Efeito da Restrição Protéico-Calórica sobre a Função

Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 4), 1999
Cicogna
e cols.
Artigo
Original
Restrição protéico-calórica na hipertrofia
Efeito da Restrição Protéico-Calórica sobre a Função
Mecânica dos Músculos Cardíacos Hipertrofiados
Antônio Carlos Cicogna, Carlos Roberto Padovani, José Carlos Georgette,
Flávio Ferrari Aragon, Marina Politi Okoshi
Botucatu, SP
Objetivo - Avaliar o efeito da restrição da ingestão alimentar (RIA) sobre o comportamento de músculos cardíacos hipertrofiados obtidos de ratos espontaneamente
hipertensos (SHR).
Métodos - Foram estudados músculos papilares isolados do ventrículo esquerdo (VE) de SHR e de ratos
normotensos Wistar-Kyoto (WKY) com 60 dias de idade,
alimentados com dieta ad libitum ou submetidos à RIA
(50% da ingestão da dieta controle) durante 30 dias. A
função mecânica dos músculos foi avaliada por meio de
contrações isométricas e isotônicas.
Resultados - A RIA acarretou: 1) redução no peso
corpóreo e no peso do VE dos animais SHR e WKY; 2) aumento no tempo para atingir o encurtamento máximo e a
tensão máxima desenvolvida (TD) no miocárdio hipertrofiado dos SHR e 3) modificações divergentes na função
mecânica dos músculos cardíacos normais dos WKY, com
redução da velocidade máxima de encurtamento e no tempo para a TD decrescer 50% do seu valor máximo e aumento na tensão de repouso e na velocidade de variação
de decréscimo da TD.
Conclusão - Os dados obtidos mostram que a RIA por
curto período de tempo promove alentecimento no tempo
de contração dos músculos hipertrofiados e variações paradoxais no desempenho mecânico das fibras cardíacas
normais, com piora dos índices de encurtamento e da tensão de repouso e melhoria do relaxamento isométrico.
Palavras-chave:
restrição alimentar, função miocárdica,
rato espontaneamente hipertenso
Faculdade de Medicina de Botucatu e Instituto de Biociências - UNESP. Apoio:
FAPESP - processo nº 91/3666-9.
Correspondência: Antônio Carlos Cicogna - Faculdade de Medicina de Botucatu
- Depto de Clínica Médica - Rubião Júnior, S/N - 18618-000 – Botucatu, SP
Recebido para publicação em 23/7/98
Aceito em 25/11/98
Desnutrição protéico-calórica (DPC) constitui um
problema mais importante de saúde pública em países subdesenvolvidos. Mesmo em sociedades industrializadas, a
DPC é encontrada em 30 a 40% dos pacientes hospitalizados 1,2.
A DPC pode afetar uma série de órgãos e tecidos. Há
várias evidências em humanos e, especialmente em animais
de experimentação, que a DPC pode acarretar danos ao sistema cardiocirculatório. Tem-se constatado que a DPC pode
promover alterações: 1) clínicas, que variam de bradicardia a
insuficiência cardíaca; 2) funcionais, como redução do débito cardíaco, da complacência ventricular e da contratilidade miocárdica; 3) bioquímicas, como ativação da
proteinase cálcio dependente, diminuição da síntese
protéica, da relação RNA/DNA e aumento do DNA e 4)
morfológicas, como dilatação das câmaras cardíacas, atrofia
e/ou degeneração dos miócitos, edema intersticial e
mitocondrial e aumento do colágeno 3-6.
A hipertrofia da célula miocárdica é o mecanismo mais
eficiente de compensação do coração frente a uma sobrecarga de trabalho. Ela tem como finalidade adequar o desempenho cardíaco às demandas metabólicas sistêmicas.
Os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) foram
desenvolvidos como um modelo genético de hipertensão
arterial (HA), que é similar em muitos aspectos à HA essencial no homem. Precocemente, os animais desenvolvem
hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE), que é responsável
pela manutenção da função cardíaca normal, apesar da elevada pressão arterial (PA) sistêmica.
