Psicofarmacologia

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Psicofarmacologia
Princípios da Neurotransmissão Química
A psicofarmacologia moderna é, em grande parte, a história da neurotransmissão
química. Para compreender as ações das drogas sobre o cérebro, para alcançar o impacto
das doenças sobre o sistema nervoso central (SNC) e para interpretar as conseqüências
comportamentais dos medicamentos psiquiátricos, deve-se dominar a linguagem e os
princípios da neurotransmissão química. A importância deste fato não pode ser
subestimada pelo estudante de psicofarmacologia. Importantes conceitos apresentados
neste texto ajudarão o leitor a entender a neurociência de como as drogas agem sobre o
SNC.
Neurônio
O Neurônio é a unidade sinalizadora do sistema nervoso. É a célula especializada,
com vários prolongamentos para a recepção de sinais e um único para a emissão de sinais.
Sua estrutura interna é semelhante à das demais células animais, com algumas
peculiaridades próprias de sua natureza sinalizadora.
O sistema nervoso não é constituído apenas de neurônios, mas também de outra
família de células chamadas coletivamente de neuroglia, ou células da glia (conjunto
polivalente de células não neuronais, cujas funções permitem garantir a infra-estrutura
para o funcionamento dos neurônios, como por exemplo, sustentação e nutrição).
O neurônio é constituído pelas seguintes partes:

