replicação

replicação
Topologia dos ácidos nucléicos
Supercoiling: DNA dupla fita está enrolado no espaço
ao redor de seu próprio eixo.
A síntese de DNA é semidescontinua
Todas as DNA
polimerases
precisam de um
grupo 3'-OH
para estender a
cadeia de DNA
Como, então, se
inicia a síntese
de DNA?
Uma enzima
chamada primase
(insensível à
rifampicina)
sintetiza um
PRIMER de RNA
tanto na fita
lider como nos
fragmentos de
Okasaki
Uma RNA polimerase pode sintetizar também um
primer da fita líder
Todas as DNA polimerases conhecidas são capazes de estender fitas
de DNA apenas na direção 5' 3'
Como, então, se dá a síntese na direção 3' 5' da forquilha de
replicação?
O que ocorre é uma replicação descontínua numa direção e contínua
na outra; os fragmentos (de Okasaki) são unidos mais tarde por uma
ligase
PROTEÍNA
FUNÇÃO
DNA girase
SSB
HU
Desespiraliza o DNA
Ligação e estabilização da fita simples do DNA
Fator de iniciação
Ligação e estabilização do DNA (semelhante a histonas)
PriA
PriB
PriC
DnaB
DnaC
DnaT
Primase (iniciase)
DNA polimerase III
DNA polimerase I
DNA ligase
Ter
Montagem do primosso, 3'5' helicase
Montagem do primossomo
Montagem do primossomo
3'5' helicase (desespiraliza o DNA)
Chaperona DnaB
Auxilia o DnaC na liberação do DnaB
Síntese do primer de RNA
Elongação (síntese propriamente dita do DNA)
Elimina o primer de RNA, preenchendo com DNA
Liga covalentemente os fragmentos de Okazaki
Término
DnaA
Tipos de RNA
•
•
•
•
•
•
tRNA
rRNA
mRNA
snRNA
miRNA
siRNA
Principais tipos de RNA
5’
tRNA
5´
mRNA
3’
Aminoácid
o 3´
rRNA
Anticódon
RNAt
RNA polimerase
ribossomo
RNAm
• A maioria dos genes eucarióticos é de
mosaicos de introns e exons.
siRNA
2002: revista Science
São RNai (interferência)
Causa a supressão de certos genes
Usado em laboratório de biotecnologia para estudar a
expressão dos genes
Aplicações médicas: siRNA pode proteger o fígado do
rato contra hepatite
RNAi se liga à RNA formando uma dupla fita.
A dupla fita será degradada e com isto não haverá
tradução (silenciamento do gene)
snRNA
• Small nuclear
• Encontrado no nucleo das cel.
eucarióticas
• É combinado com pequenas
proteínas formando snRNA
(“snurps”)
• Ajuda no processamento do
mRNA inicial transcrito
• Lúpus: doença auto imune
envolvendo o processamento de
RNA
RNAm
• 5-10% do RNA total
• Reflete a sequência de bases do DNA
• Contem introns: que não codificam uma
proteína
• São removidos por “splicing”
• Possuem cap 5’
• Possuem poliA 3’
Controle da TRANSCRIÇÃO
Operon LAC
prion
Prion: Proteinaceous e Infection,
proteinaceous infections particles
•
•
•
•
agregado supramolecular acelular, composto
por proteínas com capacidade de modificar
outras proteínas, tornando-as cópias das
proteínas que o compõem.
não possui ácido nucleico (DNA ou RNA).
São conhecidos treze tipos de prions, das
quais três atacam fungos e dez afetam
mamíferos; dentre estes, sete têm por alvo a
nossa espécie.
causadores de várias patologias, como a
encefalopatia espongiforme bovina
(vulgarmente conhecida como "doença da
vaca louca") e a doença de Creutzfeldt-Jakob
(DCJ). Todas as doenças supostamente
causadas por príons afetam a estrutura do
cérebro ou dos tecidos neurais, não possuem
cura e são sempre fatais.
• descobertos por Stanley Prusiner:
bioquímico da Universidade da Califórnia.
The Nobel Prize in
Physiology or Medicine
1997.
"for his discovery of Prions
- a new biological principle
of infection"
disease (scrapie PrP = PrPSc) and normal (PrP
= PrPc).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gene: prinp, que sintetiza a "proteína príon celular" (também chamada "PrPc"), presente em
todas as células do corpo.
