divulgação técnica vírus oncogênicos em animais

DIVULGAÇÃO
TÉCNICA
Vírus oncogênicos em
animais.
VÍRUS ONCOGÊNICOS EM ANIMAIS
A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo
Instituto Biológico, Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Sanidade Animal, Av. Cons. Rodrigues Alves,
1252, CEP 04014-002, São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
RESUMO
O crescente desenvolvimento da pecuária e a expansão de fronteiras físicas e comerciais têm
levado ao aparecimento de diferentes patogenias infecciosas. Muitos vírus oncogênicos são
responsáveis por enfermidades importantes na criação, mas poucos estudados no Brasil, apesar
de provocarem perdas significativas em nossos rebanhos, afetando diretamente a exportação da
carne e, portanto, ocasionando severas perdas econômicas. Demonstrou-se, assim, que diversos
vírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma grande variedade de animais, desde anfíbios até
primatas e, há evidências, cada vez maiores, de alguns cânceres humanos terem origem viral.
PALAVRAS-CHAVE: Vírus oncogênicos, neoplasias virais, retrovírus, DNA vírus.
ABSTRACT
ONCOGENIC VIRUSES IN ANIMAL. The increasing development of livestock and the
expansion of both physical and commercial borders have led to the appearance of various infective
pathologies. Many oncogenic viruses are responsible for major diseases in farms. Little study has
been carried out about those viruses in Brazil, despite the significant losses they cause in our herds
with the consequent reduction in the meat exportation and the related severe economic losses. It
was demonstrated, thus, that various viruses of DNA and RNA are oncogenic in a large variety
of animals, from amphibians to primates, and there is also an ever increasing evidence that some
human cancers have a viral origin.
KEY WORDS: Oncogenic viruses, viral neoplasms, retrovirus, DNA virus.
INTRODUÇÃO
O avanço das técnicas de investigação biomédica
e biologia molecular levou à observação da estreita
relação entre certos vírus e alguns tipos de câncer em
vários animais. Demonstrou-se, assim, que diversos
vírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma grande variedade de animais, desde anfíbios até primatas
e, há evidências, cada vez maiores, de alguns cânceres
humanos terem origem viral.
As neoplasias são doenças genéticas e, tanto as
benignas como as malignas, originam-se de uma
única célula que sofreu lesões genéticas randômicas.
Os cânceres, além disso, podem estar envolvidos com
as alterações nas restrições normais da proliferação
celular, diferenciação e apoptose, sendo que existe um
número finito de vias nas quais as restrições podem
ocorrer.
De fato, alterações em grupos pequenos de genes
parecem ser os responsáveis por muitos dos comportamentos desordenados das neoplasias malignas e, 3
classes de genes reguladores normais constituem os
principais alvos da lesão genética (Fig 1):
Proto-oncogenes promotores do crescimento;
Genes supressores dos inibidores do crescimento
de câncer (antioncogene) e Genes que regulam a
morte celular programada.
Fig 1 - Localização subcelular e funções das principais
classes de genes associados ao câncer; proto-oncogens em
vermelho; genes supressores em azul e genes do reparo
de DNA em verde. Genes que regulam a apoptose em
púrpura (C ONTRAN et al., 1999).
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Também é pertinente uma 4 a classe de genes para
a carcinogênese: genes que regulam o reparo do
DNA danificado.
O fenômeno da progressão tumoral leva normalmente muitos anos, reflexo da evolução por mutações
e seleção natural entre as células somáticas (generalizando-se, podemos dizer que os tumores benignos,
em sua maioria, crescem lentamente no decorrer de
um período de anos e a maioria dos malignos cresce
rapidamente, muitas vezes em ritmo errático) (Figs. 2
e 4). Essa taxa de progressão pode ser acelerada por
agentes mutagênicos (iniciadores tumorais) e agentes
não mutagênicos (promotores tumorais), que afetam
a expressão do gene, estimulam a proliferação celular
e alteram o equilíbrio entre células mutantes e não
mutantes.
Fig. 2 - Crescimento tumoral (C ONTRAN et al., 1999).