Corpo celular (onde se encontra o núcleo celular),

Dendritos,

Axônio, e

Terminais sinápticos.
O impulso nervoso
A formação de impulsos elétricos na membrana do neurônio torna-se possível pelo
fato de a mesma se achar permanentemente polarizada, com cargas elétricas negativas
predominando no interior da célula em relação à face externa da membrana. Isso se dá
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porque as concentrações de íons são diferentes no meio intra e extracelular. O íon sódio
(Na+), por exemplo, existe em concentrações 10 vezes maiores no meio externo do que
no fluído intracelular, e o inverso se dá com o íon potássio (K+).
O impulso nervoso nada mais é que uma onda propagada de despolarização, causada
pela abertura súbita de diversos canais de Na+ do exterior para o interior da célula, com
conseqüente diminuição da negatividade elétrica da face interna da membrana. Essa
descarga é denominada potencial de ação, que provoca grandes alterações do campo
elétrico na membrana da célula. Assim, o potencial de ação se propaga como o fogo num
pavio a partir do corpo celular até os terminais nervosos.
A figura abaixo representa o esquema de como ocorre o impulso nervoso no neurônio
(despolarização).
A figura abaixo apresenta a comunicação entre neurônios, esquematicamente.
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Vamos nomear as partes do neurônio?
c
e
b
d
a
a ........................................................
b ........................................................
c .........................................................
d .........................................................
e .........................................................
f - faça uma seta indicando o sentido (direção) do impulso nervoso no neurônio.
Corpo celular do neurônio, no qual se encontra o núcleo (que contém material genético DNA), o retículo endoplasmático rugoso (sintetizador de proteínas), o parelho de Golgi
(formador das vesículas secretoras) e mitocôndrias (fornecem energia para as reações
químicas que aí se processam).
Dendritos – organizados para captar informações vindas de outros neurônios.
Axônio – especializado em gerar e conduzir o potencial de ação (canais de Na+ e K+). A
transmissão do impulso elétrico se dá de forma SALTATÓRIA (bainha de mielina) o que
aumenta bastante a velocidade de condução.
Terminais sinápticos – cada um desses terminais pode realizar contatos pré-sinápticos
com outros neurônios.
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Comunicação entre os neurônios
Os neurônios são capazes de: receber, integrar e transmitir informações sob a
forma de sinais eletroquímicos. Tal capacidade é essencial para o funcionamento do
sistema nervoso.
Os neurônios enviam impulsos elétricos de uma parte à outra da mesma célula,
através de seus axônios, mas estes impulsos elétricos não saltam diretamente de um
neurônio para outro. Os neurônios se comunicam por meio da liberação do MENSAGEIRO
QUÍMICO, ou NEUROTRANSMISSOR (NT), para os receptores do segundo neurônio. A
comunicação entre os neurônios é, portanto, química e não elétrica. Ou seja, o impulso
elétrico no primeiro neurônio é convertido em sinal químico na sinapse existente entre
ele e o segundo neurônio, em um processo denominado neurotransmissão química. Isso
ocorre predominantemente em uma direção, ou seja, é uma transmissão unidirecional.
Os neurotransmissores ficam armazenados dentro de vesículas sinápticas nos
neurônios pré-sinápticos. Os impulsos nervosos ao chegarem aos terminais sinápticos
promovem a fusão de algumas vesículas com a membrana pré-sináptica, esvaziando seu
conteúdo no espaço extracelular existente entre a membrana pré e pós-sináptica,
denominado fenda sináptica. Dá-se assim a liberação do neurotransmissor.
A comunicação entre neurônios dá-se, basicamente, através das sinapses. Locais
especializados que conectam dois neurônios. Estes estão organizados para poder enviar e
receber informações sinápticas de outros neurônios.
Uma vez na fenda sináptica, os neurotransmissores têm acesso aos sítios
receptores, situados na membrana pós-sináptica. Os Receptores são estruturas
especializadas que lhes permitem reconhecer especificamente um neurotransmissor,
assim como uma fechadura recebe a sua chave.
A figura abaixo apresenta um esquema da comunicação química entre neurônios.
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Vamos nomear as partes de uma fenda sináptica?
a ........................................................
b ........................................................
c .........................................................
d .........................................................
e .........................................................
f .........................................................
g ..........................................................
Os neurotransmissores podem gerar sinais rápidos ou lentos
Alguns sinais de neurotransmissores são de início muito rápido, começando
milissegundos após os receptores serem ocupados pelo neurotransmissor. Esses
neurotransmissores rápidos alteram a conformação dos receptores abrindo canais
iônicos específicos (Cl- cloro, Na+ sódio e K+ potássio), sendo denominados ionotrópicos.
Trata-se então de uma transmissão sináptica excitatória ou inibitória.
Por outro lado, os sinais de outros neurotransmissores podem ser mais lentos.
Esses neurotransmissores de inicio lento são denominados neuromoduladores. Esses
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neuromoduladores têm início lento, entretanto possuem ação prolongada. Como por
exemplo, as monoaminas noradrenalina (NA), dopamina (DA), serotonina (5-HT) e a
acetilcolina (Ach). Embora seus sinais possam demorar vários segundos para se
desenvolver, as cascatas bioquímicas que desencadeiam podem durar dias.
 Rápidos
 Glutamato - EXCITÁTORIO
 GABA (Ácido Gama-aminoburtírico) – INIBITÓRIO
 Lentos
 NEUROMODULADORES (NA, DA, 5HT e Ach)
O desenho abaixo apresenta um esquema visual sobre a neurotransmissão rápida e lenta
entre os neurônios.
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Faça um esquema de como ocorre a neurotransmissão eletroquímica.
Atuação das drogas no SNC
Existem duas formas de atuação das drogas no SNC, através dos AGONISTAS e dos
ANTAGONISTAS.
AGONISTAS
 São substâncias/drogas que possuem capacidade/afinidade de se ligar de forma
específica e reversível aos receptores, desencadeando uma série de eventos.
ANTAGONISTAS
 São substâncias que bloqueiam as ações dos agonistas, entretanto os antagonistas
somente têm efeito na presença dos agonistas.
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Princípios de Farmacocinética
Farmacocinética
Estuda como o organismo processa a droga, compreendendo seu movimento
dentro do corpo:
 Absorção *
 Metabolização
 Excreção
Farmacodinâmica
Estuda os efeitos da droga sobre o organismo (mecanismos de ação),
principalmente o cérebro.
*As membranas celulares constituem-se em “barreira comum” para o movimento dos fármacos no
organismo. A entrada das drogas no SNC é limitada pela presença da Barreira
Hematoencefálica. Na inexistência de mecanismos específicos de transporte ativo, apenas
drogas lipossolúveis conseguirão passar com facilidade por essa barreira.
A Farmacopéia de Deus
Alguns neurotransmissores naturais podem ser similares às drogas que utilizamos.
Por exemplo, sabe-se que o cérebro fabrica sua própria morfina (isto é, a betaendorfina) e sua própria maconha (isto é, a anandamida). O cérebro pode até mesmo
fabricar seus próprios antidepressivos, seus próprios ansiolíticos e seus próprios
alucinógenos. As substâncias químicas (drogas) com freqüência simulam os
neurotransmissores naturais. Os neurotransmissores cerebrais mais importantes são:
Aminas:
Acetilcolina (Ach)
Dopamina (DA)
Noradrenalina (NA)
Serotonina (5-HT)
Aminoácidos:
Ácido gama-aminobrutírico (GABA)
Ácido glutâmico (glutamato)
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Dopamina – DA
Produção da DA
A DA é produzida nos neurônios dopaminérgicos a partir do AA (aminoácido)
precursor tirosina (Tir).
Destruição da DA
As principais enzimas destrutivas da DA são monoamina oxidase (MAO) e a
catecol-O-metil transferase (COMT).


