores mais espessos.7,35,38 Os achados mencionados anteriormente são
condizentes com o sistema de estadiamento adotado pela atual classificação da UICC.36 A
preocupação com o comprometimento linfonodal inguinal é justificada pelo seu grande impacto
prognóstico. O acometimento de mais de dois linfonodos inguinais reflete um maior risco de
recidiva e morte por doença. Fraley et al.(1989),40 Srinivas et al.(1987),41 Ravi (1993),42
Horenblas e Van Tinteren (1994),34 Lopes et al.(1996)7 encontraram taxas de sobrevida global
de 67 a 88% para pacientes com até dois linfonodos comprometidos e de 7 a 54% para
24
pacientes com mais de dois linfonodos positivos. Outros fatores preditivos para metástase
inguinal foram estudados por diversos autores, incluindo as embolizações linfática e venosa.
Estes dois achados histológicos foram associados ao maior risco de metástase linfonodal no
carcinoma de pênis, sendo sugerido que fossem usados no estadiamento e planejamento
terapêutico.7,40 A Figura 2 mostra o organograma de condutas adotado pelo Serviço de OncoUrologia do Hospital Araújo Jorge (HAJ) da Associação de Combate ao Câncer em Goiás.
Figura 2-Organograma de condutas de acordo com estádio patológico,
grau tumoral e linfonodos inguinais suspeitos.
25
TRATAMENTO
O tratamento consiste na abordagem da lesão peniana primária e das regiões
inguinais. A lesão primária deve ser tratada, preferencialmente, por cirurgia, cuja
extensão varia desde postectomia, amputações parcial e total e até emasculação.43 A
abordagem radioterápica, por não permitir o correto estadiamento e por implicar em
pior controle local da doença, fica reservada aos pacientes que recusam cirurgia. Outras
formas de tratamento local, incluindo o emprego de laser, crioterapia e microcirurgia de
Mohs, raramente são usadas no CP invasor43,44.
A linfadenectomia terapêutica, com intuito de ressecar metástases linfonodais
regionais, pode ser curativa em até 80% dos casos de micrometástases38,44. Diante de
adenomegalia inguinal suspeita está indicado o uso da punção aspirativa por agulha fina
(PAAF). Quando a PAAF é positiva deve-se proceder à linfadenectomia inguinal
radical bilateral45,46. Nos casos de PAAF negativa, porém com adenomegalia persistente
após uso de antibióticos por 6 semanas, a taxa de falso positivo é de 14 a 30%44-46. Por
outro lado, nos indivíduos sem adenomegalia inguinal suspeita, apesar dos avanços na
técnica de linfonodo sentinela e do emprego de linfadenectomia inguinal seletiva, o
risco de falso negativo também é consideravelmente alto, na ordem de 20%44-46. As
séries mais recentes, todas com mais de 110 participantes, revelam taxas de falso
positivo e negativo variando de 26 a 51% e 29 a 41%, respectivamente7,35,45 .
Devido ao pequeno número de publicações e de inferências a partir de dados de
trabalhos com número reduzido de participantes, não é possível inequivocadamente
indicar a melhor abordagem clínica das regiões inguinais. A falta de fatores preditivos
seguros que estabeleçam o risco de metástase inguinal resulta em incertezas quanto à
indicação de linfadenectomia inguinal. Neste contexto, alguns fatores devem ser
considerados:
26
a- O portador de CP geralmente é de baixo nível econômico, social, cultural e
higiênico, situação que acarreta presença de infecção associada ao tumor (risco de falso
positivo) e difícil seguimento1,2,7,8;
b- As características do tumor primário podem sugerir um risco aumentado de
metástase inguinal (grau tumoral, embolização venosa/linfática, variante histológica,
profundidade tumoral) podem sugerir um risco aumentado de metástase inguinal oculta
variando de 0 a 20%. Entretanto, até 80% dos pacientes N0 podem ser operados
“desnecessariamente”, ou seja, apresentarem ausência de metástases nos linfonodos
ressecados (pN0)24-27;
c- Diante de metástase inguinal unilateral, o risco de metástase contra-lateral é de
60% (ou seja, 40% dos pacientes se submeterão à linfadenectomia contra-lateral
"desnecessária").47
d- Morbidade do tratamento empregado.48-50
Existe uma tendência à indicação rotineira de linfadenectomia inguinal bilateral
profilática para os pacientes com CP maiores que pT1 e grau de diferenciação tumoral
maior ou igual a II. Esta conduta baseia-se em cinco estudos retrospectivos, incluindo
três deles com menos de 70 participantes38,40,42,48,51. Uma análise crítica destes trabalhos
revela que dentre os pacientes submetidos à observação e, conseqüente linfadenectomia
terapêutica (tardia), vários não foram submetidos ao resgate cirúrgico, por apresentarem
doença inguinal irressecável (Tabela 2). A vantagem sugerida da linfadenectomia
profilática (imediata) sobre a terapêutica (de resgate) deve então ser analisada com
cautela, já que boa parte dos pacientes candidatos à linfadenectomia tardia (resgate
cirúrgico) não foram submetidos a esta abordagem (avaliação por intenção de
tratamento e não tratamento realizado). O atraso em se apresentar para a cirurgia de
resgate reflete o baixo nível sócio-econômico-cultural destes pacientes.
