Infecções sistêmicas
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Patogenia e resposta imune nas infecções virais Como os vírus causam doença ? Infecção X Doença vírus VIRULÊNCIA hospedeiro RESISTÊNCIA O conceito iceberg das infecções virais Maioria das infecções virais não causa dano às celulas e são assintomáticas Patogenia das viroses Para causar doença o vírus deve: 1. Invadir o hospedeiro 2. Estabelecer um primeiro contato, pela replicação em células suscetíveis no local da inoculação 3. Superar as defesas locais, p.ex. linfócitos, macrófagos, interferon 4. Disseminar-se a partir do sítio de inoculação para a área alvo de forma localizada ou generalizada 5. Sair do hospedeiro em quantidade suficiente para infectar outros hospedeiros suscetíveis e garantir sua própria sobrevivência Portas de entrada das infecções virais Pele Camada epidérmica queratinizada. Vias de entrada: Picada de artrópode (vetor): Arbovírus Pequenas lesões: HPV, HSV, HBV Mordida de animal: Rabdovírus Iatrogênica (intervenção humana): HBV,HCV, HIV Trato respiratório Epitélio ciliado recoberto com muco (IgA) Macrófagos alveolares, baixa T do TRS Infecções localizadas: rinovírus, parainfluenza, influenza, coronavírus, RSV, muitos adenovírus e alguns enterovírus. Infecções sistêmicas: vírus da caxumba, sarampo, rubéola, catapora e varíola. Trato digestivo pH ácido estomacal, alcalinidade intestino delgado, enzimas (saliva, suco pacreático, bile), muco, IgA Células alvo: enterócitos (rotavírus) cels da cripta (parvovírus) cels M (poliovírus) Infecções localizadas: rotavírus, norovírus, calicivírus e alguns adenovírus. Infecções sistêmicas: vírus da hepatite A, enterovírus Trato urogenital Muco cervical, pH ácido, flora bacteriana (produção de peróxido de hidrogênio) HPV Infecções localizadas: • HPV Infecções sistêmicas: • HIV, HBV, HSV. HIV Conjuntiva: – Mecanismo de proteção: lágrima e piscar dos olhos. – Conjuntivites: alguns adenovírus e enterovírus. Outras vias: – Transplantes: CMV, EBV. – Transmissão vertical (in utero): rubéola, CMV, Zica vírus, HIV. Replicação primária na porta de entrada: amplificação do agente 1. Adsorção 6. Liberação 2. Penetração 5. Maturação 3. Desnudamento 4. Replicação Interação vírus-célula Suscetibilidade: presença de receptores celulares apropriados Permissividade: aspectos relacionados ao metabolismo celular Receptores celulares para os vírus Vírus Receptor Adenovírus Integrinas Coronavírus humano Aminopeptidase N Influenza A e B Ácido siálico Parainfluenza Ácido siálico Sarampo CD-46 Parvovírus B19 Ag P HIV CD-4 Raiva Receptor de acetilcolina Tipos de infecções virais a nível celular (citopatogênese) “As interações entre os vírus e as células nas quais eles se replicam são decisivas em determinar o sucesso ou não da infecção, o tipo de infecção que se estabelece e o resultado disso para o hospedeiro” Possíveis interações que os vírus podem estabelecer com as células: Tipos de infecção: Abortiva: infecção viral não se estabelece Citolítica: acarreta a morte celular Persistente: infecção sem morte celular Infecções líticas Mecanismos de dano celular: • parada da síntese proteica celular • parada na síntese de ácido nucleico celular • efeitos citopáticos de proteínas virais Arredondamento celular (adenovírus) Picnose nuclear (poliovirus) Corpúsculos de inclusão (vírus da raiva) Infecções persistentes Crônica: replicação viral continuada sem dano a célula (p.ex HBV) Latente: genoma viral se mantém na célula mas não é expresso (p.ex. Herpesvírus) Transformante (vírus oncogênicos): infecção viral promove o crescimento celular descontrolado provocando imortalização da célula (p.ex. HTLV-1, HPV, HBV, HCV, HHV-8, EBV). Infecção viral a nível do hospedeiro Replicação primária na porta de entrada Infecção do hospedeiro Infecção viral sistêmica Infecção viral localizada Infecções localizadas • Vírus infectam as células na porta de entrada onde a infecção permanece restrita. Não ocorre viremia Infecções localizadas Gripe Gastroenterite Verruga • Infecções das