A PrPc, em condições normais, é capaz de proteger os neurônios da morte e diferenciação
neuronal.
uma mutação no gene, que faz com que seja formado um PrPc defeituoso, e que leva às
chamadas doenças priônicas.
atua ainda como um “molde” que, ao entrar em contato com o PrPc presente nas células, faz
com que a proteína normal se altere, tornando-a também um prion.
Nenhuma defesa imunológica consegue eliminar o prion do organismo. Ele causa
aglomerados no cérebro, em estruturas denominadas "placas amilóides". Essa acumulação
é tóxica e provoca a morte de muitos neurônios (quadro semelhante ao do "Mal de
Alzheimer").
Sua proliferação é extremamente rápida e causa as denominadas encefalopatias
espongiformes, doenças cujo sintoma mais comum é a demência.
Os prions são os menores agentes patogênicos conhecidos e podem ser observados apenas
com a ajuda dos mais potentes microscópios eletrônicos.
Os príons patogênicos são formas alteradas de proteínas normais as quais estão presentes
no cérebro de mamíferos.
Os príons foram identificados como causadores de várias doenças neurológicas letais,
geralmente com períodos de incubação prolongados, que antes eram atribuídas a vírus de
lenta proliferação
A infecção pelas proteínas patogênicas
pode se dar, mais comumente, por cinco
formas:
•
•
•
•
•
hereditariedade;
uso de material cirúrgico contaminado;
consumo de carne de animais infectados;
mutação eventual;
uso de hormônios
Como se dá a morte celular desencadeada pela
infecção priônica?
• As moléculas de príon patogênicas, diferentemente da forma celular
(globular), são amilóides.
• Em outras palavras, elas formam naturalmente grandes agregados
insolúveis e fibrosos de proteína.
• Não se sabe ao certo exatamente como essas proteínas causam
doenças, mas acredita-se que elas se acumulem nos lisossomos,
posto que também seriam mais resistentes à ação de proteínases K
(em relação à PrPc).
• Assim, o acúmulo protéico nos lisossomos causaria o rompimento
destas organelas e a conseqüente digestão citoplasmática, levando à
morte das células afetadas.
• Formar-se-iam, dessa forma, os grandes espaços no tecido nervoso
doente, característicos das encefalopatias espongiformes.
Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis
(proteínas de príon, PPr)
•
•
•
•
Scrapie
Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ)
Kuru
Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE) ou Mal da
Vaca-Louca
• Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Familiar Fatal
Kuru:
• é uma doença cerebelar subaguda com ataxia (perda da
coordenação muscular) e de rápida evolução (1 ano até o
óbito), com apresentação de tremor.
• Acomete crianças e mulheres adultas, e se acredita ser
disseminada pelos rituais de canibalismo da tribo Fore, que
habita uma região da Papua-Nova Guiné.
• As maiores quantidades de tecido cerebral são dadas às
criança e às mulheres, justificando a epidemiologia da
doença.
• Atualmente, a cessação da prática de canibalismo fez com que
o Kuru quase desaparecesse
Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD):
• têm sido encontrada em diversas partes do mundo, com uma incidência
anual de 0,5 caso por milhão de pessoas. Acredita-se que 10 a 15% dos
casos da doença sejam hereditários.
• Na maioria dos pacientes ocorre, de forma progressiva, um prejuízo
mental, embora cerca de 20% dos pacientes tenham uma fase inicial
extremamente rápida (alguns dias).
• A tríade clínica é de demência progressiva, mioclonias (contrações rápidas
das extremidades e do tronco causando movimento involuntário dos
membros e do corpo) e eletroencefalografia típica.
• Embora o quadro da CJD seja muito característico, outras doenças podem
produzir quadros semelhantes.
• A doença que mais comumente se confunde com CJD é a doença de
Alzheimer (DA), especialmente a DA familiar, com presença de mioclonias.
• A CJD é considerada a vertente humana da famigerada doença da vaca
louca.
Príon normal (esquerda) e infeccioso (direita).
• Em 1986 surgiu no Reino Unido e se disseminou para outros
países da Comunidade Européia , devido à reciclagem, sem
controle, de carne, ossos, sangue e vísceras usados na
fabricação de ração animal.
• Em 1995, um inglês de 19 anos foi a primeira vítima da
doença de Creutzfeldt-Jakob cuja origem foi atribuída à
ingestão de carne contaminada.
