implementando estudos adaptativos
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IMPLEMENTANDO ESTUDOS ADAPTATIVOS [email protected] [email protected] Vida real adaptativa - Aichner et al (Stroke,1998) Hypervolemic hemodilution vs placebo in Acute Ischaemic Stroke (MAHST study) - Madisch et al (Arzneim.-Forsch, 1999) Peppermint/Caraway Oil vs Cisapride in Dyspepsia - Kalb et al (Pharmacopsychiatry, 2001). St John’s Wort vs Placebo in Depression - Pffafenrath et al (Cephalgia, 2002). Tanacetum parthenium in Migraine Prophylaxis - Matthys et al (Phytomedicine, 2003) Pelagomium sidoides vs placebo in acute bronchitis - Idenmann et al (Gastroenterology, 2004) Ciproxafloxacin/metroidazole vs placebo in prophylactic necrotizing pancreatitis Introdução • Custos dos ensaios clínicos • Tempo gasto no desenvolvimento do novo fármaco Estudos Clínicos Testes Pré Clínicos Anos Amostras médias 6,5 F D A Fase I Fase II Fase III 1,5 2 3,5 100 a 500 pacientes 1000 a 5000 pacientes 20 a 100 saudáveis F D A Fase IV Estudos adicionais pós aprovação Introdução • Custos dos ensaios clínicos • Tempo gasto no desenvolvimento do novo fármaco • Valores éticos • Dificuldades dos ensaios Racional O estudo adaptativo deve ter o seu delineamento definido desde o início, e não ser decorrente de uma alteração posterior Racional O estudo adaptativo deve ter o seu delineamento definido desde o início, e não ser decorrente de uma alteração posterior Adaptativo é uma característica do delineamento e não uma emenda de um planejamento mal feito Definição • Delineamento adaptativo utiliza os dados acumulados para decidir como modificar aspectos do estudo mantendo a validade e integridade do estudo Princípios Validade • Prover correta inferência estatística • Assegurar consistência entre diferentes estágios do estudo • Diminuir viés operacional Princípios Validade Integridade • Prover correta inferência estatística • Prover resultados convincentes • Assegurar consistência entre diferentes estágios do estudo • Planejamento prévio baseado em adaptações pretendidas • Diminuir viés operacional • Manter confidencialidade dos dados Requisitos • Acesso aos dados acumulados • Ter regras Alocação Amostra Interrupção Decisão • Redelineamento nos estágios previamente definidos Estrutura do delineamento Estudo central análise Estrutura do delineamento Estudo central CIMD CEI Comitê científico de pesquisa análise recomendação decisão Estudo com uma análise interina análise CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados CEI – Centro Independente de Estatística Estrutura do delineamento Estudo central CIMD CEI análise recomendação Comitê científico de pesquisa decisão Estudo com uma análise interina n análises interinas CIMD CEI CIMD recomendação Comitê científico de pesquisa decisão CEI Comitê científico de pesquisa Estudo adaptativo análise recomendação decisão análise Quem está habilitado a ver os dados CEI Ficha Clinica • • • • • CIMD ECNP CCP TE s CEI – Centro Independente de Estatística CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados ECNP – Estatístico interno não participante do projeto CCP – Comite Científico de Pesquisa TE – Time de estudo PESQ/PAC Quem está habilitado a ver os dados CEI Ficha Clinica CIMD ECNP CCP TE s Análise dos dados • • • • • PESQ/PAC CEI – Centro Independente de Estatística CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados ECNP – Estatístico interno não participante do projeto CCP – Comite Científico de Pesquisa TE – Time de estudo n Quem está habilitado a ver os dados CEI Ficha Clinica CIMD ECNP CCP TE s Análise dos dados Análise dos Grupos • • • • • PESQ/PAC CEI – Centro Independente de Estatística CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados ECNP – Estatístico interno não participante do projeto CCP – Comite Científico de Pesquisa TE – Time de estudo n Quem está habilitado a ver os dados CEI Ficha Clinica CIMD ECNP CCP TE s Análise dos dados Análise dos Grupos Análise interina Do que está em Análise • • • • • PESQ/PAC CEI – Centro Independente de Estatística CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados ECNP – Estatístico interno não participante do projeto CCP – Comite Científico de Pesquisa TE – Time de estudo n Quem está habilitado a ver os dados CEI Ficha Clinica CIMD ECNP CCP TE s Análise dos dados Análise dos Grupos Análise interina Do que está em Análise Recomendações CIMD • • • • • PESQ/PAC CEI – Centro Independente de Estatística CIMD – Comite Independente de Monitoramento de Dados ECNP – Estatístico interno não participante do projeto CCP – Comite Científico de Pesquisa TE – Time de estudo n Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariância) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariância) • Adaptação conforme resposta Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariancia) • Adaptação conforme resposta • Play the winner (O próximo paciente terá mais chance de ser alocado no grupo com melhor