As informações na literatura a respeito da influência de
diferentes tipos de deficiências nutricionais sobre o
comportamento funcional do músculo hipertrofiado são escassas 7-9. Yokota e cols. 7 constataram que os SHR alimentados com dieta pobre em proteínas apresentam deterioração da função do VE. Tabayashi e cols. 8 verificaram que
cães com hipertrofia ventricular esquerda submetidos a
DPC crônica apresentam contratilidade miocárdica deprimida e função de bombeamento sangüíneo normal. Olivetti e
cols. 9, estudando SHR com anemia nutricional, constataram
nesses animais dilatação e disfunção do VE.
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Em razão da carência de informações existentes na literatura sobre DPC e função do ventrículo hipertrofiado, a
presente investigação procurou avaliar o efeito de 30 dias de
restrição da ingestão alimentar (RIA) sobre o comportamento mecânico de músculos cardíacos hipertrofiados de SHR.
Este período foi escolhido em razão de Klebanov e cols. 10
terem observado alterações similares na função mecânica
de ratos normotensos, quando submetidos a RIA por 10 a
13 meses ou por três semanas. Procurou-se testar a hipótese
que corações sofrendo o processo de hipertrofia e, portanto, necessitando de maior aporte nutricional, deveriam sofrer mais intensamente os efeitos da RIA.
Métodos
Os SHR e ratos normotensos Wistar-Kyoto (WKY),
machos, com 60 dias de idade, foram divididos em dois grupos experimentais: grupos C, controle, alimentados com
dieta ad libitum por 30 dias e grupos R, submetidos a restrição alimentar por 30 dias.
Os ratos controle (WKYC e SHRC) receberam dieta
purina ad libitum (gordura 3,76%, proteína 20,96%, carboidrato 52,28%, cinzas 9,6% e umidade 13,40%). Os animais
com restrição alimentar (WKYR e SHRR) tiveram oferta de
alimentos correspondente a 50% dos ratos controle. Os ratos foram mantidos em gaiolas individuais, à temperatura
ambiente de 23ºC. O peso dos animais e a PA, medida na cauda, foram determinados no início do experimento e antes do
sacrifício.
O estudo da função mecânica foi realizado em músculos
papilares do VE. Os músculos foram obtidos da seguinte
maneira: o rato foi decapitado, o tórax aberto, o coração removido rapidamente e colocado em solução de Krebs-Henseleit 11,
à temperatura de 28oC, previamente oxigenada (10min) com
95% de oxigênio (O2) e 5% de dióxido de carbono (CO2). Após
dissecção do ventrículo direito e corte no septo interventricular, o VE foi dividido em duas partes, cada uma contendo o seu
músculo papilar. A seguir, estes foram cuidadosamente dissecados numa câmara contendo solução de Krebs-Henseleit,
adequadamente oxigenada e aquecida a 28oC. Os músculos
papilares, após terem as suas extremidades presas a dois anéis
de aço inoxidável, foram, rapidamente, transferidos para câmara de vidro contendo solução de Krebs-Henseleit, constantemente oxigenada com 95% de O2 e 5% de CO2 e mantida à temperatura de 28oC, graças ao uso de banho circulante. Os músculos papilares foram mantidos em posição vertical nas câmaras de vidro. O anel inferior foi ligado a fio de aço inoxidável de
0,031cm de diâmetro, conectado a transdutor de força (Kyowa
120T-20B). O anel superior foi conectado a fio de aço, semelhante ao anterior, preso à extremidade do braço longo de alavanca isotônica. Sobre esta extremidade há micrômetro que,
controlando a extensão dos movimentos da alavanca, permitiu
ajustar o comprimento do músculo na fase de relaxamento
muscular. O estiramento inicial da fibra cardíaca foi realizado
com carga de pequeno peso (pré-carga) suspensa na extremidade do braço curto da alavanca, ao qual está acoplado transdutor de comprimento (Hewlett Packard, modelo 7 DCDT 432
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050), que mede variações de comprimento durante as contrações musculares. A alavanca foi construída em alumínio; é rígida e leve, e a razão entre os braços longo e curto é de 4:1.