•
•
•
•
•
•
É uma moléstia crônica
degenerativa que afeta o sistema
nervoso dos bovinos provocando
o descontrole motor.
As células morrem, e o cérebro
fica com aparência de esponja.
A vaca passa a agir como se
estivesse enlouquecida.
A doença também pode se
manifestar em seres humanos,
conhecida como: “doença de
Creutzfeldt-Jakob” e em ovinos
onde a doença é conhecida
como "scrapie”.
O agente causador da doença
não é um vírus, bactéria ou
parasita.
Trata-se de uma proteína
anormal chamada príon.
Tradução de proteínas
•
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•
•
Fases:
1) ativação dos aa
2) iniciação
3) elongação
4) terminação
5) modificações pós traducionais
Chaperonas: impede a agregação de proteínas recém
formadas até que elas se dobrem em suas formas
ativas (ajuda na formação da estrutura terciária)
CODIGO
GENÉTICO
eucarioto
MEDICAMENTOS QUE AGEM NA
REPLICAÇÃO e TRANSCRIÇÃO
Inibição da síntese de DNA:
• Novobiocina: se liga a DNA girase (DNA girase ou
topoisomerase II), afetando o desenovelamento do
DNA, impedindo sua replicação.
• quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicação
e transcrição
• Rifampicina: se liga à RNA polimerase, bloqueando a
transcrição
quinolonas
indicados principalmente em infecções complicadas das vias urinárias; e, são também no
tratamento de infecções provocadas pelo Pseudomonas aeruginosa como em infecções
respiratórias e otite externa; osteomielite bacilar Gram-negativa crônica; e salmonelas
Os quinolônicos ou quinolonas são subdivididos em não fluorados, e, fluorados.
•
•
•
Os quinolônicos não fluorados são:
ácido nalidíxico (Wintomylon);
ácido oxolínico (Urilin);
ácido pipemídico (Balurol) (Pipram)
Pipurol); e, rosoxacino (Eradacil).
•
•
•
Os quinolônicos fluorados, também
denominados fluoroquinolônicos ou
fluorquinolonas,
são: Ciprofloxacino (Ciflox) (Procin);
gatinofloxacino (Tequin); levofloxacino
(Levaquim)
(Tavanic); lomefloxacino (Maxaquin);
moxifloxacino (Avalox); norfloxacino
(Floxacin)
(Respexil); ofloxacino (Floxstat) (Oflox);
pefloxacino (Peflacin).
quinolonas
A presença do flúor aumenta a atividade inibidora da DNA-girase e a atividade contra os
estafilococos.
Geralmente via oral (poucos via parenteral, como o ciprofloxacino, e, o levofloxacino)
Os fármacos quinolônicos (fluorados ou não) não devem ser utilizados na gravidez, nem em
fase de lactação, e, inclusive a idade mínima para o uso dos fármacos fluoroquinolônicos é de
18 – 20 anos, pois, pode provocar lesões articulares permanentes, devido a erosão da
cartilagem que tem ocorrido em crianças e adolescentes com estas drogas.
Agentes antivirais
síndrome de imunodeficiência
adquirida (AIDS)
•
•
•
•
descrita pela primeira vez no inicio da década de oitenta em Nova York nos EUA
Grupos de pacientes jovens, homossexuais masculinos, exibiam um complexo de sintomas,
incluindo pneumonia severa causada por Pneumocystis jiroveci (normalmente inofensivo),
sarcoma de Kaposi (forma extremamente rara de câncer), perda de peso súbita,
linfadenopatia e supressão geral da função imune.
Atualmente, acredita-se que o HIV tenha surgido pela mutação de um vírus que era
endêmico em algumas áreas da África Central por muitos anos.
vírus benigno infectando macacos – 1) animais eram mortos, sua pele retirada e sua carne
utilizada para alimentos
-2) outras práticas??????????
•
•
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•
retrovírus do gênero Lentivirus,
que possui duas fitas idênticas de RNA,
a enzima transcriptase reversa, integrase, RNAse, protease
um envelope fosfolipídico e duas glicoproteínas (gp41 e gp120)
Os genes podem ser divididos em dois grupos: os que codificam as proteínas estruturais (gag, pol e
env) e os que codificam proteínas não-estruturais regulatórios (tat, rev), genes acessórios (nef, vif, vpu
e vpr), que não são essenciais
O envelope envolve o nucleocapsídeo viral de formato cônico.
o HIV tem alta variabilidade genética: dentre os mecanismos responsáveis pela geração de
variabilidade esta a transcriptase reversa, que incorpora erroneamente nucleotídeos em cada ciclo
replicativo.
