Consolidado de normas de Bioequivalência

INDICE
Resolução - RE nº 894, de 29 de maio de 2003 ..............................................................1
Resolução - RE nº 895, de 29 de maio de 2003 ..............................................................3
Resolução - RE nº 897, de 29 de maio de 2003 ............................................................12
Resolução - RE nº 898, de 29 de maio de 2003 ............................................................14
Resolução - RE nº 899, de 29 de maio de 2003 ............................................................27
Resolução - RE nº 1170, de 19 de abril de 2006 ..........................................................47
Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997 ....................................................................54
Resoluçao nº 196, de 10 de outubro de 1996 ...............................................................60
RESOLUÇÃO - RDC Nº 34, DE 3 DE JUNHO DE 2008..........................................71
RESOLUÇÃO - RDC Nº 306, DE 7 DE DEZEMBRO DE 2004...............................74
RESOLUÇÃO - RDC Nº. 302, DE 13 DE OUTUBRO DE 2005.............................103
RESOLUÇÃO - RDC Nº 41, DE 28 DE ABRIL DE 2000 .......................................114
RESOLUÇÃO - RDC Nº 103, DE 8 DE MAIO DE 2003.........................................119
Boas Práticas Clínicas: Documento das Américas ...................................................123
Resolução - RE nº 894, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso
da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art.1º Determinar a publicação do "Guia para protocolo e relatório técnico de estudo de
bioequivalência" anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 479, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA
1. Título do projeto (deve conter o nome do fármaco, a dosagem, a forma farmacêutica e
o nome dos fabricantes dos medicamentos teste e referência).
2. Número e data do protocolo.
3. Investigador principal (pesquisador responsável).
4. Investigador clínico (deve ser obrigatoriamente um profissional médico).
5. Responsável pela etapa analítica.
6. Responsável pela etapa estatística.
7. Instalações (nome e endereço):
7.1. Etapa clínica;
7.2. etapa analítica;
7.3.etapa estatística;
7.4. avaliação clínica;
7.5. exames clínicos laboratoriais.
8. Objetivo do estudo.
9. Delineamento do estudo:
9.1. tipo;
9.2. identificação dos medicamentos teste e referência: nome do fármaco, nome da
marca (quando for o caso), forma farmacêutica, dose por unidade, nome e endereço do
fabricante, número do lote, data de fabricação e prazo de validade (quando disponíveis);
9.3. posologia: dose, horário e volume de líquido para administração;
9.4. local e forma de confinamento dos voluntários;
9.5. horários de jejum e de alimentação;
9.6. cronograma de coleta das amostras;
9.7. procedimentos para manipulação das amostras.
10. População do estudo:
10.1. descrição detalhada (sexo, idade, peso, altura);
10.2. seleção de voluntários:
10.3. avaliação clínica (história médica e exame físico);
10.4. exames clínicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematológicos,
bioquímicos (incluindo provas de função hepática e renal), sorológicos (Hepatite B,
Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo I;
10.5. critérios de inclusão;
10.6. critérios de exclusão;
10.7. restrições e proibições: antes, durante e após o estudo;
10.8. critérios para descontinuação ou retirada de voluntários do estudo.
11. Reações adversas (incluindo método de classificação) e procedimentos de
emergência.
12. Considerações éticas:
12.1. princípios básicos - devem seguir as resoluções vigentes do Conselho Nacional de
Saúde -Ministério da Saúde (CNS/MS), que regulamentam as normas de pesquisa em
seres humanos.
13. Método analítico:
13.1. descrição;
13.2. protocolo de validação.
14. Tratamento estatístico:
14.1. apresentar desenho de estudo, conforme o "GUIA PARA PLANEJAMENTO E
EXECUÇÃO
DA
ETAPA
ESTATÍSTICA
DE
ESTUDOS
DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALÊNCIA";
14.2. justificar o tamanho da amostra no estudo;
14.3. definição do intervalo de aceitação dos parâmetros farmacocinéticos a serem
testados no estudo, de acordo com o "GUIA PARA PROVAS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALÊNCIA";
14.4. especificar o método de detecção de outlier.
15. Critérios de aceitação dos desvios de protocolo (por exemplo: desvios dos tempos
de coleta, etc.).
16. Apêndices:
16.1. formulário para amostras de retenção (deve-se informar o número de unidades dos
medicamentos teste e referência que deverão ser retidas, suficientes para repetir o
ensaio. Essas amostras devem ser armazenadas em condições adequadas para preservar
as características originais dos produtos até o vencimento de sua validade);
16.2. formulário para inventário dos medicamentos utilizados no estudo (deve-se
informar o número de unidades dos medicamentos teste e referência utilizadas no
ensaio, bem como qualquer perda ocorrida);
16.3. modelo de termo de consentimento livre e esclarecido;
16.4. formulário de registro de eventos adversos;
16.5. lista de randomização.
OBS.: Todas as páginas do documento devem conter: nome do centro, número do
protocolo e numeração seqüencial.
Resolução - RE nº 895, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso
da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000.
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art.1º Determinar a publicação do "Guia para elaboração de relatório técnico de estudo
de biodisponibilidade relativa/bioequivalência" anexo.
Art. 2º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ELABORAÇÃO DE RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA
1. Considerações gerais.
1.1. Todas as páginas do relatório devem conter: nome do centro, código de
identificação do estudo e numeração sequencial.
1.2. O relatório deve ser protocolado em duas cópias acompanhadas de disquete ou CDROM contendo planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos
ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax, calculados individualmente e valores individuais das
concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do
estudo (tabela modelo anexo I);
2. Informações gerais.
2.1. Folha de rosto:
2.1.1. código de identificação do estudo;
2.1.2. título: nome do fármaco, dose por unidade, forma farmacêutica e nome dos
fabricantes dos medicamentos teste e referência;
2.1.3. nome do investigador principal;
2.1.4. nome e endereço do centro de bioequivalência responsável pelo projeto;
2.1.5. data.
2.2. Folha de assinaturas:
2.2.1. código de identificação do estudo;
2.2.2. título, conforme item 2.1.2;
2.2.3. nome e endereço do centro de bioequivalência responsável pelo projeto;
2.2.4. assinaturas datadas acompanhadas do nome, título/formação e função no estudo,
2.2.5. do investigador principal e dos responsáveis pelas etapas clínica, analítica e
estatística.
2.3. Sumário:
2.3.1. título, conforme item 2.1.2;
2.3.2. patrocinador: nome e endereço;
2.3.3. investigador principal;
2.3.4. local(is): nome e endereço do(s) local(is) de realização das etapas clínica,
analítica e estatística;
2.3.5. laboratório de análises clínicas: nome e endereço;
2.3.6. objetivo;
2.3.7. desenho;
2.3.8 voluntários: descrição, sexo, número inicial e final;
2.3.9 medicamentos:
2.3.9.1. teste: nome da marca (se aplicável), nome genérico, dose por unidade, forma
farmacêutica, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço
do fabricante;
2.3.9.2. referência: nome da marca, dose por unidade, forma farmacêutica, número do
lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço do fabricante;
2.3.10. posologia: dose, horário e volume de líquido para administração;
2.3.11 confinamento dos voluntários: data e hora de entrada e saída em cada período;
2.3.12 Administração dos medicamentos: data e hora do início e final em cada período;
2.3.13 período de "washout";
2.3.14 horários de jejum e alimentação;
2.3.15 cronograma de coleta das amostras;
2.3.16 procedimentos para manipulação
armazenamento do material biológico;
das
amostras:
coleta,
separação
e
2.3.17 desistência/retirada de voluntários em cada período;
2.3.18 método bioanalítico:
2.3.18.1. técnica bioanalítica;
2.3.18.2. detecção;
2.3.18.3. padrão interno;
2.3.18.4. matriz biológica;
2.3.18.5. anticoagulante;
2.3.18.6. tipo de extração;
2.3.18.7. faixa de linearidade;
2.3.18.8. parâmetro de quantificação;
2.3.18.9. parâmetro de detecção;
2.3.19. datas de início e final da etapa analítica;
2.3.20. análise estatística: breve resumo da metodologia utilizada, com identificação dos
programas empregados;
2.3.21. resumo dos desvios de protocolo;
2.3.22. eventos adversos: resumo (exemplo: quantidade de eventos, classificação,
número de voluntários envolvidos, relacionados ou não ao medicamento, conseqüências
para o projeto, etc.);
2.3.23. resultados: tabela contendo a razão das médias geométricas (ou diferença das
médias aritméticas), intervalos de confiança (IC), coeficientes de variação (CV) intrasujeito e poder do teste, referentes aos parâmetros Cmax e ASC0-t dos produtos teste e
referência;
2.3.24. discussão e conclusão;
2.3.25. data e assinatura do investigador principal.
2.4. Anexos:
2.4.1. protocolo do estudo e seus respectivos anexos, de acordo com o GUIA PARA
ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA;
2.4.2. parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa;
2.4.3. currículos vitae abreviados do investigador principal e dos responsáveis pelas
etapas clínica, analítica e estatística.
3. Relatório clínico.
3.1. Folha de rosto:
3.1.1. código de identificação do estudo;
3.1.2. título, conforme item 2.1.2;
3.1.3. o termo: relatório clínico;
3.1.4. nome e endereço do centro de bioequivalência da etapa clínica.
3.2. Índice de conteúdo.
3.3. Folha de assinaturas.
Deve conter: assinaturas datadas acompanhadas do nome, título/formação e função no
estudo, do investigador principal e dos responsáveis pela etapa clínica.
3.4. Glossário.
3.5. Introdução.
Informações sobre o fármaco, tais como: histórico, síntese, dados físicos e químicos,
farmacocinética, farmacodinâmica, mecanismo de ação, interações, uso terapêutico,
dados de bioequivalência, etc.
3.6. Objetivo.
3.7. Desenho.
3.8. Lista de randomização.
3.9. Medicamentos:
3.9.1. teste: nome da marca (se aplicável), nome genérico, dose por unidade, forma
farmacêutica, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço
do fabricante;
3.9.2. referência: nome da marca, dose por unidade, forma farmacêutica, número do
lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço do fabricante;
3.9.3. certificados analíticos dos medicamentos;
3.9.4. amostras de retenção dos medicamentos do estudo;
3.9.5. inventário dos medicamentos do estudo.
3.10. População do estudo:
3.10.1. dados individuais (sexo, idade, peso, altura, índice de massa corpórea): tabela
com os dados e com estatística descritiva de todos os voluntários.
3.10.2. seleção:
3.10.2.1. avaliação clínica (história médica e exame físico): tabelas com dados
individuais;
3.10.2.2. exames clínicos laboratoriais: tabelas com resultados individuais;
3.10.2.3. critérios de inclusão;
3.10.2.4. critérios de exclusão.
3.10.3. restrições e proibições: antes, durante e após o estudo;
3.10.4. critérios para descontinuação ou retirada de voluntários do estudo;
3.10.5. relato dos casos de retirada ou desistência.
3.11. Confinamento dos voluntários:
3.11.1. local: descrição detalhada;
3.11.2. forma: relato das condições, restrições, exercícios, etc.;
3.11.3. períodos: data e hora de entrada e saída em cada período.
3.12. Horários de jejum e de alimentação.
3.13. Dieta padronizada e ingestão de líquidos.
3.14. Administração dos medicamentos:
3.14.1. posologia: dose, horário e volume de líquido para administração;
3.14.2. período de "washout";
3.14.3. tabela com datas e horários de administração para todos os indivíduos.
3.15. Cronograma de coleta das amostras.
Tabela relacionando os tempos previstos e os reais de coleta das amostras para todos os
voluntários.
3.16. Sinais vitais.
Podem ser apresentados em forma de tabela.
3.17. Coleta, manipulação, armazenagem e transporte das amostras.
3.18. Eventos adversos e procedimentos de emergência.
Relato detalhado dos casos, voluntários envolvidos, classificação, relação ou não com o
fármaco, data, hora, duração, medidas adotadas, uso de medicação, etc.
3.19. Procedimentos operacionais padrão (POP) da etapa clínica: instruções aos
voluntários, identificação das amostras, procedimentos para coleta de sangue,
procedimentos para administração dos medicamentos, além de outros.
3.20. Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados clínicos e
farmacocinéticos.
4. Relatório analítico.
4.1. Folha de rosto:
4.1.1. código de identificação do estudo;
4.1.2. título, conforme item 2.1.2;
4.1.3. o termo: relatório analítico;
4.1.4. nome e endereço do centro de bioequivalência da etapa analítica.
4.2. Índice de conteúdo.
4.3. Folha de assinaturas.
Deve conter: assinaturas datadas acompanhadas do nome, título/formação e função no
estudo, do investigador principal e dos responsáveis pela etapa analítica.
4.4. Glossário.
4.5. Método bioanalítico:
4.5.1. técnica bioanalítica;
4.5.2. detecção;
4.5.3. padrão interno;
4.5.4. matriz biológica;
4.5.5. anticoagulante;
4.5.6. tipo de extração;
4.5.7. faixa de linearidade;
4.5.8. parâmetro de quantificação;
4.5.9. parâmetro de detecção.
4.6. Padrões de referência: identificação, número de lote, validade, nome e endereço do
fabricante.
4.7. Preparação dos padrões de calibração, controles de qualidade e padrão de diluição.
Relatar o cumprimento ou desvios do POP, data de preparação, condições de estocagem
(se aplicável), testes realizados, etc.
4.8. Recebimento, rotulagem e armazenagem das amostras.
4.9. Cálculo de concentração das amostras.
4.10. Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados do
estudo, incluindo justificativas de perda de amostras.
4.11. Tabelas:
4.11.1. concentrações plasmáticas individuais dos produtos teste e referência;
4.11.2. sumário do ensaio das amostras: listagem por voluntário, identificação da
corrida analítica, reanálises, identificação da corrida de reanálise, valores da primeira
análise e das reanálises, valor reportado e critério de decisão;
4.11.3. curvas de calibração: identificação, data e hora inicial e final, amostras do
estudo, coeficientes (linear, angular e de correlação);
4.11.4. curvas de calibração: valores quantificados dos padrões de calibração com
respectivos percentuais de desvios nominais;
4.11.5. validação das corridas: valores quantificados dos controles de qualidade com
respectivos percentuais de desvios nominais;
4.11.6. reanálise de amostras: causas, quantidade e percentual por cada causa em relação
ao total de amostras do estudo;
4.11.7. reintegração: identificação da amostra e corrida, valor inicial e reintegrado,
razão da reintegração e método usado.
4.12. Anexos:
4.12.1. validação do método: relatório dos ensaios preconizados no GUIA DE
VALIDAÇÃO DO MÉTODO BIOANALÍTICO;
4.12.2. certificados de análises dos padrões do analito e padrão interno;
4.12.3. POP's:
4.12.3.1. do método analítico: deve descrever a metodologia detalhadamente, abordando
os seguintes tópicos, entre outros: reagentes; materiais; equipamentos; instrumentação
cromatográfica; tratamento das amostras (inclui todos os procedimentos aos quais as
amostras são submetidas); condições cromatográficas (fase móvel, coluna, velocidade
do fluxo, temperatura da coluna, temperatura do auto-injetor, volume de injeção, tempos
de retenção do analito e padrão interno (no caso de espectometria de massas, especificar
os íons monitorados), detector, etc.); parâmetros de detecção; parâmetros de integração;
parâmetros de construção da curva de calibração;
4.12.3.2. para preparação, estocagem e critérios de aceitação das soluções-estoque,
padrões de calibração, amostras de controle de qualidade, padrões de diluição e soluções
de referência;
4.12.3.3. para realização dos ensaios de validação e critérios de aceitação dos
resultados;
4.12.3.4. para realização e critérios de aceitação da corrida analítica;
4.12.3.5. de reanálise de amostra e reportagem das concentrações finais;
4.12.3.6. de análise cromatográfica;
4.12.3.7. de reanálise de amostra para valores anômalos;
4.12.3.8. de reintegração de dados da amostra;
4.12.3.9. outros;
4.12.4. série completa dos cromatogramas de, no mínimo, 20% dos voluntários, com
dados: identificação da corrida, identificação da amostra, concentração calculada,
parâmetros (analito e padrão interno), relação dos parâmetros (analito/padrão interno),
tempos de retenção (analito e padrão interno), data e hora.
5. Relatório estatístico.
5.1. Folha de rosto:
5.1.1. código de identificação do estudo;
5.1.2. título, conforme item 2.1.2;
5.1.3. o termo: relatório estatístico;
5.1.4. nome e endereço do centro de bioequivalência da etapa estatística.
5.2. Índice de conteúdo.
5.3. Folha de assinaturas:
assinaturas datadas acompanhadas do nome, título/formação e função no estudo, do
investigador principal e dos responsáveis pela etapa estatística.
5.4. Glossário.
5.5. Análise farmacocinética e estatística:
5.5.1. cálculo do tamanho da amostra;
5.5.2. tabela de ANOVA para os parâmetros farmacocinéticos;
5.5.3. construção do intervalo de confiança (IC) para os parâmetros Cmax e ASC0-t.
5.6. Conclusão.
5.7. Referências bibliográficas.
5.8. Tabelas:
5.8.1. concentrações plasmáticas individuais do produto teste, com identificação da
seqüência de cada voluntário e os seguintes dados para cada tempo de coleta:
concentração média, mínima e máxima, desvio padrão e CV (%);
5.8.2. concentrações plasmáticas individuais do produto referência, com identificação
da seqüência de cada voluntário e os seguintes dados para cada tempo de coleta:
concentração média, mínima e máxima, desvio padrão e CV (%);
5.8.3. parâmetros farmacocinéticos (relacionados no item 3.1.2 do GUIA PARA
PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE
MEDICAMENTOS) do produto teste (incluindo a razão ASC0-t/ASC0-inf), com
valores individuais, médias, desvios padrão, coeficientes de variação, valores mínimos e
máximos;
5.8.4. parâmetros farmacocinéticos (relacionados no item 3.1.2 do GUIA PARA
PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE
MEDICAMENTOS) do produto referência (incluindo a razão ASC0-t/ASC0-inf), com
valores individuais, médias, desvios padrão, coeficientes de variação, valores mínimos e
máximos;
5.9. Anexos:
5.9.1. modelo de tabela contendo dados de concentração plasmática;
5.9.2. listagem da saída (output) do programa estatístico utilizado.
ANEXO I
Formulação Teste
MODELO DE Tabela das concentrações plasmáticas
Tempo
(horas)
0
0,5
1
1,5
2
4
8
24
32
Vol. 1
Vol. 2
Vol. 3
Vol. 4
Vol. 5
Vol. 6
Vol. 7
Vol. 2
Vol. 3
Vol. 4
Vol. 5
Vol. 6
Vol. 7
Formulação Referência
Tempo
(horas)
0
0,5
1
1,5
2
4
8
24
32
Vol. 1
Resolução - RE nº 897, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso
da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para isenção e substituição de estudos de
bioequivalência", em anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 481, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA
PARA
ISENÇÃO
E
SUBSTITUIÇÃO
DE
ESTUDOS
DE
BIOEQUIVALÊNCIA
1. Os estudos de bioequivalência são dispensados para os seguintes tipos de
medicamentos:
1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular,
subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, na
mesma concentração em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma
função, em concentrações compatíveis.
1.2. soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em
relação ao medicamento referência e que não contém excipientes que afetem a
motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco.
1.3. pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os requisitos
(1.1) e (1.2).
1.4. gases.
1.5. soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas
mesmas concentrações em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma
função, em concentrações compatíveis.
1.6. para medicamentos de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, contendo o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência e
excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis, destinados ao uso
otológico e oftálmico, que se apresentem na forma de suspensão, devem ser
apresentados os resultados de estudos farmacodinâmicos que fundamentem a
equivalência terapêutica, sendo que o modelo de estudo farmacodinâmico deve ser
aprovado previamente pela ANVISA.
1.7. medicamentos inalatórios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo,
apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo fármaco, na mesma
concentração em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma função, em
concentrações compatíveis.
1.8. medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato
gastrintestinal.
2. Casos em que a bioequivalência pode ser substituída pela equivalência farmacêutica:
2.1. no caso de medicamentos genéricos de liberação imediata e cápsulas de liberação
modificada (retardada ou prolongada), com várias dosagens, mesma forma farmacêutica
e formulações proporcionais, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de
fabricação, o(s) estudo(s) de bioequivalência deverá(ão) ser realizado(s) com a maior
dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem, caso os perfis de
dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam comparáveis conforme o GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) . Não sendo possível
utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.
Esta regra se aplica aos fármacos que apresentam farmacocinética linear na faixa
terapêutica.
2.2. no caso de comprimidos de liberação modificada (retardada ou prolongada) com
várias dosagens, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais, mesmo
mecanismo de liberação do fármaco, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local
de fabricação, os estudos de bioequivalência deverão ser realizados com a maior
dosagem ficando isentas desses estudos as de menor dosagem, caso os perfis de
dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam comparáveis conforme o GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI). Para essa comparação
deverão ser utilizados 3 (três) meios de dissolução diferentes (por exemplo, pH 1,2; 4,5
e 6,8). Adicionalmente, também deverão ser apresentados os perfis de dissolução
comparativos entre todas as dosagens do produto teste e do referência.
2.3. para medicamentos isentos de prescrição médica, que contenham os fármacos ácido
acetilsalicílico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacêutica sólida,
haverá isenção do estudo de bioequivalência caso o perfil de dissolução seja comparável
ao do medicamento de referência, empregando-se os critérios de comparação descritos
no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI ).
2.4. medicamentos de aplicação tópica, exceto os previstos no item 1.6, na mesma
concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função,
em concentrações compatíveis.
Resolução - RE nº 898, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso
da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para planejamento e realização da etapa
estatística de estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalência" anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 484, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO DA ETAPA ESTATÍSTICA DE
ESTUDOS DE BIODISPONIBLIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA
1. Introdução
O objetivo deste guia é fornecer algumas recomendações gerais para análise estatística
nos estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalência.
2. Planejamento
Um dos critérios para escolher um delineamento apropriado é verificar se o
delineamento selecionado pode identificar e isolar a variabilidade inter-individual na
análise de dados. Qualquer delineamento que venha remover essa variação da
comparação entre formulações pode ser apropriado.
O planejamento experimental mais utilizado nos ensaios de biodisponibilidade relativa/
bioequivalência é o cruzado (crosssover), cujos detalhes serão discutidos nesse guia.
2.1 Período de eliminação (washout) e efeitos residuais (carry-over effects)
É importante introduzir os conceitos de período de eliminação e efeitos residuais num
planejamento de estudo cruzado, pois a presença de efeitos residuais tem um grande
impacto na inferência estatística de bioequivalência entre formulações.
O período de eliminação é definido como um intervalo de tempo suficientemente grande
entre dois períodos de administração para que o efeito residual de uma formulação
administrada num período seja eliminado até o próximo.
O experimento cruzado deve ser usado quando não existe efeito residual nos
tratamentos. Se um fármaco tem uma meia vida longa ou se o intervalo entre os
períodos de tratamento é muito curto, o efeito do mesmo pode persistir depois do fim de
período de eliminação (efeito residual). Neste caso, é necessário distinguir a diferença
entre o efeito do fármaco e os efeitos residuais. O efeito do fármaco é aquele observado
durante o período no qual ele é administrado.
2.2 Descrição do planejamento
O estudo cruzado é um planejamento de blocos aleatorizados modificados nos quais
cada bloco recebe mais de uma formulação de um mesmo fármaco em períodos
diferentes. Um bloco pode ser um indivíduo ou um grupo de indivíduos. Os indivíduos
em cada bloco recebem uma seqüência diferente de formulações. As vantagens em se
utilizar esse planejamento para estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalência
são:
·cada indivíduo serve como seu próprio controle, o que permite uma comparação do
indivíduo com ele mesmo, para as diferentes formulações;
·a variabilidade inter-individual é removida da comparação entre formulações, o que
torna o teste de diferença de tratamentos em geral mais poderoso;
·com uma aleatorização apropriada de indivíduos para a seqüência de administração das
formulações, o planejamento produz as melhores estimativas não viciadas para
diferença (ou razão) entre formulações.
