Herança Multifatorial - REMendel
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Herança Multifatorial Rodrigo Coutinho de Almeida, PhD http://www.lgmh.ufpr.br/ http://www.lgmh.ufpr.br/ • • • • • • • • • • • Esboço Primeira parte: Mendel; Fenótipos mendelianos; Causas da variação; Caracteres qualitativos x Caracteres quantitativos; Experimento de Nilsson-Ehle (1909) Coloração de grãos de trigo; Exemplos e exercícios; Segunda parte: Estatística e Genética Quantitativa; Herdabilidade; Exemplos e exercícios; http://www.lgmh.ufpr.br/ Gregor Mendel 1. Os alelos de um gene são dominantes ou recessivos; 2. Alelos diferentes de um gene segregam-se durante a formação dos gametas; 3. Os alelos de diferentes genes são distribuídos de modo independente Os sete traços que Mendel observou http://www.lgmh.ufpr.br/ Cor da semente Formato verde lisa amarelo Cor da flor roxo branco rugosa Posição da flor Cor da casca Formato da vagem verde lisa amarelo ondulada Altura da planta alta baixa http://www.lgmh.ufpr.br/ Genética mendeliana http://www.lgmh.ufpr.br/ Dominância incompleta Tabaco: Plantas altas x anãs • P X J. Kolreuter (1760) • F1 Por que temos esse resultado intermediário? Tabaco: Plantas altas x anãs http://www.lgmh.ufpr.br/ • F2 1 2 3 4 5 • Sete classes fenotípicas 6 7 Distribuição das freqüências http://www.lgmh.ufpr.br/ 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 http://www.lgmh.ufpr.br/ Dominância incompleta Nilsson-Ehle http://www.lgmh.ufpr.br/ Carácter simples: Cor de grãos de trigo Distribuição descontínua http://www.lgmh.ufpr.br/ Se fosse uma característica monogênica... Geração P Geração F1 aa AA Aa Geração F2 1 AA (vermelho-escuro) : 2 Aa (vermelho intermediáro) : 1 aa (branco) http://www.lgmh.ufpr.br/ Mas é uma característica poligênica... http://www.lgmh.ufpr.br/ http://www.lgmh.ufpr.br/ ü O trabalho de Nilsson – Ehle mostrou que um padrão complexo de herança podia ser explicado pela segregação e distribuição de vários genes. ü Uma característica de herança complexa não apresenta as proporções mendelianas simples, mas segue as mesmas leis. http://www.lgmh.ufpr.br/ § A maioria das características não apresentam padrões simples de herança: são determinados por vários pares de genes HERANÇA POLIGÊNICA PADRÃO COMPLEXO DE HERANÇA http://www.lgmh.ufpr.br/ Modelo Quantitativo para características herdáveis Comparou alturas de crianças e seus pais Primeiro a usar análise de regressão para mostrar que a altura das crianças foram influenciadas por herança Francis Galton (1886) http://www.lgmh.ufpr.br/ Modelo Biométrico/Debate Mendeliano Debate da altura e da ervilha. (1900) Biométricos Mendelianos Primeiro a usar o termo Genética Karl Pearson http://www.lgmh.ufpr.br/ Modelo Biométrico/Debate Mendeliano Biometricistas Argumentavam que a seleção de variações contínuas poderia alterar a média de uma população dentro de poucas gerações, permitindo o aparecimento gradual de novas características populacionais. Mendelianos atribuíam mais importância, em diferentes graus, às variações descontínuas. http://www.lgmh.ufpr.br/ Características Mendelianas podem contribuir para uma distribuição contínua 1918 Hipótese: a genética de características complexas e doenças comuns envolverá muitas variantes genéticas que atuam de uma maneira quantitativa (não determinista) http://www.lgmh.ufpr.br/ Criou o termo genótipo e fenótipo; Cunhou o termo gene; Realizou experimentos com feijões; Pesando os feijões, cruzando e pesando a prole obtida ele sugere uma participação (além da genética) do ambiente na variação; Wilhelm Johannsen http://www.lgmh.ufpr.br/ Johannsen constatou que, em contraste com o argumento biométrico, a seleção dentro de uma linha pura foi totalmente ineficaz. Demonstrou que os genótipos são estáveis, e não em um estado de “mudança contínua”, como os biometricistas argumentavam. Wilhelm Johannsen: mostrando a distribuição de tamanho de feijões. Fonte: hFp://www.wjc.ku.dk/wilhelm/ http://www.lgmh.ufpr.br/ Johannsen: seleção arKficial Johannsen começou a trabalhar com as bases da seleção artificial: como