resposta) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariancia) • Adaptação conforme resposta • Play the winner (O próximo paciente terá mais chance de ser alocado no grupo com melhor resposta) • Bandit (Após um paciente com resposta negativa, o próximo paciente terá mais chance de ser alocado no outro grupo) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariancia) • Adaptação conforme resposta • Play the winner (O próximo paciente terá mais chance de ser alocado no grupo com melhor resposta) • Bandit (Após um paciente com resposta negativa, o próximo paciente terá mais chance de ser alocado no outro grupo) • Up-and-down (Ajuste a cada paciente. Se a dose utilizada apresentar resposta positiva a dose é reduzida, se tem, evento adverso, ou super-dosagem a próxima dose será menor e se não tiver resposta a próxima dose será maior) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada (ponderada, conhece previamente a covariancia) • Adaptação conforme resposta • Play the winner (O próximo paciente terá mais chance de ser alocado no grupo com melhor resposta) • Bandit (Após um paciente com resposta negativa, o próximo paciente terá mais chance de ser alocado no outro grupo) • Up-and-down (Ajuste a cada paciente. Se a dose utilizada apresentar resposta positiva a dose é reduzida, se tem, evento adverso, ou super-dosagem a próxima dose será menor e se não tiver resposta a próxima dose será maior) • Bayesiana (randomização ponderada – baseado em probabilidade estimada) Características Alocação - Randomização: • Blocos (clássica) • Adaptação covariada Cegamento (ponderada, conhece previamente a covariancia) • Adaptação conforme resposta • Play the winner (O próximo paciente terá mais chance de ser alocado no grupo com melhor resposta) • Bandit (Após um paciente com resposta negativa, o próximo paciente terá mais chance de ser alocado no outro grupo) • Up-and-down (Ajuste a cada paciente. Se a dose utilizada apresentar resposta positiva a dose é reduzida, se tem, evento adverso, ou super-dosagem a próxima dose será menor e se não tiver resposta a próxima dose será maior) • Bayesiana (randomização ponderada – baseado em probabilidade estimada) Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • Fixo (clássica) Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • Fixo (clássica) • Estimada por estágios de tamanhos fixos X meses Y pacientes alocados X meses X meses Y pacientes Y pacientes alocados alocados Tempo Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • Fixo (clássica) • Estimada por estágios de tamanhos fixos • Estimada paciente a paciente Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • • • • Fixo (clássica) Estimada por estágios de tamanhos fixos Estimada paciente a paciente Estimada após incrementos de informação fixa Y resultados Y resultados Y resultados X meses Y pacientes alocados X meses X meses Y pacientes Y pacientes alocados alocados Tempo Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • • • • • Fixo (clássica) Estimada por estágios de tamanhos fixos Estimada paciente a paciente Estimada após incrementos de informação fixa Estimada por estágios (o tamanho do próximo estágio é calculado a partir do resultado do estágio anterior) Características Tamanho amostral: (Pode requerer ajuste de p e precisa assegurar poder) • • • • • Fixo (clássica) Estimada por estágios de tamanhos fixos Estimada paciente a paciente Estimada após incrementos de informação fixa Estimada por estágios (o tamanho do próximo estágio é calculado a partir do resultado do estágio anterior) • Inclusão de novos grupos com doses maiores, ou menores se a eficácia e/ou toxicidade permitir Características Interrupções precoces: • Eficácia • “Futility” (Aumentar o tamanho amostral não irá acrescentar ao resultado já obtido) • Segurança Características Delineamento (Objetivos, grupos, exames, visitas): • Fixo – os caminhos já são pré-definidos • Mudar após análise interina (sugerida pelo comite científico de pesquisa, não envolvida no gerenciamento do projeto de pesquisa, com base em parâmetros pré definidos) • Segurança (Fase II, II/III e IV) • Variável resposta • Fase II • Doenças novas Aprender, selecionar e confirmar • O objetivo primário é combinar aprendizado e confirmarção num único estudo • Durante o ensaio, selecionar o melhor tratamento baseado na análise interina • Admissão continua sem interrupção, agora só para o tratamento selecionado e controles • A análise final é baseada em dados dos tratamentos selecionados e controle usando método freqüentista, combinando evidência ao longo dos dois estágios • O falso positivo é controlado e a integridade do estudo deve ser mantida Aprender, selecionar e confirmar • O objetivo primário é combinar aprendizado e confirmarção num único estudo • Durante o ensaio, selecionar o melhor tratamento baseado na análise interina • Admissão continua sem interrupção, agora só para o tratamento selecionado e controles • A análise final é baseada em dados dos tratamentos selecionados e controle usando método freqüentista, combinando