Células apresentadoras de antígenos
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Capítulo 14 Sistema Imunitário e Órgãos Linfáticos A principal função do sistema imunitário é defender o organismo contra microrganismos e moléculas estranhas (toxinas produzidas por microrganismos invasores). As células desse sistema identificam as moléculas que são próprias do corpo e as estranhas. Após identificar os agressores, o sistema imune coordena a inativação ou destruição. Compreende estruturas como linfonodos e baço e células livres (linfócitos, granulócitos e células fagocitárias, presentes na linfa, sangue e conjuntivo). As células apresentadoras de antígenos são encontradas também na pele. As células desse sistema se comunicam entre si e com outras células através de citocinas (moléculas protéicas). Órgãos linfáticos Os órgãos linfáticos são o timo, o baço, os linfonodos e os nódulos linfáticos. A ampla distribuição das estruturas linfáticas e a constante circulação das células imunitárias no sangue, na linfa e no tecido conjuntivo proporcionam a defesa do organismo. Todos os linfócitos se originam na medula óssea, mas os linfócitos T completam sua maturação no timo, enquanto os linfócitos B saem da medula já como células maduras. Assim, a medula óssea e o timo são órgãos linfáticos centrais. Os linfócitos migram para os órgãos linfáticos periféricos (baço, linfonodos, nódulos linfáticos isolados, tonsilas, apêndice e placas de Peyer do íleo) onde completam sua diferenciação. Tipos básicos de resposta imunitária Há dois mecanismos de resposta imunitária: Imunidade celular: células com capacidade de resposta imunitária reagem e matam células que apresentam em sua superfície moléculas estranhas; é mediada principalmente pelos linfócitos T; Imunidade humoral: depende de glicoproteínas circulantes no sangue (anticorpos), que neutralizam moléculas estranhas e participam da destruição de células que contêm essas moléculas. São produzidos pelos plasmócitos, células originadas dos linfócitos B. Imunógenos e antígenos As moléculas estranhas que provocam uma resposta imunitária no hospedeiro são chamadas imunógenos. Antígeno é uma molécula que reage com um anticorpo, mesmo que não seja capaz de desencadear uma resposta imunitária. Na resposta humoral, parte da molécula antigênica que determina a resposta imunitária é chamada dominante antigênico ou epitopo. Anticorpos Anticorpos são glicoproteínas plasmáticas circulantes, do tipo das gamaglobulinas, chamadas de imunoglobulinas (Ig). Cada uma interage especificamente com o determinante antigênico que promoveu sua formação. São secretados pelos plasmócitos. Sua função é combinar especificamente com o epitopo que ele reconhece e provocar o aparecimento de sinais químicos indicando a presença do invasor. Suas ações são: Ativar complemento; Opsonização: complemento recobre o antígeno, facilitando o reconhecimento desse pelo fagócito; Lise das bacterías; Inibição do sítio ativo de toxinas; Ocupa o sítio de fixação de vírus, impedindo que este adentre a célula. Na espécie humana, há cinco classes principais de imunoglobulinas: IgG: constitui cerca de 75% das imunoglobulinas do plasma sanguíneo. Consiste em duas cadeias leves idênticas e duas pesadas, ligadas por laços dissulfeto e forças não covalente. As duas porções carboxílicas terminais das cadeias pesadas cristalizam facilmente e são chamadas fragmentos Fc (constante), que reagem com receptores específicos. Os quatro segmentos da extremidade amínica constituem os fragmentos Fab (variável). A seqüência de aminoácidos dos segmentos Fab é muito variável, conferindo a especificidade da resposta imune. É a única imunoglobulina que atravessa a barreira placentária humana e penetra no sangue fetal; IgA: em pequena quantidade no sangue. A IgA secretora ou SigA é constituída por duas moléculas de IgA monomérica, unidas por uma cadeia polipeptídica, a proteína J, e combinada com outra proteína, a peça secretora. É muito resistente às enzimas proteolíticas, atuando em secreções; IgM: constitui 10% das imunoglobulinas do plasma. É a que predomina no início das respostas imunitárias funcionam como receptores para antígenos específicos. A combinação dos receptores com os respectivos determinantes antigênicos resulta na multiplicação dos linfócitos B e sua diferenciação em plasmócitos; IgE: grande afinidade para receptores localizados na membrana dos mastócitos e basófilos. A reação alérgica é mediada pela IgE e por antígenos que estimulam sua produção. Quando o antígeno que provocou a produção é novamente encontrado, o complexo antígeno-IgE