Como o HIV tem 104 pares de bases em seu genoma, pode-se dizer que ocorre uma substituição de
nucleotídeos por genoma a cada ciclo replicativo, fazendo com que a população de retrovírus
contenha pouco ou nenhum genoma idêntico.
Dois tipos virais distintos do HIV foram
identificados:
•
•
HIV-1 é o tipo associado com a doença nos Estados Unidos, Europa, África Central, e outras
partes do mundo, na classificação através de analises filogenéticas estão distribuídos nos
Grupos M (major) O (outlier), e o N (non-N, non-O). O grupo M é o mais prevalente e
subdividido em 11 subtipos (A1, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J, K) e 43 recombinantes .
HIV-2 foi encontrado principalmente em indivíduos infectados na parte ocidental da África e
é muito semelhante ao HIV-1, na medida em que tem o mesmo tropismo por células do
sistema imunológico e provoca a doença que resulta da deficiência imunológica . O HIV-2
pode ser dividido em 7 subtipos de A – G.
HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy – Terapia Anti-retroviral Altamente Eficaz):
-combinação dos inibidores de protease e transcriptase reversa
-efetiva na redução da carga viral plasmática de RNA - HIV-1 para níveis indetectáveis
-barreiras no sucesso a médio e longo prazo do tratamento:
-toxicidade dos medicamentos,
-adesão do paciente
-resistência viral
tratamento do HIV
• inibidores da transcriptase reversa análogos
de nucleosídeos (ITRNs),
• inibidores da transcriptase reversa não
análogos de nucleosídeos (ITRNNs),
• inibidores da protease (IPs),
• inibidores da integrase,
• antagonistas de CCR5
• inibidores de fusão (IsF)
Inibição de transcriptase
reversa
• atualmente, no mercado, existem oito
medicamentos
•
•
•
•
•
•
•
zidovudina (AZT),
estavudina (d4T),
zalcitabina (ddC),
lamivudina (3TC),
didanosina (ddI),
abacavir (ABC),
emtricitabina (FTC)
• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
• tratamento com não análogos de
nucleosídeos, capazes de inibir a enzima
transcriptase reversa
• existem no mercado três medicamentos:
nevirapina (NVP)
• efavirenz (EFZ)
• delavirdina.
Inibidores da enzima protease
• São dez os medicamentos existentes no mercado:
•
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•
•
•
•
•
•
saquinavir (SQV)
ritonavir (RTV)
indinavir (IDV)
lopinavir (LPV/r),
nelfinavir,
amprenavir,
atazanavir (ATV),
fosamprenavir (FPV),
tipranavir
darunavir
Inibidores da Enzima Integrase
• Raltegravir (MK-0518)
• Inibidores de Fusão (IsF)
PRO 542 é uma proteína que foi concebida para inibir a entrada de HIV através da interação com a região
gp120 do HIV com receptores CD4 na superfície dos linfócitos.
BMS 488043 ou 043 é um fármaco experimental anti-HIV em desenvolvimento que visa prevenir a ligação da
molécula gp120 do HIV ao receptor CD4.
Maraviroc : bloquear o receptor CCR5.
Enfuvirtida (T-20): inibe a interação entre os domínios HR1 e HR2, necessários para a fusão viral. Mimetiza a
estrutura da gp41
Agentes anti-retrovirais
Síndrome de lmunodeficiência Adquirida (AIDS): HIV,
antigamente HTLV-Ill, vírus pertencente à família retroviridae.
• Estes fármacos antivirais podem ser agrupados em:
• a) inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa
(zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina e
abacavir);
• b) inibidores não-nucleotídeos da transcriptase reversa
(neviparina, delavidirina e efavirenz);
• c) inibidores da protease do HIV (saquinavir, indinavir,
ritonavir, nelfinavir, lopinavir e amprenavir).
• d) inibidores de integrase: pesquisa em andamento
• e) inibidores de co-receptores
Inibidores nucleotídeos da transcriptase
reversa
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•
Zidovudina:É um análogo sintético da timidina
Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1, HIV-2
Mecanismo de ação e resistência.