obter plantas mais eficientes. Ele começou com cruzamentos aleatórios na População (feijão). Pegou os melhores para serem os pais da geração seguinte. A próxima geração teve uma média alterada na direção que ele desejava. E na próxima geração ele obteve o mesmo resultado. http://www.lgmh.ufpr.br/ Trabalho de Eduard W. East ü Estudou o tamanho da corola de flores do tabaco ü Em uma linhagem pura, o tanho da corola tinha em média 41mm e em outra, tinha em média 93mm ü Entretanto, dentro de cada linhagem pura, East observou variação fenotípica ü Mas se eram linhagens puras, como explicar a variação fenotípica Variação Ambiental Variação genética Variação ambiental Herança do tamanho da corola em tabaco. Pelo menos 5 genes parecem estar envolvidos Segregação genética Variação genética Variação ambiental HERANÇA MULTIFATORIAL (QUANTITATIVA) VF = VG + VA Influências ambientais http://www.lgmh.ufpr.br/ Pontos importantes: ü Herança poligênica é um tipo de herança, na qual participam dois ou mais pares de genes com segregação independente, resultando em um efeito cumulativo de vários genes envolvidos, cada um contribuindo com uma parcela para a formação da característica. ü Na determinação do caráter quantitativo existe a participação de um sistema de genes pertencentes a locos diferentes, e que todos, ou parte deles, têm efeito cumulativo, usualmente denominado efeito aditivo, o que significa que a manifestação fenotípica total dependeria das pequenas contribuições de genes pertencentes a vários locos independentes. http://www.lgmh.ufpr.br/ ü Este tipo de variação, na qual o caráter apresenta apenas estados contrastantes, é chamado variação fenotípica descontínua (discreta) CARACTERES QUALITATIVOS Alguns exemplos: http://www.lgmh.ufpr.br/ § § § § § § § § § § Altura Peso Tamanho do corpo Cor da pele Cor dos olhos Pressão arterial Malformações congênitas Aspectos comportamentais Inteligência Susceptibilidade a doenças comuns (câncer, diabetes, doenças do coração, autoimunes, distúrbios psiquiátricos) .. .. http://www.lgmh.ufpr.br/ Causas da Variação • Genética e Ambiental – Estatura – Peso – Produção de leite Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Jogar uma moeda 2 resultados Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Jogar uma moeda 3 resultados Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Jogar uma moeda 5 resultados Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Jogar uma moeda 11 resultados Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Resultados infinitos Distribuição normal http://www.lgmh.ufpr.br/ Expressividade máxima Expressividade mínima do carácter do carácter Expressividade média do carácter http://www.lgmh.ufpr.br/ • Quanto maior o número de genes, mais contínua é a variação fenotípica – CURVA NORMAL http://www.lgmh.ufpr.br/ Caracteres quantitativos x Caracteres qualitativos QUANTITATIVAS Efeito individual do gene sobre a característica é pequeno QUALITATIVAS Poucos pares de genes (geralmente um) Efeito individual do gene sobre a característica é grande Sofrem grande influência do ambiente (P=G+E) Sofrem pouca ou nenhuma influência do ambiente (P=G) Têm distribuição fenotípica contínua Têm distribuição fenotípica em classes bem definidas Muitos pares de genes http://www.lgmh.ufpr.br/ Caracteres qualitativos x Caracteres quantitativos Variação descontínua Variação contínua http://www.lgmh.ufpr.br/ Características quantitativas • Herança Multifatorial – Muitos genes influenciam o mesmo caráter de modo cumulativo e sofrem influência ambiental. Genética Quantitativa http://www.lgmh.ufpr.br/ Cor da pele em humanos (Modelo de Davenport, 1913) ü Como explicar as várias tonalidades entre brancos e negros? Davenport (1913), sugeriu que 2 pares de genes determinam a cor da pele (hoje, sabe-se que são mais de 2): A = B : + melanina a = b : - melanina Característica é determinada pelo efeito aditivo dos vários genes Há uma variação contínua ou gradual, o que significa que entre os extremos (negro e branco) existem diversos fenótipos intermediários. http://www.lgmh.ufpr.br/ Cor da