determina a produção e liberação de histamina, heparina, leucotrienos e ECF-A; IgD: pouco conhecida; em concentração muito baixa. Presente na membrana dos linfócitos B e participa da diferenciação dessas células. Switching das classes de IgG No primeiro encontro com um antígeno, o linfócito B torna-se plasmócito e sintetiza IgM. Depois passa a secretar IgG, IgA ou IgE. Esse processo é denominado class switching. Parece que IgM não é muito eficiente, sendo substituída por IgG. Linfócitos B e T As células precursoras dos linfócitos se originam na medula óssea fetal e essas células continuam proliferando durante a vida pós-natal. A diferenciação ocorre na medula óssea e no timo, órgãos linfáticos primários ou centrais. Os linfócitos B são transportados pelo sangue até as estruturas linfáticas não-tímicas, onde, quando ativados, proliferam e se diferenciam em plasmócitos. Alguns dos linfócitos B ativados não se diferenciam em plasmócitos, formando as células B da memória imunitária, que reagem mais rapidamente a uma segunda exposição ao mesmo antígeno. Os linfócitos T representam de 65 a 75% dos linfócitos do sangue. Seus precursores são retidos no timo onde proliferam e se diferenciam em linfócitos T que vão ocupar áreas definidas nos outros órgãos linfáticos. No timo, se diferenciam em T-helper (estimulam a transformação dos linfócitos B em plasmócitos; são mortas pelo vírus HIV, que paralisa o sistema imunitário), Tsupressora (inibe a resposta humoral e celular e apressa o término da resposta imunitária) e Tcitotóxica (agem diretamente sobre as células estranhas através da produção de perforinas, que abrem orifícios nas membranas plasmáticas provocando a lise, ou matando as células por induzi-las a apoptose). Podem formar células T da memória. T-helper e T-supressores são células reguladoras. Linfócitos B e T não podem ser diferenciados morfologicamente, sendo apenas possível por técnicas imunocitoquímicas. Quando estimuladas por antígenos, as células Be T produzem imunoblastos. Os derivados das células B produzem plasmócitos onde são sintetizadas as imunoglobulinas. Há ainda o linfócito NK (Natural Killer), que ataca as células cancerosas ou células infectadas por vírus sem necessidade de estímulo prévio. Células apresentadoras de antígenos Encontradas na maioria dos órgãos. Derivam da medula óssea. Através do mecanismo denominado processamento de antígenos, diferem parcialmente as proteínas, transformando-as em pequenos peptídeos linfócitos T não reconhecem as moléculas antigênicas nativas; só reconhecem peptídeos e outros antígenos quando associados a moléculas MHC. Células B reconhecem diretamente a substância. Células dendríticas Se originam de precursores da medula óssea, estando presente em muitos órgãos, sendo abundante no órgãos linfáticos nos locais ricos em linfócitos T. Na pele, recebem o nome de células de Langerhans. Apresentam os antígenos às células T e são capazes de estimular as células T que ainda não entraram em contato com qualquer antígeno. Células dendríticas são levadas pelo sangue a muitos órgãos não linfáticos, onde se alojam, em forma imatura. Possuem grande capacidade de capturar e processar antígenos, mas pequena capacidade para estimular células T. A inflamação induz a maturação e migram para órgãos linfáticos periféricos; perdem a capacidade de capturar antígenos, mas adquirem alta capacidade de ativar células T. Há as células foliculares dendríticas, com morfologia semelhante às células dendríticas, mas são funcionalmente diferentes. Não derivam da medula óssea, não são capazes de englobar antígenos, mas processam antígenos. Não funcionam como células apresentadoras de antígenos. Captam o complexo antígeno-anticorpo e fatores do complemento, retendo antígenos em sua superfície, onde os antígenos são reconhecidos por linfócitos B. Complexos de histocompatibilidade O sistema imunitário distingue as moléculas próprias das estranhas por meio do complexo MHC. Há duas classes de MHC: o MHC I está presente em todas as células, enquanto o MHC II é encontrado apenas nas células apresentadoras de antígenos como macrófagos, linfócitos B, células dendríticas e células de Langerhans da epiderme. Essa última constitui um sistema para colocar o complexo MHC II-peptídeo na membrana das células apresentadoras de antígenos. Os MHCs têm uma estrutura que é única para cada pessoa. Transplante de órgãos Os enxertos de tecidos e transplantes de órgãos podem ser: Autólogos: tecido é transplantado para o mesmo indivíduo; Isólogos: transplante provém de um gêmeo idêntico; Homólogos: entre indivíduos