Intracelular – MAO (Monoamina oxidase)
Extracelular – COMT (catecol-O-metil transferase)
Quatro vias Dopaminérgicas essenciais
a) Via Nigro estriatal (se projeta da substância negra aos gânglios da base) é parte do
sistema nervoso extrapiramidal e desempenha papel-chave na regulação dos
movimentos. Quando a DA está deficiente, pode provocar tremor, rigidez e acatisia
(incapacidade de se manter quieto) e bradicinesia (dificuldade de se iniciar o
movimento), isto está presente no parkinsonismo. Quando a DA está em excesso,
pode ocasionar movimentos hipercinéticos como tiques e discinesias (movimentos
involuntários).
b) Via Mesolímbica (se projeta da ATV – área tegmental ventral do mesencéfalo para o
núcleo accumbens). Essa via faz parte do sistema límbico do cérebro que se acredita
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estar envolvida em muitos comportamentos, como sensações prazerosas, a poderosa
euforia das drogas de abuso (via do reforço ou do prazer), bem como os delírios e
alucinações da psicose (sintomas positivos da esquizofrenia).
c) Via Mesocortical (também se projeta da ATV do mesencéfalo), mas envia seus
axônios para o córtex límbico, onde podem desempenhar um papel na mediação dos
sintomas negativo e cognitivos da esquizofrenia (embotamento afetivo, isolamento social,
indiferença, apatia, anedonia)
d) Via Tuberoinfundibular (se projeta do hipotálamo para a glândula pituitária anterior),
está relacionada aos hormônios.
Faça um esquema da bomba de transporte da DA apontando as suas principais
características.
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Noradrenalina – NA
Produção da NA
A NA é produzida nos neurônios noradrenérgicos a partir do AA precursor
tirosina (Tir).
Destruição da NA
As principais enzimas destrutivas da NA são monoamina oxidase (MAO) e a
catecol-O-metil transferase (COMT).


Intracelular – MAO (Monoamina oxidase)
Extracelular – COMT (catecol-O-metil transferase)
Vias Noradrenérgicas
A maioria dos corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos no cérebro localizase no tronco cerebral, na região denominada locus coeruleus. Principal função do locus
coeruleus é determinar se a atenção esta dirigida ao ambiente externo ou aos sistemas
internos do corpo. Assim pode-se reagir a uma ameaça advinda do ambiente ou a sinais
como a dor advinda do corpo.
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Principais ações da NA:
a) Córtex frontal
 Humor, atenção e funções cognitivas
b) Córtex límbico
 Emoções
 Energia Psicomotora (fadiga, agitação, lentificação)
c) Cerebelo

Tremores
d) Tronco encefálico
 Aumento da pressão arterial, taquicardia
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
c
a
b
a
a
a
a
a
da
a
aa
a
a
a
a
a NA apontando as suas principais
Faça um esquema da bomba de transporte da
características.
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Acetilcolina - ACh
Produção da Ach
A Ach é produzida nos neurônios colinérgicos a partir de dois precursores, colina e
acetilcoenzima A (AchCoA).
Destruição da Ach
A Ach é destruída por uma enzima chamada acetilcolinesterase (AchE).