2.3 Considerações de um delineamento básico
Recomenda-se que um delineamento básico para um estudo de biodisponibilidade in
vivo deve considerar:
·questões científicas a serem respondidas;
·natureza do material de referência e a forma farmacêutica a ser testada;
·disponibilidade de métodos analíticos;
·considerações do benefício do teste em seres humanos.
Além disso, algumas considerações específicas para um estudo de biodisponiblidade
relativa/bioequivalência são dadas a seguir.
2.3.1. Delineamento experimental
Para um estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência (dose simples ou
múltipla) deve ser adotado um delineamento do tipo cruzado, a não ser que um
delineamento paralelo ou algum outro seja mais apropriado por razões científicas
válidas. No caso de delineamento paralelo, cada indivíduo recebe ao acaso somente uma
das formulações.
O planejamento adequado do experimento deve ter como objetivo minimizar a
variabilidade que pode advir de várias fontes:
·variabilidade inter-individual.
·variabilidade intra-individual.
·efeito dos períodos, que pode ser causado por ação residual de tratamentos
precedentes;
·erro experimental.
·variabilidade associada a tratamentos diferentes, como administração de produtos ou
dosagens diferentes.
2.3.2. Aleatorização
Inferências estatísticas válidas são normalmente baseadas nas suposições de que os
erros do modelo empregado são variáveis aleatórias independentemente distribuídas, o
que pode ser assegurado através da aleatorização. A forma de aleatorização é feita de
acordo com o delineamento a ser utilizado no estudo.
2.3.3. Cronograma de coleta
2.3.4. Período de eliminação
2.3.5. Número de voluntários
O número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente
para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência.
2.4 Tipos de desenho
ESTA SEÇÃO DESCREVE OS DESENHOS COMUMENTE UTILIZADOS NOS
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA.
2.4.1. Delineamento cruzado para dois medicamentos (T = teste; R = referência)
a) Delineamento cruzado 2x2
É um delineamento convencional não replicado com duas formulações, dois períodos,
duas seqüências, que pode ser representado como segue:
Cada indivíduo é aleatoriamente alocado para a seqüência RT ou TR em dois períodos.
Isto é, indivíduos alocados na seqüência RT (TR) recebem formulação R (T) no
primeiro período de administração e formulação T (R) no segundo. Os períodos são
separados por um período de eliminação adequado.
Aleatorização para um estudo cruzado 2x2 pode ser feita através de tabelas de números
aleatórios ou procedimentos de aleatorização implementados em softwares estatísticos.
b) Delineamento cruzado replicado
Este delineamento é recomendado para estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência de produtos com fármacos de alta variabilidade (coeficiente de
variação intra-individual ³ 30%), incluindo aqueles que são de liberação imediata,
liberação modificada e outros produtos de administração oral.
Para este delineamento os mesmos lotes das formulações teste e referência devem ser
usados para a administração replicada. Os períodos devem ser suficientemente
espaçados para garantir a inexistência do efeito residual.
Os desenhos cruzados replicados mais comumente usados para comparar duas
formulações são:
I. Delineamento com quatro seqüências e dois períodos (delineamento de Balaam):
II. Delineamento com duas seqüências e quatro períodos:
III. Delineamento com quatro seqüências e quatro períodos:
IV. Delineamento com duas seqüências e três períodos:
Ou
Um número maior de voluntários é recomendado para o delineamento de três períodos,
comparado com o delineamento de quatro períodos, para poder alcançar o mesmo poder
estatístico para o teste.
c) Delineamento cruzado para três medicamentos (delineamento de Williams com T1 =
teste 1, T2 = teste 2, R = referência)
Para comparar três formulações de um fármaco, existem três possíveis pares de
comparações: formulação 1 versus formulação 2, formulação 1 versus formulação 3 e
formulação 2 versus formulação 3. Quando o número de formulações a serem
comparadas é grande, mais seqüências e conseqüentemente mais indivíduos serão
necessários, o que pode ser inviável. Um delineamento de uso prático proposto por
Williams (1949) possui propriedades de balanceamento e requer poucas seqüências e
períodos. Um delineamento é dito balanceado se satisfaz as seguintes condições:
·cada medicamento é aplicado somente uma vez em cada voluntário;
·em cada período, o número de voluntários que recebem cada medicamento tem que ser
igual;
·o número de voluntários que recebem o medicamento i em algum período seguido pelo
medicamento j no período seguinte é o mesmo para todo i¹j.
Um delineamento de Williams é ilustrado como segue:
d) Delineamento cruzado para quatro medicamentos (delineamento de Williams):
2.5 Seleção do delineamento experimental
Selecionar um delineamento apropriado ao planejar um estudo de biodisponibilidade
relativa/ bioequivalência é uma questão importante. A resposta dessa questão depende
de vários fatores, tais como:
·número de formulações a serem comparadas;
·características do fármaco e sua biodisponibilidade;
·objetivo do estudo;
·variabilidade inter e intra individuais;
·duração do estudo e número de períodos empregados;
·custo de adição de um voluntário relativo à adição de um período;
·taxa de desistência (dropout).
A análise dos dados, a interpretação dos resultados e a determinação de bioequivalência
entre as formulações, dependem diretamente do delineamento selecionado. Portanto,
todos os fatores citados acima devem ser cuidadosamente avaliados para que um
delineamento apropriado seja escolhido.
3 Análise Estatística
3.1 Transformação logarítmica
3.1.1 Procedimento geral
Este guia recomenda que os valores dos parâmetros (ASC e Cmax) sejam transformados
usando logaritmo natural ou logaritmo comum em base 10. A escolha de logaritmo
natural ou comum deve ser consistente e deve ser especificada no relatório de estudo.
A limitação do tamanho de amostra utilizada num estudo típico de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência impede uma determinação confiável de distribuição do
conjunto de dados. Não é recomendável testar normalidade de distribuição de erros
depois de transformação logarítmica, nem se deve utilizar normalidade de distribuição
de erros como uma razão para fazer análise estatística nas escalas originais.
Justificativas devem ser apresentadas no caso em que se considera que é melhor realizar
a análise estatística nas escalas originais do que nas escalas logarítmicas.
3.1.2 Justificativas para utilização de transformação logarítmica
a) Justificativa em relação ao tratamento de dados
Em geral, uma comparação preliminar de interesse num estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência é a utilização da razão ao invés da diferença, entre as médias
dos parâmetros farmacocinéticos (ASC e Cmax) dos dados do produto teste e de
referência. Usando transformação logarítmica, o modelo linear generalizado empregado
na análise de dados permite fazer inferências estatísticas sobre a diferença entre duas
médias na escala logarítmica, as quais podem ser re-transformadas em inferências
estatísticas sobre a razão das duas médias na escala original (Schuirmann, 1989).
b) Justificativa em relação a farmacocinética
Westlake (1973, 1988) observou que um modelo multiplicativo é adequado para
medidas farmacocinéticas (ASC e Cmax) num estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência. Assumindo que a eliminação do fármaco é de primeira ordem
e somente ocorre a partir do compartimento central, a seguinte equação é obtida após
uma administração extravascular (oral):
ASC0-¥ = F.D/CL = F.D/(Vd.Ke),
onde: F é a fração absorvida, D é a dose administrada, e F.D é a quantidade do fármaco
absorvido. CL é o "clearance" de um dado voluntário, o qual é o produto do volume de
distribuição aparente (Vd) e da constante de velocidade de eliminação (Ke). Portanto, o
uso de ASC como uma medida da quantidade de medicamento absorvido envolve um
termo multiplicativo (CL), o qual pode ser considerado como uma função do voluntário.
Por essa razão, Westlake mostra que o efeito de voluntário não é aditivo se os dados são
analisados na escala original.
A transformação logarítmica da ASC resulta num tratamento aditivo:
log ASC0-¥ = log F + log D - log V - log Ke.
Argumentos semelhantes foram dados para Cmax.
3.2 Análise dos dados
Os métodos paramétricos de modelos lineares generalizados são recomendáveis para a
análise de medidas farmacocinéticas transformadas em logaritmo num estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência. Uma análise de variância (ANOVA) deve
ser empregada nos parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmax usando modelos lineares
generalizados. Modelos estatísticos apropriados de acordo com o desenho escolhido no
estudo devem ser empregados. Por exemplo, para um estudo convencional do tipo
cruzado 2x2, o modelo estatístico normalmente inclui fatores de seqüência, voluntário
dentro de seqüência, período e tratamento. O resultado deve ser representado como a
seguir (tabela ANOVA):
Fonte Grau de liberdade Quadrado médio Estatística F Valor de P
Seqüência 1 (1) Fr=(1)/(2)
voluntário(seqüência) N-2 (2)
Período 1 (3) Fp=(3)/(5)
Tratamento 1 (4) Ft=(4)/(5)
Residual N-2 (5)
Os efeitos de seqüência, de período e de tratamento devem ser testados usando
estatísticas Fr, Fp e Ft indicadas na tabela ANOVA, respectivamente. Deve-se notar que
a igualdade entre tratamentos (inexistência de efeito de tratamento) não implica na
bioequivalência entre formulações. A construção do intervalo de confiança de 90% para
a diferença das médias deve ser baseada nas médias de mínimos quadrados dos dados
transformados em logarítmicos e no quadrado médio residual dessa ANOVA. Os
antilogaritmos dos limites de confiança obtidos constituem o intervalo de confiança de
90% para a razão das médias geométricas entre os produtos teste e referência. A
conclusão de bioequivalência média é alcançada quando este intervalo de confiança está
compreendido entre 80 e 125%. Este método é equivalente ao procedimento de dois
testes unicaudais correspondentes à hipótese nula de bioinequivalêcia, com nível de
significância de 5%.
4. Efeito de seqüência
A presença de efeitos seqüênciais (residuais) no estudo deve ser justificada. Para um
estudo cruzado 2x2, a presença de efeitos seqüenciais pode ser aceita se alguns critérios
forem observados:
I) é um estudo de dose única;
II) estudo envolve somente voluntários sadios;
III) o fármaco não é uma substância endógena;
IV) um período de eliminação adequado foi estabelecido e as amostras de pré-dosagem
não apresentam qualquer nível de fármaco detectável em todos os voluntários;
V) o estudo satisfaz todos os critérios científicos e estatísticos (por exemplo, protocolo,
validação, dados de concentração, análise estatística, intervalo de confiança).
Sob outras circunstâncias, o estudo deve ser refeito.
5. Considerações de outliers
NO ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA COM
DESENHO CRUZADO, OS PONTOS DISCREPANTES SÃO DEFINIDOS COMO
AQUELES EM QUE ALGUNS VOLUNTÁRIOS (OUTLIERS) DIFEREM
NOTAVELMENTE DOS DEMAIS VOLUNTÁRIOS DO ESTUDO COMPARANDO
PRODUTO TESTE E REFERÊNCIA NO PRÓPRIO VOLUNTÁRIO. A
EXISTÊNCIA DE UM OUTLIER SEM VIOLAÇÃO DO PROTOCOLO PODE
INDICAR UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES:
A) FALHA DO PRODUTO: NESTE CASO, UMA RESPOSTA ANORMAL PODE
ESTAR PRESENTE TANTO PARA PRODUTO TESTE QUANTO PARA
PRODUTO REFERÊNCIA;
B) SUBPOPULAÇÃO: ISTO PODE OCORRER QUANDO UM INDIVÍDUO
REPRESENTA UMA POPULAÇÃO, NA QUAL A BIODISPONIBILIDADE DE
DOIS PRODUTOS É NOTAVELMENTE DIFERENTE DA MAIORIA DA
POPULAÇÃO.
Devido esses fatos, em geral, a exclusão de outliers não é recomendável, principalmente
para desenhos não replicados.
6. O poder do teste e tamanho da amostra
O poder do teste de um estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência é definido
como a probabilidade de aceitar a bioequivalência entre produto teste e referência
corretamente. Durante a etapa de planejamento, uma das questões mais importantes é
quantos voluntários são necessários para obter um poder desejado (por exemplo, 80%)
estabelecendo bioequivalência entre duas formulações dentro dos limites clinicamente
importantes (por exemplo, 20% da média do referência). Para responder essa questão, a
metodologia comumente utilizada é escolher um tamanho de amostra apropriado através
do cálculo da função do poder do teste baseado numa estimativa de coeficiente de
variação intra-individual obtida através da literatura ou de um estudo piloto.
Na literatura, existem diversas maneiras para determinar o tamanho da amostra. Neste
guia, é apresentada uma fórmula aproximada (Chow & Liu) para calcular o tamanho da
amostra de um desenho cruzado 2x2 baseada na função de poder do teste por hipótese
de intervalo de Schuirmann. A determinação do tamanho da amostra para outros tipos
de desenho deve ser feita de maneira análoga.
Define-se a medida q = mT - mR, ou seja, q mede a verdadeira diferença entre as
médias do produto teste e referência. Num estudo de bioequivalência média,
considerando a regra de 20% com D=0,2 mR, para alcançar um poder de (1-b) com
nível de significância a, o tamanho da amostra para cada seqüência é:
a) no caso de q = 0,
n ³ [t(a, 2n-2) + t(b/2, 2n-2)]2 (CV/20)2;
b) no caso de q ¹ 0,
n ³ [t(a, 2n-2) + t(b, 2n-2)]2 [CV/(20-h)]2,
onde h = 100 x q/mR = 100 x (mT - mR)/ mR.
Nas duas fórmulas apresentadas acima, CV representa o coeficiente de variação intraindividual e t(a,b) representa o valor crítico da distribuição t de Student, ao nível de
significância a com b graus de liberdade.
O total de voluntários necessários para um desenho cruzado 2x2 é:
N = 2n
Como o grau de liberdade (2n-2) apresentado na fórmula é desconhecido, um
procedimento iterativo é necessário para obtenção do valor de n. Para ilustrar este
procedimento, apresenta-se o seguinte exemplo.
Exemplo: Para conduzir um estudo de bioequivalência média utilizando desenho
cruzado 2x2 e a regra de 20% de diferença entre duas formulações, deseja-se determinar
o número de voluntários necessários para obter um poder de 80% detectando uma
diferença de 20% entre duas formulações. Supondo que o CV neste exemplo é 20%.
Em primeiro lugar, considera-se o caso onde q = 0,
I) começando com um chute inicial: n=12;
II) então, temos o grau de liberdade 2n-2=22;
III) utiliza-se a = 0,05 e b = 0,2, temos
t(0,05, 22) = 1,717 e t(0,1, 22) =1,321;
IV) n ³ (1,717 + 1,321)2 (20/20)2 " 9,2;
V) agora use-se n = 10 como um valor inicial para próxima iteração;
VI) 2n-2 = 18, t(0,05, 18) = 1,734 e t (0,10, 18) = 1,330;
VII) n ³ (1,734 + 1,330)2 (20/20)2 " 9,4 ;
VIII) como essas duas iterações resultaram uma resposta similar de 10 voluntários para
cada seqüência, um total de 20 voluntários deve ser necessário no sentido de obter um
poder 80% para detectar uma diferença de 20% entre duas formulações para o caso de q
= 0.
Agora considera-se o caso de q = 0,05 mR,
I) começando com um chute inicial: n=14;
II) então, temos o grau de liberdade 2n-2=26;
III) utiliza-se a = 0,05 e b = 0,2, temos
t(0,05, 26) = 1,706 e t(0,2, 26) = 0,856;
IV) n ³ (1,706 + 0,856)2 [20/(20-5)]2 " 11,66;
V) para próxima iteração, utiliza-se n = 12 como um valor inicial;
VI) 2n-2 = 22, t(0,05, 22) = 1,717 e t (0,20, 22) = 0,858;
VII) n ³ (1,717 + 0,858)2 [20/(20-5)]2 " 11,79;
VIII) portanto, um total de 24 voluntários deve ser necessário no sentido de obter um
poder 80% para detectar uma diferença de 20% entre duas formulações para o caso de q
= 0,05 mR.
A tabela a seguir apresenta o total de tamanho da amostra necessário para alcançar um
poder desejado para um desenho cruzado 2x2 de diversas combinações entre q e CV.
7. Outras considerações
O critério da bioequivalência média é recomendado para uma comparação entre as
medidas farmacocinéticas de interesse na maioria dos estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência. Entretanto, na literatura, existem os critérios de
bioequivalência individual e populacional que também podem ser muito úteis em
algumas circunstâncias.
A bioequivalência média focaliza-se somente na comparação das médias populacionais
de medidas farmacocinéticas de interesse e não nas variâncias dessas medidas. Este
método não leva em consideração a variância associada à interação entre indivíduos e
formulações, ou seja, a variação entre as médias dos produtos teste e referência devido
às diferenças existentes entre os indivíduos. Já os critérios de bioequivalência individual
e populacional incluem as comparações além das médias, as respectivas variâncias
associadas às medidas farmacocinéticas de estudo. O critério da bioequivalência
populacional avalia a variabilidade total das medidas de interesse. O critério de
bioequivalência individual engloba a variabilidade intra-individual dos produtos teste e
referência, bem como as interações entre indivíduos e formulações.
Hauck & Anderson (1992) apresentam considerações e comparações dos três tipos de
bioequivalência, bem como as indicações para a construção dos intervalos de
confiança.
8. Referências Bibliográficas
Chow, S.C.; Liu, J-P. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence
Studies. New York: Marcel Dekker. 2000
Diletti, E.; Hauschke, D.;Steinijans, V.W. Sample Size Determination for
Bioequivalence Assessment By Means of Confidence Intervals, Int. J. Clin. Pharmacol.
Therap., 29:1-8. 1991
Guidence for industry - Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence
U.S. Department of Health and Human Services; FDA - CDER, January 2001.
Hauck, W.W.; Anderson, S. Types of Bioequivalence and Related Statistical
Considerations. Int. J. Clin. Pharmacol. Therap., 30:181-7, 1992.
Liu, J-P. Use of the Repeated Crossover Designs in Assessing Bioequivalence, Stat.
Med., 14:1067-78, 1995.
Schuirmann, D.J. Treatment of Bioequivalence Data: Log Transformation, in
Proceedings of Bio-International' 89 - Issues in the Evaluation of Bioavailability Data,
Toronto, Canada, October 1-4, 159-61, 1989.
Westlake, W.J. The Design and Analysis of Comparative Blood-Level Trials, in Current
Concepts in the Pharmaceutical Sciences, Dosage Form Design and Bioavailability
(J.Swarbrick, ed.), Lea and Febiger, 149-79, 1973.
Westlake, W.J. Bioavailability and Bioequivalence of Pharmaceutical Formulations, in
Biopharmaceutical Statistics for Drug Development (K.E.Peace, ed.), Marcel Dekker,
Inc., 329-52, 1988.
Resolução - RE nº 899, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso
da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003, considerando
o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de
2000, considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada,
que a aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para validação de métodos analíticos e
bioanalíticos" anexo
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE nº 475, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E
BIOANALÍTICOS
MÉTODOS ANALÍTICOS
1. Considerações gerais
1.1. As informações contidas nesse Anexo apresentam as características a serem
consideradas durante a validação de procedimentos analíticos. O objetivo de uma
validação é demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja,
a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras
substâncias em produtos farmacêuticos.
1.2. Essas informações aplicam-se a:
1.2.1. técnicas analíticas que façam uso de métodos de cromatografia gasosa (CG) ou
cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE);
1.2.2. métodos não-cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade
aceitável (por ex. titulometria, espectrofotometria UV-VIS);
1.2.3. testes imunológicos ou microbiológicos, desde que observado o grau de
variabilidade usualmente associado a estas técnicas.
1.3. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda
às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.
Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão,
sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise.
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira
ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso
da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde
que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados.
1.5. Para efeito desse guia, considera-se corrida analítica as medições sucessivas de um
mesmo analito, efetuadas nas mesmas condições: método, analista, instrumentação,
local, condições de utilização e em intervalo de tempo curto entre as medições.
1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada.
1.7. No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários
oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada
validada, desde que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, conforme
especificado nas Tabelas 1 e 2.
1.7.1. Especificidade e Seletividade
1.7.2. Linearidade
1.7.3. Intervalo
1.7.4. Precisão
1.7.5. Limite de detecção (sensibilidade)
1.7.6. Limite de quantificação
1.7.7. Exatidão
1.7.8. Robustez
1.8. No caso da transferência de metodologias da matriz para suas subsidiárias no Brasil
e/ou das empresas nacionais para os centro de estudos de equivalência farmacêutica, a
metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros de
precisão, especificidade e linearidade. Cópia de toda a documentação original da
validação da metodologia deverá ser anexada, como prova de que a metodologia foi
originalmente validada e deverá conter, no mínimo, todos os parâmetros relacionados
no item 1.7.
1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos
utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser
qualificados e adequadamente treinados.
1.10. Os testes são classificados em 4 categorias, conforme a Tabela 1.
Tabela 1. Classificação dos testes, segundo sua finalidade:
Categoria
I
II
Finalidade do teste
Testes quantitativos para a determinação do
princípio ativo em produtos farmacêuticos
ou matérias-primas
Testes quantitativos ou ensaio limite para a
determinação de impurezas e produtos de
degradação em produtos farmacêuticos e
matérias-primas
Testes de performance (por exemplo:
dissolução, liberação do ativo)
Testes de identificação
III
IV
1.11. Para cada categoria será exigido um conjunto de testes, relacionados na Tabela 2.
Tabela 2. Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua
finalidade:
Parâmetro
Categoria I
Especificidade
Sim
Linearidade
Sim
Intervalo
Sim
Precisão
Sim
Repetibilidade
Intermediária
**
Limite
de Não
detecção
Limite
de Não
quantificação
Exatidão
Sim
Robustez
Sim
Categoria II
Quantitativo
Categoria III Categoria
IV
Sim
Sim
Sim
Sim
Ensaio
limite
Sim
Não
*
Não
*
*
*
Sim
Sim
Não
Não
Não
**
Não
Não
Sim
**
*
Não
Não
Sim
Não
*
Não
Sim
Sim
*
Sim
*
Não
Não
Não
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.
** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da
Precisão
Intermediária.
1.12. metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias:
1.12.1. mudanças na síntese da substância ativa;
1.12.2. mudanças na composição do produto acabado;
1.12.3. mudanças no procedimento analítico.
Determinadas outras mudanças podem requerer validação também, dependendo da
natureza das mudanças.
2. Metodologia
2.1. Especificidade e Seletividade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de
outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da
matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário demonstrar a
capacidade de seleção do método entre compostos com estruturas relacionadas que
podem estar presentes. Isto deve ser confirmado pela obtenção de resultados positivos
(preferivelmente em relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo
o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que não
contém o fármaco, mas compostos estruturalmente semelhantes.
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser
determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou
medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes
e amostras não contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste não é afetado
por esses materiais. Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação não
estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados do teste das amostras contendo
impurezas ou produtos de degradação com os resultados de um segundo procedimento
bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopéica ou outro procedimento
validado). Estas comparações devem incluir amostras armazenadas sob condições de
estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação).
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as precauções necessárias para
garantir a pureza dos picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico
(por exemplo, com auxilio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de
massas) são interessantes para demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um
só componente.
2.2. Linearidade
É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos
são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um
intervalo especificado.
2.2.1. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5
concentrações diferentes. Estas concentrações devem seguir os intervalos da Tabela 3.
2.2.2. Se houver relação linear aparente após exame visual do gráfico, os resultados dos
testes deverão ser tratados por métodos estatísticos apropriados para determinação do
coeficiente de correlação, intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual
dos quadrados mínimos da regressão linear e desvio padrão relativo. Se não houver
relação linear, realizar transformação matemática.