diferentes; Heterólogos: entre espécies diferentes. Autólogos e isólogos pegam com facilidade não há rejeição porque as células transplantadas apresentam os mesmos MHCs. Mas os transplantes homólogos e heterólogos contém MHC I que é estranho para o hospedeiro. A rejeição dos transplantes deve-se, principalmente, à atividade dos linfócitos NK e citotóxicos. Citocinas na resposta imunitária Citocinas as produzidas pelos linfócitos são as linfocinas são produzidas pelas células do sistema imunitário, que modula a resposta aos antígenos. Exemplos de citocinas são o interferon e a interleucina. O primeiro é produzido por TCD 4, TCD 8 e linfócitos NK e ativam a fagocitação e os MHCs. A interleucina é produzida pelo TCD 4 e tem papel na multiplicação dos linfócitos T e B, além de agira na secreção de anticorpos. O SNC produz hormônios para os quais há receptores na superfície dos linfócitos. Isso demonstra que o estado psicológico tem efeito sobre a evolução de várias doenças. Timo O timo possui dois lobos envoltos por uma cápsula de conjuntivo denso. A cápsula origina septos, que dividem o parênquima em lóbulos contínuos. Não apresenta nódulos. Cada lóbulo é formado pela zona cortical (periférica), que possui maior concentração de linfócitos, e pela zona medular (central, mais clara), onde estão os corpúsculos de Hassal (células reticulares epiteliais achatadas em arranjo concêntrico unido por desmossomos). Possui origem embriológica dupla. A cortical e a medular possuem os mesmos tipos celulares, porém em proporções diferentes. As células mais abundantes são os linfócitos T, em diversos estágios de maturação, e as células reticulares epiteliais núcleos grandes, cromatina fina e citoplasma com numerosos prolongamentos que se ligam aos das células adjacentes, por desmossomos; formam uma camada por dentro do conjuntivo da cápsula e septos; formam o retículo da cortical e da medular, onde se multiplicam e diferenciam os linfócitos T; formam uma camada em torno dos vasos do parênquima tímico. Possui também macrófagos. O retículo existente no timo é formado exclusivamente por prolongamentos celulares unidos por desmossomos. Linfócitos se multiplicam intensamente na zona cortical. A maioria morre por apoptose, porém muitos migram para a medular e são transportados pelo sangue para outros órgãos linfáticos Após a puberdade o timo entra em involução, mas não desaparece O timo atinge seu desenvolvimento máximo no feto a termo e no recém-nascido (12 a 15 g). Cresce até a puberdade (30 a 40 g) e involui (10 a 15 g em pessoas com 60 anos). Ele involui, mas não desaparece totalmente. Vascularização e barreira hematotímica As artérias penetram no timo pela cápsula, seguindo os septos conjuntivos onde originam arteríolas que seguem o limite entre a cortical e a medular. Formam capilares que entram na cortical, se ramificam e formam um arco, dirigindo-se para a medular, onde desembocam em vênulas. Os capilares do timo possuem endotélio sem poros e lâmina basal muito espessa. Células endoteliais possuem prolongamentos que podem entrar em contato com as células reticulares epiteliais. Essas células e mais outras estruturas formam a barreira hematotímica, que só existe na cortical e que impede que antígenos penetrem nessa zona do timo. O timo não constitui um filtro para a linfa; os poucos vasos linfáticos são todos eferentes. O timo é responsável pela diferenciação dos linfócitos T e produz hormônios que estimulam outros órgãos linfáticos As células fonte se multiplicam e formam, na zona cortical do timo, os timócitos, células imaturas. O primeiro rearranjo gênico de receptor envolve os genes e . Alguns dias após, os TCRs (T cell receptor) e tomam a dianteira e, no nascimento, são a maioria dos timócitos. Quase simultaneamente com a expressão dos TCRs e , os timócitos iniciam a expressão das moléculas acessórias CD4 (maior afinidade por MHC II) e CD8 (maior afinidade por MHC I), e passam a ser células duplamente positivas. Os timócitos são, então, submetidos à seleção positiva e à negativa. A seleção positiva é a interação de timócitos duplamente positivos com complexos de MHC com autopeptídeos; timócitos sobrevivem e irão proliferar. Já a seleção negativa é a interação de timócitos duplamente positivos com complexos de autopeptídeos localizados nas células apresentadoras de antígenos do timo, o que os leva à morte por apoptose. Os sobreviventes migram para a zona medular e tornam-se células T-helper CD4+ ou células citotóxicas CD8+. A grande maioria do timócitos maduros morre por apoptose. A falha em qualquer um desses mecanismos resulta