Intracelular e Extracelular – AChE (Acetilcolinesterase).
O núcleo basal de Meynert, localizado no prosencéfalo basal, é o principal local onde se
situam os corpos celulares colinérgicos dos axônios que se projetam para o hipocampo e
amigdala, bem como através do neocórtex.
Vias colinérgicas partem do Núcleo Basal de Meynert ao:




Hipocampo
Amígdala
Córtex frontal
Neocórtex
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Suspeita-se que o distúrbio da memória de curto prazo na doença de Alzheimer se
deva à degeneração desses neurônios colinérgicos em particular.
Receptores ACh
Existem diversos receptores de Ach, dos quais os subtipos mais importantes são
os nicotínicos e os muscarínicos. Talvez seja o receptor muscarínico o mais importante
que medeia às funções da memória na transmissão colinérgica em locais do córtex. Os
receptores nicotínicos estão relacionados com a parte neuromuscular mais periférica
(psicomotricidade).
Faça um esquema da bomba de transporte da Ach apontando as suas principais
características.
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Serotonina – 5-HT (5-hidroxitriptamina)
Produção da 5-HT
A 5-HT é produzida a partir do AA precusor triptofano (Trip).
Degradação da 5-HT
A 5-HT é destruída pela enzima monoamina oxidase (MAO).

Intracelular – MAO (Monoamina oxidase)
Vias Serotoninérgicas
O quartel general dos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos localiza-se
na região do tronco cerebral denominada núcleo da rafe.
Principais ações da 5HT a partir do núcleo da rafe:
a) Córtex frontal
 Podem ser importantes na regulação do humor.
b) Gânglios da Base
 Podem ajudar a controlar os movimentos, bem como as compulsões e
obsessões (TOC)
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c) Sistema Límbico
 Podem estar envolvidos na ansiedade e no pânico.
d) Hipotálamo

Podem regular o apetite e o comportamento alimentar.
e) Tronco cerebral
 Centros do sono regulam o sono. E os neurônios serotininérgicos da
medula espinhal podem ser responsáveis pelo controle de
determinados reflexos medulares da resposta sexual, como orgasmo
e a ejaculação.
a
b
c
d
e
Faça um esquema da bomba de transporte da 5-HT apontando as suas principais
características.
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GABA (ácido gama-aminobutírico)
Produção do GABA
O GABA é sintetizado a partir do AA precursor glutamato.
Destruição do GABA
A ação do GABA é interrompida por sua destruição enzimática por intermédio do
GABA-transaminase (GABA T).
 Intracelular – GABA T
Receptores do GABA
O neurotransmissor dos neurônios GABAérgicos é o GABA. Os receptores do GABA
também regulam a neurotransmissão GABAérgica.
Há dois subtipos conhecidos de receptores nesse sistema, GABA A e GABA B.
Esse complexo de receptores é hipoteticamente responsável, em parte, pela mediação de
amplo espectro de atividades do SNC como convulsões, efeitos de drogas
anticonvulsivantes e efeitos comportamentais do álcool, além dos conhecidos efeitos
ansiolíticos, hipnótico-sedativos e relaxantes musculares dos benzodiazepínicos.
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 GABA A – são os guardiões do canal de cloro. Eles são alostericamente
modulados (outro local, atua indiretamente) por um conjunto de receptores
vizinhos, inclusive o bem conhecido receptor de BZD (benzodiazepínicos).
 GABA B – não é alostericamente modulado pelos BZD, porém, liga-se
seletivamente ao relaxante muscular (baclofen). Sua função fisiológica não é
bem conhecida ainda, mas não parece estar intimamente associada aos
transtornos de ansiedade ou aos ansiolíticos.
Faça um esquema da bomba de transporte da GABA apontando as suas principais
características.
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Glutamato (ácido glutâmico)
O glutamato é um aminoácido (AA) neurotransmissor. Sua utilização predominante
não é como neurotransmissor, mas como aminoácido de síntese protéica.
Produção do glutamato (glu)
O glutamato é sintetizado a partir da glutamina.
Remoção do glutamato (glu)
As ações do glutamato são interrompidas não por ação enzimática, como em outros
neurotransmissores, mas por recaptação por intermédio de duas bombas de transporte.
A primeira é um transportador glutamato pré-sináptico e a segunda bomba de transporte
localizada na célula da glia vizinha.