27
Tabela 2-Análise crítica dos estudos em carcinoma de pênis
A rotina empregada no Hospital A.C.Camargo (Hospital do Câncer de São Paulo), um
dos mais tradicionais centros de tratamento de câncer do Brasil, é de indicar a
linfadenectomia inguinal bilateral a todos pacientes com linfonodos inguinais suspeitos
ou portadores de tumores infiltrativos.52 Entretanto, não existe, até o momento,
28
evidência científica suficiente para se afirmar que a cirurgia de resgate perante falha
inguinal precoce seja pior que a linfadenectomia inguinal profilática.
Aplicando-se as regras da medicina baseada em evidência pode-se constatar que os
dados referentes ao CP publicados até o momento alcançam apenas o Grau de
Recomendação "C" e Nível "3", ou seja, recomendações a partir de práticas clínicas
oriundas de séries de casos ou opiniões de especialistas.53 Outros cinco artigos de
revisão sobre carcinoma peniano também concluem que a tendência em indicar a
linfadenectomia inguinal profilática para pacientes clinicamente N0 baseia-se em
poucos artigos retrospectivos de relevância, além de sugerirem a realização de estudos
prospectivos, multi-institucionais e com grande casuística para elucidar as dúvidas
pendentes.54-58
Segundo Ravi (1993),42 autor de uma das maiores séries de pacientes com CP, a
alta morbidade da linfadenectomia inguinal torna quase proibitiva sua indicação
rotineira a todos os portadores de carcinoma peniano, pois inclui complicações precoces
como flebite, infecção de sítio cirúrgico, sepse, deiscência de ferida, necrose de retalho,
trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ruptura de vasos femorais e morte. Já
Ornellas et al.(1991)50 relataram uma baixa taxa de morbidade em sua série com 112
pacientes submetidos à linfadenectomia inguinal ou inguino-ilíaca. As complicações
tardias da linfadenectomia podem gerar linfedema peno-escrotal e de membros
inferiores, dor crônica, erisipelas de repetição e incapacidade funcional.47-50 As taxas de
morbidade associadas linfadenectomia inguinal variam de 14 a 68%, exigindo reflexão e
bom senso do cirurgião diante do paciente com CP.47-50
CONCLUSÃO
O carcinoma peniano é uma doença ainda pouco estudada por ser rara em países
desenvolvidos. Estudos mais recentes vêm permitindo a identificação de novos fatores
29
de risco para o CP, outrora desconhecidos, como a infecção persistente pelo HPV. O
baixo perfil social, econômico e cultural dos pacientes gera retardo na procura de ajuda
médica e conseqüente dificuldade para seguimento e tratamento. A morbidade do
tratamento cirúrgico, além de distúrbios psicológicos, pode gerar incapacidade
funcional em grande parte dos pacientes operados. Por outro lado, a linfadenectomia
inguinal pode curar até 80% dos pacientes. Todavia, a falta de estudos prospectivos,
multicêntricos, com casuística satisfatória, mantém incertezas quanto à escolha da
melhor conduta terapêutica principalmente nos pacientes com alto risco de doença
inguinal oculta.
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35
TEMA 2: A IMPORTÂNCIA DA COILOCITOSE NO RISCO DE METÁSTASE
INGUINAL E NO PROGNÓSTICO DO CARCINOMA PENIANO
RESUMO:
Objetivo: Avaliar a influência da coilocitose e de outras variáveis no risco de metástase
inguinal e de evolução fatal no CP
Material e Métodos: Cento e quarenta e quatro pacientes com carcinoma escamoso de
pênis (CP) tratados, em um único centro, foram retrospectivamente estudados para
analisar os fatores prognósticos e avaliar o papel da coilocitose na gênese do CP.
Realizamos análise uni e multivariada, além das curvas de Kaplan-Meier para a
estimativa de sobrevida.
Resultados: Cento e dois pacientes (71%) foram submetidos à linfadenectomia
inguinal. Oitenta e quatro pacientes (58.3%) tinham metástases inguinais. A coilocitose
esteve presente em 91 pacientes (63.1%) e, na análise univariada, se associou apenas
aos tumores bem e moderadamente diferenciados (p=0.0005). Apesar da coilocitose
estar estatisticamente correlacionada com estágio inicial de Jackson (p=0.017) e grau
tumoral I (p=0.002), ela não teve impacto na sobrevida câncer-específica (p=0.912). A
doença metastática inguinal teve correlação positiva com idade menor que 55 anos,
estágio de Jackson avançado e pior sobrevida câncer-específica. Apenas o estágio de
Jackson avançado (p=0.001) e recidiva inguinal após-linfadenectomia (p=0.001)
influenciaram na sobrevida global pela análise multivariada.
Conclusões: Entre todas as variáveis estudadas, apenas a idade menor que 55 anos e o
estágio de Jackson avançado se correlacionaram com maior risco de metástase inguinal
e evolução fatal. A presença de coilocitose, apesar de associada ao estágio de Jackson
avançado e ao grau tumoral I, não se correlacionou com maior risco de metástase
inguinal ou morte.