superfícies epiteliais: pele e mucosas • Um sítio de infecção • Período de incubação curto (36-48 h) • Geralmente não induzem imunidade duradoura • Diagnóstico laboratorial: amostras do local da infecção • Vacina (?): precisa induzir imunidade local mais do que sistêmica Infecções sistêmicas • Replicação na porta de entrada é seguida de disseminação pelo organismo: sangue nervos Hepatite Cachumba Herpes Infecções sistêmicas • Imunidade de longa duração • Múltiplos sítios de infecção • Período de incubação longo Disseminação pelo sangue Trajeto percorrido após penetração pela pele/mucosa até chegar na corrente sanguínea Liberação apical: infecção localizada Liberação basolateral: infecção sistêmica Flores, E.F. Virologia Veterinária, 2007 Após liberadas no líquido extracelular, PVs são drenadas pelo sistema linfático de onde ganham a circulação sanguínea Transporte no sangue (viremia): vírus livre ou associado à célula Flores, E.F. Virologia Veterinária, 2007 Disseminação viral via nervos www.who-rabies-bulletin.org herpesvírus vírus da raiva Disseminação neural O transporte neural permite a propagação do vírus ao órgão alvo sem exposição ao sistema imunológico Infecção do sistema nervoso central: • A partir de nervos • A partir do sangue (barreira hematoencefálica como grande obstáculo): infecção de células endoteliais ou transporte no interior de células sanguíneas Infecção viral sistêmica: diagnóstico laboratorial Leva em conta os locais de multiplicação do vírus Infecção pelo poliovírus Garganta Intestino Diagnóstico laboratorial Fezes Viremia SNC Sorologia Líquor Fases da infecção viral Período de incubação: período inicial da infecção, antes que os sintomas sejam detectados. Fase de Manifestação de Sintomas Período prodômico: período em que o paciente apresenta sintomas inespecíficos Fase de Manifestação de Sintomas Fase aguda: período em que o paciente apresenta sintomas específicos relacionados ao órgão acometido pela infecção. Fase de remissão da doença Fase convalescente: período em que os sintomas regridem e paciente encaminha para a cura da infecção Defesa do hospedeiro: como o organismo se defende das infecções Sistema imune inato Tenta limitar e controlar a replicação viral local e a disseminação do vírus. Ação rápida e inespecífica Sistema imune adaptativo Produção de anticorpos, imunidade celular Ação lenta, específica, gera memória imunológica Resposta imune inata: primeira linha de defesa (pele e mucosas) Barreiras físicas e químicas: • Pele • Ácidos lático e graxo (suor e secreções sebáceas): inibidores e pH ácido • Produção de muco pelas mucosas • Ação mecânica: cílios, tosse, espirro, peristaltismo, fluxo da saliva, lágrima, urina, proteção ocular Resposta imune inata Segunda linha de defesa: algumas células e substâncias Mecanismo de fagocitose: fagócitos profissionais (neutrófilos, macrófagos) Células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas) Citocinas Células NK Sistema complemento Resposta inflamatória e febril Interferon tipo 1 (IFN-I)* O sistema mononuclear fagocitário. Estão particularmente concentrados nos pulmões (macrófagos alveolares), fígado (cels de kupffer), linfonodos e baço, onde estão estrategicamente localizados para filtrar e eliminar materal estranho carreado pelo sangue e/ou linfa Flores, E.F. Virologia Veterinária, 2007 Características gerais dos Interferons (IFN) alfa ( ) beta ( ) gama () Proteína Glicoproteína Glicoproteína Produzido por Células infectadas Células infectadas Linfócitos T Células NK Agente indutor Vírus Vírus RNA fita dupla RNA fita dupla Vírus e outros antigenos Características: Estrutura Principal função Estabelecer o estado antiviral Modular o sistema imune Imunidade inata Imunidade adquirida Mecanismo de ação dos Interferons e Célula: receptores de reconhecimento de patógenos (ex: toll-like) Ativação cascata JAKSTAT Reconhecimento do patógeno: componentes chamados de padrões moleculares associados ao patógeno PAMPs (p.ex. RNA fita dupla) Como atuam os IFNs alfa e beta? (Interferon) IFN IFN