em doenças auto-imunes. As células B adquirem sua especificidade na medula óssea e nos órgãos periféricos, em que se modifica a afinidade e pode-se até modificar a especificidade do receptor da célula B. Após saírem do timo, os linfócitos T vão se estabelecer em certas áreas de outros órgãos linfóides secundários ou periféricos. A atividade mitótica do timo é muito intensa e concentra-se quase exclusivamente na camada cortical. O timo produz vários fatores de crescimento protéicos que estimulam a produção e diferenciação de linfócitos T. O timo está sujeito à influência de vários hormônios. A injeção de certos córtico-esteróides da glândula adrenal causa acentuada atrofia da zona cortical. O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) tem efeito semelhante. Linfonodos Linfonodos ou gânglios linfáticos são órgãos encapsulados de tecido linfóide espalhados por todo o corpo (axila, virilha, pescoço, tórax e abdome). Possui forma de rim e na sua reentrância, o hilo, penetram as artérias e saem as veias. Tamanho muito variável. Seu parênquima é sustentado por um arcabouço de células reticulares e fibras reticulares, sitetizadas por essas células. A circulação da linfa é unidirecional. A cápsula de conjuntivo denso que envolve os linfonodos envia trabéculas para seu interior, dividindo o parênquima em compartimentos incompletos. O parênquima apresenta a região cortical e a medular. Entre essas duas regiões encontra-se a cortical profunda ou região paracortical. Cortical A região cortical superficial, de conjuntivo frouxo que forma os seios subcapsulares e peritrabeculares, é formada também por nódulos ou folículos linfáticos (com áreas centrais mais claras centros germinativos de imunoblastos). As células predominantes na cortical superficial são os linfócitos B. Os seios dos linfonodos são espaços irregulares delimitados de modo incompleto por células endoteliais, reticulares e macrófagos. A região cortical profunda ou paracortical não apresenta nódulos linfáticos e nela predominam os linfócitos T. Medular É constituída de cordões medulares, formados por linfócitos B e também células reticulares e macrófagos. Separando os cordões estão os seios medulares, que recebem a linfa que vem da cortical e comunicam-se com os vasos linfáticos eferentes. Histofisiologia Linfonodos são filtros de linfa, removendo partículas estranhas, antes que a linfa retorne ao sistema circulatório sanguíneo. A linfa aferente cai nos seios subcapsulares, passa para o seio peritrabeculares, passa também pelos nódulos linfáticos, chega aos seios medulares e finalmente sai do órgão pelos vasos linfáticos eferentes. Ocorre a fagocitose e a digestão de moléculas estranhas pelos macrófagos. As válvulas presentes nos vasos linfáticos aferentes e eferentes asseguram o fluxo unidirecional da linfa. Infecções e estímulos antigênicos provocam a divisão mitótica dos imunoblastos. Recirculação de linfócitos: um sistema de comunicação Pelo sangue, os linfócitos retornam aos linfonodos através das vênulas de endotélio alto (muito delgadas e de endotélio cubóide). Após atravessarem as vênulas por diapedese, os linfócitos caem no tecido linfático e finalmente saem do linfonodo pelo vaso linfático eferente. A função dessa recirculação é que linfócitos estimulados podem informar outros órgãos linfáticos, contribuindo para uma resposta mais geral e eficiente contra a infecção; uma monitorização constante sobre a presença de antígenos localizados. Baço O baço é o maior acúmulo de tecido linfóide do organismo, sendo o único órgão linfóide interposto na circulação sanguínea. É um importante órgão de defesa contra microrganismos, sendo o principal destruidor de eritrócitos desgastados. Por sua localização na corrente sanguínea, responde com rapidez aos antígenos que invadem o sangue. Possui uma cápsula de conjuntivo denso que emite trabéculas que dividem o parênquima ou polpa esplênica em compartimentos incompletos. A superfície medial apresenta um hilo pelo qual penetram nervos e artérias e saem veias e vasos linfáticos originados nas trabéculas. Polpa esplênica não possui vasos linfáticos. O conjuntivo da cápsula e das trabéculas apresenta algumas fibras musculares lisas, cuja contração provoca a expulsão do sangue acumulado no baço. Observa-se nódulos linfáticos fazendo parte da polpa branca (descontínua). Entre os nódulos há um tecido vermelho-escuro, rico em sangue, a polpa vermelha (formada por cordões esplênicos ou cordões de Billroth, entre os quais se situam os sinusóide ou seios esplênicos). Toda a polpa esplênica é de conjuntivo linfóide, contendo