Exemplo de RNA e DNA Vírus podem induzir
neoplasias malignas nos animais:
Bovino Retroviridae Vírus da leucose bovina
Leucose
Papovaviridae
Papilomavirus bovinoIV
Carcinoma intestinal, v.urinária
Gato Retroviridae
Vírus da leucose felina Leucose
Vírus do sarcoma felino Sarcoma
Galinha Retroviridae Vírus da leucose aviária Leucose, nefroblastoma
Vírus do sarcoma de Rous
Sarcoma
Vírus da eritroblastose aviária
Eritoblastose
Herpesviridae
Vírus da mieloblastose
Mieloblastose
Vírus da retículo endoteliose
aviária Reticuloendoteliose
Vírus da d. Marek Linfoma
VÍRUS ONCOGÊNICOS DE DNA
Diversos DNA vírus foram associados à causa de
neoplasias malignas em animais e no homem. Alguns
deles como os adenovírus causam tumores apenas em
animais de laboratório e outros, como o vírus do
papiloma bovino, provocam neoplasias benignas e
malignas no seu hospedeiro natural.
Os vírus de DNA transformantes formam associações estáveis com o genoma da célula hospedeira.
Esse vírus integrado é incapaz de completar seu
ciclo de replicação porque seus genes essenciais
para completar seu ciclo de replicação são interrompidos durante a integração do DNA viral. Os genes
virais que são transcritos precocemente (genes iniciais) no ciclo de vida do vírus são importantes para
a transformação, sendo expressos na célula transformada.
Assim, por exemplo, análises moleculares de carcinomas e verrugas benignas por HPV (vírus do
papiloma humano), revelam diferenças que podem
ser pertinentes para a atividade de transformação
desses vírus.
Nas verrugas e lesões pré-neoplásicas, o genoma
do HPV é mantido em forma epissômica (não integrada) ao passo que nos carcinomas o DNA viral, em
geral, está integrado ao genoma da célula hospedeira. Isso sugere que a integração do DNA viral é
importante para a transformação maligna. Essa
integração é randômica, mas o padrão de integração
é clonal (local idêntico em todas as células de determinado câncer).
O sítio em que o DNA viral é interrompido durante
a integração é bastante constante: quase sempre dentro da estrutura de leitura E1 / E2 do genoma viral (a
região E 2 do DNA viral normalmente reprime a transcrição dos genes virais E6 e E7 e sua interrupção leva
a superexpressão de proteína E6 eE 7). Proteína E 6 ligase ao p53 facilitando sua degradação e a proteína E7
liga-se à forma fosforilada da proteína Rb supressora
de tumor, deslocando os fatores de transcrição E2
normalmente ligados pela proteína Rb. A cotransfecção com gene trasmutado resulta em transformação maligna completa.
Dessa forma provavelmente a infecção por HPV
atue como evento iniciador, sendo a ocorrência de
mutação somática essencial para a transformação
maligna, como, por exemplo, a presença de infecções
microbianas coexistentes, deficiência protéico, alterações hormonais.
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Vírus oncogênicos em animais.
No homem, o HBV pode causar hepatocarcinoma
e seu DNA está integrado no DNA da célula hospedeira com inserções também clonais. Entretanto, o genoma
do HBV não codifica qualquer oncoproteína e também não tem um padrão consistente de integração na
vizinhança de qualquer proto-oncogene. Assim, acredita-se que o efeito do HBV seja indireto e possivelmente multifatorial: a lesão crônica dos hepatócitos e
a hiperplasia regenerativa pelo HBV podem levar ao
aparecimento de mutações espontâneas ou podem
ser provocadas por agentes ambientais, como
aflatoxina na dieta.
Além disso, o HBV codifica um elemento regulador, a proteína Hbx, que desorganiza o controle
normal de crescimento de hepatócitos infectados
por provocar a transcrição de vários genes promotores de crescimento como o fator de crescimento
insulina II. A proteína Hbx liga-se a p53 e assim
parece interferir na sua atividade de supressor de
tumor.
HERPES (O mais importante oncogênico dos vírus DNA). Associa-se com Carcinomas uterinos e de
cérvix (Herpes II), com o Carcinoma nasofaringeano
e com o Linfoma de Burkitt (Vírus de Epstein-Barr/da
Mononucleose infecciosa), com a “Doença de
MAREK” (“Herpes Virus of Turkey” /vacinação
profilática que não protege contra a infecção, mas sim
contra a formação da neoplasia), com o
“Adenocarcinoma renal de rãs de LUCKÉ” (único
exemplo de vírus oncogênico dependente de temperatura/ no inverno o tumor não cresce, mas produz
vírus; enquanto que no verão o tumor cresce mas não
produz vírus).
PAPOVA (Papilomas/cães, bovinos, homem?