evidência ao longo dos dois estágios • O falso positivo é controlado e a integridade do estudo deve ser mantida APRENDIZADO A B C D CONTROLE CONFIRMAÇÃO Planejamento e delineamento fase III Aprender, selecionar e confirmar • O objetivo primário é combinar aprendizado e confirmarção num único estudo • Durante o ensaio, selecionar o melhor tratamento baseado na análise interina • Admissão continua sem interrupção, agora só para o tratamento selecionado e controles • A análise final é baseada em dados dos tratamentos selecionados e controle usando método freqüentista, combinando evidência ao longo dos dois estágios • O falso positivo é controlado e a integridade do estudo deve ser mantida APRENDIZADO A B C D CONTROLE A B C D CONTROLE CONFIRMAÇÃO Planejamento e delineamento fase III Aprendendo, selecionando e confirmando Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Resposta Fase II 6 meses Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Vantagem boa Resposta Fase II 6 meses 9 a 12 meses Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Vantagem boa Resposta Fase II 6 meses Fase III 9 a 12 meses > 2 anos Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Vantagem lançamento boa Resposta Fase II 6 meses Fase III 9 a 12 meses > 2 anos Características • Redução no tempo de desenvolvimento do fármaco • Uso agrupando as fases do desenvolvimento (I/II ou II/III) Estágio de aprendizado seguido de estágio confirmatório Se a probabilidade estimada parece boa expande-se para a fase seguinte Vantagem lançamento boa Resposta Fase II Fase III 6 meses 9 a 12 meses Agrupamento adaptativo < 2 anos > 2 anos Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real • Capacidade de rever e analisar os dados freqüentemente Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real • Capacidade de rever e analisar os dados freqüentemente • Capacidade de implementar rapidamente as mudanças (logística) Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real • Capacidade de rever e analisar os dados freqüentemente • Capacidade de implementar rapidamente as mudanças (logística) • Comitê de Monitoramento Independente de Dados (CMID) Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real • Capacidade de rever e analisar os dados freqüentemente • Capacidade de implementar rapidamente as mudanças (logística) • Comitê de Monitoramento Independente de Dados (CMID) • Centro Independente de Estatística (CIE) Infra-estrutura necessária • Acesso on line dos dados • Dados disponíveis em tempo real • Capacidade de rever e analisar os dados freqüentemente • Capacidade de implementar rapidamente as mudanças (logística) • Comitê de Monitoramento Independente de Dados (CMID) • Centro Independente de Estatística (CIE) • Comitê Científico de Pesquisa (analistas médicos, estatístico e analista regulatório) Primeiros passos para Implementar estudos adaptativos • Fazer o processo adaptativo como parte integrante do desenvolvimento dos projetos de pesquisa Primeiros passos para Implementar estudos adaptativos • Fazer o processo adaptativo como parte integrante do desenvolvimento dos projetos de pesquisa • Ter a infra-estrutura Primeiros passos para Implementar estudos adaptativos • Fazer o processo adaptativo como parte integrante do desenvolvimento dos projetos de pesquisa • Ter a infra-estrutura • Analisar as adaptações necessárias baseada em resultados simulados Primeiros passos para Implementar estudos adaptativos • Fazer o processo adaptativo como parte integrante do desenvolvimento dos projetos de pesquisa • Ter a infra-estrutura • Analisar as adaptações necessárias baseada em resultados simulados • Iniciar com ajuste da amostra e retirada de grupos com doses ineficazes Primeiros passos para Implementar estudos adaptativos • Fazer o processo adaptativo como parte integrante do desenvolvimento dos projetos de pesquisa • Ter a infra-estrutura • Analisar as adaptações necessárias baseada em resultados simulados • Iniciar com ajuste da amostra e retirada de grupos com doses ineficazes • Sincronizar todos os elementos envolvidos na pesquisa (Indústria, CRO, Centro, Órgãos regulatórios) Considerações • Visão regulatória Interim analyses are usually an ethical mandate: Sufficient uncertainty about treatment effects will often remain at the beginning of phase III that it may be seen as an ethical mandate, to assess whether early or interim results from such trials of long duration convincingly establish a treatment effect, raise safety concerns, or indicate that it is unlikely that the trial will meet its pre-specified objective. Dr. Astrid Heinicke and Dr. Armin Koch Federal Institute for Drugs and Medical Devices Germany Considerações Um bom modelamento flexível evita “oversize” assim como evita “under-power” expondo o menor número possível de voluntários a esquemas ineficázes, ou com maior risco. Propiciando maior rapidez no acesso de novos medicamentos à população geral. Muito Obrigado ! Agora é só aplicar na prática da pesquisa clínica.