Os músculos foram estimulados 12 vezes por minuto
por meio de eletrodos de platina tipo agulha, acoplados a
estimulador elétrico, programado para liberar estímulos em
onda quadrada de 5ms, com voltagem aproximadamente
10% maior que o mínimo necessário para provocar resposta
mecânica máxima do músculo.
A composição da solução de Krebs-Henseleit 11, em
milimoles por litro, foi: 118,5 NaCl; 4,69 KCl; 2,52 CaCl2;
1,16 MgSO4; 1,18 KH2PO4; 5,50 glicose e 25,88 NaHCO3. A
pressão parcial de oxigênio da solução foi mantida entre
550 a 600 mmHg.
Após um período de 60min, durante os quais os músculos contraíram somente contra a pré-carga (contração
isotônica), a alavanca foi impedida de se movimentar, às
custas de colocação adicional de carga (pós-carga) na extremidade do braço curto da alavanca e ajuste na posição
do micrômetro. Estando em contração isométrica, o músculo foi estirado progressivamente até a tensão desenvolvida
atingir o valor máximo (comprimento diastólico da fibra
muscular associado com tensão máxima desenvolvida
isométrica foi designado como Lmax). Após atingir-se Lmax,
o músculo foi novamente colocado em contração isotônica.
A seguir, foi realizada nova determinação de Lmax. O experimento foi iniciado após 15min de contração isométrica estável. Preparações instáveis ou com desempenho não
satisfatório não foram utilizadas. Os seguintes parâmetros
isométricos foram medidos: tensão máxima desenvolvida
(TD), tensão de repouso (TR), tempo para atingir a tensão
máxima desenvolvida (TPT), velocidade máxima de variação
de tensão desenvolvida (+dT/dt), velocidade máxima de
variação de decréscimo da tensão (-dT/dt) e tempo para a
tensão desenvolvida decrescer 50% a partir do seu valor
máximo (TR50).
Após o término do registro isométrico, o músculo foi
colocado em contração isotônica, contraindo contra a menor carga total (pré-carga mais pós-carga) capaz de manter
o músculo com comprimento de repouso igual a Lmax. Os
seguintes parâmetros isotônicos foram medidos: encurtamento máximo (Emax), tempo para o encurtamento máximo
(TEmax), velocidade máxima de encurtamento (+dL/dt) e
velocidade máxima de relaxamento (-dL/dt).
Os parâmetros mecânicos foram registrados no
polígrafo da Gould 2200 S, com velocidade de transporte de
papel regulada para 100mm/s.
Os valores de TD, TR, +dT/dt e -dT/dt foram normalizados para a área seccional (AS) do músculo. Os valores da
velocidade de encurtamento e de relaxamento foram divididos pelo comprimento em repouso do músculo (Lmax).
Os parâmetros usados para caracterizar os músculos
papilares, individualmente, foram: comprimento (mm), peso
(mg) e AS (mm2). O comprimento in vitro, em Lmax, foi medido com auxílio de paquímetro. A porção do músculo entre
os anéis de aço foi submetida a secagem com papel de filtro
e pesada. Assumindo-se que o músculo papilar tem forma
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geométrica, uniforme, cilíndrica e peso específico 1,0, a AS
foi calculada dividindo-se o peso do músculo pelo seu
comprimento. O peso úmido do VE normalizado para o peso
corpóreo do rato no momento do sacrifício (VE/PF) foi utilizado como índice de hipertrofia do VE.
Análise estatística - Nas tabelas, os valores obtidos
são apresentados como média + desvio padrão. As comparações entre os grupos foram feitas por análise de variância
para experimentos inteiramente casualizados, complementada pelo teste de Tukey. O nível de significância foi
considerado a 5%.