2.2.3. O critério mínimo aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser = 0,99.
2.2.4. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento
matemático).
2.3. Intervalo
O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de
um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da
aplicação pretendida do método (Tabela 3). É estabelecido pela confirmação de que o
método apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados quando aplicados a
amostras contendo quantidades de substâncias dentro do intervalo especificado.
Tabela 3. Limites porcentuais do teor do analito que devem estar contidos no intervalo
de linearidade para alguns métodos analiticos.
Ensaio
Alcance
Determinação quantitativa do analito em De 80% a 120% da concentração teórica do
matérias-primas
ou
em
formas teste
farmacêuticas
Determinação de impurezas
Do nível de impureza esperado até 120% do
limite máximo especificado. Quando
apresentarem importância toxicológica ou
efeitos farmacológicos inesperados, os
limites de quantificação e detecção devem
ser adequados às quantidades de impurezas
a serem controladas
Uniformidade de conteúdo
De 70% a 130% da concentração teórica do
teste
Ensaio de dissolução
De ± 20% sobre o valor especificado para o
intervalo.
Caso a especificação para a dissolução
envolva mais que um tempo, o alcance do
método deve incluir -20% sobre o menor
valor e +20% sobre o maior valor.
2.4. Precisão
A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de
medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em
três níveis.
2.4.1. Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de
um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A
repetibilidade do método é verificada por, no mínimo, 9 (nove) determinações,
contemplando o intervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média
e alta, com 3 (três) réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da
concentração do teste;
2.4.2. Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados
do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou
equipamentos diferentes. Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se
um mínimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes.
2.4.3. Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados
obtidos em laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente
aplicados à padronização de metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de
metodologia em farmacopéias. Estes dados não precisam ser apresentados para a
concessão de registro. A precisão de um método analítico pode ser expressa como o
desvio padrão ou desvio padrão relativo (coeficiente de variação) de uma série de
medidas. A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou
coeficiente de variação (CV%), segundo a fórmula,
em que, DP é o desvio padrão e CMD, a concentração média determinada. O valor
máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a
concentração do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se
admitindo valores superiores a 5%.
2.5. Limite de Detecção
Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode
ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais
estabelecidas.
2.5.1. O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de
concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível detectável;
2.5.2. No caso de métodos não instrumentais (CCD, titulação, comparação de cor), esta
determinação pode ser feita visualmente, onde o limite de detecção é o menor valor de
concentração capaz de produzir o efeito esperado (mudança de cor, turvação, etc).
2.5.3. No caso de métodos instrumentais (CLAE, CG, absorção atômica), a estimativa
do limite de detecção pode ser feita com base na relação de 3 vezes o ruído da linha de
base. Pode ser determinado pela equação,
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas
de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto
limite de quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de
calibração proveniente da análise de um número apropriado de amostras do branco; IC é
a inclinação da curva de calibração.
2.6. Limite de Quantificação
É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com
precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas. O limite de
quantificação é um parâmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos
de impurezas, produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em
formas farmacêuticas e é expresso como concentração do analito (por exemplo,
porcentagem p/p ou p/V, partes por milhão) na amostra.
2.6.1. O limite de quantificação é estabelecido por meio da análise de soluções contendo
concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e
exatidão aceitáveis. Pode ser expresso pela equação,
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas
de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto
limite de quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de
calibração proveniente da análise de um apropriado número de amostras do branco; IC é
a inclinação da curva de calibração.
2.6.2. Também pode ser determinado por meio do ruído. Neste caso, determina-se o
ruído da linha de base e considera-se como limite de quantificação aquela concentração
que produza relação sinal-ruído superior a 10:1.
2.7. Exatidão
A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método
em estudo em relação ao valor verdadeiro.
Várias metodologias para a determinação da exatidão estão disponíveis:
2.7.1. Fármaco
2.7.1.1. aplicando-se a metodologia analítica proposta na análise de uma substância de
pureza conhecida (padrão de referência);
2.7.1.2. comparação dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda
metodologia bem caracterizada, cuja exatidão tenha sido estabelecida;
2.7.2. Forma Farmacêutica
2.7.2.1. na análise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de fármaco foi
adicionada a uma mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado);
2.7.2.2. nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento estão
indisponíveis, aceita-se a análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se
quantidades conhecidas do analito (padrão de referência) ao medicamento.
2.7.3. Impurezas
2.7.3.1. análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades
conhecidas de impurezas e/ou produtos de degradação ao medicamento ou ao fármaco;
2.7.3.2. no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de
degradação, aceita-se a comparação dos resultados obtidos com um segundo método
bem caracterizado (metodologia farmacopéica ou outro procedimento analítico
validado). A exatidão é calculada como porcentagem de recuperação da quantidade
conhecida do analito adicionado à amostra, ou como a diferença porcentual entre as
médias e o valor verdadeiro aceito, acrescida dos intervalos de confiança.
A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mínimo,
9 (nove) determinações contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3
(três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada. A exatidão é
expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a
concentração teórica correspondente:
2.8. Robustez
A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas
e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso
normal. Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da
robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições
analíticas, estas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no
procedimento.
A Tabela 4 relaciona os principais parâmetros que podem resultar em variação na
resposta do método.
Tabela 4. Fatores que devem ser considerados na determinação da robustez do método
analítico.
Preparo das Amostras
Espectrofotometria
· Estabilidade das soluções analíticas
· Tempo de extração
· Variação do pH da solução
Cromatografia Líquida
Cromatografia Gasosa
· Temperatura
· Diferentes fabricantes de solventes
· Variação do pH da fase móvel
· Variação na composição da fase móvel
· Diferentes lotes ou fabricantes de
colunas
· Temperatura
· Fluxo da fase móvel
· Diferentes lotes ou fabricantes de
colunas
· Temperatura
· Velocidade do gás de arraste
MÉTODOS BIOANALÍTICOS
1. Definições
Amostra - termo geral que abrange: controles, brancos, amostras processadas e
desconhecidas.
Amostra branco - amostra de uma matriz biológica na qual nenhum analito foi
adicionado, utilizada para avaliar a especificidade do método bioanalítico.
Amostra de Controle de Qualidade (CQ) - amostra de matriz biológica adicionada do
analito, usada para monitorar o desempenho de um método bioanalítico e para avaliar a
integridade e validade dos resultados das amostras desconhecidas analisadas numa
corrida individual.
Amostra processada - extrato final (anterior à análise instrumental) de uma amostra que
foi submetida a várias manipulações (ex.: diluição, extração, concentração).
Amostra desconhecida - amostra biológica que é objeto de análise.
Analito - composto químico específico a ser mensurado, podendo ser o fármaco nãotransformado, biomolécula ou seu derivado, metabólito ou produto de degradação em
uma matriz biológica.
Corrida analítica (ou lote) - conjunto completo de amostras em estudo, com um número
apropriado de padrões e CQs para sua validação e que tem sua análise completa nas
mesmas condições.
Especificidade - habilidade do método bioanalítico de medir e diferenciar o analito de
componentes que possam estar presentes na amostra, tais como metabólitos, impurezas,
compostos de degradação ou componentes da matriz.
Estabilidade - parâmetro que visa determinar se um analito mantém-se quimicamente
inalterado numa dada matriz sob condições específicas, em determinados intervalos de
tempo.
Exatidão - representa o grau de concordância entre os resultados individuais
encontrados e um valor aceito como referência. Faixa de quantificação - corresponde a
uma faixa de concentração, incluindo o LSQ e o LIQ, que pode ser confiável e
reprodutivelmente quantificada com exatidão e precisão, por meio da relação
concentração-resposta.
Limite de Detecção (LD) - menor concentração de um analito que o procedimento
bioanalítico consegue diferenciar confiavelmente do ruído de fundo.
Limite Inferior de Quantificação (LIQ) - menor quantidade de um analito numa amostra
que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão aceitáveis.
Limite Superior de Quantificação (LSQ) - maior quantidade de um analito numa
amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão.
Linearidade - corresponde à capacidade do método de fornecer resultados diretamente
proporcionais à concentração da substância em exame (analito).
Matriz biológica - material distinto de origem biológica, que pode ser amostrado e
processado de modo reprodutível.
Método - descrição compreensível de todos os procedimentos usados em análises de
amostras.
Padrão de calibração - matriz biológica a qual foi adicionada uma quantidade conhecida
de analito. Os padrões de calibração são usados para construir a curva de calibração,
com a qual são determinadas as concentrações do analito nos CQs e nas amostras
desconhecidas em estudo.
Padrão Interno (PI) - composto, geralmente com características estruturais similares ao
analito, adicionado aos padrões de calibração e amostras em concentrações conhecidas e
constantes, para facilitar a determinação do analito.
Precisão - representa o grau de repetibilidade entre os resultados de análises individuais,
quando o procedimento é aplicado diversas vezes numa mesma amostra homogênea, em
idênticas condições de ensaio.
Recuperação - eficiência de extração de um método analítico, expressa como a
porcentagem da quantidade conhecida de um analito, obtida da comparação dos
resultados analíticos de amostras branco acrescidas de padrão e submetidas ao processo
de extração, com os resultados analíticos de soluções padrão não extraídas.
Reprodutibilidade - precisão entre dois laboratórios. Também representa a precisão do
método sob as mesmas condições operacionais, num curto período de tempo.
Validação parcial - modificação no método bioanalítico validado que não requer a
necessidade de uma revalidação total.
Validação total - estabelecimento de todos os parâmetros de validação de um método
bioanalítico, aplicáveis à análise das amostras.
2. Considerações gerais
2.1. As informações contidas neste guia aplicam-se a métodos bioanalíticos, tais como
cromatografia gasosa (CG), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e estas
combinadas com espectrometria de massa (MS) tais como LC-MS, LC-MS-MS, CGMS, CG-MS-MS, utilizados na determinação quantitativa de fármacos e/ou metabólitos
em matrizes biológicas, tais como sangue, soro, plasma ou urina. Também se aplica a
outras técnicas analíticas, tais como métodos microbiológicos e imunológicos, ou para
outras matrizes biológicas, embora, nestes casos, pode-se observar um alto grau de
variabilidade.
2.2. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda
às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.
Para tanto, deve apresentar precisão, exatidão, linearidade, limite de detecção e limite de
quantificação, especificidade, reprodutibilidade, estabilidade e recuperação adequadas à
análise. Desse modo, é importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais
devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados.
2.3. Deve-se utilizar substâncias químicas de referência e /ou padrões biológicos
oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou por outros códigos autorizados pela
legislação vigente. Serão admitidos estudos utilizando padrões secundários desde que
seja comprovada sua certificação, na ausência de substâncias químicas de referência
e/ou padrões biológicos farmacopéicos.
2.4. Para os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência deve-se utilizar
padrão interno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados. Deve-se
justificar a impossibilidade de sua utilização.
2.5. Deve ser realizada validação total antes da implementação de um método
bioanalítico para a quantificação de um fármaco e/ou metabólitos.
2.6. Devem ser realizadas validações parciais quando ocorrerem modificações no
método bioanalítico já validado. Os ensaios de validação parcial podem ser desde uma
pequena determinação, como a determinação da exatidão e precisão intra-ensaio, até
próximo de uma validação total. As mudanças típicas que podem requerer uma
validação parcial incluem, entre outras:
2.6.1. transferências de métodos entre laboratórios e analistas;
2.6.2. mudanças na metodologia analítica, por exemplo, substituição do sistema de
detecção;
2.6.3. mudança de anticoagulante na coleta das amostras;
2.6.4. mudança de matriz, por exemplo, de plasma para urina;
2.6.5. mudança no procedimento de preparação da amostra;
2.6.6. mudanças relevantes na faixa de concentração;
2.6.7. mudanças de instrumentos e/ou "softwares";
2.6.8. demonstração de seletividade do analito na presença de medicações
concomitantes;
2.6.9. demonstração de seletividade do analito na presença de metabólitos específicos.
2.7. A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do
método. Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições analíticas, estas
deverão ser adequadamente controladas ou precauções deverão ser incluídas no
procedimento.
Exemplos de variações:
2.7.1. estabilidade das soluções analíticas.
2.7.2. tempo de extração.
Variações típicas em cromatografia líquida:
2.7.3. influência da variação de pH da fase móvel.
2.7.4. influência da variação da composição da fase móvel.
2.7.5. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes).
2.7.6. temperatura.
2.7.7. velocidade de fluxo.
Variações típicas em cromatografia gasosa:
2.7.8. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes);
2.7.9. temperatura;
2.7.10. velocidade de fluxo.
3. Validação pré - estudo
3.1. Especificidade
3.1.1. Deve-se analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou
outra) obtidas de seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma
hemolisada, sob condições controladas referentes ao tempo, alimentação e outros fatores
importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o
procedimento e as condições cromatográficas propostas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos com solução aquosa do analito, em concentração
próxima ao LIQ.
3.1.2. Qualquer amostra branco que apresentar interferência significativa no tempo de
retenção do fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou
mais das amostras analisadas apresentarem tal interferência, novas amostras de outros
seis indivíduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo
apresentarem interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, o método
deve ser alterado visando eliminá-la.
3.1.3. Os interferentes podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos,
produtos de decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A
interferência da nicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição e metabólitos
deve ser considerada sempre que necessário.
3.1.4. Caso o método seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um
deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de retenção individuais e
assegurar que impurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro.
3.1.5. A resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco deve ser
inferior a 20% da resposta do LIQ. As respostas de picos interferentes no tempo de
retenção do fármaco e do padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e
5% da resposta na concentração utilizada.
3.2. Curva de calibração/linearidade
3.2.1. A curva de calibração representa a relação entre a resposta do instrumento e a
concentração conhecida do analito Deve-se gerar uma curva de calibração para cada
fármaco e corrida analítica, a qual será usada para calcular a concentração do fármaco
nas amostras, utilizando-se a mesma matriz biológica proposta para o estudo. A curva
de calibração deve incluir a análise da amostra branco (matriz biológica isenta de
padrão do fármaco e do padrão interno), da amostra zero (matriz biológica mais o
padrão interno) e de, no mínimo, 6 (seis) amostras contendo padrão do fármaco e padrão
interno, contemplando o limite de variação esperado, do LIQ até 120% da concentração
mais alta que se pretende analisar.
3.2.2. Para a determinação da curva de calibração, deve-se analisar amostras extraídas
da matriz apropriada, no mínimo 6 (seis) concentrações diferentes. Procedimentos
alternativos devem ser justificados, como na obtenção de uma correlação não-linear, em
que um maior número de concentrações de padrões serão necessários.
3.2.3. Os resultados devem ser analisados por métodos estatísticos apropriados como,
por exemplo, o cálculo de regressão linear pelo método dos mínimos quadrados. Devese apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático),
o coeficiente de correlação linear, o coeficiente angular e o intercepto da reta.
3.2.4. Critérios de aceitação da curva de calibração:
3.2.4.1. desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração
nominal para o LIQ;
3.2.4.2. desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentração
nominal para as outras concentrações da curva de calibração;
3.2.4.3. no mínimo quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprir
com os critérios anteriores, incluindo o LIQ e a maior concentração da curva de
calibração;
3.2.4.4. o coeficiente de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,98.
3.3. Precisão
3.3.1. A repetibilidade do método é verificada utilizando-se, no mínimo, 3 (três)
concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento,
realizando-se, no mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração.
3.3.2. A precisão deve ser determinada em uma mesma corrida (precisão intra-corrida) e
em corridas diferentes (precisão intercorridas).
3.3.3. Pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação
(CV%), não se admitindo valores superiores a 15%, exceto para o LIQ, para o qual se
admite valores menores ou iguais a 20%, segundo a fórmula:
onde, D P é o desvio padrão e C M D, a concentração média determinada.
3.4. Exatidão
3.4.1. A exatidão do método deve ser determinada utilizando-se, no mínimo, 3 (três)
concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento,
realizando-se, no mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração.
3.4.2. A exatidão deve ser determinada em uma mesma corrida analítica (exatidão intracorrida) e em corridas diferentes (exatidão inter-corridas).
3.4.3. O desvio não deve exceder 15%, exceto para o limite de quantificação, para o
qual se admite desvios menores ou iguais a 20%.
3.4.4. A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada
experimentalmente e a concentração teórica correspondente:
3.5. Limite inferior de quantificação (LIQ)
3.5.1. Estabelecido por meio da análise de matriz biológica contendo concentrações
decrescentes do fármaco até o menor nível quantificável com precisão e exatidão
aceitáveis.
3.5.2. Pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de base,
devendo-se especificar o método utilizado para determinação do LIQ.
3.5.3. O LIQ deve ser, no mínimo, cinco vezes superior a qualquer interferência da
amostra branco no tempo de retenção do fármaco.
3.5.4. O pico de resposta do fármaco no LIQ deve ser identificável e reprodutível com
precisão de 20% (vinte por cento) e exatidão de 80 - 120 % (oitenta a cento e vinte por
cento), através da análise de, no mínimo, 5 (cinco) amostras de padrões.
3.6. Limite de detecção (LD)
Estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e
decrescentes do fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se que o LD seja de
2 a 3 vezes superior ao ruído da linha de base.
3.7. Recuperação
A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de um método analítico
dentro de um limite de variação. Porcentagens de recuperação do analito e do padrão
interno próximos a 100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores, desde que
a recuperação seja precisa e exata.
3.7.1. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras
extraídas a partir de três concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de
linearidade do método, com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas,
que representam 100% de recuperação.
3.7.2. O cálculo da recuperação deve ser feito em função da relação de área do padrão
extraído e não extraído, tanto para o analito quanto para o padrão interno
separadamente.
3.8. Controle de qualidade (CQ)
3.8.1. CQ do limite inferior de quantificação (CQ-LIQ): mesma concentração de LIQ.
3.8.2. CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LIQ.
3.8.3. CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA
3.8.4. CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva de
calibração.
3.9. Estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos:
3.9.1. Considerações específicas relevantes Para a realização do estudo de estabilidade
devem ser observados os parâmetros de exatidão, precisão, linearidade, limite de
detecção, limite de quantificação, especificidade, limite de variação e robustez,
previamente validados. A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende de
suas propriedades químicas, da matriz biológica e do material de acondicionamento
utilizado. A estabilidade determinada para um tipo de matriz e de material de
acondicionamento específico não pode ser extrapolada para outros.
As condições de realização dos ensaios de estabilidade devem reproduzir as reais
condições de manuseio e análise das amostras. Deve ser avaliada a estabilidade do
analito durante a coleta e manuseio da amostra, após armazenagem de longa duração
(congelamento) e curta duração (à temperatura ambiente), após ciclos de congelamento
e descongelamento e nas condições de análise. Deve-se incluir também avaliação da
estabilidade do analito nas soluções-padrão, preparadas com solvente apropriado em
concentrações conhecidas. As determinações de estabilidade devem utilizar um
conjunto de amostras, preparadas a partir de uma solução estoque recente do fármaco
em análise, adicionado à matriz biológica isenta de interferência.
3.9.2. Estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento
Deve-se testar a estabilidade do fármaco após três ciclos de congelamento e
descongelamento, utilizando-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e
alta determinadas na validação do método analítico, nas seguintes condições: as
amostras devem ser congeladas à temperatura indicada para o armazenamento e
mantidas por 24 horas, sendo então submetidas ao descongelamento à temperatura
ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente
congeladas à temperatura indicada para o armazenamento, por 12 a 24 horas e, assim
sucessivamente, até contemplar os três ciclos, quantificando-se o fármaco nas amostras
após o terceiro ciclo. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da
análise das amostras recém-preparadas.
3.9.3. Estabilidade de curta duração Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no
mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do
método analítico. Cada uma delas deverá permanecer à temperatura ambiente de 4
(quatro) a 24 (vinte e quatro) horas (baseado no tempo em que as amostras do estudo
serão mantidas à temperatura ambiente) e analisadas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas.
3.9.4. Estabilidade de longa duração
3.9.4.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa duração
deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a
análise da última, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência.
3.9.4.2. A temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir a recomendada para
armazenamento das amostras, normalmente igual a -20 °C.
3.9.4.3. Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no mínimo, três amostras das
concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. As
concentrações de todas as amostras de estabilidade devem ser comparadas com a média
dos valores anteriormente calculados para as amostras do primeiro dia do teste.
3.9.5. Estabilidade pós-processamento Em caso de utilização de equipamentos que
empregam sistemas automáticos de amostragem/injeção, deve-se realizar estudo de
estabilidade do fármaco, na amostra processada para análise, incluindo o adrão interno,
na temperatura sob a qual o teste será realizado e por período de tempo superior à
duração da corrida analítica. Utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações
baixa e alta determinadas na validação do método analítico. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas.
3.9.6. Estabilidade das soluções-padrão
3.9.6.1. Deve ser avaliada a estabilidade das soluções-padrão do fármaco e do padrão
interno, mantidas à temperatura ambiente por, no mínimo, 6 (seis) horas após
preparação.
3.9.6.2. Em caso de tais soluções serem armazenadas sob refrigeração ou congelamento,
a estabilidade também deve ser avaliada, contemplando a temperatura e o período de
armazenamento das mesmas.
3.9.6.3. Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos
utilizando-se soluções recentemente preparadas do fármaco e do padrão interno.
3.9.7. Análise dos resultados As amostras serão consideradas estáveis quando não se
observar desvio superior a 15% do valor obtido das amostras recém-preparadas, com
exceção do LIQ, para o qual se aceita desvio de até 20%. Qualquer que seja o método
estatístico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de estabilidade, este deverá
estar descrito claramente no procedimento operacional padrão (POP).
4. Critérios de aplicação do método bioanalítico validado
4.1. A análise de todas as amostras de um analito em matriz biológica deve ser
concluída dentro do período de tempo para o qual a estabilidade tenha sido determinada.
4.2. Uma corrida analítica deve conter: amostras de CQ, padrões de calibração e
amostras desconhecidas de um ou mais vo- luntários do estudo. É preferível que todas
as amostras de um mesmo voluntário sejam analisadas numa única corrida.
4.3. Não é permitido estimar a concentração das amostras através de extrapolação da
curva de calibração abaixo do LIQ ou acima do maior padrão. Em vez disso, a curva
deve ser redefinida ou as amostras de concentrações superiores devem ser diluídas e
reanalisadas.
4.4. No uso rotineiro do método analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser
monitoradas regularmente para assegurar a continuidade do desempenho satisfatório.
Para atingir este objetivo, amostras de CQ devem ser analisadas juntamente com as
demais amostras, em cada corrida analítica.
4.5. As amostras de CQ devem ser incorporadas em intervalos adequados, dependendo
do número total de amostras da corrida, sempre em igual número de replicatas de cada
concentração (CQB, CQM e CQA).
4.6. O número de amostras de CQ (em múltiplos de três) a ser incorporado em cada
corrida analítica não deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do número de amostras
desconhecidas. Para corridas analíticas constituídas de até 120 amostras, pelo menos 6
(seis) CQs (uma duplicata de cada concentração) devem estar presentes.
4.7. Os resultados das amostras de CQ servirão de base para aceitação ou rejeição da
corrida analítica. No mínimo, 67% (quatro de seis) das amostras de CQ devem estar
dentro de mais ou menos 15% dos seus respectivos valores nominais, exceto para o
LIQ, para o qual se admite desvios menores ou iguais a 20%; 33% (duas de seis)
amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas não para a mesma concentração.