36
ABSTRACT
Purpose: To evaluate the influence of koilocytosis and other clinical and pathological
variables in the risk of groin metastasis and death in penile cancer patients.
Material and Methods: One hundred and forty four patients with squamous cell
carcinoma of the penis (SCCP) treated in a single cancer center were retrospectively
studied in order to analyze prognostic factors and to establish the role of koilocytosis in
penile cancer. Uni and multivariate analyses were performed and also Kaplan-Meier
survival curves were generated.
Results: One hundred and two patients (71%) underwent groin dissection. Eighty-four
patients (58.3%) had inguinal metastasis. Koilocytosis was present in 91 patients
(63.1%) and was associated to low and moderate primary tumor grade disease
(p=0.0005) in univariate analysis. Despite koilocytosis was statistical correlated with
advanced Jackson stage (p=0.017) and low tumor degree (p=0.002), it had no impact in
overall survival (p=0.912). Metastatic inguinal disease was positive correlated to age
under 55 years-old, advanced Jackson stage and worse specific disease survival. Only
advanced Jackson stage (p=0.001) and inguinal relapse after groin dissection (p=0.001)
influenced overall survival in multivariate analysis.
Conclusions: From all studied variables only age less than 55 years and advanced
Jackson stage were correlated to increased risk of groin disease. The presence of
koilocytosis was rarely found in high-grade penile tumors and was not correlated to
high risk of metastatic groin disease or death.
37
INTRODUÇÃO
O carcinoma peniano (CP) é uma doença de alta morbidade, comum em
populações dos países em desenvolvimento1. Embora a incidência do CP seja de apenas
0,2 casos/100.000 habitantes nos Estados Unidos, o CP pode atingir o percentual de
10% nos homens no Paraguai. Em Goiânia, uma cidade de 1,3 milhões de habitantes no
centro-oeste do Brasil, a prevalência do CP foi estimada em 0,75%2. Até o presente
momento não há estudos mostrando forte evidência científica, publicados na literatura
referente ao CP, quanto ao manejo mais adequado das regiões inguinais em pacientes
clinicamente N0. Adicionalmente, ainda não foram elucidados os fatores prognósticos
realmente envolvidos no CP, embora alguns já tenham sido estabelecidos. Sabe-se que
as metástases inguinais geralmente se desenvolvem nos primeiros 2 anos após o
tratamento da lesão primária. Tal achado determina que um seguimento mínimo de dois
anos seja necessário para se estabelecer fatores prognósticos para o CP3, 4. Também é
sabido que a presença e o número de metástases inguinais são os fatores que reduzem
de maneira mais significativa a sobrevida câncer-específica no CP5, 6, enquanto que o
grau e a profundidade de invasão no tumor primário se relacionam com o
desenvolvimento de metástase inguinal7-9. Outros autores também consideram
a
embolização vascular e linfática como fatores prognósticos de doença metastática
inguinal6,9. A importância do papilomavírus humano (HPV) na iniciação e promoção
dos carcinomas de cabeça e pescoço e
pênis vem sendo intensamente estudada.
Enquanto que no câncer de colo uterino essa relação foi estabelecida em mais de 99%
dos casos, no CP esse percentual varia de 30 a 60%10, 11. O presente estudo busca avaliar
o papel da coilocitose bem como de outros fatores epidemiológicos e clínicos no
desencadeamento e na evolução do CP, pois o valor prognóstico deste achado
histológico parece não ter sido ainda estudado. A presente análise de uma coorte
38
retrospectiva de 144 casos de CP, tem como objetivo avaliar os fatores prognósticos e o
papel da coilocitose na evolução desta doença.
MATERIAL E MÉTODOS
Entre Janeiro de 1994 à Agosto de 2005, 302 pacientes com CP foram operados
pelo Serviço de Uro-Oncologia do Hospital Araújo Jorge da Associação de Combate ao
Câncer em Goiás. Foram excluídos 158 casos devido à falta de blocos de parafina do
tumor primário ou à falta de seguimento clínico adequado. A busca ativa domiciliar dos
pacientes bem como a pesquisa no Sistema Informatizado de Mortalidade (SIM) de
Goiás foram realizados para reduzir o índice de censura por perda de seguimento.
Os dados sócio-demográficos e clínicos foram obtidos dos prontuários. A idade,
a presença de fimose, e os achados histopatológicos, incluindo o grau tumoral, o estágio
patológico, a profundidade de invasão, o número de linfonodos inguinais positivos e a
presença de coilocitose no tumor primário foram analisados. O sistema de Jackson12 foi
usado para definir o estadiamento clínico. Nenhum paciente recebeu tratamento
radioterápico ou quimioterápico adjuvante. O quadro I mostra o sistema de
estadiamento de Jackson.