Poliomas/infecções inaparentes em camundongos
adultos e neoplasias em recém nascidos;
Vacuoloma/ Símio Vacuolizante 40 - obtido de culturas de células renais de macacos Rhesus ocasionando sarcomas em hamster recém nascido). Podem
ocasionar: a)Infecção produtiva com lise celular;
b)Transformação ou iniciação (inserção do DNA
viral no genoma celular ocasionando perda do controle do crescimento celular).
ADENOVIRUS - Tumores produzidos somente
em condições de laboratório.
Fig. 3 - Desenho esquemático do retrovírus (www.
opusgay.org/HIV-DST.html).
Fig. 4 - Jaguatirica (Leopardus pardalis) com carcinoma
escamoso invasivo. Inicialmente, constatou-se midríase,
com protusão de terceira pálpebra no olho direito, pupila
não responsiva e reflexo palpebral quase ausente. Observou-se, também, início de úlcera córnea por menor lubrificação, ausência de reflexo da orelha direita e uma
tumefação de coloração rósea, 3 x 1,5 cm, na entrada do
canal auricular direito, com perfurações e ulcerações da
mesma tonalidade na face interna do pavilhão auricular
direito.
VÍRUS ONCOGÊNICOS DE RNA
Os vírus da subfamília Oncoviridae são os principais agentes de leucemia (leucose) e linfomas em
muitas espécies animais como bovinos, felinos,
símios, murinos e aves (Fig. 5). Esses retrovírus agrupam-se em diferentes gêneros, mas o gênero mais
numeroso é o com vírus de morfologia tipo C e,
também, o com maior envolvimento na tumorigênese
(LOWER, 1999).
Fig. 5 - Leucose bovina na forma enzoótica: hipertrofia
muito acentuada do linfonodo pré-escapular e de um
linfonodo subcutâneo sobre a escápula.
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Quadro 1 - Retrovirus exógenos.
Gênero
Subgrupo
1. Alphavirus
Espécie
ALV (vírus da leucose aviária)
2.Betavirus
vírus tipo B
vírus tipo D
MMTV(v.do tumor mamário em camundongo)
MPMV (v. Mason Pfizer de macaco)
SRV (retrovírus símio)
JSRV (retrovírus Jaagsiekte em carneiro)
ENTV(v.enzóotico tumor nasal em carneiros
3.Gammavirus
vírus tipo C(mamíferos)
MuLV (v. leucemia murina)
GaLV (v. leucemia macaco Gibão)
FeLV(v. leucemia felina)
REV (v. da reticuloendoteliose)
4.Deltaretrovirus
vírus linfotrópicos( célula T) em primatas HTLV (v. linfoc cel T homem)
STLV (v. linfoc cel T símio)
BLV (v. leucose bovina)
5. Lentivirus
vírus da imunodeficiência
Lentivirus ungulados
6. Spumavirus
HIV (v. imunodeficiência humana)
SIV (v. imunodeficiência símio)
FIV (v. imunodeficiência felina)
BIV (v. imunodeficiência bovina)
MVV (v. Maedi Viana)
CAEV (v. da encefalite artrite caprinos)
EIAV (v. anemia infecciosa eqüina)
SFV (v. foamy(espumante) símio)
FFV (v. foamy(espumante) felina)
BFV (v. foamy(espumante) bovina)
EFV (v. foamy(espumante) eqüina)
Retrovírus defeituosos e não defeituosos
Retrovírus endógeno não defeituoso típico contém 2 cópias idênticas de uma molécula de RNA e
cada uma delas contem 3 genes: GAG ( codifica as 4
proteínas nucleares ), pol (codifica a única polimerase
vírica ativa: transcriptase reversa) e env (codifica 2
glicoproteínas do envoltório) (Fig. 3) (ASCH, 1999).
Retrovírus exógeno transformante rápido contém um 4o gene, onc. Como esse oncogene se incorpora no RNA viral ocupando parte de um ou mais
genes virais normais, o genoma resultante será
defeituoso e, portanto, para que ocorra sua replicação há necessidade de retrovírus cooperadores
não defeituosos.
Exceção é o vírus do sarcoma de Rous, muito
usado em experimentos clássicos. Seu genoma é
atípico porque contém um oncogene viral (v-onc) e
cópias completas de todos os outros genes retrovirais
(gag, pol e env).
RETROVÍRUS ENDÓGENOS E EXÓGENOS
Retrovírus endógeno : uma cópia DNA completa do genoma (provírus), em determinadas
situações, em muitas espécies de retrovírus, pode
ser transmitida ao DNA da linhagem germinal
materna à prole por herança mendeliana. Perpetua-se, assim, esse DNA em todas as células de
um indivíduo, em algumas espécies de vertebrados (P ALMARINI , 2000). Ex retrovírus PERV-A e
PERV-B em suínos ( F ISCHER et al ., 2001; IRGANG et
al ., 2005).