pele em humanos (Modelo de Davenport, 1913) http://www.lgmh.ufpr.br/ http://www.lgmh.ufpr.br/ Exercício Respostas http://www.lgmh.ufpr.br/ a)MC x ME Aabb x AABb AB Ab b) Hindus = aaBB x aaBB (puro) 100% MM aaBB AB Ab Ab AABb AAbb AABb AAbb Ab AABb AAbb AABb AAbb ab AaBb Aabb AaBb Aabb ab AaBb Aabb AaBb Aabb ME AABb ou AaBB MM Aabb ou AaBb MC Aabb ou aaBb N AABB Br aabb ¼ MC:8/4 MM : ¼ MC ou 1MC: 2MM: 1MC Brasileiros = AaBb x AaBb AB Ab AB Ab AB AABB AABb AABB AABb Ab AABb Aabb AABb AAbb aB AaBB AaBb AaBB AaBb ab AaBb Aabb AaBb Aabb 1N : 4ME : 6MM: 4MC:1B http://www.lgmh.ufpr.br/ Existem 2 tipos de herança multifatorial: 1. Características que variam continuamente na população; 2. Características que se manifestam quando é ultrapassado um um limiar genético subjacente http://www.lgmh.ufpr.br/ ü Características de variação contínua tais como tamanho da corola, cor do grão de milho, altura são controlados por vários fatores, tanto genéticos quanto ambientais ü Existem características descontínuas que também são multifatoriais ü Ex.: algumas pessoas nascem com fenda labial. Sabe-se que esta condição se deve a fatores genéticos e ambientais, mas ela não é uma característica quantitativa no sentido usual ü Pessoas a expressam ou não ü A manifestação é descontínua ü Entretanto, os fatores genéticos e ambientais que predispõem uma pessoa a presentá-la variam quantitativamente http://www.lgmh.ufpr.br/ Herança com limiar ü Quando a variável subjacente excede um determinado nível, a característica aparece ü Este tipo de característica é portanto chamado de característica com limiar normais AABBCCDD….. aabbccdd….. Algumas pessoas possuem alelos que as predispões a desenvolver a fenda labial. Há, de fato uma tendência genética a desenvolver a condição. Só nas pessoas cuja tendência ultrapassa o limiar de fato estão em risco Há um acúmulo de alelos de susceptibilidade, prediposição http://www.lgmh.ufpr.br/ Características com Limiar http://www.lgmh.ufpr.br/ • • • • • • • • • • Exemplos de doenças complexas com limiar Artrite reumatóide Vários tipos de câncer Esclerose múltipla Obesidade Diabetes Asma alérgica Hipertensão Doenças cardíacas Doenças psiquiátricas: esquizofrenia, autismo Doença celíaca http://www.lgmh.ufpr.br/ Herança Multifatorial Com limiar (Complexa, descontínua) ou Sem limiar (Quantitativa, contínua) Em ambas há influência ambiental Como sabemos que características tais como fenda labial, cânceres, entre outras são influenciadas por fatores genéticos? http://www.lgmh.ufpr.br/ Importante • A semelhança entre parentes, estudos com gêmeso e a resposta ao cruzamento seletivo indicam que características complexas têm base genética; • Algumas características complexas podem ser quantificadas; • Muitos fatores genéticos e ambientais infuenciam a variação observada nas características quantitativas; • As segregações fenotípicas podem ser um modo de estimar o número de genes que influenciam uma característica quantitativa; http://www.lgmh.ufpr.br/ Estatística da Genética Quantitativa ü Para características de variação quantitativa, análises genéticas rotineiras do tipo que fizemos com a cor das sementes de ervilhas estão fora de questão ü Recorre-se a um modelo diferente de análise, baseado em descrições estatísticas da fenótipo em uma população ü Média (x̅ ou µ) – centro da distribuição ü Variância (s2) – dispersão dos dados ao redor da média ü Desvio padrão (s) – raiz quadrada da variância ü 1 - coletar os dados (constituir a amostra) ü 2 – representá-los graficamente como uma distribuição de freqüência http://www.lgmh.ufpr.br/ CUIDADO! Tem Fórmula! Média, Variância e Desvio Padrão http://www.lgmh.ufpr.br/ Xi são os dados das amostras n é o número de observações Média Para medir a dispersão dos dados Variância S2= (x1 – X)2 + (X2- X)2 + ..... (Xn –X)2 (n-1) Desvio Padrão s= s2 Para melhor interpretação http://www.lgmh.ufpr.br/ Características quantitativas: distribuição normal ou quase normal. Parâmetros Estatísticos: Média; Variância; Desvio Padrão http://www.lgmh.ufpr.br/ Decomposição da variância fenotípica T = µ + g + e • µ = média dos valores da característica na população. • g = desvio da média decorrente de fatores genéticos. • e = desvio da média decorrente dos fatores ambientais. http://www.lgmh.ufpr.br/ Decomposição da variância fenotípica ou Variação fenotípica http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade no sentido amplo (H2) • Proporção da variação fenotípica que é devida a fatores genéticos. ou http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade em Sentido Amplo H2 = varia de 0 a 1 Mais próxima de 1, maior proporção da variabilidade é atribuída a diferenças genéticas H2 de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes http://www.lgmh.ufpr.br/ CALCULAR A HERDABILIDADE... • Tempo de maturação do trigo (dias) Tempo médio de maturação Classe modal X : média da amostra s : desvio padrão s2 : variância VT = Vg + Ve VT = Ve = Tempo de maturação (dias) http://www.lgmh.ufpr.br/ • Tempo de maturação do trigo (dias) Tempo médio de maturação Classe modal X : média da amostra s : desvio padrão s2 : variância VT = Vg + Ve VT = 14,26 dias Ve = variação de F1 Tempo de maturação (dias) http://www.lgmh.ufpr.br/ • Tempo de maturação do trigo (dias) Tempo médio de maturação Classe modal X : média da amostra s : desvio padrão s2 : variância VT = Vg + Ve VT = 14,26 dias Ve = 2,88 Tempo de maturação (dias) http://www.lgmh.ufpr.br/ • Tempo de maturação do trigo (dias) Tempo médio de maturação Classe modal X : média da amostra s : desvio padrão s2 : variância VT = Vg + Ve Vg = 14,26 – 2,88 Vg = 11,38 H2 = 11,38/14,26 H2 = 0,798 Tempo de maturação (dias) http://www.lgmh.ufpr.br/ Interpretação Este resultado nos diz que aproximadamente 80% da variabilidade observada no tempo de maturação do trigo se deve a diferenças genéticas entre indivíduos; O restante da variação (20%) é em função da resposta dos indivíduos à variação do ambiente; http://www.lgmh.ufpr.br/ Pontos importantes ü Importante: a herdabilidade é propriedade de um caráter, numa população num determinado ambiente. ü Isto não pode ser extrapolado. Dizer, por exemplo, que a herdabilidade do tempo de maturação do trigo é 80% está errado – é somente na população que calculamos ü Portanto, populações diferentes podem ter valores diferentes de herdabilidade http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade no sentido restrito (h2) • Variância genética pode ser decomposta em três componentes: aditividade; dominância e epistasia. • Cada tipo de interação produz um tipo de variância: variância aditiva (Va ou s2a); variância de dominância (Vd ou s2d) e variância epistática (Vi ou s2i). http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade no sentido restrito (h2) Vg = Va + Vd + Vi ou s2g = s2a + s2d + s2i VT = Va + Vd + Vi + Ve ou s2F = s2a + s2d + s2i + s2e http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade no sentido restrito (h2) h 2 = s2 a / s 2 F ou h 2 = Va / V T http://www.lgmh.ufpr.br/ HERDABILIDADE EM SENTIDO RESTRITO h2 = Parte da variância genética que pode ser usada para prever os fenótipos da prole a partir dos fenótipos parentais VT = Va + Vd + Vi + Ve Apenas Va é útil para prever os fenótipos da prole: h2 = Va / VT h2 = varia de 0 a 1 Mais próxima de 1, maior proporção da variância fenotípica que é decorrente da variância genética aditiva è maior a capacidade de prever o fenótipo da prole !!! http://www.lgmh.ufpr.br/ O que podemos fazer conhecendo a herdabilidade? 1. PREVER O FENÓTIPO DA PROLE 2. SELEÇÃO ARTIFICIAL (MELHORAMENTO GENÉTICO) http://www.lgmh.ufpr.br/ • O QI de Marcos (M) é 110 e o de Fabiana (F) é 120 e o valor médio do QI da população é 100. Marcos e Fabiana tiveram um filho, Oscar (O), e gostariam de prever seu QI. Considere que a h2 do QI foi estimada em 0,4 na população de Marcos e Fabiana. TO = µ + h2 [(TM + TF)/2 - µ] TO = µ + h2 [Tp - µ] TO = 100 + 0,4 [(110 + 120)/2 - 100] = 100 + 0,4 [115 - 100] = 100 + 6 = 106 http://www.lgmh.ufpr.br/ è Previsão de FenóOpos Frequência na população µ : 100, média da população TP: valor médio parental TM: 110, valor QI do pai (Marcos) TF : 120, valor QI da mãe (Fabiana) TO : valor QI do filho (Oscar) (previsão) h2 do QI = 0,4 TO = µ + h2 [(TM + TF)/2 - µ] TO = µ + h2 [TP - µ] 72 è Previsão de FenóOpos TO = 106 Entre a média parental e a média da população µ < TO < TP 40% Frequência na população http://www.lgmh.ufpr.br/ Se, h2 do QI = 1 então, TO = TP Mas isto é uma previsão!!! 