Estadiamento de Jackson
0- Carcinoma verrucoso não-invasivo
I- Lesão peniana restrita à glande ou prepúcio (sem linfonodos
inguinais suspeitos)
II- Lesão peniana acomete corpo cavernoso/esponjoso (sem
linfonodos inguinais suspeitos)
III- Linfonodos inguinais suspeitos e ressecáveis (independente da
lesão peniana)
IV- Linfonodos inguinais suspeitos e irressecáveis (independente da
lesão peniana)
X- Não avaliável
Quadro I- Sistema de estadiamento de Jackson
O tipo de linfadenectomia inguinal foi dividido em: profilática bilateral,
terapêutica uni ou bilateral, higiênica (paliativa) ou apenas dissecção do(s) linfonodo(s)
39
sentinela(s). Toda linfadenectomia inguinal terapêutica ou profilática foi realizada
segundo descrito por Daseler et al13.
Critérios de Inclusão/Exclusão
Foram incluídos no estudo todos os pacientes com diagnóstico de carcinoma
escamoso do pênis que tivessem prontuários e blocos de parafina do tumor primário
disponíveis. Pacientes sem metástase inguinal, com menos de 2 anos de seguimento,
foram excluídos da análise exceto quando ocorreu o óbito por câncer de pênis ou se
fosse portador de metástase inguinal, em caso de óbito por outra causa.
Histopatológico
Duas patologistas participaram do estudo. Todos os blocos de parafina foram
revisados por uma das patologistas. O grau tumoral foi classificado em I para tumores
bem diferenciados, em II para tumores moderadamente diferenciados e em III para
tumores pouco diferenciados, conforme o sistema de Broders modificado14. O TNM
200215 foi usado para estabelecer o nível de invasão (pT) e a condição linfonodal (pN).
No presente estudo, a coilocitose foi interpretada como o achado histológico de um
grande halo peri-nuclear16 (Figura 1).
Figura 1- Carcinoma escamoso com coilocitose (setas) HE 200x
40
Seguimento e análise estatística
O seguimento consistiu em exame físico trimestral no primeiro ano, a cada 4
meses no segundo ano e a cada semestre subsequentemente. Uma radiografia anual do
tórax e ultra-sonografia pélvica semestral foram solicitadas.
A comparação dos parâmetros entre os grupos foi feita usando-se o Teste T
Student. Os testes de Qui-quadrado e exato de Fisher foram empregados na análise
univariada. Para as taxas de sobrevida foram utilizadas tabelas de vida conforme
descrito por Kaplan-Meier17 e comparadas pelo teste de Log-Rank. Para a sobrevida
global foi considerado como morte no estudo o óbito do paciente independente de sua
causa. Para sobrevida câncer específica foi aplicado o mesmo critério, porém devido a
óbito por CP. A censura foi aplicada na última data de visita médica ou quando ocorria
o óbito por causa adversa ao câncer de pênis. Na análise multivariada foi usada
Regressão Logística com correção de Bonferroni, considerando-se p<0,05 como
significante para todos os testes. O software Windows Statistical Package for Social
Sciences versão 13.0 (SPSS®, Chicago, Ill) foi utilizado para a análise estatística.
RESULTADOS
Foram incluídos 144 casos que obedeciam aos critérios exigidos. A média de
idade foi de 55,5 anos, com intervalo variando de 29 a 92 anos. O seguimento médio foi
de 24 meses (variando de 1 a 170 meses). Oitenta e dois pacientes tinham fimose
(56,9%). A distribuição por estágio de Jackson foi: Estágio 0 em 4 pacientes, Estágio I
em 62 pacientes, Estágio II em 26 pacientes, Estágio III em 41 pacientes, Estágio IV em
9 pacientes e Estágio X (não avaliável) em 2 pacientes. O tratamento local foi: Excisão
local (6,2%), penectomia parcial (78,5%), penectomia total (8,3%) e emasculação (7%).
Cento e dois pacientes foram submetidos à cirurgia inguinal sendo: 34 profilática
bilateral, 22 terapêutica unilateral, 35 terapêutica bilateral, 8 higiênica e 3 dissecções de
41
linfonodos sentinelas. A distribuição de coilocitose, de acordo com os achados clínicopatológicos, é mostrada nas Tabelas 1 e 2.