Esses genomas provirais são controlados pelos
genes reguladores das células e normalmente são
silenciosos devido a mutações, deleções ou transposições. Segundo BLAISE et al. (2003), sequências
endógenas de retrovírus representam 8% do genoma
humano.
Sugere-se que esses provírus possam ser ativados
por diversos fatores como radiações, exposição a
substâncias químicas mutagênicas ou carcinogênicas,
hormônios etc.
Retrovírus exógeno: retrovírus com comportamento infeccioso típico, disseminando-se horizontalmente por contacto(PALMARINI, 1999).
Muitos retrovírus exógenos são recombinantes
produzidos em laboratório ou por co-infecção casual
de um animal, não se encontrando como provírus
endógeno na natureza (Quadro 1).
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Vírus oncogênicos em animais.
Tumorigenicidade
Muitos dos retrovírus endógenos não produzem
enfermidade, não transformam células em cultura,
não contendo oncogene em seu genoma, mas podem
ser ativados, eventualmente, sob determinadas circunstâncias estressantes, como citado anteriormente.
Ao contrário, a maioria dos retrovírus exógenos
é tumorigênica, induzindo leucemias, linfomas,
sarcomas, carcinomas com predileção por determinada célula. São vírus transformantes rápidos ou
lentos.
Os retrovírus transformantes rápidos, como vírus
do sarcoma de Rous, contêm em seu genoma um
oncogene viral (v-onc). Os transformantes lentos não
contêm oncogenes virais, mas podem induzir
leucemias Célula T, B ou mielóides, como por ex, a leucose
aviária, viremia por toda a vida da ave, sem manifestar a doença normalmente (HOWARD, 1996).
Transposição: Transposição de c-onc pode levar
a um aumento de sua expressão se sob controle de
fortes elementos potenciadores e promotores. Ex.
Translocação do 8:14 no linfoma de Burkitt. Assim a
justaposição do c-myc com genes da Ig e c-myc passa
a ficar sob controle de potentes promotores da Ig.
Amplificação gênica: Aumento do número de
cópias de um c-onc leva a um aumento da proteína
expressa por esse gene.
Mutação: Mutação do c-onc, por ex, c-ras, aumenta
a função da proteína codificada. Essas mutações podem
ocorrer in situ sob influência de carcinógenos químicos
e físicos e pela recombinação com o DNA dos retrovírus.
Oncogenes (CONTRAN et al., 1999)
A proteína codificada por esses genes é necessária
e suficiente para a inicialização e manutenção da
transformação. Não são necessárias para a replicação
viral.
Na verdade, forma-se a partir de um gene c-onc
(proto-oncogene) que se incorporou acidentalmente
por recombinação com o genoma viral. Existem +/- 20
c-onc com papel fundamental na divisão e diferenciação normais da célula.
Provavelmente um v-onc dos retrovírus derivou
dos c-onc durante a recombinação do DNA provírus
e DNA celular.
A) Anormalidades da membrana plasmática
1. Aumento do transporte de metabólitos. 2.Formação de numerosas bolhas na membrana plasmática.
3.Aumento da mobilidade das proteínas da membrana plasmática.
Transdução de um oncogene por retrovírus
O gene c-onc adquirido por recombinação passa
a fazer parte do genoma viral como v-onc. Posteriormente, com a integração do provírus no genoma
celular, observa-se alta taxa de mutação pontual,
deleção e várias redistribuições (portanto o v-onc
difere de seu progenitor c-onc codificando proteínas
diferentes).
Quando posteriormente se insere no genoma de
outra célula, o v-onc é controlado por poderosos
promotores e potenciadores do LTR (repetições terminais longas).
Ativação de um oncogene celular
O c-onc é responsável por algumas transformações, por ex, por sua hiperexpressividade ou expressão inadequada.
Essa expressão anômala ocorre por diferentes vias:
Mutagênese insercional: integraçãodeumprovírus
com seus potentes elementos promotores e potenciadores
próximo a um c-onc. Isso leva a um aumento da expressão do c-onc. Ex. vírus da leucemia aviária, carentes de
v-onc mas com LTR ativando o c-onc.
Algumas mudanças comuns observadas em cultura celular quando transfectas por vírus oncogênicos
(http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/RETRO.