Transportador de glutamato – (bomba de transporte, neurônio pré-sináptico e
célula da glia).
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Receptores de glutamato
Existem vários tipos de receptores de glu, incluindo 3 que são ligados a canais iônicos e
um metabotrópico:




NMDA – N-metil-d-aspartato
AMPA – ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolpropiônico
Kainato
Metabotrópico (ligado a proteína G)
Neurotransmissão excessiva – Isso pode ocorrer durante a produção de vários
sintomas mediados pelo cérebro, incluindo ataques de pânico. Poderia ocorrer também
durante mania, sintomas positivos de psicose, convulsões e outros sintomas patológicos
mediados por neurônios. A liberação extra de glutamato causa ocupação adicional dos
receptores pós-sinápticos de glutamato, abrindo mais canais de cálcio e permitindo que
mais cálcio penetre no dendrito. Embora esse grau de neurotransmissão excessiva possa
estar associado a sintomas psiquiátricos, na verdade não danifica o neurônio.
Faça um esquema da bomba de transporte da glutamato apontando as suas principais
características.
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Algumas definições importantes
Drogas - de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS, 1981):
“qualquer entidade química ou mistura de entidades (mas outras que não aquelas
necessárias para a manutenção da saúde como, por exemplo, água e oxigênio) que
alteram a função biológica e possivelmente a sua estrutura.”
Outra definição encontrada em muitos livros é:
“qualquer substância capaz de modificar a função de organismos vivos, resultando
em mudanças fisiológicas ou de comportamento.”
Drogas Psicoativas – segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS, 1981):
“são aquelas que alteram comportamento, humor e cognição”.
Isso significa, portanto, que essas drogas agem preferencialmente nos neurônios,
afetando o Sistema Nervoso Central.
Drogas Psicotrópicas - pela OMS (1981), são aquelas que:
“agem no Sistema Nervoso Central produzindo alterações de comportamento,
humor e cognição, possuindo grande propriedade reforçadora sendo, portanto,
passíveis de auto-admisnitração” (uso não sancionado pela medicina). Em outras
palavras, essas drogas levam à dependência.
Drogas de abuso – definidas em livros de Farmacologia como sendo:
“qualquer substância (tomada através de qualquer forma de administração) que
altera o humo, o nível de percepção ou o funcionamento do Sistema Nervoso
Central (desde medicamentos até álcool e solventes)”.
Conceitos sobre o uso, abuso e dependência de substâncias psicoativas, de acordo com a
classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS).
 Uso na vida – qualquer uso (inclusive um único uso experimental) alguma vez
na vida;
 Uso no ano – uso, ao menos uma vez, nos últimos 12 meses;
 Uso no mês – uso, ao menos uma vez, nos últimos 30 dias;
 Uso freqüente – uso, em 6 ou mais vezes, nos últimos 30 dias;
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 Uso pesado – uso, em 20 ou mais vezes, nos últimos 30 dias;
 Uso abusivo – padrão de uso que tenha causado um dano real à saúde física
ou mental do usuário, mas a pessoa ainda não preenche critérios para ser
considerada dependente;
 Dependência – conjunto de sinais e sintomas que determinam que a pessoa
está dependente da substância.