TABELA 1
Freqüência de achados clínicos e terapêuticos de acordo com presença
de coilocitose na análise univariada
Coilocitose
Variável
Presença
n (%)
Ausência
n (%)
n Total
p
RR
40 (58,8)
51 (67,1)
28 (41,2)
25 (32,9)
68
76
0,303
0,83
Estágio de Jackson
0/I
37 (56)
II
17 (65,3)
III
29 (70,7)
IV
7 (77,7)
X
1 (50)
29 (44)
9 (34,7)
12 (29,3)
2 (22,3)
1 (50)
66
26
41
9
2
0,344**
Adenomegalia inguinal *
Sim
36 (72)
Não
54 (58,6)
14 (28)
38 (41,4)
50
92
0,115
1,49
Fimose
Sim
Não
48 (58,5)
43 (69,3)
34 (41,5)
19 (30,7)
82
62
0,182
0,84
Tratamento Local
Penectomia parcial 68 (60,1)
Penectomia total
9 (75)
Excisão local
7 (77,7)
Emasculação
7 (70)
45 (39,9)
3 (25)
2 (32,3)
3 (30)
113
12
9
10
0,535**
Tratamento Regional
Nenhum
Terapêutico Unilateral
Terapêutico Bilateral
Profilático Bilateral
Higiênico
Linfonodo Sentinela
16 (38,1)
7 (31,9)
15 (42,9)
12 (35,3)
2 (25)
1 (33,4)
42
22
35
34
8
3
0,930**
Idade (anos)
< 55
> 55
26 (61,9)
15 (68,1)
20 (57,1)
22 (64,7)
6 (75)
2 (66,6)
Linfadenectomia
Sim (qualquer tipo) 65 (63,7)
37 (36,3)
102
0,836
1,02
Não
26 (61,9)
16 (38,1)
42
Usando-se o Teste de Qui-Quadrado; n= No de pacientes *Dois pacientes foram
excluídos por falta desta informação ** Usando-se o Teste de Fisher; X-Não avaliável;
42
TABELA 2
Freqüência de achados patológicos de acordo com presença de coilocitose e
análise univariada dos mesmos
Coilocitose
_________________________
Variável
Presença
Ausência
n (%)
n (%)
n Total
p
RR
______________________________________________________________________
Grau tumoral
I
35 (71,4)
14 (28,6)
49
0,001**
II
55 (64,7)
30 (35,3)
85
III
1 (10)
9 (90)
10
Grau tumoral
I/II
III
90 (67,1)
1 (10)
44 (32,9)
9 (90)
134
10
0,0005**
0,06
Tamanho patológico (pT)
1
39 (68,4)
2
30 (68,1)
3
14 (46,6)
4
4 (80)
a (Verrucoso)
3 (50)
X (Não avaliável) 1 (50)
18 (31,6)
14 (31,9)
16 (53,4)
1 (20)
3 (50)
1 (50)
57
44
30
5
8
2
0,319**
Infiltração***
Superficial (Ta,T1) 42 (66,6)
Profunda (T2-T4) 48 (60,7)
21 (33,4)
31 (39,3)
63
79
0,467**
Estágio patológico (pN)
0
19 (63,3)
1
13 (65)
2
23 (65,7)
3
10 (58,8)
X (Não avaliável) 26 (61,9)
11 (36,7)
7 (35)
12 (34,3)
7 (41,2)
16 (38,1)
30
20
35
17
42
0,990**
Metástase linfonodal
Presente (pN+)
46 (63,8)
Ausente (pN0)
19 (63,3)
26 (36,2)
11 (36,7)
72
30
0,957**
1,01
“Status” de sobrevida
Vivo e sem doença 57 (62,6)
Óbito ou doenteЖ 34 (64,1)
34 (37,4)
19 (35,9)
91
53
0,855**
1,04
0,89
Estágio pT e pN de conforme TNM 2002
Ж Óbito por qualquer causa ou com câncer de pênis em atividade
* Usando Teste Exato de Fisher** Usando Teste de Qui-Quadrado
*** Dois pacientes foram excluídos por falta de informação______________________
43
Vinte e um pacientes apresentaram recidiva pós-cirurgia inguinal, 16 evoluindo
para óbito por câncer de pênis. Dos pacientes submetidos à linfadenectomia, 60 (58,9%)
encontravam-se vivos e sem evidência de doença, 31 (30,4%) faleceram por CP, 6
(5,9%) morreram por outras causas sem CP, 2 (1,9%) morreram por sepse após a
cirurgia e 3 (2,9%) estavam com doença em progressão. Destes pacientes, em 33 os
tumores eram grau I ou II e apenas em 3 pacientes os tumores eram pouco
diferenciados. De todos os 144 pacientes, trinta e seis morreram de CP metastático,
destes, apenas um sem metástase inguinal. A coilocitose foi encontrada em 91 pacientes
(63,1%). Na análise univariada apenas o grau tumoral mostrou significância (p=0,0005),
ou seja, nota-se uma maior presença de coilocitose entre tumores bem e moderadamente
diferenciados, quando comparada aos tumores pouco diferenciados. Todas as demais
variáveis não apresentam diferença estatística em relação à distribuição de coilocitose.
A análise multivariada foi realizada através de regressão logística. Primeiro avaliamos a
associação entre coilocitose e as variáveis clínico-patológicas (Tabela 3). Esta análise
revela que a coilocitose apenas se correlaciona positivamente com o estágio de Jackson
avançado (p=0,017) e com o grau tumoral I (p=0,002). A presença de coilocitose não se
relacionou com o tipo de tratamento local, com a realização de linfadenectomia, com a
ocorrência de metástase inguinal e com a sobrevida global. Para a melhor compreensão
dos dados da Tabela 3, comparamos as curvas de sobrevida entre o agrupamento dos
estágios iniciais de Jackson (0, I e II) e o agrupamento dos estágios avançados de
Jackson (III e IV). De modo semelhante, também comparamos as curvas de sobrevida
entre o grau tumoral I e o agrupamento dos graus tumorais II e III.