73 http://www.lgmh.ufpr.br/ Pontos importantes ü O valor do QIO é um valor preditivo ü Se procurássemos milhares de casais com QI médio parental de 115, seria esperado que os QIs dos filhos formassem uma distribuição de frequencias, cujo valor médio seria 106 ü Entretanto, existiriam crianças com QI mais altos ou mais baixos, ou até mesmo mais alto que os valores dos pais ü Isso se deve à segregação mendeliana dos alelos que influenciam o QI e de fatores do ambiente http://www.lgmh.ufpr.br/ Pontos importantes ü Num ambiente sem estímulo o QI do Orlando pode ser inferior a 106 ü Num ambiente com muito estímulo o QI do Orlando pode ser superior a 106 http://www.lgmh.ufpr.br/ Exercício • Se a variância genotípica Vg de um determinado caráter em uma população corresponde a 1/4 de variância ambiental Ve, qual deve ser o valor do coeficiente de herdabilidade deste caráter nessa população? Qual a melhor interpretação que você confere a este coeficiente? • Suponha que a variância genética s2G = 25 e a variância ambiental s2E = 100. Assim podemos calcular a herdabilidade: Resposta http://www.lgmh.ufpr.br/ • s2G = ¼ s2E • s2G = 25 e a variância ambiental s2E = 100. Assim podemos calcular a herdabilidade: H2 • Significa que frente a uma variação fenotípica dessa amostra, 20% se deve à variação entre genótipos e os 80% restantes ao efeito do ambiente http://www.lgmh.ufpr.br/ Importante • A herdabilidade em senKdo amplo inclui toda a variedade genéKca como uma fração da variância fenocpica total; • A herdabilidade em senKdo restrito inclui apenas uma fração da variância fenocpica total; http://www.lgmh.ufpr.br/ Métodos para análise de características quantitativas • Métodos clássicos: estimativa de componentes da variância fenotípica: variância genética e variância ambiental. • Cruzamentos experimentais: linhagens puras; F1 e F2. • Delineamentos experimentais: tipo de amostra disponível para análise. • ANOVA (Análise de variância): variabilidade dentro dos grupos e entre os grupos. http://www.lgmh.ufpr.br/ Como sabemos que características complexas são influenciadas por fatores genéticos? ü Comparações entre parentes!!! ü Estudos com gêmeos são muito informativos Gêmeos Monozigóticos (MZ) – compartilham “quase” 100% de seus genes Gêmeos Dizigóticos (DZ) – compartilham 50% de seus genes MZ DZ ü Por causa de sua identidade genética, esperamos que gêmeos MZ sejam fenotipicamente mais similares que os DZ http://www.lgmh.ufpr.br/ ü Taxa de concordância para fenda labial: ü MZ: 40% ü DZ: 4% ü A taxa de concordância muito maior para gêmeos MZ sugere fortemente que fatores genéticos influenciam a probabilidade de um indivíduo nascer com fenda labial http://www.lgmh.ufpr.br/ Método de Correlação de Gêmeos h2 = (Cmz - Cdz) / (100 - Cdz) http://www.lgmh.ufpr.br/ Herdabilidade da habilidade verbal Tipo de Gêmeo Monozigóticos Dizigóticos N 149 200 Concordantes Discordantes 121 (81%) 28 (19%) 70 (35%) 130 (65%) h2 = (Cmz - Cdz) / (100 - Cdz) h2 = (81-35)/(100-35) = 71% http://www.lgmh.ufpr.br/ Exercícios 01) De acordo com os estudos de Bertelsen (1979) a depressão bipolar apresentou concordância percentual de 80% entre gêmeos monozigóticos e 26% entre gêmeos dizigóticos. Calcule a h2 desse distúrbio e explique o seu significado. h2 = (Cmz - Cdz) / (100 - Cdz) Respostas 1) Herdabilidade = (80-26)/(100-26) = 72% 2) h2 = (Cmz - Cdz) / (100 - Cdz) h2 = (60 -10) / (100 – 10) = 0.55 ou 55% http://www.lgmh.ufpr.br/ http://www.lgmh.ufpr.br/ Referências bibliográficas • Snustad e Simmons. Fundamentos de Genética. 4ª ed. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2008. • Griffiths AJF, Wessler SR, Lewontin RC, Carroll SB. Introdução à Genética. 9ª ed. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2008.