No interior da célula, o AZT é fosforilado por uma série de enzimas
timidina quinase), a 5-trifosfato de zidovudina, incorporado na cadeia DNA
pela transcriptase reversa do RNA do HIV. Esta substituição impede o
processo de alongamento da cadeia do DNA. A forma trifosfatada de AZT
inibe fracamente a DNA polimerase celular e a polimerase mitocôndrica.
Absorção, distribuição e eliminação.
Oral: pico de concentração plasmática - uma hora.
atravessa as barreiras hematencefálica e placentária.
metabolizado no fígado e excretado pelos rins.
Efeitos adversos. anorexia, fadiga, cefaléia, mialgia, náusea e insônia,
mielossupressão, anemia, miopatia, hiperpigmentação da unha,
hepatotoxicidade e acidose láctica.
AZT
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•
Derivado do nucleosídeo
3’-azido-3’-desoxitimidina
Tratamento de AIDS
Por não ter 3’ OH não
formam ligação fosfodiester,
impedindo a síntese de ác.
nucleicos
Didanosina:
• é um análogo de nucleosídeo purínico.
• mecanismo de ação:assemelha-se ao do AZT.
• A ddl é um ácido fraco, sendo degradado em baixo pH
estomacal.
• A diarréia é o efeito adverso mais freqüente, enquanto a
neuropatia periférica e a pancreatite são os mais graves.
• A ddl é indicada para o tratamento de adultos e crianças com
infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antiretrovirais (AZT e inibidores da protease).
•
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•
Zalcitabina.
análogo da citosina.
atividade antiviral e seu mecanismo de ação são os mesmos do AZT.
A ddC tem alta biodisponibilidade oral e grande parte inalterada é
recuperada na urina.
• Os principais efeitos adversos são neuropatia, estomatite e pancreatite. A
ddC é indicada em infecções pelo HIV em combinação com AZT e inibidor
de protease (saquinavir).
•
•
•
Estaduvina.
análogo da timidina.
Possui atividade antiviral e mecanismo de ação semelhantes aos dos
outros agentes antivirais anteriormente descritos.
• A neuropatia periférica é o principal efeito adverso, podendo ocorrer
pancreatite e acidose láctica.
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Lamiduvina.
análogo pirimidínico.
E ativo contra HIV-1 , HIV-2 e HBV.
Seu mecanismo de ação é a inibição do alongamento da cadeia de cDNA viral, pela
formação de composto trifosfatado que inibe a transcriptase reversa.
Os efeitos adversos são raros, sendo cefaléia e náusea os mais relatados. Como a
monoterapia da 3TC é pouco eficaz, a combinação com outros agentes antivirais
aprovada no tratamento de infecção pelo HIV em adultos e crianças.
Abacavir.
análogo nucleotídeo carboxíclico mais recentemente introduzido na prática clínica.
Seu mecanismo de ação difere na fosforilação intracelular por enzimas que não
fosforila outros inibidores da transcriptase reversa.
Os efeitos adversos mais comuns são náusea
•
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Inibidores não-nucleotídeos da
transcriptase reversa
Neviparina (dipiridodiazepinona)
é o primeiro inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa
Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1 e várias linhagens de células como linfócito T e
macrófagos.
Mecanismo de ação e resistência.
liga-se diretamente no sítio catalítico da transcriptase reversa, induzindo alterações
conformacionais na enzima. A resistência está associada a mutações na transcriptase reversa.
Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais freqüentes são febre, fadiga, exantema, cefaléia,
sonolência e náusea.
Inibidores da protease
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Saquinavir.
um peptídeo mimético da classe da hidroxietilamina. Foi o primeiro inibidor da protease do
HIV desenvolvido por planejamento racional de fármaco .
Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo de ação e resistência.
A protease do HIV cliva a cadeia de poliproteínas (gag-pol) precursoras de enzimas e
proteínas estruturais para formação do vírus. O saquinavir liga-se ao sítio da protease do HIV
impedindo o processo de maturação viral. A resistência ao saquinavir está associada a
mutação lia protease HIV.
Absorção, distribuição e eliminação.
metabolizado pelas isoformas hepáticas CYP3A4, sendo o fármaco e metabólitos eliminados
primariamente pela bile e pelas fezes.
Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comum são náusea, vômito, diarréia e
desconforto abdominal.