Resolução - RE nº 1170, de 19 de abril de 2006
O Diretor-Presidente Substituto da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere a Portaria GM/MS n° 1497, de 1º de setembro de 2005, e
tendo em vista o disposto no art. 13, inciso XI do Decreto n° 3.029, de 16 de abril de
1999;
considerando o disposto no art. 111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno,
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea “a” § 3º do Regimento Interno,
aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada que a
aprovou em reunião realizada em 10 de abril de 2006, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do GUIA PARA PROVAS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS,
anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE nº 397, de 12 de novembro de 2004.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
FRANKLIN RUBINSTEIN
ANEXO
GUIA
PARA
PROVAS
DE
BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
Os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência deverão contemplar três
etapas: clínica, analítica e estatística, e devem ser planejados e apresentados conforme o
GUIA PARA ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALÊNCIA e o GUIA PARA
ELABORAÇÃO
DE
RELATÓRIO
TÉCNICO
DE
ESTUDO
DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALÊNCIA, respectivamente.
1. Etapa clínica
a) os medicamentos teste e referência a serem submetidos ao estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados
segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros
códigos autorizados pela legislação vigente, seguindo o GUIA PARA REALIZAÇÃO
DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA
FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. A diferença de teor do fármaco
entre os medicamentos teste e referência não deve ser superior a 5% (cinco por cento);
b) o estudo é realizado por meio da quantificação do fármaco e/ou do metabólito ativo
na circulação (sangue, plasma ou soro) ou através de sua quantificação na urina, quando
justificado. Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparando medidas
farmacodinâmicas;
c) estudos que envolvem medida de efeito farmacodinâmico são indicados nos casos em
que não é possível quantificar o fármaco na circulação de forma precisa e exata, pois a
concentração do mesmo é muita baixa (por exemplo: suspensões oftálmicas, inalatórios
de ação local, etc);
d) em geral, a bioequivalência deve ser baseada no fármaco inalterado. A não
quantificação do fármaco inalterado só será aceita nos casos em que sua concentração
não puder ser adequadamente determinada por limitações analíticas ou devido à rápida
biotransformação. Nesses casos, uma justificativa científica apropriada para ausência
dos dados do fármaco inalterado deve ser enviada. Quando houver metabólito ativo
(equipotente ou mais ativo que o inalterado), formado por metabolismo pré-sistêmico,
que contribua para a eficácia e segurança do produto e não haja informações na
literatura científica, ou esta indique a necessidade da quantificação do fármaco
inalterado e do metabólito, o protocolo de estudo poderá ser submetido para avaliação
prévia da Anvisa. No protocolo deverá ser definido em qual analito a bioequivalência
será estabelecida, observando as recomendações da Lista 2 - Analito para
Estabelecimento da Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência (acessível no portal da
ANVISA). A substância escolhida para esse fim deverá cumprir os critérios
estabelecidos para determinação da bioequivalência;
e) o estudo convencional é do tipo aberto, aleatório, cruzado. Os voluntários recebem os
medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose
simples ou múltipla. Pode ser utilizado desenho paralelo, quando se fizer necessário;
f) os medicamentos devem ser administrados aos voluntários com volume de líquido
padronizado (geralmente 200 mL de água);
g) o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do
número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística,
conforme GUIA PARA
PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO DA ETAPA ESTATÍSTICA DE ESTUDOS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA. O intervalo entre os
períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco e/ou
metabólito;
h) o cronograma de coleta das amostras deverá garantir a adequada caracterização do
perfil plasmático do fármaco ou metabólito (concentração versus tempo), contemplando
um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação dos mesmos;
i) no caso de produtos transdérmicos e formas farmacêuticas de depósito (“depot”), o
tempo e a freqüência de coletas devem ser suficientes para caracterizar adequadamente
a absorção, distribuição e eliminação do fármaco;
j) o número de voluntários deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente para
garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O número de
voluntários pode ser calculado por meio do coeficiente de variação e poder do teste (ver
GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO DA ETAPA ESTATÍSTICA DE
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALÊNCIA), não
sendo permitida utilização de número inferior a 12. Na falta de dados relativos ao
coeficiente de variação do fármaco, o pesquisador responsável pelo estudo pode optar
por utilizar um número mínimo de 24 voluntários. O protocolo do estudo deve
estabelecer número suficiente de voluntários prevendo possíveis "dropouts";
k) de acordo com o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos em voluntários
com idade superior a 18 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e
esclarecido, do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último caso,
recomenda-se que o número de homens e de mulheres seja distribuído igualmente entre
as seqüências. Se o medicamento for indicado para pacientes com características
específicas de idade e sexo, o estudo deverá ser integralmente realizado em voluntários
com essas características. No caso de estudos para contraceptivos, o estudo deve ser
realizado com mulheres em idade fértil;
l) o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15% do peso considerado
normal para homens e mulheres, levando-se em consideração altura e estrutura física.
No caso de contraceptivos, recomenda-se que o limite de peso seja de ± 10%;
m) deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas.
Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados;
n) no caso de estudos que necessitem de voluntários com características diferentes das
citadas anteriormente, a inclusão dos mesmos deverá ser justificada cientificamente;
o) no caso de adesivos transdérmicos (“patches”), o estudo deve ser realizado
considerando as instruções relativas ao local e forma de aplicação definidos pelo
medicamento de referência;
p) medicamentos citotóxicos podem ser testados em voluntários sadios ou pacientes
portadores estáveis da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu
consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de
impossibilidade do mesmo;
q) no caso de fármacos que apresentam meia-vida de eliminação longa (superior a 24
horas), poderá ser utilizado um cronograma de coletas alternativo, no mínimo de 72
horas, que possibilite a determinação da área sob a curva truncada (ASC0-72), ou um
estudo paralelo;
r) estudos de doses múltiplas não são, geralmente, recomendados, uma vez que estudos
de dose única são mais sensíveis a diferenças nas formulações. Entretanto, os estudos de
dose múltipla podem ser utilizados nos casos em que, reconhecidamente, os mesmos
reduzam a variabilidade intra-individual no processo de absorção do fármaco;
s) devem ser realizados estudos com alimentação nos seguintes casos:
s.1. formas farmacêuticas orais de liberação prolongada ou controlada (adicionalmente
ao estudo em jejum);
s.2. formas farmacêuticas orais de liberação retardada, que apresentam revestimento
gastro-resistente, quando houver indicação na Lista 1- Forma de Administração
(acessível no portal da Anvisa). Caso o fármaco não conste na lista, deve ser realizada
uma consulta prévia à Anvisa para verificação da necessidade do estudo com
alimentos;
s.3. formas farmacêuticas orais de liberação imediata cujos fármacos tenham a absorção
influenciada pela presença de alimentos, resultando em alterações clinicamente
significativas e na indicação de administração do medicamento com alimentos. Deve ser
verificada a Lista 1- Forma de Administração (acessível no portal da Anvisa) e, caso o
fármaco não conste na lista, deve ser realizada uma consulta prévia à Anvisa para
verificação da necessidade do estudo com alimentos. Nos casos de dúvida, o protocolo
de estudo poderá ser submetido à avaliação prévia da Anvisa;
t) o investigador deve preencher um formulário de registro de eventos adversos e
relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;
u) o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e
esclarecido devem ser submetidos e aprovados por um Comitê de Ética em Pesquisa
(CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Saúde/MS. Deverá constar no título do projeto o nome do fármaco, a dose
por unidade, a forma farmacêutica e nome do fabricante dos medicamentos teste e de
referência. Esse título também deverá constar no protocolo experimental, no termo de
consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer do Comitê de Ética em
Pesquisa;
v) os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento,
deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC),
sob a responsabilidade de profissional médico;
x) nos casos em que seja necessário transportar as amostras biológicas (plasma, soro ou
urina) deve-se seguir o procedimento de Boas Práticas de Laboratório (BPL) para
preservar as características do material a ser analisado. Utilizar embalagem apropriada
(certificada) de acondicionamento e transporte. A temperatura da amostra biológica
deverá ser registrada com aparelho calibrado para garantir a manutenção da estabilidade
durante o período de transporte.
z) devem ser relatados e justificados todos os desvios de protocolo.
2. Etapa analítica
Todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas
internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL) e conforme o GUIA PARA
VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS.
a) o método bioanalítico, cromatográfico ou outro, empregado para quantificação do
fármaco em líquido biológico, deve ser descrito detalhadamente na forma de protocolo
ou procedimento operacional padrão (POP) e deve ser validado para sua aplicação;
b) a relação entre a concentração do analito e a resposta proveniente do método
bioanalítico deve apresentar reprodutibilidade e ser definida adequadamente,
empregando-se número suficiente de padrões para a construção da curva de calibração;
c) devem ser realizados estudos de estabilidade do analito (fármaco ou metabólito) nos
líquidos biológicos;
d) o protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras; não mais
do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas;
e) deve-se justificar qualquer perda de amostra;
f) a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em
duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata ou triplicata, os critérios
de aceitação dos resultados devem ser descritos no POP;
g) todas as determinações com valores menores do que o Limite Inferior de
Quantificação (LIQ) deverão ser consideradas iguais a zero, para os cálculos
estatísticos;
h) o protocolo analítico deverá conter os critérios de reintegração de dados da amostra;
i) no caso de substâncias endógenas, a validação do método analítico deve incluir a
determinação dos níveis basais (“baseline”), conforme o GUIA PARA VALIDAÇÃO
DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS;
j) devem ser relatados e justificados todos os desvios de protocolo.
3. Etapa estatística
3.1. Metodologia geral
3.1.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração
sangüínea do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinação da
bioequivalência;
3.1.1.1 no caso de substâncias endógenas, a análise estatística deverá ser realizada
empregando as concentrações plasmáticas quantificadas com e sem correção dos níveis
basais, sendo que a conclusão da bioequivalência deverá ser baseada nos valores
corrigidos;
3.1.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:
3.1.2.1. a área sob a curva de concentração sangüínea versus tempo, calculada pelo
método dos
trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última
concentração do fármaco determinada experimentalmente (acima do limite de
quantificação);
3.1.2.2. a área sob a curva de concentração sangüínea versus tempo, calculada do tempo
zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/k, onde Ct é a última
concentração do fármaco determinada experimentalmente (acima do limite de
quantificação) e k é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual
ou superior a 80% da ASC0-inf, exceto nos casos em que se utiliza ASC truncada;
3.1.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo
para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente, sem interpolação dos
dados;
3.1.2.4. a meia-vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também deve ser
determinada, embora não haja necessidade de tratamento estatístico;
3.1.2.5. para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os
seguintes parâmetros:
a) ASC0-t calculado no intervalo de dose (tau) no estado de equilíbrio;
b) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; concentração mínima do fármaco
(Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio;
c) concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0-t /tau);
d) grau de flutuação no estado de equilíbrio;
3.1.2.6. para avaliação da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC0t, Cmax e Tmax;
3.1.2.7. no caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de
equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e referência;
3.1.3. não será permitida a exclusão de mais de 5% dos voluntários que participaram do
estudo até a sua conclusão ou a falta de mais de 10% dos valores das concentrações
sangüíneas do fármaco provenientes da administração de cada medicamento por
voluntário.
3.2. Análise estatística (ver GUIA PARA PLANEJAMENTO E EXECUÇÃO DA
ETAPA ESTATÍSTICA DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/
BIOEQUIVALÊNCIA)
a) deve-se apresentar tabela contendo valores individuais, médias (aritmética e
geométrica), desvio padrão e coeficiente de variação de todos os parâmetros
farmacocinéticos relacionados à administração dos medicamentos teste e referência;
b) recomenda-se que os parâmetros ASC0-t e Cmax sejam transformados em logaritmo
natural, uma vez que, em geral, a distribuição dos dados transformados se aproxima
mais a uma distribuição normal em relação aos dados originais. Deve-se apresentar
justificativas nos casos em que se optar por realizar a análise estatística nos dados em
escala original;
c) deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos
ASC0-t e Cmax transformados para avaliar os efeitos de seqüência, de voluntário dentro
da seqüência, período e tratamento. Além disso, deve-se apresentar tabela de ANOVA
contendo fonte, grau de liberdade, soma dos quadrados, quadrado médio, estatística F,
valor de p e os coeficientes de variação intra e inter individuais;
d) deve-se construir um intervalo de confiança (IC) de 90% para a diferença das médias
dos dados transformados dos medicamentos teste e referência, para os parâmetros
ASC0-t e Cmax. O antilogaritmo do IC obtido constitui o IC de 90% para a razão das
médias geométricas dos parâmetros:
(ASC0-t teste/ASC0-treferência e Cmáxteste/Cmáxreferência)
A construção desse IC deve ser baseada no quadrado médio residual da ANOVA obtida
conforme item c;
e) Tmax será analisado como diferença individual (= teste - referência), construindo-se
IC de 90%, utilizando-se teste não paramétrico;
f) dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do
intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas (ASC0-t teste/ASC0-t
referência e Cmaxteste/Cmaxreferência) forem maiores que 0,8 e menores que 1,25.
Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo,
poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante,
Tmax deverá também ser considerado;
g) esse método baseado em IC é equivalente ao procedimento de dois testes unicaudais
correspondentes com a hipótese nula de bioinequivalência, com nível de significância
de 5% (alfa=0,05);
h) programas estatísticos validados devem ser utilizados;
i) quando necessário, modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudo
(por exemplo, de doses múltiplas) devem ser empregados;
j) no caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante nos parâmetros
farmacocinéticos, em relação aos demais voluntários, sua exclusão do estudo deverá ser
justificada. Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão de
seus dados;
k) informar os programas (softwares) usados para a análise estatística dos dados.
Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997
Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua Décima Quinta Reunião
Extraordinária, realizada no dia 05 de agosto de 1997, no uso de suas competências
regimentais e atribuições conferidas pela Lei n° 8.080, de 19 de setembro de 1990, e
pela Lei n° 8.142, de 28 de dezembro de 1990, Resolve:
Aprovar as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área
temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos:
1. PREÂMBULO
1.1 - A presente Resolução incorpora todas as disposições contidas na Resolução 196/96
do Conselho Nacional de Saúde, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de
Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta é parte complementar da área
temática especifica de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes
diagnósticos.
1.2 - Reporta-se ainda à Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC) N° 129/96, da
qual o Brasil é signatário, que dispõe acerca de regulamento técnico sobre a verificação
de boas práticas de pesquisa clínica.
1.3 - Deverão ser obedecidas as normas , resoluções e regulamentações emanadas da
SVS/MS, subordinando-se à sua autorização para execução e subsequente
acompanhamento e controle, o desenvolvimento técnico dos projetos de pesquisa de
Farmacologia Clínica (Fases I, II, III e IV de produtos não registrados no país) e de
Biodisponibilidade e de Bioequivalência. Os projetos de pesquisa nesta área devem
obedecer ao disposto na Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo
Decreto nº 79.094 (5 de janeiro de 1977).
1.4 - Em qualquer ensaio clínico e particularmente nos conflitos de interesses
envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito
incluído na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econômicos, da
ciência ou da comunidade.
1.5 - É fundamental que toda pesquisa na área temática deva estar alicerçada em normas
e conhecimentos cientificamente consagrados em experiências laboratoriais, in vitro e
conhecimento da literatura pertinente.
1.6 - É necessário que a investigação de novos produtos seja justificada e que os
mesmos efetivamente acarretem avanços significativos em relação aos já existentes.
2 - TERMOS E DEFINIÇÕES
2.1 - Pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas ou testes diagnósticos Refere-se às pesquisas com estes tipos de produtos em fase I, II ou III, ou não
registrados no país, ainda que fase IV quando a pesquisa for referente ao seu uso com
modalidades, indicações, doses ou vias de administração diferentes daquelas
estabelecidas quando da autorização do registro, incluindo seu emprego em
combinações, bem como os estudos de biodisponibilidade e ou bioequivalência.
2.2 - Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente Resolução os termos a
seguir referidos que constam da Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC n°
129/96):
a - Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em
geral sadias de um novo principio ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em
pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem estabelecer uma evolução preliminar
da segurança e do perfil farmacocinético, e quando possível, um perfil
farmacodinâmico.
b - Fase II
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a
segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada
enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em um número limitado
(pequeno) de pessoas e frequentemente são seguidas de um estudo de administração.
Deve ser possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de
obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados (Fase III).
c - Fase III
Estudo Terapêutico Ampliado
São estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de
determinar:
• o resultado do risco/beneficio a curto e longo prazos das formulações do princípio
ativo. de • de maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.
Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais frequentes, assim como
características especiais do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo:
interações clinicamente relevantes, principais fatores modificatórios do efeito tais como
idade etc.
d - Fase IV
São pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou especialidade
medicinal. Estas pesquisas são executadas com base nas características com que foi
autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente são estudos de
vigilância pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de
novas reações adversas e/ou confirmação da freqüência de surgimento das já
conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas pesquises de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas e científicas
aplicadas às pesquisas de fases anteriores.
Depois que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido comercializado,
as pesquisas clínicas desenvolvidas para explorar novas indicações, novos métodos de
administração ou novas combinações (associações) etc. são consideradas como pesquisa
de novo medicamento e/ou especialidade medicinal.
e - Farmacocinética
Em geral, são todas as modificações que um sistema biológico produz em um princípio
ativo. Operativamente, é o estudo da cinética (relação quantitativa entre a variável
independente tempo e a variável dependente concentração) dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção dos medicamentos (princípios ativos e/ou
seus metabolitos).
f - Farmacodinâmica
São todas as modificações que um princípio ativo produz em um sistema biológico. Do
ponto de vista prático, é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos
medicamentos e seus mecanismos de ação.
g - Margem de Segurança
Indicador farmacodinâmico que expressa a diferença entre a dose tóxica (por exemplo
DL 50) e a dose efetiva (por exemplo DE 50).
h - Margem Terapêutica
É a relação entre a dose máxima tolerada, ou também tóxica, e a dose terapêutica (Dose
tóxica/dose terapêutica). Em farmacologia clínica se emprega como equivalente de
Índice Terapêutico.
3 - RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
3.1 - Reafirma-se a responsabilidade indelegável e intransferível do pesquisador nos
termos da Resolução 196/96. Da mesma forma reafirmam-se todas as responsabilidades
previstas na referida Resolução, em particular a garantia de condições para o
atendimento dos sujeitos da pesquisa.
3.2 - O pesquisador responsável deverá:
a - Apresentar ao Comité de Ética em Pesquisa - CEP - o projeto de pesquisa completo,
nos termos da Resolução, 196/96 e desta Resolução.
b - Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as fichas
correspondentes a cada sujeito incluído na pesquisa, por 5 anos, após o término da
pesquisa.
c - Apresentar relatório detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, pela
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP ou pela Secretaria de Vigilância
Sanitária - SVS/MS.
d - Comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e ou de reações adversas não
esperadas.
e - Comunicar também propostas de eventuais modificações no projeto e ou justificativa
de interrupção, aguardando a apreciação do CEP, exceto em caso urgente para
salvaguardar a proteção dos sujeitos da pesquisa, devendo então ser comunicado o CEP
a posteriori, na primeira oportunidade.
f - Colocar à disposição, do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informação
devidamente requerida.
g - Proceder à análise contínua dos resultados, à medida que prossegue a pesquisa, com
o objetivo de detectar o mais cedo possível benefícios de um tratamento sobre outro ou
para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa.
h - Apresentar relatórios periódicos dentro de prazos estipulados pelo CEP havendo no
mínimo, relatório semestral e relatório final.
i - Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao médico do paciente e ou ao
próprio paciente sempre que solicitado e ou indicado.
j - Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes
de decorrido um ano de sua participação em pesquisa anterior, a menos que possa haver
benefício direto ao sujeito da pesquisa.
4 - PROTOCOLO DE PESQUISA
4.1 - O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da Resolução 196/96 e
ainda as informações farmacológicas básicas adequadas à fase do projeto, em
cumprimento da Res. GMC 129/96 - Mercosul - incluindo:
a - Especificação e fundamentação da fase de pesquisa clínica na qual se realizará o
estudo, demonstrando que fases anteriores já foram cumpridas.
b - Descrição da substância farmacológica ou produto em investigação, incluindo a
fórmula química e ou estrutural e um breve sumário das propriedades físicas, químicas e
farmacêuticas relevantes. Quaisquer semelhanças estruturais com outros compostos
conhecidos devem ser também mencionadas.
c - Apresentação detalhada da informação pré clínica necessária para justificar a fase do
projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e métodos, animais
utilizados, testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinâmica, margem de
segurança, margem terapêutica, farmacocinética e toxicologia, no caso de drogas,
medicamentos ou vacinas). Os resultados pré clínicos devem ser acompanhados de uma
discussão quanto à relevância dos achados em conexão com os efeitos terapêuticos
esperados e possíveis efeitos indesejados em humanos.
d - Os dados referentes à toxicologia pré clínica compreendem o estudo da toxicidade
aguda, sub aguda a doses repetidas e toxicidade crônica (doses repetidas).
e - Os estudos de toxicidade deverão ser realizados pelo menos em 3 espécies animais,
de ambos os sexos das quais uma deverá ser de mamífero não roedores.
f - No estudo da toxicidade aguda deverão ser utilizadas duas vias de administração,
sendo que uma delas deverá estar relacionada com a recomendada para o uso
terapêutico proposto e a outra deverá ser uma via que assegure a absorção do fármaco.
g - No estudo da toxicidade sub aguda e a doses repetidas e da toxicidade crônica, a via
de administração deverá estar relacionada com a proposta de emprego terapêutico: a
duração do experimento deverá ser de no mínimo 24 semanas.
h - Na fase pré-clínica, os estudos da toxicidade deverão abranger também a análise dos
efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagênica, potencial
oncogênico (carcinogênico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do
fármaco e da proposta terapêutica.
i - De acordo com a importância do projeto, tendo em vista a premência de tempo, e na
ausência de outros métodos terapêuticos, o CEP poderá aprovar projetos sem
cumprimento de todas as fases da farmacologia clínica; neste caso deverá haver também
aprovação da CONEP e da SVS/MS.
j - Informação quanto à situação das pesquisas e do registro do produto no país de
origem.
k - Apresentação das informações clínicas detalhadas obtidas durante as fases prévias,
relacionadas à segurança, farmacodinâmica, eficácia, dose-resposta, observadas em
estudos no ser humano, seja voluntários sadios ou pacientes. Se possível, cada ensaio
deve ser resumido individualmente, com descrição de objetivos, desenho, método,
resultados (segurança e eficácia) e conclusões. Quando o número de estudos for grande,
resumir em grupos por fase para facilitar a discussão dos resultados e de suas
implicações.
l - Justificativa para o uso de placebo e eventual suspensão de tratamento (washout).
m - Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência, por parte da instituição,
pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua
superioridade em relação ao tratamento convencional.
n - Em estudos multicêntricos o pesquisador deve, na medida do possível, participar do
delineamento do projeto antes de ser iniciado. Caso não seja possível, deve declarar que
concorda com o delineamento já elaborado e que o seguirá.
o - O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados referentes ao fármaco.
p - O financiamento não deve estar vinculado a pagamento per capita dos sujeitos
efetivamente recrutados.
q - O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando se tratar de
sujeitos cuja capacidade de auto determinação não seja plena, além do consentimento do
responsável legal, deve ser levada em conta a manifestação do próprio sujeito, ainda que
com capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou não desenvolvida (por exemplo,
criança).
r - Pesquisa em pacientes psiquiátricos: o consentimento, sempre que possível, deve ser
obtido do próprio paciente. É imprescindível que, para cada paciente psiquiátrico
candidato a participar da pesquisa, se estabeleça o grau de capacidade de expressar o
consentimento livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que não seja
pesquisador envolvido no projeto.
No caso de drogas com ação psicofarmacológica deve ser feita análise crítica quanto aos
riscos eventuais de se criar dependência.
4.2 - Inclusão na pesquisa de sujeitos sadios:
a - Justificar a necessidade de sua inclusão no projeto de pesquisa, analisar criticamente
os riscos envolvidos.
b - Descrever as formas de recrutamento, não devendo haver situação de dependência.
c - No caso de drogas com ação psicofarmacológica, analisar criticamente os riscos de
se criar dependência.