receptor Cascata JAK-STAT 2 5 Oligo A sintetase 2 5 Oligo A Sintetase ativada Proteína quinase Ativação Proteína quinase ativada Fosforilação eIF-2α RNase ativada Parada síntese proteica Parada replicação viral Degradação mRNA Inibição da formação do complex de iniciação da síntese proteica Resposta imune Ag-específica (humoral e celular) INDEPENDENTE da porta de entrada utilizada pelo vírus... ele será CAPTURADO por uma célula apresentadora de antígeno ... Quem são e o que fazem as células dendríticas (DC) ? Células estão mononucleares nos tecidos que periféricos (pele, TGI e Trato respiratorio) onde capturam, fagocitam antigenos e dirigem-se a órgãos linfoides secundários onde apresentam para linfócitos B e T. Linfócitos T auxiliares Papel central no estímulo da resposta imune humoral e celular em infecções virais Reconhecimento do antígeno pelo Linfócito T auxiliar Reconhecimento do antígeno pelo linfócito T auxiliar • • Antígenos apresentados em associação com MHC-II pelas cels APCs Linf Th reconhecem antígenos virais + MHC-II pelos receptores de membrana (TCRs) juntamente com a molécula acessória CD4, o que resulta na ativação dos linfócitos T CD4 Linfócito Th APC Proliferação de Linfócitos Th Resposta imune celular Th1 IFN gama IL-2 Tho Th2 Ativação de CD8 e macrófagos Resposta imune humoral IL-4 IL-5 Ativação e diferenciação de cels B em plasmócitos Como a ativação da resposta imune humoral e celular leva a eliminação da infecção viral? Partículas virais livres precisam ser NEUTRALIZADAS Neutralização viral: ligação de anticorpos específicos a proteínas de superfície No interior dos vasos sanguíneos os vírus são neutralizados pelos anticorpos circulantes Células infectadas precisam ser DESTRUÍDAS Mecanismos de destruição de células infectadas por vírus • Ação de linfócitos T citotóxicos • Citotoxidade celular mediada por anticorpo (ADCC): ação de macrófagos e células NK Ação de linfócitos T citotóxicos (a) Células infectadas por vírus apresentam em sua superfície proteínas virais em associação com MHC-I (b) Linf Tc reconhecem as proteínas virais pelos receptores de membrana (TCRs) juntamente com a molécula acessória CD8, o que resulta na ativação dos linfócitos T CD8 e destruição da célula infectada Destruição da célula infectada Destruição da célula infectada Células infectadas por vírus apresentam em sua superfície proteínas virais em associação com MHC-I Cel T citotóxica reconhece as proteínas virais pelos receptores de membrana (TCRs) juntamente com a molécula acessória CD8, o que resulta na sua nativação e destruição da célula infectada Citotoxidade celular mediada por anticorpo (ADCC) NK Memória imunológica • Durante a diferenciação e expansão das células T e B ativadas, uma determinada população se transforma em células de memória de vida longa Serão ativadas e rapidamente proliferadas em caso de um novo estímulo pelo mesmo agente E como os vírus conseguem escapar da ação do sistema imune ? Alterando suas proteínas de superfície por mutações e rearranjos genéticos (HIV, HCV, influenza, rinovírus) Interferindo na expressão de ptns virais, p.ex. MHC I, MHC II (herpesvírus, HBV) Se escondendo do sistema imune: latência ou infectando locais imunologicamente privilegiados, como o cérebro (herpesvírus) Integrando seu genoma ao genoma da célula (HPV) Infectando células do sistema imune (HIV) Tipos de infecção viral a nível do hospedeiro Principais padrões de infecção viral Aguda Infecções auto-limitadas Resposta imune capaz de erradicar o agente Ex: gripe, gastroenterites Persistente (crônica e latente) O vírus se mantem no organismo Incapacidade do sistema imune de erradicar a infecção Ex: hepatite B, herpes, HIV Infecção aguda primária Agente viral eliminado do hospedeiro (cura ou óbito) Infecção aguda secundária* *Sintomas ausentes ou brandos com exceções Multiplicação viral suprimida rapidamente Infecção crônica Multiplicação viral continuada *Pode progredir sem sintomas aparentes Infecção latente Infecção primária Reativação Latência Varicela Herpes zoster