Outros inibidores da protease. Indinavir, ritonavir, nelfinavir e lopinavir são novos iníbidores
da protease que apresentam resultados clínicos promissores.
Idoxuridina
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Atividade antiviral. A IDU inibe a replicação de vários adenovírus, incluindo
herpesvírus e poxvírus.
Mecanismo de ação e resistência: O IDU é convertido enzimaticamente em
nucleotídeo. O nucleotídeo formado age como inibidor competitivo, análogo da
timidina, durante a biossíntese do DNA. Compete, portanto, com a fosforilação da
timidina na síntese de DNA, incorporando-se ao DNA viral e celular.
Conseqüentemente, o efeito viraI do lDU resulta da quebra cromossômica e de
alterações na síntese de proteínas virais.
Absorção, distribuição e eliminação.Pela administração IV, mostra vida média de
30 minutos com 20% de excreção urinária. Portanto, no homem é rapidamente
excretado e metabolizado.
Efeitos adversos. Os efeitos adversos do IDU incluem dor, prurido e edema nos
olhos e pálpebras.
Vidarabina
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adenosina-arabinosídeo
Atividade antiviral. A vidarabina é ativa contra vírus de DNA como herpesvírus, poxvírus e hepdanavirus.
Mecanismo de ação e resistência. Sua atividade antiviral parece ser devida ao bloqueio da síntese de DNA, tanto na
célula hospedeira como no vírus, possivelmente pela inibição da ribonucleotídeo redutase pelo nucleotídeo adenosina
arabinosídeo 5’-trifosfato. Dentro da célula, o Ara A é fosforilado no correspondente nucleotídeo citado, que age como
competidor seletivo inibidor da DNA polimerase viral, sendo incorporado em DNA viral e celular.
A resistência é devida a mutações na DNA polimerase viral, que pode ser selecionada in vitro.
Efeitos adversos. Doses usuais do Ara A (até 15 mg/kg/dia) estão associadas a leve toxicidade como inapetência,
náuseas, vômitos e diarréia em 20% dos casos. Maiores concentrações se associam em 2 a 10% dos pacientes à
toxicidade neurológica com tremores, parestesias, alucinações, mioclonias, alterações de eletroencefalograma,
confusão mental, ataxia, convulsões e encefalopatía grave acompanhada de coma; podem surgir ainda perda de peso,
megaloblastose, leucopenia e trombocitopenia. Os efeitos adversos neurológicos podem surgir alguns dias após o início
da terapia, são usualmente reversíveis e podem ser potencializados por nefropatia e hepatopatia de base. Outros
efeitos adversos incluem elevação de bilirrubina e aspartato aminotransferase, exantema, prurido e dor no local da
infusão.
Em modelos animais, o Ara A tem mostrado propriedades teratogênicas, mutagênicas e carcinogênicas.
]Trjfluridina. Tem ação semelhante ao IDU, sendo o monofosfato fosforilado em trifosfato, o qual se incorpora ao DNA
viral, causando uma transcrição defeituosa do RNA mensageiro viral e a produção de proteínas virais incompetentes.
Agentes antiinfluenza
•
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•
•
•
•
Amantadina. É uma amina primária de estrutura simétrica (1 -adamantanamina), usada clinicamente como cloridrato
Mecanismo de ação e resistência. Não afeta adsorção do vírus, nem a replicação viral. É possível que iniba o transporte
do vírus dentro da célula. Há evidências que atue em fase precoce da penetração ou na decapsidação do vírus RNA. daí
a relativa ausência de toxicidade na célula hospedeira. Em 1963 foi descoberta sua atividade antiinfluenza, embora
cepas antigênicas possam se tornar rapidamente resistentes in vitro.
Amantadina
Efeitos adversos: cefaléia, tonturas, insônia, nervosismo, dificuldade em concentração e desorientação. Efeitos como
insônia, diminuição da concentração e vertigem têm sido relatados por outros autores em 6 a 33% dos pacientes. Com
doses maiores têm sido também relatados: distúrbios de sistema nervoso central (confusão mental, depressão, ataxia,
sonolência, tremores, convulsões e coma), queixas abdominais, secura de boca, prurido, dificuldades visuais, cefaléia,
edema, febre, queixas urinárias e torácicas, perda de voz e abulia.
Usos terapêuticos.