44
TABELA 3
Regressão Logística entre coilocitose (variável dependente) e variáveis
clínico-patológicas
VARIÁVEL
p
OR
IC
Idade
0,450
1,011
0,983-1,040
Fimose
0,376
1,457
0,634-3,348
Estágio de Jackson III/IV
0,017
1,532
1,080-2,174
Tratamento primário
0,303
1,294
0,793-2,112
Grau tumoral I
0,002
0,345
0,177-0,671
Tamanho patológico (pT)
0,118
0,787
0,582-1,063
Metástase inguinal
0,860
0,905
0,300-2,732
Esvaziamento inguinal
0,348
1,271
0,770-2,099
Número de linfonodos
inguinais positivos
0,978
1,004
0,618-1,630
Recidiva inguinal
pós-esvaziamento
0,678
0,733
0,169-3,178
Sobrevida global
0,912
0,940
0,315-2,810
A Tabela 4 avalia quais as variáveis alteram a ocorrência metástase inguinal.
Apenas a idade maior que 55 anos e o estágio de Jackson avançado se mostram
estatisticamente significantes. As curvas de sobrevida entre a idade maior e menor que
55 anos (que é a idade média dos pacientes do estudo) e as curvas de sobrevida entre os
45
estágios de Jackson agrupados estão dispostas na Tabela 6. A Tabela 4 também mostra
que a ocorrência de metástase inguinal não depende da presença de coilocitose.
TABELA 4
Regressão Logística entre metástase inguinal (variável dependente) e
achados clínico-patológicos
VARIÁVEL
p
OR
IC
Idade>55 anos
0,017
0,957
0,922-0,992
Fimose
0,078
2,764
0,892-8,563
Estágio de Jackson III/IV
0,009
2,119
1,210-3,710
Tratamento primário
0,400
0,743
0,373-1,483
Grau tumoral III
0,063
2,665
0,949-7,479
Tamanho patológico (pT)
0,688
0,897
0,527-1,526
Metástase à distância
0,243
0,174
0,009-3,282
Coilocitose
0,943
0,955
0,276-3,312
Sobrevida câncer-específica 0,052
1,580
0,997-2,504
Esta tabela também mostra a tendência do grau tumoral III em alterar a
ocorrência de metástase inguinal (p=0,063). Nota-se a mesma tendência em relação à
presença de metástase inguinal influenciar a sobrevida câncer-específica (p=0,052). A
Tabela 5 mostra quais variáveis se associam com a sobrevida global.
46
TABELA 5
Regressão Logística entre sobrevida global (variável dependente) e
variáveis clínico-patológicas
VARIÁVEL
p
OR
IC
Idade
0,415
1,014
0,981-1,047
Fimose
0,973
1,019
0,342-3,034
Estágio de Jackson 0,I,II
0,001
0,502
0,340-0,740
Tratamento primário
0,223
0,695
0,387-1,248
Grau tumoral I
0,069
0,512
0,249-1,054
Tamanho patológico (pT)
0,631
1,123
0,699-1,805
Esvaziamento inguinal
0,959
1,020
0,486-2,138
0,656
1,194
0,548-2,600
pós-esvaziamento
0,001
7,095
2,178-23,109
Coilocitose
0,912
0,940
0,315-2,810
Número de linfonodos
inguinais positivos
Recidiva inguinal
A Tabela 5 evidencia que o estágio de Jackson inicial e a recidiva inguinal pósesvaziamento são as únicas variáveis que alteram a sobrevida global. Mais uma vez,
nota-se a tendência estatística de associação entre grau tumoral I e melhor sobrevida
global (p=0,069). A Tabela 6 mostra as diferentes sobrevidas câncer-específicas em 3
anos.
47
TABELA 6
Análise de taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos através do teste
de Log Rank de acordo com sub-grupos de variáveis clínico-patológicas
Sobrevida
câncer-específica (%)
Número de pacientes (%)
3 Anos
Variável
Idade (anos)
< 55
> 55
68 (47,3)
76 (52,7)
32,32
57,89
Estágio de Jackson
0/I/II
III/IV
92 (64,8)
50 (35,2)
63,81
10,34
Fimose
Sim
Não
82 (56,9)
62 (43,1)
40,28
47,60
Log Rank
p
0,109
0,001
0,250
Tratamento local
Penectomia parcial/
Excisão local
Penectomia total/
emasculação
0,728
122 (84,7)
40,33
22 (15,.3)
50,00
Grau tumoral
I
II/III
49 (34)
95 (66)
52,14
32,61
Tamanho patológico (pT)
1/ Ta
2-4
63 (44,3)
79 (55,7)
47,44
41,48
42 (29,1)
102 (70,9)
75,00
27,20
72 (70,5)
30 (29,5)
17,66
92,31
Número de linfonodos positivos
1
20 (27,8)
>1
52 (72,2)
50,00
7,07
Coilocitose
Sim
Não
32,14
61,54
Esvaziamento inguinal
Sim (qualquer tipo)
Não
Metástase inguinal
Sim
Não
0,004
0,419
0,002
0,002
0,615
0,142
91 (63,2)
53 (36,8)
Todos os casos com informação não-avaliável (X) foram excluídos da análise
A Tabela 6 permite a melhor interpretação dos achados das Tabelas 3, 4 e 5,
possibilitando a análise das diferentes taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de
48
acordo com as diversas variáveis envolvidas. O teste de Log Rank mostrou diferenças
nas taxas de sobrevida câncer-específica em 3 anos, de acordo com o estágio de
Jackson, com o grau tumoral, com a realização de esvaziamento inguinal e com a
presença de metástase inguinal. Não houve diferença estatística de sobrevida câncerespecífica em 3 anos relacionada à coilocitose (Figura 2).