Resultados
Os parâmetros corporais e a PA dos animais estão expostos na tabela I. O peso inicial (PI) e final (PF) dos ratos
WKY foram maiores do que os SHR. Os ratos com dieta ad
libitum apresentaram ganho no peso corpóreo (WKYC:
237±19g para 309±21g; SHRC: 205±15g para 279±22g); os
animais submetidos a RIA apresentaram redução no peso
corporal (WKYR: 288±49g para 199± 6g; SHRR: 193±17g
para 168±31g). Enquanto a dieta normal aumentou a relação entre o PF e PI nos ratos WKYC (1,31±0,09) e SHRC
(1,37±0,13), a RIA reduziu a relação PF/PI nos ratos WKYR
(0,70±0,12) e nos SHRR (0,87±0,08). A PA e a relação VE/PF,
mais elevadas nos SHRC do que nos WKYC, não se modificaram com a restrição alimentar. A AS dos WKYC foi maior
do que no grupo SHRC; a RIA não alterou a AS nos dois
grupos de animais. Lmax foi igual nos WKYC e SHRC. A RIA
promoveu redução de Lmax nos WKYR, mas não alterou
esta variável nos SHR.
Os dados mecânicos são apresentados nas tabelas II e
III. TD, +dT/dt, TR50, + dL/dt e -dL/dt foram significantemente maiores nos SHRC do que nos WKYC. Enquanto
TR e (Lmax - Emax)/Lmax foram mais elevadas nos WKYC do
que nos SHRC, TPT, -dT/dt, Emax e TEmax não diferiram
nestes dois grupos de animais. Nos ratos WKY, a RIA acarretou elevação de TR, -dT/dt e (Lmax-Emax)/Lmax, diminuição de TR50, Emax e +dL/dt e não alterou TD, TPT, +dT/dt,
TEmax e -dL/dt. No grupo SHR, a restrição alimentar elevou
significativamente TPT e TEmax, mas não alterou as outras
variáveis isométricas ou isotônicas.
Discussão
Os resultados desta investigação mostram que a restrição da ingestão protéico-calórica acarretou restrição no
ganho do peso corporal e do VE nos ratos WKY e SHR.
Tabela I - Parâmetros morfológicos e pressão arterial sistólica dos ratos Wistar-Kyoto (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR)
WKY
PI (g)
PF (g)
PF/PI
VE (mg)
VE/PF (mg/g)
PAI (mmHg)
PAF (mmHg)
AS (mm2)
Lmax (mm)
SHR
C (n =11)
R (n =10)
C (n =11)
R (n =10)
237±19 b
309±21 d
1,31±0,09c
0,63±0,06b
2,03±0,13a
133±8a
133±8a
0,92±0,19b
6,32±0,38b
288±49c
199±6 b
0,70±0,12a
0,43±0,05a
2,15±0,15a
128±8a
129±11a
0,84±0,25ab
5,37±1,01a
205±15a
279±22c
1,37±0,13c
0,71±0,06c
2,54±0,23b
181±8 b
183±9 b
0,71 ± 0,16a
5, 96 ± 0,44b
193±17a
168±31a
0,87±0,08b
0,41±0,09a
2,47±0,38b
179±12 b
179±10 b
0,79±0,18ab
6,16±0,65b
Valores em média ± desvio padrão; n- número de músculos papilares; C- dieta normal; R- restrição alimentar; PI- peso corporal inicial; PF- peso corporal final; VEventrículo esquerdo; PAI- pressão arterial sistólica inicial; PAF- pressão arterial sistólica final; AS- área seccional; Lmax- comprimento de repouso associado a
tensão máxima desenvolvida; g- grama; mg- miligrama; mmHg- milímetro de mercúrio; mm2- milímetro quadrado; mm- milímetro; grupos de animais que não têm a
mesma letra apresentam diferenças estatisticamente significantes (ANOVA e Tukey, p<0,05).