5 - ATRIBUIÇÕES DO CEP
5.1 - O CEP assumirá com o pesquisador a co-responsabilidade pela preservação de
condutas eticamente corretas no projeto e no desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe
ainda:
a - Emitir parecer consubstanciado apreciando o embasamento científico e a adequação
dos estudos das fases anteriores, inclusive pré-clínica, com ênfase na segurança,
toxicidade, reações ou efeitos adversos, eficácia e resultados;
b - Aprovar a justificativa do uso de placebo e "washout";
c - Solicitar ao pesquisador principal os relatórios parciais e final, estabelecendo os
prazos (no mínimo um relatório semestral) de acordo como as características da
pesquisa. Cópias dos relatórios devem ser enviadas à SVS/MS.
d - No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da pesquisa, se utilizem avisos em
meios de comunicação, os mesmos deverão ser autorizados pelo CEP. Não se deverá
indicar de forma implícita ou explícita, que o produto em investigação é eficaz e/ou
seguro ou que é equivalente ou melhor que outros produtos existentes.
e - Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliação.
f - Requerer à direção da instituição a instalação de sindicância, a suspensão ou
interrupção da pesquisa, comunicando o fato à CONEP e à SVS/MS;
g - Qualquer indício de fraude ou infringência ética de qualquer natureza deve levar o
CEP a solicitar a instalação de Comissão de Sindicância e comunicar à CONEP,
SVS/MS e demais órgãos (direção da Instituição, Conselhos Regionais pertinentes), os
resultados.
h - Comunicar à CONEP e a SVS/MS a ocorrência de eventos adversos graves;
i - Comunicar à instituição a ocorrência ou existência de problemas de responsabilidade
administrativa que possam interferir com a ética da pesquisa: em seguida dar ciência à
CONEP e à SVS/MS, e, se for o caso, aos Conselhos Regionais;
5.2 - Fica delegado ao CEP a aprovação do ponto de vista da ética, dos projetos de
pesquisa com novos fármacos, medicamentos e testes diagnósticos, devendo porém ser
encaminhado à CONEP e à SVS/MS:
a - Cópia do parecer consubstanciado de aprovação, com folha de rosto preenchida;
b - Parecer sobre os relatórios parciais e final da pesquisa;
c - Outros documentos que, eventualmente, o próprio CEP, a CONEP ou a SVS
considerem necessários.
5.3 - Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a situações de emergência ou de
urgência, caberá ao CEP aprovar previamente as condições ou limites em que se dará o
consentimento livre e esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao
sujeito da pesquisa sua participação no projeto.
5.4 - Avaliar se estão sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos casos de
pesquisas em seres humanos cuja capacidade de autodeterminação seja ou esteja
reduzida ou /imitada.
6 - OPERACIONALIZAÇÃO
6.1 - A CONEP exercerá suas atribuições nos termos da Resolução 196/96, com
destaque
para as seguintes atividades:
a - organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer consubstanciado de
aprovação, folha de rosto devidamente preenchida, relatórios parciais e final, etc.) o
sistema de informação e acompanhamento (item VIII.9.g, de Resolução 196/96).
b - organizar sistema de avaliação e acompanhamento das atividades do CEP. Tal
sistema, que deverá também servir para o intercâmbio de informações e para a troca de
experiência entre os CEP, será disciplinado por normas específicas da CONEP, tendo,
porém, a característica de atuação inter-pares, isto e, realizado por membros dos
diversos CEP, com relatório à CONEP.
c - comunicar às autoridades competentes, em particular à Secretária de Vigilância
Sanitária/MS, Para as medidas cabíveis, os casos de infração ética apurados na execução
dos projetos de pesquisa.
d - prestar as informações necessárias aos órgãos do Ministério da Saúde, em particular
à Secretaria de Vigilância Sanitária, para o pleno exercício das suas respectivas
atribuições, no que se refere às pesquisas abrangidas pela presente Resolução.
6.2 - A Secretaria de Vigilância Sanitária /MS exercerá suas atribuições nos termos da
Resolução 196/96, com destaque para as seguintes atividades:
a - Comunicar, por escrito, à CONEP os eventuais indícios de infrações de natureza
ética que sejam observados ou detectados durante a execução dos projetos de pesquisa
abrangidos pela presente Resolução.
b - Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as informações necessárias para o
pleno exercício das atribuições da CONEP.
c - Nos casos de pesquises envolvendo situações para as quais não há tratamento
consagrado ("uso humanitário" ou "por compaixão") poderá vir a ser autorizada a
liberação do produto, em caráter de emergência, desde que tenha havido aprovação pelo
CEP, ratificada pela CONEP e pela SVS/MS.
d - Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o efetivo controle
sanitário dos produtos objeto de pesquisa clínica.
CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do conselho
Homologo a Resolução CNS nº 251, de 07 de Agosto de 1997, nos termos do Decreto
de Delegação de Competência de 12 de novembro de 1991.
CARLOS CESAR S. DE ALBUQUERQUE
Ministro de Estado da Saúde
Resoluçao nº 196, de 10 de outubro de 1996
Estabelece os requisitos para realização de pesquisa
clínica de produtos para saúde utilizando seres humanos.
O Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua Qüinquagésima Nona Reunião
Ordinária, realizada nos dias 09 e 10 de outubro de 1996, no uso de suas competências
regimentais a atribuições, conferidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e
pela Lei nº 8.142, de 18 de dezembro de 1990, resolve:
Aprovar as seguintes diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo
seres humanos:
I- PREÂMBULO
A presente Resolução fundamenta-se nos principais documentos internacionais que
emanaram declarações e diretrizes sobre pesquisas que envolvem seres humanos: o
Código de Nuremberg (1947), a Declaração dos Direitos do Homem (1948), a
Declaração de Helsinque (1964 e suas versões posteriores de 1975, 1983 e 1989), o
Acordo Internacional sobre Direitos Civis e Políticos (ONU, 1966, aprovado pelo
Congresso Nacional Brasileiro em 1992), as Propostas de Diretrizes Éticas
Internacionais para Pesquisas Biomédicas Envolvendo Seres Humanos (CIOMS/OMS
1982 e 1993) e as Diretrizes Internacionais para Revisão Ética de Estudos
Epidemiológicos (CIOMS, 1991). Cumpre as disposições da Constituição da República
Federativa do Brasil de 1988 da legislação brasileira correlata: Código de Direitos do
Consumidor, Código Civil e Código Penal, Estatuto da Criança e do Adolescente, Lei
Orgânica da Saúde 8.080, de 19/09/90 (dispõe sobre as condições de atenção à saúde, a
organização e o funcionamento dos serviços correspondentes), Lei 8.142, de 28/12/90
(participação da comunicação na gestão do Sistema Único de Saúde), Decreto 99.438,
de 07/08/90 (organização e atribuições do Conselho Nacional de Saúde), Decreto
98.830, de 15/01/90 (coleta por estrangeiros de dados e materiais científicos no Brasil),
Lei 8.489, de 18/11/92, e Decreto 879, de 22/07/93 (dispõem sobre retirada de tecidos,
órgãos e outras de corpo humano com fins humanitários e científicos), Lei 8.501, de
05/01/95 (uso das técnicas de engenharia genética e liberação no meio ambiente de
organismos geneticamente modificados), Lei 9.279, de 14/05/96 (regula direitos e
obrigações relativos à propriedade industrial), e outras.
Esta Resolução incorpora, sob a ótica do indivíduo e das coletividades, os quatro
referenciais básicos da bioética: autonomia, não maleficência, beneficência e justiça,
entre outros, e visa assegurar os direitos e deveres que dizem respeito à comunidade
científica, aos sujeitos da pesquisa e ao Estado.
O caráter contextual das considerações aqui desenvolvidas implica em revisões
periódicas desta Resolução, conforme necessidade nas áreas tecnocientífica e ética.
Ressalta-se, ainda, que cada área temática de investigação e cada modalidade de
pesquisa, além de respeitar os princípios emanados deste texto, deve cumprir com as
exigências setoriais e regulamentações específicas.
II - TERMOS DE DEFINIÇÕES
A presente Resolução, adota no seu âmbito as seguintes definições:
II.1 - Pesquisa - classe de atividades cujo objetivo é desenvolver ou contribuir para o
conhecimento generalizável. O conhecimento generalizável consiste em teorias,
relações ou princípios ou no acúmulo de informações sobre as quais estão baseados, que
possam ser corroborados por métodos científicos aceitos de observação e inferência.
II.2 - Pesquisa envolvendo seres humanos - pesquisas que, individual ou coletivamente,
envolva o ser humano, de forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele,
incluindo o manejo de informações ou materiais.
II.3 - Protocolo de Pesquisa - Documento contemplando a descrição da pesquisa em
seus aspectos fundamentais, informações relativas ao sujeito da pesquisa, à qualificação
dos pesquisadores e à todas as instâncias responsáveis.
II.4 - Pesquisador responsável - pessoa responsável pela coordenação e realização da
pesquisa e pela integridade e bem-estar dos sujeitos da pesquisa.
II.5 - Instituição de pesquisa - organização, pública ou privada, legitimamente
constituída e habilitada na qual são realizadas investigações científicas.
II.6 - Promotor - indivíduo ou instituição, responsável pela promoção de pesquisa.
II.7 - Patrocinador - pessoa física ou jurídica que apoia financeiramente a pesquisa.
II.8 - Risco da pesquisa - possibilidade de danos à dimensão física, psíquica, moral,
intelectual, social, cultural ou espiritual do ser humano, em qualquer fase de uma
pesquisa e dela decorrente.
II.9 - Dano associado ou decorrente da pesquisa - agravo imediato ou tardio, ao
indivíduo ou à coletividade, com mexo causal comprovado, direto ou indireto,
decorrente do estudo científico.
II.10 - Sujeito da pesquisa - é o(a) participante pesquisado(a), individual ou
coletivamente, de caráter voluntário, vedada qualquer forma de remuneração.
II.11 - Consentimento livre e esclarecido - anuência do sujeito da pesquisa e/ou de seu
representante legal, livre de vícios(simulação, fraude ou erro), dependência,
subordinação ou intimidação, após explicação completa e pormenorizada sobre a
natureza da pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o
incômodo que esta possa acarretar, formulada em um termo de consentimento,
autorizando sua participação voluntária na pesquisa.
II.12 - Indenização - cobertura material, em reparação a dano imediato ou tardio,
causado pela pesquisa ao ser humano a ela submetida.
II.13 - Ressarcimento - cobertura, em compensação, exclusiva de despesas decorrentes
da participação do sujeito na pesquisa.
II.14 - Comitês de Ética em Pesquisa - CEP - colegiados interdisciplinares e
independentes, com "munus público", de caráter consultivo, deliberativo e educativo,
criados para defender os interesses dos sujeitos da pesquisa em sua integridade e
dignidade e para contribuir no desenvolvimento da pesquisa dentro de padrões éticos.
II.15 - Vulnerabilidade - refere-se a estado de pessoas ou grupos que, por quaisquer
razões ou motivos, tenham a sua capacidade de autodeterminação reduzida, sobretudo
no que se refere ao consentimento livre e esclarecido.
II.16 - Incapacidade - Refere-se ao possível sujeito da pesquisa que não tenha
capacidade civil para dar o seu consentimento livre e esclarecido, devendo ser assistido
ou representado, de acordo com a legislação brasileira vigente.
III - ASPECTOS ÉTICOS DA PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS
As pesquisa envolvendo seres humanos devem atender às exigências éticas e científicas
fundamentais.
III.1 - A eticidade da pesquisa implica em:
a) consentimento livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e proteção a grupos
vulneráveis e aos legalmente incapazes (autonomia). Neste sentido, a pesquisa
envolvendo seres humanos deverá sempre tratá-los em sua dignidade, respeitá-los em
sua autonomia e defendê-los em sua vulnerabilidade;
b) ponderação entre riscos e benefícios, tanto atuais como potenciais, individuais ou
coletivos (beneficência), comprometendo-se com o máximo de benefícios e o mínimo
de danos e riscos;
c) garantia de que danos previsíveis serão evitados (não maleficência);
d) relevância social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da
pesquisa e minimização do ônus para os sujeitos vulneráveis, o que garante a igual
consideração dos interesses envolvidos, não perdendo o sentido de sua destinação sóciohumanitária (justiça e eqüidade).
III.2 - Todo procedimento de qualquer natureza envolvendo o ser humano, cuja
aceitação não esteja ainda consagrada na literatura científica, será considerado como
pesquisa e, portanto, deverá obedecer às diretrizes da presente Resolução. Os
procedimentos referidos incluem entre outros, os de natureza instrumental, ambiental,
nutricional, educacional, sociológica, econômica, física, psíquica ou biológica, sejam
eles farmacológicos, clínicos ou cirúrgicos e de finalidade preventiva, diagnóstica ou
terapêutica.
III.3 - A pesquisa em qualquer área do conhecimento, envolvendo seres humanos deverá
observar as seguintes exigências:
a) ser adequada aos princípios científicos que a justifiquem e com possibilidade
concretas de responder a incertezas;
b) estar fundamentada na experimentação prévia realizada em laboratórios, animais ou
em outros fatos científicos;
c) ser realizada somente quando o conhecimento que se pretende obter não possa ser
obtido por outro meio;
d) prevalecer sempre as probabilidades dos benefícios esperados sobre os riscos
previsíveis;
e) obedecer a metodologia adequada. Se houver necessidade de distribuição aleatória
dos sujeitos da pesquisa em grupos experimentais e de controle, assegurar que, a priori,
não seja impossível estabelecer as vantagens de um procedimento sobre outro através de
revisão de literatura, métodos observacionais ou métodos que não envolvam seres
humanos;
f) ter plenamente justificada, quando for o caso, a utilização de placebo, em termos de
não maleficência e de necessidade metodológica;
g) contar com o consentimento livre e esclarecido do sujeito da pesquisa e/ou seu
representante legal;
h) contar com os recursos humanos e materiais necessários que garantam o bem-estar do
sujeito da pesquisa, devendo ainda haver adequação entre a competência do pesquisador
e o projeto proposto;
i) prever procedimentos que assegurem a confidencialidade e a privacidade, a proteção
da imagem e a não estigmatização, garantindo a não utilização das informações em
prejuízo das pessoas e/ou das comunidades, inclusive em termos de auto-estima, de
prestigio e/ou econômico - financeiro;
j) ser desenvolvida preferencialmente em indivíduos com autonomia plena. Indivíduos
ou grupos vulneráveis não devem ser sujeitos de pesquisa quando a informação
desejada possa ser obtida através de sujeitos com plena autonomia, a menos que a
investigação possa trazer benefícios diretos aos vulneráveis. Neste casos, o direito dos
indivíduos ou grupos que queiram participar da pesquisa deve ser assegurado, desde que
seja garantida a proteção à sua vulnerabilidade e incapacidade legalmente definida;
l) respeitar sempre os valores culturais, sociais, morais, religiosos e éticos, bem como os
hábitos e costumes quando as pesquisas envolverem comunidades;
m) garantir que as pesquisas em comunidades, sempre que possível; traduzir-se-ão em
benefícios cujos efeitos continuem a se fazer sentir após sua conclusão. O projeto deve
analisar as necessidades de cada um dos membros da comunidade e analisar as
diferenças presentes entre eles, explicitando como será assegurado o respeito às
mesmas;
n) garantir o retorno dos benefícios obtidos através das pesquisas para as pessoas e as
comunidades onde as mesmas forem realizadas. Quando, no interesse da comunidade,
houver benefício real em incentivar ou estimular mudanças de costumes ou
comportamentos, o protocolo de pesquisa deve incluir, sempre que possível, disposições
para comunicar tal benefício às pessoas e/ou comunidades;
o) comunicar às autoridades sanitárias os resultados da pesquisa, sempre que os mesmos
puderem contribuir para a melhoria das condições de saúde da coletividade,
preservando, porém, a imagem e assegurando que os sujeitos da pesquisa não sejam
estigmatizados ou percam a auto-estima;
p) assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefícios resultantes do projeto, seja em
termos de retorno social, acesso aos procedimentos, produtos ou agentes da pesquisa;
q) assegurar aos sujeitos da pesquisa as condições de acompanhamento, tratamento ou
de orientação, conforme o caso, nas pesquisas de rastreamento; demonstrar a
preponderância de benefícios sobre riscos e custos;
r) assegurar a inexistência de conflito de interesses entre o pesquisador e os sujeitos da
pesquisa ou patrocinador do projeto;
s) comprovar, nas pesquisas conduzidas do exterior ou com cooperação estrangeira, os
compromissos e as vantagens, para os sujeitos das pesquisas e para o Brasil, decorrentes
de sua realização. Nestes casos deve ser identificado o pesquisador e a instituição
nacionais co-responsáveis pela pesquisa. O protocolo deverá observar as exigências da
Declaração de Helsinque e incluir documento de aprovação, no país de origem, entre os
apresentados para avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa da instituição brasileira,
que exigirá o cumprimento de seus próprios referenciais éticos. Os estudos do exterior
também devem responder às necessidades de treinamento de pessoal no Brasil, para que
o país possa desenvolver projetos similares de forma independente;
t) utilizar o material biológico e os dados obtidos na pesquisa exclusivamente para a
finalidade prevista no seu protocolo;
u) levar em conta, nas pesquisas realizadas em mulheres em idade fértil ou em mulheres
grávidas, a avaliação de riscos e benefícios e as eventuais interferências sobre a
fertilidade, a gravidez, o embrião ou o feto, o trabalho de parto, o puerpério, a lactação e
o recém-nascido;
v) considerar que as pesquisas em mulheres grávidas devem, ser precedidas de
pesquisas em mulheres fora do período gestacional, exceto quando a gravidez for o
objetivo fundamental da pesquisa;
x) propiciar, nos estudos multicêntricos, a participação dos pesquisadores que
desenvolverão a pesquisa na elaboração do delineamento geral do projeto; e
z) descontinuar o estudo somente após análise das razões da descontinuidade pelo CEP
que a aprovou.
IV - CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O respeito devido à dignidade humana exige que toda pesquisa se processe após
consentimento livre e esclarecido dos sujeitos, indivíduos ou grupos que por si e/ou por
seus representantes legais manifestem a sua anuência à participação na pesquisa.
IV.1 - Exige-se que o esclarecimento dos sujeitos se faça em linguagem acessível e que
inclua necessariamente os seguintes aspectos:
a) a justificativa, os objetivos e os procedimentos que serão utilizados na pesquisa;
b) os desconfortos e riscos possíveis e os benefícios esperados;
c) os métodos alternativos existentes;
d) a forma de acompanhamento e assistência, assim como seus responsáveis
e) a garantia de esclarecimentos, antes e durante o curso da pesquisa, sobre a
metodologia, informando a possibilidade de inclusão em grupo controle ou placebo;
f) a liberdade do sujeito se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em
qualquer fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu cuidado;
g) a garantia do sigilo que assegure a privacidade dos sujeitos quanto aos dados
confidenciais envolvidos na pesquisa;
h) as formas de ressarcimento das despesas decorrentes da participação na pesquisa; e
i) as formas de indenização diante de eventuais danos decorrentes da pesquisa.
IV.2 - O termo de consentimento livre e esclarecido obedecerá aos seguintes requisitos:
a) ser elaborado pelo pesquisador responsável, expressando o cumprimento de cada uma
das exigências acima;
b) ser aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa que referencia a investigação;
c) ser assinado ou identificado por impressão dactiloscópica, por todos e cada um dos
sujeitos da pesquisa ou por seus representantes legais; e
d) ser elaborado em duas vias, sendo uma retida pelo sujeito da pesquisa ou por seu
representante legal e uma arquivada pelo pesquisador.
IV.3 - Nos casos em que qualquer restrição à liberdade ou ao esclarecimento necessários
para o adequado consentimento, deve-se ainda observar:
a) em pesquisas envolvendo crianças e adolescentes, portadores de perturbação ou
doença mental e sujeitos em situação de substancial diminuição em suas capacidades de
consentimento, deverá haver justificação clara da escolha dos sujeitos da pesquisa,
especificada no protocolo, aprovada pelo Comitê Ética em Pesquisa, e cumprir as
exigências do consentimento livre e esclarecido, através dos representantes legais dos
referidos sujeitos, sem suspensão do direito de informação do indivíduo, no limite de
sua capacidade;
b) a liberdade do consentimento deverá ser particularmente garantida para aqueles
sujeitos que, embora adultos e capazes, estejam expostos a condicionamentos
específicos ou à influência de autoridade, especialmente estudantes, militares,
empregados, presidiários, internos em centros de readaptação, casas-abrigo, asilos,
associações religiosas e semelhantes, assegurando-lhes a inteira liberdade de participar
ou não da pesquisa, sem quaisquer represálias;
c) nos casos em que seja impossível registrar o consentimento livre e esclarecido, tal
fato deve ser devidamente documentado, com explicação das causas da impossibilidade,
e parecer do Comitê de Ética em Pesquisa;
d) as pesquisas em pessoas com o diagnóstico de morte encefálica só podem ser
realizadas desde que estejam preenchidas as seguintes condições:
- documento comprobatório da morte encefálica (atestado de óbito);
- consentimento explicito dos familiares e/ou do responsável legal, ou manifestação
prévia da vontade da pessoa;
- respeito total à dignidade do ser humano sem mutilação ou violação do corpo;
- sem ônus econômico financeiro adicional à família;
- sem prejuízo para outros pacientes aguardando internação ou tratamento;
- possibilidade de obter conhecimento científico relevante, novo e que não possa ser
obtido de outra maneira;
e) em comunidades culturalmente diferenciadas, inclusive indígenas, deve-se contar
com a anuência antecipada da comunidade através dos seus próprios líderes, não se
dispensando, porém, esforços no sentido de obtenção do consentimento individual;
f) quando o mérito da pesquisa depender de alguma restrição de informações aos
sujeitos, tal fato deve ser devidamente explicitado e justificado pelo pesquisador e
submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa. Os dados obtidos a partir dos sujeitos da
pesquisa não poderão ser usados para outros fins que os não previstos no protocolo e/ou
no consentimento.
V - RISCOS E BENEFÍCIOS
Considera-se que toda pesquisa envolvendo seres humanos envolve risco. O dano
eventual poderá ser imediato ou tardio, comprometendo o indivíduo ou a coletividade.
V.1 - Não obstante os riscos potenciais, as pesquisas envolvendo seres humanos serão
admissíveis quando:
a) oferecerem elevada possibilidade de gerar conhecimento para entender, prevenir ou
aliviar um problema que afete o bem-estar dos sujeitos da pesquisa e de outros
indivíduos;
b) o risco se justifique pela importância do benefício esperado;
c) o benefício seja maior, ou no mínimo igual, a outras alternativas já estabelecidas para
a prevenção, o diagnóstico e o tratamento.
V.2 - As pesquisas sem benefício direto ao indivíduo, devem prever condições de serem
bem suportadas pelos sujeitos da pesquisa, considerando sua situação física,
psicológica, social e educacional.
V.3 - O pesquisador responsável é obrigado a suspender a pesquisa imediatamente ao
perceber algum risco ou dano à saúde do sujeito participante da pesquisa, conseqüente à
mesma, não previsto no termo de consentimento. Do mesmo modo, tão logo constatada
a superioridade de um método em estudo sobre outro, o projeto deverá ser suspenso,
oferecendo-se a todos os sujeitos os benefícios do melhor regime.
V.4 - O Comitê de Ética em Pesquisa da instituição deverá ser informado de todos os
efeitos adversos ou fatos relevantes que alterem o curso normal do estudo.
V.5 - O pesquisador, o patrocinador e a instituição devem assumir a responsabilidade de
dar assistência integral às complicações e danos decorrentes dos riscos previstos.
V.6 - Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não
no termo de consentimento e resultante de sua participação, além do direito à assistência
integral, têm direito à indenização.