células e fibras reticulares, macrófagos, células apresentadoras de antígenos, células linfóide e outras. Circulação sanguínea A artéria esplênica divide-se em ramos que seguem as trabéculas conjuntivas e que penetram no parênquima. Aí são imediatamente envolvidas por uma bainha de linfócitos (bainha linfática periarterial). Esses vasos são as artérias centrais ou artérias da polpa branca. Ao longo de seu trajeto formam nódulos linfáticos, nos quais o vaso ocupa posição excêntrica. Depois de deixar a polpa branca, as arteríolas se subdividem, formando as arteríolas peniciliadas, cujo endotélio se apóia em espessa lâmina basal e delgada adventícia. Alguns ramos da arteríola peniciliada apresentam um espessamento, o elipsóide, constituído de macrófagos, células reticulares e linfócitos. Aos elipsóides seguem-se capilares que levam o sangue para os sinusóides entre os cordões de Billroth. O modo como o sangue passa dos capilares para o interior dos sinusóides é duvidoso. Segundo alguns, os capilares abrem-se diretamente nos sinusóides (circulação fechada), enquanto outros afirmam que o sangue é lançado nos espaços intercelulares da polpa vermelha, sendo depois coletado pelos sinusóides (circulação aberta). As evidências atuais apontam para uma circulação aberta no baço humano. Dos sinusóides o sangue passa para as veias da polpa vermelha e penetram nas trabéculas, formando as veias trabeculares, que vão dar origem à veia esplênica que sai pelo hilo do baço. Polpa branca Constituída pelo tecido linfático que constitui as bainhas perarteriais (predomina linfócitos T) e pelos nódulos linfáticos (predomínio de linfócitos B) que se formam por espessamentos dessas bainhas. Entre a polpa branca e a vermelha há a zona marginal tecido linfóide frouxo, com poucos linfócitos, macrófagos e células dendríticas; contém muitos antígenos trazidos pelo sangue e desempenha importante papel na função imunitária do baço. A drenagem dessa zona facilitam as atividade fagocitárias e imunitárias. Polpa vermelha É formada pelos cordões esplênicos, separados por sinusóides, e são contínuos e de espessura variável. São constituídos por uma rede frouxa de células e fibras reticulares que contém macrófagos, linfócitos B e T e outras. Os sinusóides esplênicos são revestidos por células endoteliais alongadas que são envolvidas por lâmina basal descontínua e por fibras reticulares. Histofisiologia As funções do baço são a formação de linfócitos, a destruição de eritrócitos desgastados (hemocaterese), a defesa do organismo contra invasores e armazenamento de sangue. No feto, o baço produz também granulócitos e hemácias. Porém, essa atividade cessa no fim da vida fetal. Em certas condições patológicas, entretanto, pode volta a produzi-los, sofrendo um processo chamado metaplasia mielóide. As hemácias fagocitadas são digeridas pelos lisossomos dos macrófagos e a hemoglobina é desdobrada, dando origem a um pigmento sem ferro, a bilirrubina, que é devolvida ao sangue, captada pelo fígado e excretada como parte da bile. Outro produto do desdobramento é a proteína globina, digerida até o estado de aminoácidos. O ferro formado por desdobramento pode ser armazenado sob a forma de ferritina, onde se combinará com a transferrina. O complexo ferrotransferrina será captado por eritroblastos, sendo reutilizado na síntese de hemoglobina. Remoção do baço Apesar de exercer funções importantes, o baço pode ser removido sem grande prejuízo para o indivíduo, pois outros órgãos suprem sua falta (medula óssea e fígado). Tonsilas São aglomerados de tecido linfóide, incompletamente encapsulados, em contato com o epitélio das porções iniciais do tubo digestivo. Defendem o organismo contra antígenos transportados pelo ar e pelos alimentos, produzem linfócitos, que podem infiltrar o epitélio. Há três tipos de tonsilas: Tonsilas palatinas: são duas, na parte oral da faringe. Cada uma possui de 10 a 20 invaginações epiteliais que penetram profundamente no parênquima, formando as criptas (contém células epiteliais descamadas, linfócitos vivos e mortos e bactérias, podendo aparecer como pontos purulentos nas amigdalite); Tonsila faringiana: apenas uma, na porção súpero-superior da faringe; recoberta por epitélio pseudo-estratificado cilíndrico ciliado. É formada por pregas da mucosa e contém tecido linfóide difuso e nódulos linfáticos. Não possui criptas; Tonsilas inguais: são menores mas mais numerosas. Presentes na base da língua, recobertas por epitélio estratificado plano. Em cada tonsila, o epitélio forma uma invaginação que se aprofunda muito, originando uma cripta.