Tabela II - Parâmetros mecânicos obtidos em contração isométrica
WKY
TD (g/mm2)
TR (g/mm2)
TPT (ms)
+dT/dt (g/mm2/s)
-dT/dt (g/mm2/s)
TR50 (ms)
SHR
C (n =11)
R (n =10)
C (n =11)
R (n =10)
7,15±1,42a
0,94±0,49b
194±15a
63±18a
18±4a
259±22 b
7,95±2,04a
1,43±0,41c
192±30a
73±24ab
27±8 b
219±67a
9,49±1,06b
0,58±0,30a
199±15a
85±14 b
22±9a
299±41c
8,30±1,58ab
0,60±0,36a
223±13 b
80±11 b
17±3a
327±26c
Valores em média ± desvio padrão; WKY: ratos Wistar-Kyoto; SHR: ratos espontaneamente hipertensos; n- número de músculos papilares; C- dieta normal; Rrestrição alimentar; TD- tensão máxima desenvolvida; TR- tensão de repouso; TPT- tempo para a TD atingir o valor máximo; +dT/dt: velocidade de variação da TD;
- dT/dt- velocidade de variação de decréscimo da TD; TR50- tempo para a TD decrescer 50% do seu valor máximo; g/mm2- grama por milímetro quadrado; ms- milisegundo; g/mm2/s- grama por milímetro quadrado por segundo; grupos de animais que não têm a mesma letra apresentam diferenças estatisticamente significantes
(ANOVA e Tukey, p<0,05).
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Tabela III - Parâmetros mecânicos obtidos em contração isotônica
WKY
Emax (mm)
TEmax (ms)
Lmax-Emax
Lmax
+dL/dt (CM/s)
-dL/dt (CM/s)
SHR
C (n =11)
R (n =10)
C (n =11)
R (n =10)
1,57±0,33b
202±16a
0,75±0,05b
1,03±0,41a
202±32a
0,82±0,05c
1,82±0,26bc
213±21a
0,69±0,04a
1,93±0,37c
238±12 b
0,69±0,04a
2,22±0,56b
3,63±0,99a
1,58±0,28a
3,04±0,66a
2,90±0,49c
5,21±0,74b
2,80±0,66c
4,93±0,98b
Valores em média ± desvio padrão; WKY- ratos Wistar-Kyoto; SHR- ratos espontaneamente hipertensos; n- número de músculos papilares; C- dieta normal; Rrestrição alimentar; Emax- encurtamento máximo; TEmax- tempo para atingir o Emax; Lmax- comprimento de repouso associado a tensão máxima desenvolvida; (LmaxEmax)/Lmax- variação relativa de comprimento; +dL/dt- velocidade de encurtamento; - dL/dt- velocidade de relaxamento; CM/s- comprimento muscular por segundo; mm- milímetro; ms- mili-segundo; grupos de animais que não têm a mesma letra apresentam diferenças estatisticamente significantes (ANOVA e Tukey, p<0,05).
Entretanto, a relação VE/PF obtida nos animais normotensos e hipertensos não se alterou com a RIA, quando
comparada aos ratos com dieta normal (tab. I). A manutenção da relação VE/PF após a RIA, em ambos os grupos de
animais, sugere não haver perda maior na massa dos corações dos SHR que, teoricamente, precisariam de maior suporte nutricional por estarem sofrendo o processo de
hipertrofia. Entretanto, a normalização do peso do VE para o
peso corporal do animal, freqüentemente utilizada para avaliação do grau de hipertrofia cardíaca12-14, pode apresentar
erros de interpretação quando os animais sofrem perda de
peso durante o processo experimental. Por esta razão, diversos autores que trabalham com subnutrição 6,12 têm introduzido um grupo adicional de animais, com idade menor e peso
corporal comparável ao grupo submetido à RIA. Neste
caso, uma vez que se utilizam grupos de animais com mesmo peso corpóreo, a comparação da relação VE/PF permite
avaliação mais adequada da massa muscular cardíaca nos
animais submetidos à RIA. No presente trabalho, como os
SHR desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda durante
o processo de maturação, não é possível o uso de SHR de
menor idade e peso corpóreo equivalente aos ratos subnutridos, em razão dos SHR mais jovens não terem tido tempo
para desenvolver hipertrofia cardíaca.