V.7 - Jamais poderá ser exigido do sujeito da pesquisa, sob qualquer argumento,
renúncia ao direito à indenização por dano. O formulário do consentimento livre e
esclarecido não deve conter nenhuma ressalva que afaste essa responsabilidade ou que
implique ao sujeito da pesquisa abrir mão de seus direitos legais, incluindo o direito de
procurar obter indenização por danos eventuais.
VI - PROTOCOLO DE PESQUISA
O protocolo a ser submetido à revisão ética somente poderá ser apreciado se estiver
instruído com os seguintes documentos, em português:
VI.1 - folha de rosto: título do projeto, nome, número da carteira de identidade, CPF,
telefone e endereço para correspondência do pesquisador responsável e do patrocinador,
nome e assinaturas dos dirigentes da instituição e/ou organização;
VI.2 - descrição da pesquisa, compreendendo os seguintes itens:
a) descrição dos propósitos e das hipóteses a serem testadas;
b) antecedentes científicos e dados que justifiquem a pesquisa. Se o propósito for testar
um novo produto ou dispositivo para a saúde, de procedência estrangeira ou não, deverá
ser indicada a situação atual de registro junto a agências regulatórias do país de origem;
c) descrição detalhada e ordenada do projeto de pesquisa (material e métodos,
casuística, resultados esperados e bibliografia);
d) análise crítica de riscos e benefícios;
e) duração total da pesquisa, a partir da aprovação;
f) explicação das responsabilidades do pesquisador, da instituição, do promotor e do
patrocinador;
g) explicitação de critérios para suspender ou encerrar a pesquisa;
h) local da pesquisa: detalhar as instalações dos serviços, centros, comunidades e
instituições nas quais se processarão as várias etapas da pesquisa;
i) demonstrativo da existência de infra-estrutura necessária ao desenvolvimento da
pesquisa e para atender eventuais problemas dela resultantes, com a concordância
documentada da instituição;
j) orçamento financeiro detalhado da pesquisa: recursos, fontes e destinação, bem como
a forma e o valor da remuneração do pesquisador;
l) explicitação de acordo preexistente quanto à propriedade das informações geradas,
demonstrando a inexistência de qualquer cláusula restritiva quanto à divulgação pública
dos resultados, a menos que se trate de caso de obtenção de patenteamento; neste caso,
os resultados devem se tornar públicos, tão logo se encerre a etapa de patenteamento;
m) declaração de que os resultados da pesquisa serão tornados públicos, sejam eles
favoráveis ou não; e
n) declaração sobre o uso e destinação do material e/ou dados coletados.
VI.3 - informações relativas ao sujeito da pesquisa:
a) descrever as características da população a estudar: tamanho, faixa etária, sexo, cor
(classificação do IBGE), estado geral de saúde, classes e grupos sociais, etc. Expor as
razões para a utilização de grupos vulneráveis;
b) descrever os métodos que afetem diretamente os sujeitos da pesquisa;
c) identificar as fontes de material de pesquisa, tais como espécimens, registros e dados
a serem obtidos de seres humanos. Indicar se esse material será obtido especificamente
para os propósitos da pesquisa ou se será usado para outros fins;
d) descrever os planos para o recrutamento de indivíduos e os procedimentos a serem
seguidos. Fornecer critérios de inclusão e exclusão;
e) apresentar o formulário ou termo de consentimento, específico para a pesquisa, para a
apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa, incluindo informações sobe as
circunstâncias sob as quais o consentimento será obtido, quem irá tratar de obtê-lo e a
natureza da informação a ser fornecida aos sujeitos da pesquisa;
f) descrever qualquer risco, avaliando sua possibilidade e gravidade;
g) descrever as medidas para proteção ou minimização de qualquer risco eventual.
Quando apropriado, descrever as medidas para assegurar os necessários cuidados à
saúde no caso de danos aos indivíduos. Descrever também os procedimentos para
monitoramento da coleta de dados para prover a segurança dos indivíduos, incluindo as
medidas de proteção à confidencialidade; e
h) apresentar previsão de ressarcimento de gastos aos sujeitos da pesquisa. A
importância referente não poderá ser de tal monta que possa interferir na autonomia da
decisão do indivíduo ou responsável de participar ou não da pesquisa.
VI.4 - qualificação dos pesquisadores: "Curriculum vitae" do pesquisador responsável e
dos demais participantes.
VI.5 - termo de compromisso do pesquisador responsável e da instituição de cumprir os
termos desta Resolução.
VII - COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA-CEP
Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida à apreciação de um
Comitê de Ética em Pesquisa.
VII.1 - As instituições nas quais se realizem pesquisas envolvendo seres humanos
deverão construir um ou mais de um Comitê de Ética em Pesquisa-CEP, conforme suas
necessidades.
VII.2 - Na impossibilidade de se constituir CEP, a instituição ou o pesquisador
responsável deverá submeter o projeto à apreciação do CEP de outra instituição,
preferencialmente dentre os indicados pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
(CONEP/MS).
VII.3 - Organização - A organização e criação do CEP será da competência da
instituição, respeitadas as normas desta Resolução, assim como o provimento de
condições adequadas para o seu funcionamento.
VII.4 - Composição - O CEP deverá ser constituído por colegiado com número não
inferior a 7 (sete) membros. Sua constituição deverá incluir a participação de
profissionais da área de saúde, das ciências exatas, sociais e humanas, incluindo, por
exemplo, juristas, teólogos, sociólogos, filósofos, bioeticistas e, pelo menos, um
membro da sociedade representando os usuários da instituição. Poderá variar na sua
composição dependendo das especificidade da instituição e das linhas de pesquisa a
serem analisadas.
VII.5 - Terá sempre caráter multi e transdisciplinar, não devendo haver mais que metade
de seus membros pertencentes à mesma categoria profissional, participando pessoas dos
dois sexos. Poderá ainda contar com consultores "ad hoc", pessoas pertencentes ou não
à instituição, com a finalidade de fornecer subsídios técnicos.
VII.6 - No caso de pesquisas em grupos vulneráveis, comunidades e coletividades,
deverá ser convidado um representante, como membro "ad hoc" do CEP, para participar
da análise do projeto específico.
VII.7 - Nas pesquisas em população indígena deverá participar um consultor
familiarizado com os costumes e tradições da comunidade.
VII.8 - Os membros do CEP deverão se isentar de tomada de decisão, quando
diretamente envolvidos na pesquisa em análise.
VII.9 - Mandato e escolha dos membros - A composição de cada CEP deverá ser
definida a critério da instituição, sendo pelo menos metade dos membros com
experiência em pesquisa, eleitos pelos seus pares. A escolha da coordenação de cada
Comitê deverá ser feita pelos membros que compõem o colegiado, durante a primeira
reunião de trabalho. Será de três anos a duração do mandato, sendo permitida
recondução.
VII.10 - Remuneração - Os membros do CEP não poderão ser remunerados no
desempenho desta tarefa, sendo recomendável, porém, que sejam dispensados nos
horários de trabalho do Comitê das outras obrigações nas instituições às quais prestam
serviço, podendo receber ressarcimento de despesas efetuadas com transporte,
hospedagem e alimentação.
VII.11 - Arquivo - O CEP deverá manter em arquivo o projeto, o protocolo e os
relatórios correspondentes, por 5 (cinco) anos após o encerramento do estudo.
VII.12 - Liberdade de trabalho - Os membros dos CEPs deverão ter total independência
na tomada das decisões no exercício das suas funções, mantendo sob caráter
confidencial as informações recebidas. Deste modo, não podem sofrer qualquer tipo de
pressão por parte de superiores hierárquicos ou pelos interessados em determinada
pesquisa, devem isentar-se de envolvimento financeiro e não devem estar submetidos a
conflito de interesse.
VII.13 - Atribuições do CEP:
a) revisar todos os protocolos de pesquisa envolvendo seres humanos, inclusive os
multicêntricos, cabendo-lhe a responsabilidade primária pelas decisões sobre a ética da
pesquisa a ser desenvolvida na instituição, de modo a garantir a integridade e os direitos
dos voluntários participantes nas referidas pesquisas;
b) emitir parecer consubstanciado por escrito, no prazo máximo de 30 (trinta) dias,
identificando com clareza o ensaio, documentos estudados e data de revisão. A revisão
de cada protocolo culminará com seu enquadramento em uma das seguintes categorias:
* aprovado;
* com pendência: quando o Comitê considera o protocolo como aceitável, porém
identifica determinados problemas no protocolo, no formulário do consentimento ou em
ambos, e recomenda uma revisão específica ou solicita uma modificação ou informação
relevante, que deverá ser atendida em 60 (sessenta) dias pelos pesquisadores;
* retirado: quando, transcorrido o prazo, o protocolo permanece pendente;
* não aprovado; e
* aprovado e encaminhado, com o devido parecer, para apreciação pela Comissão
Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP/MS, nos casos previstos no capitulo VIII, item
4.C.
c) manter a guarda confidencial de todos os dados contidos na execução de sua tarefa e
arquivamento do protocolo completo, que ficará à disposição das autoridades sanitárias;
d) acompanhar o desenvolvimento dos projetos através de relatórios anuais dos
pesquisadores;
e) desempenhar papel consultivo e educativo, fomentando a reflexão em torno da ética
na ciência;
f) receber dos sujeitos da pesquisa ou de qualquer outra parte denúncias de abusos ou
notificação sobre fatos adversos que possam alterar o curso normal do estudo, decidindo
pela continuidade, modificação ou suspensão da pesquisa, devendo, se necessário,
adequar o termo de consentimento. Considera-se como anti-ética a pesquisa
descontinuada sem justificativa aceita pelo
CEP que a aprovou;
g) requerer instauração de sindicância à direção da instituição em caso de denúncias de
irregularidades de natureza ética nas pesquisas e, em havendo comprovação, comunicar
à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP/MS e, no que couber, a outras
instâncias; e
h) manter comunicação regular e permanente com a CONEP/MS.
VII.14 - Atuação do CEP:
a) A revisão ética de toda e qualquer proposta de pesquisa envolvendo seres humanos
não poderá ser dissociada da sua análise científica. Pesquisa que não se faça
acompanhar do respectivo protocolo não deve ser analisada pelo Comitê.
b) Cada CEP deverá elaborar suas normas de funcionamento, contendo metodologia de
trabalho, a exemplo de: elaboração das atas; planejamento anual de suas atividades;
periodicidade de reuniões; número mínimo de presentes para início das reuniões; prazos
para emissão de pareceres; critérios para solicitação de consultas de experts na área em
que se desejam informações técnicas; modelo de tomada de decisão, etc.
VIII - COMISSÃO NACIONAL DE ÉTICA EM PESQUISA (CONEP/MS)
A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP/MS é uma instância colegiada, de
natureza consultiva, deliberativa, normativa, educativa, independente, vinculada ao
Conselho Nacional de Saúde.
O Ministério da Saúde adotará as medidas necessárias para o funcionamento pleno da
Comissão e de sua Secretaria Executiva.
VIII.1 - Composição: A CONEP terá composição multi e transdiciplinar, com pessoas
de ambos os sexos e deverá ser composta por 13 (treze) membros titulares e seus
respectivos suplentes, sendo 05 (cinco) deles personalidades destacadas no campo da
ética na pesquisa e na saúde e 08 (oito) personalidades com destacada atuação nos
campos teológico, jurídico e outros, assegurando-se que pelo menos um seja da área de
gestão da saúde. Os membros serão selecionados, a partir de listas indicativas
elaboradas pelas instituições que possuem CEP registrados na CONEP, sendo que 07
(sete) serão escolhidos pelo Conselho Nacional de Saúde e 06 (seis) serão definidos por
sorteio. Poderá contar também com consultores e membros "ad hoc", assegurada a
representação dos usuários.
VIII.2 - Cada CEP poderá indicar duas personalidades.
VIII.3 - O mandato dos membros da CONEP será de quatro anos com renovação
alternada a cada dois anos, de sete ou seis de seus membros.
VIII.4 - Atribuições da CONEP - Compete à CONEP o exame dos aspectos éticos da
pesquisa envolvendo seres humanos, bem como a adequação e atualização das normas
atinentes. A CONEP consultará a sociedade sempre que julgar necessário, cabendo-lhe,
entre outras, as seguintes atribuições:
a) estimular a criação de CEPs institucionais e de outras instâncias;
b) registrar os CEPs institucionais e de outras instâncias;
c) aprovar, no prazo de 60 dias, e acompanhar os protocolos de pesquisa em áreas
temáticas especiais tais como:
1- genética humana;
2- reprodução humana;
3- fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos novos (fases I, II e III) ou não
registrados no país (ainda que fase IV), ou quando a pesquisa for referente a seu uso
com modalidades, indicações, doses ou vias de administração diferentes daquelas
estabelecidas, incluindo seu emprego em combinações;
4- equipamentos, insumos e dispositivos para a saúde novos, ou não registrados no país;
5- novos procedimentos ainda não consagrados na literatura;
6- populações indígenas;
7- projetos que envolvam aspectos de biossegurança;
8- pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que
envolvam remessa de material biológico para o exterior; e
9- projetos que, a critério do CEP, devidamente justificado, sejam julgados merecedores
de análise pela CONEP;
d) prover normas específicas no campo da ética em pesquisa, inclusive nas áreas
temáticas especiais, bem como recomendações para aplicação das mesmas;
e) funcionar como instância final de recursos, a partir de informações fornecidas
sistematicamente, em caráter ex-ofício ou a partir de denúncias ou de solicitação de
partes interessadas, devendo manifestar-se em um prazo não superior a 60 (sessenta)
dias;
f) rever responsabilidades, proibir ou interromper pesquisas, definitiva ou
temporariamente, podendo requisitar protocolos para revisão ética inclusive os já
aprovados pelo CEP;
g) constituir um sistema de informação e acompanhamento dos aspectos éticos das
pesquisas envolvendo seres humanos em todo o território nacional, mantendo
atualizados os bancos de dados;
h) informar e assessorar o MS, o CNS e outras instâncias do SUS, bem como do
governo e da sociedade, sobre questões éticas relativas à pesquisa em seres humanos;
i) divulgar esta e outras normas relativas à ética em pesquisa envolvendo seres
humanos;
j) a CONEP juntamente com outros setores do Ministério da Saúde, estabelecerá normas
e critérios para o credenciamento de Centros de Pesquisa. Este credenciamento deverá
ser proposto pelos setores do Ministério da Saúde, de acordo com suas necessidades, e
aprovado pelo Conselho Nacional de Saúde; e
l) estabelecer suas próprias normas de funcionamento.
VIII.5 - A CONEP submeterá ao CNS para sua deliberação:
a) propostas de normas gerais a serem aplicadas às pesquisas envolvendo seres
humanos, inclusive modificações desta norma;
b) plano de trabalho anual;
c) relatório anual de suas atividades, incluindo sumário dos CEP estabelecidos e dos
projetos analisados.
IX - OPERACIONALIZAÇÃO
IX.1 - Todo e qualquer projeto de pesquisa envolvendo seres humanos deverá obedecer
às recomendações desta Resolução e dos documentos endossados em seu preâmbulo. A
responsabilidade do pesquisador é indelegável e compreende os aspectos éticos e legais.
IX.2 - Ao pesquisador cabe:
a) apresentar o protocolo, devidamente instruído ao CEP, aguardando o pronunciamento
deste, antes de iniciar a pesquisa;
b) desenvolve o projeto conforme delineado;
c) elaborar a apresentar os relatórios parciais e final;
d) apresentar dados solicitados pelo CEP, a qualquer momento;
e) manter em arquivo, sob sua guarda, por 5 anos, os dados da pesquisa, contendo fichas
individuais e todos os demais documentos recomendados pelo CEP;
f) encaminhar os resultados para publicação, com os devidos créditos aos pesquisadores
associados e ao pessoal técnico participante do projeto;
g) justificar, perante o CEP, interrupção do projeto ou a não publicação dos resultados.
IX.3 - O Comitê de Ética em Pesquisa institucional deverá estar registrado junto à
CONEP/MS.
IX.4 - Uma vez aprovado o projeto, o CEP passa a ser co-responsável no que se refere
aos aspectos éticos da pesquisa.
IX.5 - Consideram-se autorizados para execução, os projetos aprovados pelo CEP,
exceto os que se enquadrarem nas áreas temáticas especiais, os quais, após aprovação
pelo CEP institucional deverão ser enviados à CONEP/MS, que dará o devido
encaminhamento.
IX.6 - Pesquisas com novos medicamentos, vacinas, testes diagnósticos, equipamentos e
dispositivos para a saúde deverão ser encaminhados do CEP à CONEP/MS e deste, após
parecer, à Secretaria de Vigilância Sanitária.
IX.7 - As agências de fomento à pesquisa e o corpo editorial das revistas cientificas
deverão exigir documentação comprobatória de aprovação do projeto pelo CEP e/ou
CONEP, quando for o caso.
IX.8 - Os CEP institucionais deverão encaminhar trimestralmente à CONEP/MS a
relação dos projetos de pesquisa analisados, aprovados e concluídos, bem como dos
projetos em andamento e, imediatamente, aqueles suspensos.
X - DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS
X.1 - O Grupo Executivo de Trabalho-GET, constituído através da Resolução CNS
170/95, assumirá as atribuições da CONEP até a sua constituição, responsabilizando-se
por:
a) tomar as medidas necessárias ao processo de criação da CONEP/MS;
b) estabelecer normas para registro dos CEP institucionais;
X.2 - O GET terá 180 dias para finalizar as suas tarefas.
X.3 - Os CEP das instituições devem proceder, no prazo de 90 (noventa) dias, ao
levantamento e análise, se for o caso, dos projetos de pesquisa em seres humanos já em
andamento, devendo encaminhar à CONEP/MS, a relação dos mesmos.
X.4 - Fica revogada a Resolução 01/88.
ADIB D. JATENE
Presidente do Conselho
RESOLUÇÃO - RDC Nº 34, DE 3 DE JUNHO DE 2008.
Institui o Sistema de Informações de Estudos de
Equivalência Farmacêutica e Bioequivalencia - SINEB e o Cadastro Nacional de
Voluntários em Estudos de Bioequivalencia - CNVB.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado
pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e
nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da
Portaria nº 354 da Anvisa, de 11 de agosto de 2006, republicada no D.O.U. de 21 de
agosto de 2006, em reunião realizada em 29 de maio de 2008,
considerando as Resoluções do Conselho Nacional de Saúde nº 196, de 10 de outubro
de 1996 e nº 251, de 7 de agosto de 1997;
considerando as Resoluções - RDC nº 16 de 02 de março de 2007 e RDC nº 17 de 02 de
março de 2007 e seus Guias;
considerando a Resolução RDC nº 103, de 08 de maio de 2003 e a RE nº 310, de 01 de
setembro de 2004;
considerando a necessidade de adotar medidas para controlar e monitorar a participação
de voluntários em estudos de Biodisponibilidade / Bioequivalência;
considerando os referenciais básicos da Bioética: autonomia, não maleficência,
beneficência e justiça;
considerando a necessidade de controle e monitoramento das atividades realizadas por
centros de Equivalência Farmacêutica e Biodisponibilidade / Bioequivalência;
Adota a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Para os efeitos desta resolução, ficam estabelecidas as seguintes definições:
§ 1º Sujeito de Pesquisa: é o(a) participante pesquisado(a), individual ou coletivamente,
de caráter voluntário, vedado qualquer forma de remuneração. O termo “Voluntário” é
usado como sinônimo de “Sujeito de Pesquisa”.
§ 2º Sistema de Informações em Estudos de Equivalência Farmacêutica e
Bioequivalência - SINEB: é um sistema com a finalidade de controlar e monitorar as
atividades
dos
centros
de
Equivalência
Farmacêutica
e
de
Biodisponibilidade/Bioequivalência que realizam estudos para o registro de
medicamentos no Brasil.
§ 3º Cadastro Nacional de Voluntários em Estudos de Bioequivalência - CNVB: é um
banco de dados nacional desenvolvido para controlar a participação de voluntários nos
estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalência realizados no Brasil.
§ 4º Centro de Equivalência Farmacêutica: instituição de pesquisa que realize todos os
ensaios físico-químicos, dos estudos de Equivalência Farmacêutica de medicamentos,
de pelo menos uma das formas: sólidos, líquidos e semi-sólidos, responsabilizando-se
técnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informações constantes de todo o
processo.
§ 5º Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalência: instituição de pesquisa que realize
no mínimo uma das etapas: Clínica, Bioanalítica ou Estatística de um estudo de
Biodisponibilidade/ Bioequivalência de medicamentos, responsabilizando-se técnica e
juridicamente pela veracidade dos dados e informações constantes de todo o processo.
Art. 2º Determina a criação do Sistema de Informações em estudos de Equivalência
Farmacêutica e Bioequivalência - SINEB.
Parágrafo único. O Cadastro Nacional de Voluntários em Estudos de Bioequivalência CNVB é parte integrante do SINEB.
Art. 3º Os Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalência, deverão, obrigatoriamente,
cadastrar os voluntários participantes dos estudos sob sua responsabilidade no CNVB.
Parágrafo único. O cadastro se fará de modo a respeitar a confidencialidade dos dados
dos voluntários. A veracidade das informações cadastradas será de responsabilidade dos
Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalência.
Art. 4º O SINEB estará disponível no endereço eletrônico da Anvisa e o seu acesso se
dará por meio de senha individual e intransferível.
§ 1º O Coordenador do Centro, o Pesquisador Principal e os Responsáveis pelas Etapas
Clínica, Analítica, Estatística e de Equivalência Farmacêutica deverão ser cadastrados e
terão senha pessoal e intransferível para acesso ao sistema.
§ 2º A conclusão de cada etapa do estudo deverá ser feita pelo responsável pela
respectiva etapa através de sua senha pessoal.
§ 3º A conclusão final do estudo de Biodisponibilidade/Bioequivalência somente poderá
ser feita pelo Pesquisador Principal ou pelo Coordenador do Centro.
Art. 5º Os Centros de Bioequivalência que realizam a etapa clínica dos estudos devem
obrigatoriamente consultar o CNVB antes de incluir algum voluntário em um estudo.
§ 1º A situação do voluntário constante no CNVB, de acordo com a data de sua última
participação em uma pesquisa respeitado o prazo estabelecido no Art 7º, deverá ser
considerada pré-requisito para inclusão ou exclusão do candidato no estudo.
§ 2º A consulta referida no caput deverá ser feita através do número do Cadastro de
Pessoa Física - CPF do voluntário. No momento da consulta o Centro deverá garantir a
identificação do voluntário através de documento de identificação com foto, nome, data
de nascimento e o CPF.
Art. 6º Os Centros de Equivalência Farmacêutica e Biodisponibilidade/Bioequivalência
ficam responsáveis pelo cadastramento informações solicitadas pelo SINEB e CNVB. A
Anvisa disponibilizará no seu endereço eletrônico o “Manual do SINEB-CNVB”, o qual
descreverá a forma de funcionamento do sistema e todos os procedimentos necessários
para seu uso.
Art. 7º Fica estabelecido o intervalo mínimo de 6 (seis) meses entre a data da última
internação em um estudo e a participação em um novo estudo de biodisponibilidade/
bioequivalência, para o mesmo voluntário.
Art. 8º Os Centros de Equivalência Farmacêutica e Biodisponibilidade/Bioequivalência
têm 90 dias, contados a partir da data de publicação desta Resolução, para se adequarem
às condições aqui estabelecidas.
§ 1º Os casos pertinentes à matéria não contemplados por essa norma serão objeto de
avaliação por parte da ANVISA.
§ 2º A inobservância do disposto na presente Resolução sujeitará os infratores às
penalidades previstas na legislação vigente.
Art. 9º A critério da ANVISA, as Instituições de Pesquisas Clínicas que realizam
estudos clínicos fase I de medicamentos poderão ser requisitadas a incluir as
informações de suas pesquisas no “SINEB”.