HTM)
B) Anormalidades na aderência
1. Diminuição da aderência de superfície e assim
as células tornam-se arredondadas. 2. Falha dos
filamentos de actina em organizar -se em fibras
tensionáveis. 3. Diminuição do envoltório externo de
fibronectina. 4. Alta produção de ativadores de
plasminogênio que leva a um aumento da proteólise
extracelular.
C) Anormalidades na proliferação e divisão celular
1. Taxa alta de proliferação celular levando a alta
densidade celular. 2. Baixa necessidade de fatores de
crescimento. 3. Perda de ancoragem (células proliferam
sem necessidade de superfície rígida). 4. Imortais (células proliferam indefinidamente). 5. Injetadas em animais susceptíveis provoca o aparecimento de tumores.
Características ultraestruturais:
As alterações subcelulares mais frequentes nas
neoplasias são: 1. Aumento do sistema de
microfilamentos e microtúbulos, o que permitirá
maior mobilidade, maior maleabilidade e maior
adaptabilidade à membrana celular dos oncócitos,
facilitando as alterações de membrana (aumentando a captação de nutrientes) (e modificando os
antígenos de superfície - “neo-Ag” e Ag fetais) e
diminuindo os desmossomos (diminuindo as estruturas juncionais, diminuem também a coesão
entre os oncócitos). 2. Diminuição do Retículo
endoplasmático (com diminuição da capacidade
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de síntese protéica/ explicando, assim a redução
da capacidade funcional da célula). 3.Aumento dos
ribossomos livres. 4.Diminuição das mitocôndrias,
dos lisossomos e do complexo de Golgi. 5.Diminuição dos componentes glicoproteícos de alto peso
molecular. 6. Aumento da eletronegati-vidade da
superfície celular.
Alterações bioquímicas gerais
Aparentemente pouco significativas e pouco características, as alterações bioquímicas podem ocorrer na constituição celular ou podem acarretar o aparecimento de enzimas anormais.
Na constituição celular:
1. Diminuição da amplitude enzimática (ocorrendo
simplificação no metabolismo pós-diferenciação, com
diminuição das enzimas normais e aparecimento de
enzimas anormais).
2. Aumento do teor hídrico celular (epiteliomas,
sarcomas).
3. Diminuição do pH (devido ao aumento da
glicólise e da síntese de ácido láctico, secundários à
diminuição das mitocôndrias).
4. Aumento da concentração de potássio celular.
5. Diminuição da concentração de Ca +2 e Fe (aumentando a eletronegatividade celular e diminuindo
a adesão entre as células).
6. Diminuição da glicose celular, por aumento da
rapidez de sua metabolização (glicoquinases e
aldolases insensíveis à ingestão de carbohidratos e à
liberação de insulina).
7. Diminuição do teor de aminoácidos intracelulares, ainda que a captação esteja extremamente
incrementada (ação espoliativa da neoplasia) (ocorre
síntese de novos antígenos, de proteínas virais, e de
enzimas anormais).
8. Aumento do colesterol (muitas vezes tão somente pela maior extensão das necroses).
Aparecimento de enzimas anormais: Explica as
alterações no metabolismo energético, as alterações
no metabolismo protílico (com síntese de neo-Ag/
alterações antigênicas, e/ou com síntese de hormônios
polipeptídeos e somatomedinas/ síndromes
paraneoplásicas).
De acordo com a morfologia vírica à M.E., os RNA
vírus são classificados em:
! Partículas tipo A - associadas às neoplasias de
camundongos,
! Partículas tipo B - associados às neoplasias mamárias (MuMTV)
! Partículas tipo C - associadas aos linfossarcomas
e leucemias em galinhas, camundongos, gatos, bovinos e macacos. (Leucose aviaria, Vírus do Sarcoma de
Rous, Leucose Murina, Leucose Felina, HTLV-1/
Human T-Cell Leukemia Virus).
Diferentemente do que ocorre com os DNA vírus, a
célula parasitada por um RNA oncogênico é simultaneamente transformada em oncócito ao tempo em que
age como fonte de produção de novos vírions. Existem
muitas controvérsias na subclassificação dos RNA
vírus, porém são citadas como famílias de importância
oncogênica os leucovírus, os oncornavírus e os
retrovírus (assim chamados por causa da transcriptase
reversa ou Polimerase de DNA dependente em RNA,
que faz uma cópia DNA/ “Pró vírus” do RNA vírico
e o insere no genoma da célula hospedeira). Importante
salientar que todos os oncornavírus são retrovírus,
mas nem todos retrovírus são oncornavírus.
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