A RIA promoveu retardo no tempo de contração dos
músculos cardíacos hipertrofiados isolados do SHR,
visibilizado por aumento no TPT e no TEmax (tabs. II e III).
Estes resultados diferiram dos obtidos nos músculos normais dos ratos WKY, que apresentaram piora da TR e dos
parâmetros derivados da fase de encurtamento e melhoria
do relaxamento isométrico (tabs. II e III). Os mecanismos
responsáveis pelas alterações na função mecânica do
miocárdio, conseqüente à restrição alimentar, permanecem
desconhecidos 10.
Os estudos que analisaram os efeitos da DPC sobre o
desempenho mecânico dos músculos cardíacos hipertrofiados são escassos. Os resultados observados mostraram que variações na composição ou na quantidade de alimentos ingeridos acarretaram disfunção do VE 7-9. Yokota e
cols. 7 estudaram SHR submetidos a dieta restrita em proteínas (10% de proteínas) por duas e quatro semanas, e avalia434
ram a função do VE por meio de parâmetros hemodinâmicos,
tais como dP/dtmax/pressão isométrica integrada e pressão
diastólica final do VE (PDFVE). Tabayashi e cols. 8 analisaram cães com estenose aórtica alimentados com dieta
hipocalórica e hipoprotéica por duas semanas. A função
ventricular foi estudada pela velocidade média de encurtamento circunferencial e pela relação entre tensão parietal e
diâmetro sistólico final. Olivetti e cols. 9 estudaram animais
SHR com quatro semanas de idade submetidos a anemia
nutricional induzida por déficit de cobre e ferro por 12 semanas. O comportamento do VE foi analisado pela PDFVE,
pressão sistólica final do VE e +dP/dt. Em todos esses estudos, as variáveis que foram utilizadas na avaliação da função ventricular sofrem influência de variações da pré-carga,
pós-carga, freqüência cardíaca e contratilidade miocárdica.
Alterações nas cargas e na freqüência de batimentos podem
modificar a função ventricular, independentemente de mudanças no inotropismo cardíaco, fato que dificulta a análise
do comportamento do estado contrátil do músculo cardíaco. A utilização de músculos papilares isolados permite a
avaliação da contratilidade miocárdica, já que as outras variáveis que influenciam o desempenho cardíaco podem ser
mantidas fixas 15.
Em contraste com os resultados obtidos no grupo
SHR, a RIA acarretou variações contraditórias na função
miocárdica dos ratos WKY, com melhoria da fase de relaxamento isométrico e piora da tensão de repouso e dos índices
de encurtamento muscular. Não encontramos explicação
para estes resultados divergentes observados nos ratos
WKY. A discordância entre dados que avaliam a função
mecânica cardíaca também tem sido encontrada em outros
trabalhos experimentais. Recentemente, Hoit e cols. 16 estudando macacos com HA sistêmica e hipertrofia do VE encontraram dados paradoxais, como depressão dos índices de
função contrátil dependente de velocidade e preservação
da contratilidade quando avaliada por parâmetros derivados
de força. As publicações prévias 5, 10, 17-19 que estudaram a
relação entre DPC e função cardíaca de músculos normais
constataram que o desempenho do coração pode se manter
inalterado, degenerar ou melhorar com a RIA.
Em conclusão, os dados deste trabalho mostram que a
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RIA correspondente a 50% da quantidade normal de dieta
por período de 30 dias acarreta retardo no tempo de contração dos músculos hipertrofiados dos animais SHR. Nos
corações normais dos ratos WKY, a dieta em questão promove variações contraditórias no desempenho miocárdico,
acarretando piora da fase de encurtamento e da tensão de
repouso e melhoria do relaxamento isométrico. Os resultados obtidos não permitem concluir que os músculos hiper-
trofiados sofrem mais intensamente os efeitos da RIA do
que os corações normais.
Agradecimentos
À Sra. Valéria Maria Ricarelli de Oliveira, Srs. Mário
Augusto Dallaqua e Vitor Marcos de Souza pela colaboração prestada.
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