Art. 10 Esta Resolução entra em vigor a partir da sua publicação.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
RESOLUÇÃO - RDC Nº 306, DE 7 DE DEZEMBRO DE 2004
Dispõe sobre o Regulamento Técnico para o
gerenciamento de resíduos de serviços de saúde.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado
pelo Decreto n.º 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o Art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º
do Regimento Interno aprovado pela Portaria n.º 593, de 25 de agosto de 2000,
publicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 6 de dezembro
de 2004, considerando as atribuições contidas nos Art. 6º , Art. 7º, inciso III e Art. 8º da
Lei 9782, de 26 de janeiro de 1999; considerando a necessidade de aprimoramento,
atualização e complementação dos procedimentos contidos na Resolução RDC 33, de
25 de fevereiro de 2003, relativos ao gerenciamento dos resíduos gerados nos serviços
de saúde - RSS, com vistas a preservar a saúde pública e a qualidade do meio ambiente
considerando os princípios da biossegurança de empregar medidas técnicas,
administrativas e normativas para prevenir acidentes, preservando a saúde pública e o
meio ambiente; considerando que os serviços de saúde são os responsáveis pelo correto
gerenciamento de todos os RSS por eles gerados, atendendo às normas e exigências
legais, desde o momento de sua geração até a sua destinação final; considerando que a
segregação dos RSS, no momento e local de sua geração, permite reduzir o volume de
resíduos perigosos e a incidência de acidentes ocupacionais dentre outros benefícios à
saúde pública e ao meio ambiente; considerando a necessidade de disponibilizar
informações técnicas aos estabelecimentos de saúde, assim como aos órgãos de
vigilância sanitária, sobre as técnicas adequadas de manejo dos RSS, seu gerenciamento
e fiscalização; Adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, DiretorPresidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para o Gerenciamento de Resíduos de Serviços
de Saúde, em Anexo a esta Resolução, a ser observado em todo o território nacional, na
área pública e privada.
Art. 2º Compete à Vigilância Sanitária dos Estados, dos Municípios e do Distrito
Federal, com o apoio dos Órgãos de Meio Ambiente, de Limpeza Urbana, e da
Comissão Nacional de Energia Nuclear - CNEN, divulgar, orientar e fiscalizar o
cumprimento desta Resolução .
Art. 3º A vigilância sanitária dos Estados, dos Municípios e do Distrito Federal, visando
o cumprimento do Regulamento Técnico, poderão estabelecer normas de caráter
supletivo ou complementar, a fim de adequá-lo às especificidades locais.
Art. 4º A inobservância do disposto nesta Resolução e seu Regulamento Técnico
configura infração sanitária e sujeitará o infrator às penalidades previstas na Lei nº.
6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil e penal
cabíveis.
Art. 5º Todos os serviços em funcionamento, abrangidos pelo Regulamento Técnico em
anexo, têm prazo máximo de 180 dias para se adequarem aos requisitos nele contidos. A
partir da publicação do Regulamento Técnico, os novos serviços e aqueles que
pretendam reiniciar suas atividades, devem atender na íntegra as exigências nele
contidas, previamente ao seu funcionamento.
Art. 6º Esta Resolução da Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação,
ficando revogada a Resolução ANVISA - RDC nº. 33, de 25 de fevereiro de 2003.
CLÁUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
ANEXO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA O GERENCIAMENTO DE RESÍDUOS DE
SERVIÇOS DE SAÚDE - DIRETRIZES GERAIS
CAPÍTULO I - HISTÓRICO
O Regulamento Técnico para o Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde,
publicado inicialmente por meio da RDC ANVISA nº. 33 de 25 de fevereiro de 2003,
submete-se agora a um processo de harmonização das normas federais dos Ministérios
do Meio Ambiente por meio do Conselho Nacional de Meio Ambiente/CONAMA e da
Saúde através da Agência Nacional de Vigilância Sanitária/ANVISA referentes ao
gerenciamento de RSS.
O encerramento dos trabalhos da Câmara Técnica de Saúde, Saneamento Ambiental e
Gestão de Resíduos do CONAMA, originaram a nova proposta técnica de revisão da
Resolução CONAMA nº. 283/2001, como resultado de mais de 1 ano de discussões no
Grupo de Trabalho. Este documento embasou os princípios que conduziram à revisão da
RDC ANVISA nº. 33/2003, cujo resultado é este Regulamento Técnico harmonizado
com os novos critérios técnicos estabelecidos .
CAPÍTULO II - ABRANGÊNCIA
Este Regulamento aplica-se a todos os geradores de Resíduos de Serviços de SaúdeRSS.
Para efeito deste Regulamento Técnico, definem-se como geradores de RSS todos os
serviços relacionados com o atendimento à saúde humana ou animal, inclusive os
serviços de assistência domiciliar e de trabalhos de campo; laboratórios analíticos de
produtos para saúde; necrotérios, funerárias e serviços onde se realizem atividades de
embalsamamento (tanatopraxia e somatoconservação); serviços de medicina legal;
drogarias e farmácias inclusive as de manipulação; estabelecimentos de ensino e
pesquisa na área de saúde; centros de controle de zoonoses; distribuidores de produtos
farmacêuticos, importadores, distribuidores e produtores de materiais e controles para
diagnóstico in vitro; unidades móveis de atendimento à saúde; serviços de acupuntura;
serviços de tatuagem, dentre outros similares.
Esta Resolução não se aplica a fontes radioativas seladas, que devem seguir as
determinações da Comissão Nacional de Energia Nuclear - CNEN, e às indústrias de
produtos para a saúde, que devem observar as condições específicas do seu
licenciamento ambiental.
CAPÍTULO III - GERENCIAMENTO DOS RESÍDUOS DE SERVIÇOS DE SAÚDE
O gerenciamento dos RSS constitui-se em um conjunto de procedimentos de gestão,
planejados e implementados a partir de bases científicas e técnicas, normativas e legais,
com o objetivo de minimizar a produção de resíduos e proporcionar aos resíduos
gerados, um encaminhamento seguro, de forma eficiente, visando à proteção dos
trabalhadores, a preservação da saúde pública, dos recursos naturais e do meio
ambiente.
O gerenciamento deve abranger todas as etapas de planejamento dos recursos físicos,
dos recursos materiais e da capacitação dos recursos humanos envolvidos no manejo
dos RSS.
Todo gerador deve elaborar um Plano de Gerenciamento de Resíduos de Serviços de
Saúde - PGRSS, baseado nas características dos resíduos gerados e na classificação
constante do Apêndice I, estabelecendo as diretrizes de manejo dos RSS.
O PGRSS a ser elaborado deve ser compatível com as normas locais relativas à coleta,
transporte e disposição final dos resíduos gerados nos serviços de saúde, estabelecidas
pelos órgãos locais responsáveis por estas etapas.
1 - MANEJO: O manejo dos RSS é entendido como a ação de gerenciar os resíduos em
seus aspectos intra e extra estabelecimento, desde a geração até a disposição final,
incluindo as seguintes etapas:
1.1 - SEGREGAÇÃO - Consiste na separação dos resíduos no momento e local de sua
geração, de acordo com as características físicas, químicas, biológicas, o seu estado
físico e os riscos envolvidos.
1.2 - ACONDICIONAMENTO - Consiste no ato de embalar os resíduos segregados,
em sacos ou recipientes que evitem vazamentos e resistam às ações de punctura e
ruptura. A capacidade dos recipientes de acondicionamento deve ser compatível com a
geração diária de cada tipo de resíduo.
1.2.1 - Os resíduos sólidos devem ser acondicionados em saco constituído de material
resistente a ruptura e vazamento, impermeável, baseado na NBR 9191/2000 da ABNT,
respeitados os limites de peso de cada saco, sendo proibido o seu esvaziamento ou
reaproveitamento.
1.2.2 - Os sacos devem estar contidos em recipientes de material lavável, resistente à
punctura, ruptura e vazamento, com tampa provida de sistema de abertura sem contato
manual, com cantos arredondados e ser resistente ao tombamento.
1.2.3 - Os recipientes de acondicionamento existentes nas salas de cirurgia e nas salas
de parto não necessitam de tampa para vedação.
1.2.4 - Os resíduos líquidos devem ser acondicionados em recipientes constituídos de
material compatível com o líquido armazenado, resistentes, rígidos e estanques, com
tampa rosqueada e vedante.
1.3 - IDENTIFICAÇÃO - Consiste no conjunto de medidas que permite o
reconhecimento dos resíduos contidos nos sacos e recipientes, fornecendo informações
ao correto manejo dos RSS.
1.3.1 - A identificação deve estar aposta nos sacos de acondicionamento, nos recipientes
de coleta interna e externa, nos recipientes de transporte interno e externo, e nos locais
de armazenamento, em local de fácil visualização, de forma indelével, utilizando-se
símbolos, cores e frases, atendendo aos parâmetros referenciados na norma NBR 7.500
da ABNT, além de outras exigências relacionadas à identificação de conteúdo e ao risco
específico de cada grupo de resíduos.
1.3.2 - A identificação dos sacos de armazenamento e dos recipientes de transporte
poderá ser feita por adesivos, desde que seja garantida a resistência destes aos processos
normais de manuseio dos sacos e recipientes.
1.3.3 - O Grupo A é identificado pelo símbolo de substância infectante constante na
NBR-7500 da ABNT, com rótulos de fundo branco, desenho e contornos pretos
1.3.4 - O Grupo B é identificado através do símbolo de risco associado, de acordo com a
NBR 7500 da ABNT e com discriminação de substância química e frases de risco.
1.3.5 - O Grupo C é representado pelo símbolo internacional de presença de radiação
ionizante (trifólio de cor magenta) em rótulos de fundo amarelo e contornos pretos,
acrescido da expressão REJEITO RADIOATIVO.
1.3.6 - O Grupo E é identificado pelo símbolo de substância infectante constante na
NBR-7500 da ABNT, com rótulos de fundo branco, desenho e contornos pretos,
acrescido da inscrição de RESÍDUO PERFUROCORTANTE, indicando o risco que
apresenta o resíduo
1.4 - TRANSPORTE INTERNO - Consiste no traslado dos resíduos dos pontos de
geração até local destinado ao armazenamento temporário ou armazenamento externo
com a finalidade de apresentação para a coleta.
1.4.1 - O transporte interno de resíduos deve ser realizado atendendo roteiro
previamente definido e em horários não coincidentes com a distribuição de roupas,
alimentos e medicamentos, períodos de visita ou de maior fluxo de pessoas ou de
atividades. Deve ser feito separadamente de acordo com o grupo de resíduos e em
recipientes específicos a cada grupo de resíduos.
1.4.2 - Os recipientes para transporte interno devem ser constituídos de material rígido,
lavável, impermeável, provido de tampa articulada ao próprio corpo do equipamento,
cantos e bordas arredondados, e serem identificados com o símbolo correspondente ao
risco do resíduo neles contidos, de acordo com este Regulamento Técnico. Devem ser
providos de rodas revestidas de material que reduza o ruído. Os recipientes com mais de
400 L de capacidade devem possuir válvula de dreno no fundo. O uso de recipientes
desprovidos de rodas deve observar os limites de carga permitidos para o transporte
pelos trabalhadores, conforme normas reguladoras do Ministério do Trabalho e
Emprego.
1.5 - ARMAZENAMENTO TEMPORÁRIO - Consiste na guarda temporária dos
recipientes contendo os resíduos já acondicionados, em local próximo aos pontos de
geração, visando agilizar a coleta dentro do estabelecimento e otimizar o deslocamento
entre os pontos geradores e o ponto destinado à apresentação para coleta externa. Não
poderá ser feito armazenamento temporário com disposição direta dos sacos sobre o
piso, sendo obrigatória a conservação dos sacos em recipientes de acondicionamento.
1.5.1- O armazenamento temporário poderá ser dispensado nos casos em que a distância
entre o ponto de geração e o armazenamento externo justifiquem.
1.5.2 - A sala para guarda de recipientes de transporte interno de resíduos deve ter pisos
e paredes lisas e laváveis, sendo o piso ainda resistente ao tráfego dos recipientes
coletores. Deve possuir ponto de iluminação artificial e área suficiente para armazenar,
no mínimo, dois recipientes coletores, para o posterior traslado até a área de
armazenamento externo. Quando a sala for exclusiva para o armazenamento de
resíduos, deve estar identificada como “SALA DE RESÍDUOS”.
1.5.3 - A sala para o armazenamento temporário pode ser compartilhada com a sala de
utilidades. Neste caso, a sala deverá dispor de área exclusiva de no mínimo 2 m2, para
armazenar, dois recipientes coletores para posterior traslado até a área de
armazenamento externo.
1.5.4 - No armazenamento temporário não é permitida a retirada dos sacos de resíduos
de dentro dos recipientes ali estacionados.
1.5.5 - Os resíduos de fácil putrefação que venham a ser coletados por período superior
a 24 horas de seu armazenamento, devem ser conservados sob refrigeração, e quando
não for possível, serem submetidos a outro método de conservação.
1.5.6 - O armazenamento de resíduos químicos deve atender à NBR 12235 da ABNT.
1.6 TRATAMENTO - Consiste na aplicação de método, técnica ou processo que
modifique as características dos riscos inerentes aos resíduos, reduzindo ou eliminando
o risco de contaminação, de acidentes ocupacionais ou de dano ao meio ambiente. O
tratamento pode ser aplicado no próprio estabelecimento gerador ou em outro
estabelecimento, observadas nestes casos, as condições de segurança para o transporte
entre o estabelecimento gerador e o local do tratamento. Os sistemas para tratamento de
resíduos de serviços de saúde devem ser objeto de licenciamento ambiental, de acordo
com a Resolução CONAMA nº. 237/1997 e são passíveis de fiscalização e de controle
pelos órgãos de vigilância sanitária e de meio ambiente.
1.6.1 - O processo de autoclavação aplicado em laboratórios para redução de carga
microbiana de culturas e estoques de microrganismos está dispensado de licenciamento
ambiental, ficando sob a responsabilidade dos serviços que as possuírem, a garantia da
eficácia dos equipamentos mediante controles químicos e biológicos periódicos
devidamente registrados.
1.6.2 - Os sistemas de tratamento térmico por incineração devem obedecer ao
estabelecido na Resolução CONAMA nº. 316/2002.
1.7 - ARMAZENAMENTO EXTERNO - Consiste na guarda dos recipientes de
resíduos até a realização da etapa de coleta externa, em ambiente exclusivo com acesso
facilitado para os veículos coletores.
1.7.1 - No armazenamento externo não é permitida a manutenção dos sacos de resíduos
fora dos recipientes ali estacionados.
1.8 COLETA E TRANSPORTE EXTERNOS -Consistem na remoção dos RSS do
abrigo de resíduos (armazenamento externo) até a unidade de tratamento ou disposição
final, utilizando-se técnicas que garantam a preservação das condições de
acondicionamento e a integridade dos trabalhadores, da população e do meio ambiente,
devendo estar de acordo com as orientações dos órgãos de limpeza urbana.
1.8.1 - A coleta e transporte externos dos resíduos de serviços de saúde devem ser
realizados de acordo com as normas NBR 12.810 e NBR 14652 da ABNT.
1.9 - DISPOSIÇÃO FINAL - Consiste na disposição de resíduos no solo, previamente
preparado para recebê-los, obedecendo a critérios técnicos de construção e operação, e
com licenciamento ambiental de acordo com a Resolução CONAMA nº.237/97.
Capítulo IV - RESPONSABILIDADES
2. Compete aos serviços geradores de RSS:
2.1. A elaboração do Plano de Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde PGRSS, obedecendo a critérios técnicos, legislação ambiental, normas de coleta e
transporte dos serviços locais de limpeza urbana e outras orientações contidas neste
Regulamento.
2.1.1 - Caso o estabelecimento seja composto por mais de um serviço com Alvarás
Sanitários individualizados, o PGRSS deverá ser único e contemplar todos os serviços
existentes, sob a Responsabilidade Técnica do estabelecimento.
2.1.2 - Manter cópia do PGRSS disponível para consulta sob solicitação da autoridade
sanitária ou ambiental competente, dos funcionários, dos pacientes e do público em
geral.
2.1.3 -Os serviços novos ou submetidos a reformas ou ampliação devem encaminhar o
PGRSS juntamente com o Projeto Básico de Arquitetura para a vigilância sanitária
local, quando da solicitação do alvará sanitário.
2.2. A designação de profissional, com registro ativo junto ao seu Conselho de Classe,
com apresentação de Anotação de Responsabilidade Técnica-ART, ou Certificado de
Responsabilidade Técnica ou documento similar, quando couber, para exercer a função
de Responsável pela elaboração e implantação do PGRSS.
2.2.1 - Quando a formação profissional não abranger os conhecimentos necessários, este
poderá ser assessorado por equipe de trabalho que detenha as qualificações
correspondentes.
2.2.2 - Os serviços que geram rejeitos radioativos devem contar com profissional
devidamente registrado pela CNEN nas áreas de atuação correspondentes, conforme a
Norma NE 6.01 ou NE 3.03 da CNEN.
2.2.3 - Os dirigentes ou responsáveis técnicos dos serviços de saúde podem ser
responsáveis pelo PGRSS, desde que atendam aos requisitos acima descritos.
2.2.4 - O Responsável Técnico dos serviços de atendimento individualizado pode ser o
responsável pela elaboração e implantação do PGRSS.
2.3 - A designação de responsável pela coordenação da execução do PGRSS.
2.4 - Prover a capacitação e o treinamento inicial e de forma continuada para o pessoal
envolvido no gerenciamento de resíduos, objeto deste Regulamento.
2.5 - Fazer constar nos termos de licitação e de contratação sobre os serviços referentes
ao tema desta Resolução e seu Regulamento Técnico, as exigências de comprovação de
capacitação e treinamento dos funcionários das firmas prestadoras de serviço de limpeza
e conservação que pretendam atuar nos estabelecimentos de saúde, bem como no
transporte, tratamento e disposição final destes resíduos.
2.6 - Requerer às empresas prestadoras de serviços terceirizados a apresentação de
licença ambiental para o tratamento ou disposição final dos resíduos de serviços de
saúde, e documento de cadastro emitido pelo órgão responsável de limpeza urbana para
a coleta e o transporte dos resíduos.
2.7 - Requerer aos órgãos públicos responsáveis pela execução da coleta, transporte,
tratamento ou disposição final dos resíduos de serviços de saúde, documentação que
identifique a conformidade com as orientações dos órgãos de meio ambiente.
2.8 - Manter registro de operação de venda ou de doação dos resíduos destinados à
reciclagem ou compostagem, obedecidos os itens 13.3.2 e 13.3.3 deste Regulamento. Os
registros devem ser mantidos até a inspeção subseqüente.
3 - A responsabilidade, por parte dos detentores de registro de produto que gere resíduo
classificado no Grupo B, de fornecer informações documentadas referentes ao risco
inerente do manejo e disposição final do produto ou do resíduo. Estas informações
devem acompanhar o produto até o gerador do resíduo.
3.1 - Os detentores de registro de medicamentos devem ainda manter atualizada, junto à
Gerência Geral de Medicamentos/GGMED/ANVISA, listagem de seus produtos que,
em função de seu princípio ativo e forma farmacêutica, não oferecem riscos de manejo e
disposição final. Devem informar o nome comercial, o princípio ativo, a forma
farmacêutica e o respectivo registro do produto. Essa listagem ficará disponível no
endereço eletrônico da ANVISA, para consulta dos geradores de resíduos.
Capítulo V - PLANO DE GERENCIAMENTO DE RESÍDUOS DE SERVIÇOS DE
SAÚDE - PGRSS
4 - Compete a todo gerador de RSS elaborar seu Plano de Gerenciamento de Resíduos
de Serviços de Saúde - PGRSS;
4.1. O Plano de Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde é o documento que
aponta e descreve as ações relativas ao manejo dos resíduos sólidos, observadas suas
características e riscos, no âmbito dos estabelecimentos, contemplando os aspectos
referentes à geração, segregação, acondicionamento, coleta, armazenamento, transporte,
tratamento e disposição final, bem como as ações de proteção à saúde pública e ao meio
ambiente.
O PGRSS deve contemplar ainda:
4.1.1. Caso adote a reciclagem de resíduos para os Grupos B ou D, a elaboração, o
desenvolvimento e a implantação de práticas, de acordo com as normas dos órgãos
ambientais e demais critérios estabelecidos neste Regulamento.
4.1.2. Caso possua Instalação Radiativa, o atendimento às disposições contidas na
norma CNEN-NE 6.05, de acordo com a especificidade do serviço.
4.1.3. As medidas preventivas e corretivas de controle integrado de insetos e roedores.
4.1.4. As rotinas e processos de higienização e limpeza em vigor noserviço, definidos
pela Comissão de Controle de Infecção Hospitalar-CCIH ou por setor específico.
4.1.5. O atendimento às orientações e regulamentações estaduais, municipais ou do
Distrito Federal, no que diz respeito ao gerenciamento de resíduos de serviços de saúde.
4.1.6. As ações a serem adotadas em situações de emergência e acidentes.
4.1.7. As ações referentes aos processos de prevenção de saúde do trabalhador.
4.1.8. Para serviços com sistema próprio de tratamento de RSS, o registro das
informações relativas ao monitoramento destes resíduos, de acordo com a periodicidade
definida no licenciamento ambiental. Os resultados devem ser registrados em
documento próprio e mantidos em local seguro durante cinco anos.
4.1.9 - O desenvolvimento e a implantação de programas de capacitação abrangendo
todos os setores geradores de RSS, os setores de higienização e limpeza, a Comissão de
Controle de Infecção Hospitalar - CCIH, Comissões Internas de Biossegurança, os
Serviços de Engenharia de Segurança e Medicina no Trabalho - SESMT, Comissão
Interna de Prevenção de Acidentes - CIPA, em consonância com o item 18 deste
Regulamento e com as legislações de saúde, ambiental e de normas da CNEN, vigentes.
4.2 - Compete ainda ao gerador de RSS monitorar e avaliar seu PGRSS, considerando;
4.2.1 - O desenvolvimento de instrumentos de avaliação e controle, incluindo a
construção de indicadores claros, objetivos, auto-explicativos e confiáveis, que
permitam acompanhar a eficácia do PGRSS implantado.
4.2.2 - A avaliação referida no item anterior deve ser realizada levando-se em conta, no
mínimo, os seguintes indicadores:
• Taxa de acidentes com resíduo pérfurocortante
• Variação da geração de resíduos
• Variação da proporção de resíduos do Grupo A
• Variação da proporção de resíduos do Grupo B
• Variação da proporção de resíduos do Grupo D
• Variação da proporção de resíduos do Grupo E
• Variação do percentual de reciclagem
4.2.3 - Os indicadores devem ser produzidos no momento da implantação do PGRSS e
posteriormente com freqüência anual.
4.2.4 - A ANVISA publicará regulamento orientador para a construção dos indicadores
mencionados no item 4.2.2.
CAPÍTULO VI - MANEJO DE RSS
Para fins de aplicabilidade deste Regulamento, o manejo dos RSS nas fases de
Acondicionamento, Identificação, Armazenamento Temporário e Destinação Final, será
tratado segundo a classificação dos resíduos constante do Apêndice I
5 - GRUPO A1
5.1 - culturas e estoques de microrganismos resíduos de fabricação de produtos
biológicos, exceto os hemoderivados; meios de cultura e instrumentais utilizados para
transferência, inoculação ou mistura de culturas; resíduos de laboratórios de
manipulação genética. Estes resíduos não podem deixar a unidade geradora sem
tratamento prévio.
5.1.1 - Devem ser inicialmente acondicionados de maneira compatível com o processo
de tratamento a ser utilizado.
5.1.2 - Devem ser submetidos a tratamento, utilizando-se processo físico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obtenção de redução ou eliminação da carga
microbiana, em equipamento compatível com Nível III de Inativação Microbiana
(Apêndice IV).