% Sobrevida câncer-específica
100
80
Sem Coilocitose 61.54%
60
40
Coilocitose
20
32.14%
Log Rank: p = 0,142
0
1
6
11
16
21
26
31
36
Tempo em meses após tratamento primário
Figura 2-Curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de acordo
com a presença de coilocitose.
A Figura 3 mostra as diferentes curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos
de acordo com a presença de metástase inguinal.
49
100
75,00%
60
40
Com metástase
20
27,20%
Log Rank: p = 0,002
37
34
31
28
25
22
19
16
13
10
7
4
0
1
% sobrevida câncer-específica
Sem metástase
80
Meses após tratamento
Figura 3-Curvas de sobrevida câncer-específica em 3 anos de acordo
com a presença de metástase inguinal.
DISCUSSÃO
Vários autores identificaram variáveis prognósticas para metástase inguinal e
para óbito em pacientes com CP. Alguns dos fatores de risco já identificados, até o
momento, incluem variáveis relacionadas à histologia do tumor primário tais como:
grau tumoral, profundidade de invasão, tamanho, estágio patológico e invasão angiolinfática5, 6, 18-20 Até mesmo a ploidia de DNA, mutação de p53 e a presença de DNA de
HPV no tecido tumoral já foram estudadas como fatores prognósticos no CP18, 21, 22.
Lopes et al6, em uma análise multivariada incluindo 145 pacientes com CP,
encontraram que somente a invasão angio-linfática era fator de risco para metástase
inguinal, sendo que esta tinha impacto prognóstico nas taxas de recidiva e de óbito.
Fraley et al23, em um estudo retrospectivo de 58 pacientes com CP, relataram que o grau
tumoral e o estágio patológico foram os principais fatores prognósticos de metástase
50
inguinal. Resultados semelhantes foram obtidos em um recente estudo chinês
envolvendo cerca de 70 pacientes24. Hegarty et al25, prospectivamente aplicando as
recomendações da Associação Européia de Urologia em 100 pacientes, concluiu que o
grau tumoral é melhor preditor de metástase inguinal que o tamanho (T) conforme o
TNM. Em um outro estudo prospectivo conduzido por Solsona et al8, os autores
mostraram que ao se combinar estágio patológico com grau tumoral obtém-se um novo
sistema de estadiamento, com maior acurácia, para prever a ocorrência de metástase
inguinal. A experiência do M.D. Anderson Cancer Center, publicada por Slaton et al9,
mostrou que o estágio patológico, invasão angio-linfática e a presença de mais de 50%
de tumor pouco diferenciado foram fatores de risco independentes para a metástase
inguinal. Guimarães et al26relataram que o padrão infiltrativo no tumor primário, a
permeação linfática e o estágio clínico são fatores prognósticos independentes para o
risco de metástase inguinal.
Por outro lado, os fatores de risco que melhor se associam com a sobrevida no
CP são: presença e número de linfonodos inguinais positivos e presença de metástase
para linfonodos ilíacos23, 27, 28. O papel e o momento de se indicar a linfadenectomia
inguinal em pacientes com CP ainda é incerto. Apesar de retrospectivos, com inclusão
de pequeno número de pacientes e classificados como nível 3 de evidência, alguns
estudos recentes tem mostrado melhor sobrevida global e câncer específica quando a
linfadenectomia inguinal profilática é realizada29, 30. Entretanto, Ravi et al3, em uma das
maiores séries já publicadas, não encontraram diferença de sobrevida entre pacientes
submetidos à linfadenectomia profilática ou terapêutica.
O papel do HPV nos tumores de cabeça e pescoço, colo de útero e CP têm sido
exaustivamente estudado nas últimas duas décadas, embora poucos dados acerca do
valor prognóstico da infecção por HPV em homens tenham sido publicados20,
31, 32
.
51
Bezerra et al20 e Gregoire et al21 investigaram o impacto da presença de HPV no
prognóstico do CP. Bezerra et al20 detectaram DNA de HPV mediante PCR em
amostras histológicas de 82 pacientes com CP e, apesar de não encontrarem correlação
entre HPV e prognóstico, constataram a associação entre a presença do DNA viral e a
embolização linfática. Por outro lado, Gregoire et al21 descreveram que a presença de
HPV foi significativamente mais freqüente entre os pacientes com CP de alto grau e
padrão de crescimento tumoral vertical mais agressivo. Em 2005 foi feita uma análise
de 23 pacientes que compõem o presente estudo utilizando-se a PCR para detecção de
genoma de HPV. Dos 23 pacientes, apenas um obteve resultado positivo (4,34%). Para
o HPV amplificado, tentou-se a genotipagem com primers tipo-específicos
6,11,16,18,33,35,45 e 58, sendo todos negativos, o que sugere um genótipo diferente
dos testados. Nesta pesquisa foram empregados primers MY9/11 que são eficazes para
amplificação de DNA total e não em DNA degradado. Talvez, por se tratar da análise de
material originário de blocos tumorais preservados em parafina por 2 a 4 anos, possa
haver degradação do DNA contribuindo para a não identificação do real número de
casos portadores de HPV. A associação entre coilocitose e presença de HPV ocorre
entre 30 e 60%10, 11, 33. A incerteza da correlação entre essas duas variáveis, e destas com
o prognóstico motivam o presente estudo. Os resultados do presente estudo mostram
maiores taxas de coilocitose entre tumores graus I e II, na análise univariada.