Osceltamivir e zanamivir. São agentes antiinfluenza recentemente introduzidos na prática clínica para a profilaxia e o
tratamento da influenza.
Outros agentes antivirais
Ribaverina
•
um nucleosídeo sintético análogo à guanosina , convertido em sua forma ativa por fosforilação . É obtido
de cepas de Strcptococcus candidus, de amplo espectro.
•
Atividade antiviral. A ribaverina inibe a replicação de vários vírus DNA e RNA, incluindo herpesvírus,
poxvírus e retrovírus
•
Mecanismo de ação e resistência. Dentro da célula é metabolizado por fosforilação,deribosilação e
hidrólise, dando origem a ribavirina 5’-monofosfato, que inibe a enzima inosina mono- fosfato
dehidrogenase (que existe só na célula viral), interferindo com a biossíntese dos nucleotídeos da
guanosina, dos quais depende a síntese de RNA mensageiro viral. Em outras palavras, inibe a síntese de
RNA e de DNA e a síntese protéica, impedindo a produção de partículas virais infecciosas, por inibir
precocemente a replicação. Por outro lado, a inibição da RNA polimerase do vírus da influenza ocorre após
conversão da ribavirina em seu derivado 5-trifosfato. Tem toxicidade mínima na síntese de DNA celular.
Ainda não foi atribuída resistência viral ao fármaco.
•
Usos terapêuticos. O espectro da ribaverina é para algumas viroses DNA e RNA
•
A terapia através do aerossol parece ser a maneira mais eficaz para se tentar melhorar os sintomas e as
manifestações da influenza A. Da mesma forma, a utilização em aerossol tem se mostrado eficaz no
tratamento da paraínfluenza e vírus sincicial respiratório.
Já os estudos no herpes simples genitaL hepatite B e influenza A e B, utilizando-se a ribavirina por via oral
na dose de até 1 g/dia, por cinco dias, têm-se mostrado inconclusivos.
•
•
•
Interferons
são citocinas que apresentam ações antiviral, imunomoduladora e antiproliferativa. O
interferon é produzido pelas células ( ex. linfócitos e macrófagos) em resposta a infecções
virais e por outros parasitas intracelulares facultativos ou obrigatórios.
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Tipos de interferon. Atualmente são classificados três tipos de interferon, com estruturas
moleculares e propriedades diferentes:
1. interteron alfa : antigamente conhecido como interferon tipo 1, é produzido por
leucócitos no sangue periférico (linfócitos), baço, células linfóides e linhagens linfoblastóides;
2. interferon beta : também conhecido como interferon tipo 2, é produzido por linhagens
diplóides de fibroblastos humanos;
3. interferon gama : conhecido inicialmente como interferon imune, é produzido por
linfócitos sensibilizados em resposta a mitógenos, antígenos e citocinas específicas.
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Mecanismo de ação.
sinalizam a produção de várias proteínas antivirais.
Os efeitos dos interferons na resposta imune se resumem em modulação da
anticorpogênese. inibição da resposta mitogênica dos linfócitos, ativação dos macrófagos e
da atividade dos linfócitos T killer.
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Efeitos adversos.
Os efeitos adversos do interferon alfa incluem febre, cefaléja, dor local, anorexia,
fadiga, confusão, mal-estar e linfocitopenia, que surgem geralmente duas a quatro
horas após administração de doses altas. Essas reações são reversíveis e pode se
estabelecer tolerância após alguns dias. Outros efeitos podem ocorrer, distúrbios
gastrintestinais, perda de peso, perda de cabelo (alopecia).
Dos efeitos adversos, é preocupante o estado letárgico que aparece após uma
semana de administração, com profunda anorexia e sonolência. Pode ainda ser
demonstrada a diminuição de anticorpos no organismo e da atividade de enzimas
hepáticas.
Usos terapêuticos.
Os interferons são usados no tratamento de várias infecções virais, como HBV, HCV
e AIDS: na hepatite crônica pelo vírus B, cuja terapia a longo prazo mostrou
beneficio no sentido delimitar a infectividade do portador e erradicar a infecção
crônica. Os interferons alfa-2 beta e alfa mistos são aprova dos no tratamento da
hepatite C crônica.
Como agente antiviral também mostra certo benefício em pacientes co rinovírus
tipo 4, com varicela, com herpes zoster e herpes simples. Já na citomegalovirose
congênita ou adquirida seus efeitos não são tão significativos.