Encontramos 63,1% de pacientes com coilocitose em nosso estudo. No trabalho de
Guimarães et al26foi encontrado 50% de coilocitose, entretanto os autores não avaliaram
o papel prognóstico deste achado histológico. Na análise multivariada do presente
estudo, a presença de coilocitose não se correlaciona com doença inguinal metastática,
sobrevida global ou sobrevida câncer-específica em 3 anos. Entretanto, a presença de
coilocitose é dependente do estágio de Jackson (p=0,017) e do grau tumoral (p=0,002).
52
Entre as demais variáveis estudadas, apenas o estágio de Jackson e a recidiva inguinal
pós-linfadenectomia alteram a sobrevida global. O grau tumoral, apesar de não
significante, mostra uma tendência à correlação com metástase inguinal (p=0,063) e
com sobrevida global (p=0,069). Analisando-se a Tabela 6, observamos que existe
diferença de sobrevida câncer-específica de acordo com o estágio de Jackson, com o
grau tumoral, com a realização de esvaziamento inguinal e com a presença de metástase
inguinal.
A baixa incidência de tumores de alto grau no nosso estudo (apenas 10 casos)
provavelmente contribui para que não se atingisse significância estatística.
CONCLUSÕES
Entre as variáveis clínico-patológicas analisadas no presente estudo, apenas o
estágio de Jackson avançado e a idade inferior a 55 anos foram fatores prognósticos
significantes para maior risco de metástase inguinal. Na análise de sobrevida global, o
estágio avançado de Jackson, bem como a recidiva inguinal pós-linfadenectomia, se
correlacionaram negativamente com esta variável. Os fatores associados a maior
sobrevida câncer-específica em 3 anos foram o estágio de Jackson inicial, o grau
tumoral I, a realização de esvaziamento inguinal e a ausência de metástase inguinal. A
coilocitose parece não se correlacionar com prognóstico em CP. Como em qualquer
outro estudo retrospectivo, estes dados merecem ser validados em estudos futuros
prospectivos e multi-institucionais.
53
CONSIDERAÇÕES E CONCLUSÕES GERAIS
O carcinoma peniano ainda representa um grave problema de saúde em países
em desenvolvimento. O perfil sócio-econômico-cultural dos pacientes gera atraso no
diagnóstico, levando à mutilação física e danos psicológicos irreparáveis. Existem
questões referentes à etiologia, aos fatores de risco e a melhor abordagem terapêutica
ainda não esclarecidas, o que deveria estimular a realização de estudos e o investimento
em novas tecnologias. O consenso de que a infecção pelo HPV seja o fator de risco
determinante na etiologia do câncer do colo uterino, e a analogia desta doença ao câncer
de pênis, sugerem fortemente que este vírus também possa apresentar associação com a
etiologia e mesmo com o prognóstico do carcinoma peniano. Os resultados de nossa
investigação mostram que a coilocitose se associa a tumores bem e moderadamente
diferenciados, na análise univariada. Todavia, as únicas variáveis que tiveram
correlação com a presença de metástase inguinal foram a idade menor que 55 anos e o
estágio avançado de Jackson. Apenas o estágio de Jackson e a recidiva inguinal pósesvaziamento apresentaram correlação com sobrevida global. As taxas de sobrevida
câncer-específica em 3 anos foram diferentes estatisticamente, de acordo com o estágio
de Jackson, com o grau tumoral, com a realização do esvaziamento inguinal e com a
presença de metástase inguinal. A coilocitose não se correlacionou com a sobrevida
câncer-específica ou com a sobrevida global, apesar de ter mostrado correlação com o
estágio de Jackson e com o grau tumoral.
A carência de publicações relevantes sobre carcinoma peniano nos últimos cinco
anos se reflete nas listas de referências bibliográficas citadas. Muitos trabalhos de
importância histórica foram incluídos para embasar as afirmações contidas nos dois
Temas.
54
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Oct 12, 2006
RE: JU-06-1451R1
Dear Dr de Paula:
The subject matter of your revised manuscript entitled PENILE CARCINOMA: THE
ROLE OF KOILOCYTOSIS IN GROIN METASTASIS AND THE ASSOCIATION
WITH DISEASE SPECIFIC SURVIVAL has been recommended for publication in The
Journal of Urology and is tentatively scheduled for the APRIL 2007 issue. We assume,
of course, that you have not submitted for publication elsewhere all or a portion of the
material contained in this article.
In accordance with the policy of other journals, minor deletions and alterations,
consistent with good reporting, will be made in the interests of brevity.
Sincerely yours,
Michael J. Droller, M.D.
Associate Editor
Martin I. Resnick, M.D.
Editor