5.1.3 - Após o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.1.3.1 - Se não houver descaracterização física das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2 , em saco branco leitoso, que devem ser
substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.1.3.2 - Havendo descaracterização física das estruturas, podem ser acondicionados
como resíduos do Grupo D.
5.2 - Resíduos resultantes de atividades de vacinação com microorganismos vivos ou
atenuados, incluindo frascos de vacinas com expiração do prazo de validade, com
conteúdo inutilizado, vazios ou com restos do produto, agulhas e seringas. Devem ser
submetidos a tratamento antes da disposição final.
5.2.1 - Devem ser submetidos a tratamento, utilizando-se processo físico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obtenção de redução ou eliminação da carga
microbiana, em equipamento compatível com Nível III de Inativação Microbiana
(Apêndice IV).
5.2.2 - Os resíduos provenientes de campanha de vacinação e atividade de vacinação em
serviço público de saúde, quando não puderem ser submetidos ao tratamento em seu
local de geração, devem ser recolhidos e devolvidos às Secretarias de Saúde
responsáveis pela distribuição, em recipiente rígido, resistente à punctura, ruptura e
vazamento, com tampa e devidamente identificado, de forma a garantir o transporte
seguro até a unidade de tratamento.
5.2.3 - Os demais serviços devem tratar estes resíduos conforme o item 5.2.1 em seu
local de geração.
5.2.4 - Após o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.2.4.1 - Se não houver descaracterização física das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2 , em saco branco leitoso, que devem ser
substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.2.4.2 - Havendo descaracterização física das estruturas, podem ser acondicionados
como resíduos do Grupo D.
5.3 - Resíduos resultantes da atenção à saúde de indivíduos ou animais, com suspeita ou
certeza de contaminação biológica por agentes Classe de Risco 4 (Apêndice II),
microrganismos com relevância epidemiológica e risco de disseminação ou causador de
doença emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de
transmissão seja desconhecido. Devem ser submetidos a tratamento antes da disposição
final.
5.3.1 - A manipulação em ambiente laboratorial de pesquisa, ensino ou assistência deve
seguir as orientações contidas na publicação do Ministério da Saúde - Diretrizes Gerais
para o Trabalho em Contenção com Material Biológico, correspondente aos respectivos
microrganismos.
5.3.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem
ser substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.3.3 - Devem ser submetidos a tratamento utilizando-se processo físico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obtenção de redução ou eliminação da carga
microbiana, em equipamento compatível com Nível III de Inativação Microbiana
(Apêndice V).
5.3.4 - Após o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.3.4.1 - Se não houver descaracterização física das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que devem ser
substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.3.4.2 - Havendo descaracterização física das estruturas, podem ser acondicionados
como resíduos do Grupo D.
5.4 - Bolsas transfusionais contendo sangue ou hemocomponentes rejeitadas por
contaminação ou por má conservação, ou com prazo de validade vencido, e aquelas
oriundas de coleta incompleta; sobras de amostras de laboratório contendo sangue ou
líquidos corpóreos, recipientes e materiais resultantes do processo de assistência à
saúde, contendo sangue ou líquidos corpóreos na forma livre. Devem ser submetidos a
tratamento antes da disposição final.
5.4.1 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2 , em saco vermelho, que devem
ser substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.4.2 - Devem ser submetidos a tratamento utilizando-se processo físico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obtenção de redução ou eliminação da carga
microbiana, em equipamento compatível com Nível III de Inativação Microbiana
(Apêndice IV) e que desestruture as suas características físicas, de modo a se tornarem
irreconhecíveis.
5.4.3 - Após o tratamento, podem ser acondicionados como resíduos do Grupo D.
5.4.4 - Caso o tratamento previsto no item 5.4.2 venha a ser realizado fora da unidade
geradora, o acondicionamento para transporte deve ser em recipiente rígido, resistente à
punctura, ruptura e vazamento, com tampa provida de controle de fechamento e
devidamente identificado, conforme item 1.3.3, de forma a garantir o transporte seguro
até a unidade de tratamento.
5.4.5 - As bolsas de hemocomponentes contaminadas poderão ter a sua utilização
autorizada para finalidades específicas tais como ensaios de proficiência e confecção de
produtos para diagnóstico de uso in vitro, de acordo com Regulamento Técnico a ser
elaborado pela ANVISA. Caso não seja possível a utilização acima, devem ser
submetidas a processo de tratamento conforme definido no item 5.4.2.
5.4.6 - As sobras de amostras de laboratório contendo sangue ou líquidos corpóreos,
podem ser descartadas diretamente no sistema de coleta de esgotos, desde que atendam
respectivamente as diretrizes estabelecidas pelos órgãos ambientais, gestores de
recursos hídricos e de saneamento competentes.
6 - GRUPO A2
6.1 - Carcaças, peças anatômicas, vísceras e outros resíduos provenientes de animais
submetidos a processos de experimentação com inoculação de microorganismos, bem
como suas forrações, e os cadáveres de animais suspeitos de serem portadores de
microrganismos de relevância epidemiológica e com risco de disseminação, que foram
submetidos ou não a estudo anátomo-patológico ou confirmação diagnóstica. Devem ser
submetidos a tratamento antes da disposição final.
6.1.1 - Devem ser inicialmente acondicionados de maneira compatível com o processo
de tratamento a ser utilizado. Quando houver necessidade de fracionamento, em função
do porte do animal, a autorização do órgão de saúde competente deve obrigatoriamente
constar do PGRSS.
6.1.2 - Resíduos contendo microrganismos com alto risco de transmissibilidade e alto
potencial de letalidade (Classe de risco 4) devem ser submetidos, no local de geração, a
processo físico ou outros processos que vierem a ser validados para a obtenção de
redução ou eliminação da carga microbiana, em equipamento compatível com Nível III
de Inativação Microbiana (Apêndice IV) e posteriormente encaminhados para
tratamento térmico por incineração.
6.1.3 - Os resíduos não enquadrados no item 6.1.2 devem ser tratados utilizando-se
processo físico ou outros processos que vierem a ser validados para a obtenção de
redução ou eliminação da carga microbiana, em equipamento compatível com Nível III
de Inativação Microbiana (Apêndice IV). O tratamento pode ser realizado fora do local
de geração, mas os resíduos não podem ser encaminhados para tratamento em local
externo ao serviço.
6.1.4 - Após o tratamento dos resíduos do item 6.1.3, estes podem ser encaminhados
para aterro sanitário licenciado ou local devidamente licenciado para disposição final de
RSS, ou sepultamento em cemitério de animais.
6.1.5 - Quando encaminhados para disposição final em aterro sanitário licenciado,
devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que devem ser
substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3 e a inscrição de “PEÇAS ANATÔMICAS DE
ANIMAIS”.
7 - GRUPO A3
7.1 - Peças anatômicas (membros) do ser humano; produto de fecundação sem sinais
vitais, com peso menor que 500 gramas ou estatura menor que 25 centímetros ou idade
gestacional menor que 20 semanas, que não tenham valor científico ou legal e não tenha
havido requisição pelo paciente ou seus familiares.
7.1.1 - Após o registro no local de geração, devem ser encaminhados para:
I - Sepultamento em cemitério, desde que haja autorização do órgão competente do
Município, do Estado ou do Distrito Federal ou;
II - Tratamento térmico por incineração ou cremação, em equipamento devidamente
licenciado para esse fim.
7.1.2 - Se forem encaminhados para sistema de tratamento, devem ser acondicionados
conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem ser substituídos quando atingirem
2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24 horas e identificados conforme
item 1.3.3 e a inscrição “PEÇAS ANATÔMICAS”.
7.1.3 - O órgão ambiental competente nos Estados, Municípios e Distrito Federal pode
aprovar outros processos alternativos de destinação.
8 - GRUPO A4
8.1 - Kits de linhas arteriais, endovenosas e dialisadores; filtros de ar e gases aspirados
de área contaminada; membrana filtrante de equipamento médico-hospitalar e de
pesquisa, entre outros similares; sobras de amostras de laboratório e seus recipientes
contendo fezes, urina e secreções, provenientes de pacientes que não contenham e nem
sejam suspeitos de conter agentes Classe de Risco 4, e nem apresentem relevância
epidemiológica e risco de disseminação, ou microrganismo causador de doença
emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de
transmissão seja desconhecido ou com suspeita de contaminação com príons; tecido
adiposo proveniente de lipoaspiração, lipoescultura ou outro procedimento de cirurgia
plástica que gere este tipo de resíduo; recipientes e materiais resultantes do processo de
assistência à saúde, que não contenham sangue ou líquidos corpóreos na forma livre;
peças anatômicas (órgãos e tecidos) e outros resíduos provenientes de procedimentos
cirúrgicos ou de estudos anátomo-patológicos ou de confirmação diagnóstica; carcaças,
peças anatômicas, vísceras e outros resíduos provenientes de animais não submetidos a
processos de experimentação com inoculação de microorganismos, bem como suas
forrações; cadáveres de animais provenientes de serviços de assistência; Bolsas
transfusionais vazias ou com volume residual pós-transfusão.
8.1.1 - Estes resíduos podem ser dispostos, sem tratamento prévio, em local
devidamente licenciado para disposição final de RSS.
8.1.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que
devem ser substituídos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a
cada 24 horas e identificados conforme item 1.3.3.
9 - GRUPO A5
9.1 - Órgãos, tecidos, fluidos orgânicos, materiais perfurocortantes ou escarificantes e
demais materiais resultantes da atenção à saúde de indivíduos ou animais, com suspeita
ou certeza de contaminação com príons.
9.1.1 - Devem sempre ser encaminhados a sistema de incineração, de acordo com o
definido na RDC ANVISA nº 305/2002.
9.1.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem
ser substituídos após cada procedimento e identificados conforme item 1.3.3. Devem ser
utilizados dois sacos como barreira de proteção, com preenchimento somente até 2/3 de
sua capacidade, sendo proibido o seu esvaziamento ou reaproveitamento.
10 - Os resíduos do Grupo A, gerados pelos serviços de assistência domiciliar, devem
ser acondicionados e recolhidos pelos próprios agentes de atendimento ou por pessoa
treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de saúde de referência.
11 - GRUPO B
11.1 - As características dos riscos destas substâncias são as contidas na Ficha de
Informações de Segurança de Produtos Químicos - FISPQ, conforme NBR 14725 da
ABNT e Decreto/PR 2657/98.
11.1.1 - A FISPQ não se aplica aos produtos farmacêuticos e cosméticos.
11.2 - Resíduos químicos que apresentam risco à saúde ou ao meio ambiente, quando
não forem submetidos a processo de reutilização, recuperação ou reciclagem, devem ser
submetidos a tratamento ou disposição final específicos.
11.2.1 - Resíduos químicos no estado sólido, quando não tratados, devem ser dispostos
em aterro de resíduos perigosos - Classe I.
11.2.2 - Resíduos químicos no estado líquido devem ser submetidos a tratamento
específico, sendo vedado o seu encaminhamento para disposição final em aterros.
11.2.3 - Os resíduos de substâncias químicas constantes do Apêndice VI, quando não
fizerem parte de mistura química, devem ser obrigatoriamente segregados e
acondicionados de forma isolada
11.3 - Devem ser acondicionados observadas as exigências de compatibilidade química
dos resíduos entre si (Apêndice V), assim como de cada resíduo com os materiais das
embalagens de forma a evitar reação química entre os componentes do resíduo e da
embalagem, enfraquecendo ou deteriorando a mesma, ou a possibilidade de que o
material da embalagem seja permeável aos componentes do resíduo.
11.3.1 - Quando os recipientes de acondicionamento forem constituídos de PEAD,
deverá ser observada a compatibilidade constante do Apêndice VII.
11.4- Quando destinados à reciclagem ou reaproveitamento, devem ser acondicionados
em recipientes individualizados, observadas as exigências de compatibilidade química
do resíduo com os materiais das embalagens de forma a evitar reação química entre os
componentes do resíduo e da embalagem, enfraquecendo ou deteriorando a mesma, ou a
possibilidade de que o material da embalagem seja permeável aos componentes do
resíduo.
11.5 - Os resíduos líquidos devem ser acondicionados em recipientes constituídos de
material compatível com o líquido armazenado, resistentes, rígidos e estanques, com
tampa rosqueada e vedante. Devem ser identificados de acordo com o item 1.3.4 deste
Regulamento Técnico.
11.6 - Os resíduos sólidos devem ser acondicionados em recipientes de material rígido,
adequados para cada tipo de substância química, respeitadas as suas características
físico-químicas e seu estado físico, e identificados de acordo com o item 1.3.4 deste
Regulamento Técnico.
11.7- As embalagens secundárias não contaminadas pelo produto devem ser fisicamente
descaracterizadas e acondicionadas como Resíduo do Grupo D, podendo ser
encaminhadas para processo de reciclagem.
11.8- As embalagens e materiais contaminados por substâncias caracterizadas no item
11.2 deste Regulamento devem ser tratados da mesma forma que a substância que as
contaminou.
11.9 - Os resíduos gerados pelos serviços de assistência domiciliar, devem ser
acondicionados, identificados e recolhidos pelos próprios agentes de atendimento ou por
pessoa treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de saúde de referência.
11.10 - As excretas de pacientes tratados com quimioterápicos antineoplásicos podem
ser eliminadas no esgoto, desde que haja Sistema de Tratamento de Esgotos na região
onde se encontra o serviço. Caso não exista tratamento de esgoto, devem ser submetidas
a tratamento prévio no próprio estabelecimento.
11.11 - Resíduos de produtos hormonais e produtos antimicrobianos; citostáticos;
antineoplásicos; imunossupressores; digitálicos; imunomoduladores; anti-retrovirais,
quando descartados por serviços assistenciais de saúde, farmácias, drogarias e
distribuidores de medicamentos ou apreendidos, devem ter seu manuseio conforme o
item 11.2.
11.12 - Os resíduos de produtos e de insumos farmacêuticos, sujeitos a controle
especial, especificados na Portaria MS 344/98 e suas atualizações devem atender à
legislação sanitária em vigor.
11.13 - Os reveladores utilizados em radiologia podem ser submetidos a processo de
neutralização para alcançarem pH entre 7 e 9, sendo posteriormente lançados na rede
coletora de esgoto ou em corpo receptor, desde que atendam as diretrizes estabelecidas
pelos órgãos ambientais, gestores de recursos hídricos e de saneamento competentes.
11.14- Os fixadores usados em radiologia podem ser submetidos a processo de
recuperação da prata ou então serem submetidos ao constante do item 11.16.
11.15 - O descarte de pilhas, baterias e acumuladores de carga contendo Chumbo (Pb),
Cádmio (Cd) e Mercúrio (Hg) e seus compostos, deve ser feito de acordo com a
Resolução CONAMA nº. 257/1999.
11.16- Os demais resíduos sólidos contendo metais pesados podem ser encaminhados a
Aterro de Resíduos Perigosos-Classe I ou serem submetidos a tratamento de acordo
com as orientações do órgão local de meio ambiente, em instalações licenciadas para
este fim. Os resíduos líquidos deste grupo devem seguir orientações específicas dos
órgãos ambientais locais.
11.17 - Os resíduos contendo Mercúrio (Hg) devem ser acondicionados em recipientes
sob selo d’água e encaminhados para recuperação.
11.18 - Resíduos químicos que não apresentam risco à saúde ou ao meio ambiente
11.18.1 - Não necessitam de tratamento, podendo ser submetidos a processo de
reutilização, recuperação ou reciclagem.
11.18.2 - Resíduos no estado sólido, quando não submetidos à reutilização, recuperação
ou reciclagem, devem ser encaminhados para sistemas de disposição final licenciados.
11.18.3 - Resíduos no estado líquido podem ser lançados na rede coletora de esgoto ou
em corpo receptor, desde que atendam respectivamente as diretrizes estabelecidas pelos
órgãos ambientais, gestores de recursos hídricos e de saneamento competentes.
11.19 - Os resíduos de produtos ou de insumos farmacêuticos que, em função de seu
princípio ativo e forma farmacêutica, não oferecem risco à saúde e ao meio ambiente,
conforme definido no item 3.1, quando descartados por serviços assistenciais de saúde,
farmácias, drogarias e distribuidores de medicamentos ou apreendidos, devem atender
ao disposto no item 11.18.
11.20 - Os resíduos de produtos cosméticos, quando descartados por farmácias,
drogarias e distribuidores ou quando apreendidos, devem ter seu manuseio conforme o
item 11.2 ou 11.18, de acordo com a substância química de maior risco e concentração
existente em sua composição, independente da forma farmacêutica.
11.21- Os resíduos químicos dos equipamentos automáticos de laboratórios clínicos e
dos reagentes de laboratórios clínicos, quando misturados, devem ser avaliados pelo
maior risco ou conforme as instruções contidas na FISPQ e tratados conforme o item
11.2 ou 11.18.
12 - GRUPO C
12.1 - Os rejeitos radioativos devem ser segregados de acordo com a natureza física do
material e do radionuclídeo presente, e o tempo necessário para atingir o limite de
eliminação, em conformidade com a norma NE - 6.05 da CNEN. Os rejeitos radioativos
não podem ser considerados resíduos até que seja decorrido o tempo de decaimento
necessário ao atingimento do limite de eliminação.
12.1.1 - Os rejeitos radioativos sólidos devem ser acondicionados em recipientes de
material rígido, forrados internamente com saco plástico resistente e identificados
conforme o item 12.2 deste Regulamento.
12.1.2 - Os rejeitos radioativos líquidos devem ser acondicionados em frascos de até
dois litros ou em bombonas de material compatível com o líquido armazenado, sempre
que possível de plástico, resistentes, rígidos e estanques, com tampa rosqueada, vedante,
acomodados em bandejas de material inquebrável e com profundidade suficiente para
conter, com a devida margem de segurança, o volume total do rejeito, e identificados
conforme o item 10.2 deste Regulamento.
12.1.3 - Os materiais perfurocortantes contaminados com radionuclídeos, devem ser
descartados separadamente, no local de sua geração, imediatamente após o uso, em
recipientes estanques, rígidos, com tampa, devidamente identificados, sendo
expressamente proibido o esvaziamento desses recipientes para o seu reaproveitamento.
As agulhas descartáveis devem ser desprezadas juntamente com as seringas, sendo
proibido reencapá-las ou proceder a sua retirada manualmente.
12.2 - IDENTIFICAÇÃO:
12.2.1 - O Grupo C é representado pelo símbolo internacional de presença de radiação
ionizante (trifólio de cor magenta) em rótulos de fundo amarelo e contornos pretos,
acrescido da expressão REJEITO RADIOATIVO, indicando o principal risco que
apresenta aquele material, além de informações sobre o conteúdo, nome do elemento
radioativo, tempo de decaimento, data de geração, nome da unidade geradora, conforme
norma da CNEN NE 6.05 e outras que a CNEN determinar.
12.2.2 - Os recipientes para os materiais perfurocortantes contaminados com
radionuclídeo devem receber a inscrição de “’PERFUROCORTANTE” e a inscrição
REJEITO RADIOATIVO, e demais informações exigidas.
12.2.3 - Após o decaimento do elemento radioativo a níveis do limite de eliminação
estabelecidos pela norma CNEN NE 6.05, o rótulo de REJEITO RADIOATIVO deve
ser retirado e substituído por outro rótulo, de acordo com o Grupo do resíduo em que se
enquadrar.
12.2.4 - O recipiente com rodas de transporte interno de rejeitos radioativos, além das
especificações contidas no item 1.3 deste Regulamento, deve ser provido de recipiente
com sistema de blindagem com tampa para acomodação de sacos de rejeitos
radioativos, devendo ser monitorado a cada operação de transporte e ser submetido à
descontaminação, quando necessário. Independente de seu volume, não poderá possuir
válvula de drenagem no fundo. Deve conter identificação com inscrição, símbolo e cor
compatíveis com o resíduo do Grupo C.
12.3 - TRATAMENTO:
12.3.1 - O tratamento dispensado aos rejeitos do Grupo C - Rejeitos Radioativos é o
armazenamento, em condições adequadas, para o decaimento do elemento radioativo. O
objetivo do armazenamento para decaimento é manter o radionuclídeo sob controle até
que sua atividade atinja níveis que permitam liberá-lo como resíduo não radioativo. Este
armazenamento poderá ser realizado na própria sala de manipulação ou em sala
específica, identificada como sala de decaimento. A escolha do local de
armazenamento, considerando as meia-vidas, as atividades dos elementos radioativos e
o volume de rejeito gerado, deverá estar definida no Plano de Radioproteção da
Instalação, em conformidade com a norma NE - 6.05 da CNEN. Para serviços com
atividade em Medicina Nuclear, observar ainda a norma NE - 3.05 da CNEN.
12.3.2 - Os resíduos do Grupo A de fácil putrefação, contaminados com radionuclídeos,
depois de atendido os respectivos itens de acondicionamento e identificação de rejeito
radioativo, devem observar as condições de conservação mencionadas no item 1.5.5,
durante o período de decaimento do elemento radioativo.
12.3.3 - O tratamento preliminar das excretas de seres humanos e de animais
submetidos à terapia ou a experimentos com radioisótopos deve ser feito de acordo com
os procedimentos constantes no Plano de Radioproteção.
12.3.4 - As sobras de alimentos provenientes de pacientes submetidos à terapia com
Iodo 131, depois de atendidos os respectivos itens de acondicionamento e identificação
de rejeito radioativo, devem observar as condições de conservação mencionadas no item
1.5.5 durante o período de decaimento do elemento radioativo. Alternativamente,
poderá ser adotada a metodologia de trituração destes alimentos na sala de decaimento,
com direcionamento para o sistema de esgotos, desde que haja Sistema de Tratamento
de Esgotos na região onde se encontra a unidade.
12.3.5 - O tratamento para decaimento deverá prever mecanismo de blindagem de
maneira a garantir que a exposição ocupacional esteja de acordo com os limites
estabelecidos na norma NE-3.01 da CNEN. Quando o tratamento for realizado na área
de manipulação, devem ser utilizados recipientes blindados individualizados. Quando
feito em sala de decaimento, esta deve possuir paredes blindadas ou os rejeitos
radioativos devem estar acondicionados em recipientes individualizados com
blindagem.
12.3.6 - Para serviços que realizem atividades de Medicina Nuclear e possuam mais de
3 equipamentos de diagnóstico ou pelo menos 1 quarto terapêutico, o armazenamento
para decaimento será feito em uma sala de decaimento de rejeitos radioativos com no
mínimo 4 m², com os rejeitos acondicionados de acordo com o estabelecido no item
12.1 deste Regulamento.
12.3.7 - A sala de decaimento de rejeitos radioativos deve ter o seu acesso controlado.
Deve estar sinalizada com o símbolo internacional de presença de radiação ionizante e
de área de acesso restrito, dispondo de meios para garantir condições de segurança
contra ação de eventos induzidos por fenômenos naturais e estar de acordo com o Plano
de Radioproteção aprovado pela CNEN para a instalação.
12.3.8 - O limite de eliminação para rejeitos radioativos sólidos é de 75 Bq/g, para
qualquer radionuclídeo, conforme estabelecido na norma NE 6.05 da CNEN. Na
impossibilidade de comprovar-se a obediência a este limite, recomenda-se aguardar o
decaimento do radionuclídeo até níveis comparáveis à radiação de fundo.
12.3.9 - A eliminação de rejeitos radioativos líquidos no sistema de esgoto deve ser
realizada em quantidades absolutas e concentrações inferiores às especificadas na norma
NE-6.05 da CNEN, devendo esses valores ser parte integrante do plano de
gerenciamento.
12.3.10 - A eliminação de rejeitos radioativos gasosos na atmosfera deve ser realizada
em concentrações inferiores às especificadas na norma NE-6.05 da CNEN, mediante
prévia autorização da CNEN.
12.3.11 - O transporte externo de rejeitos radioativos, quando necessário, deve seguir
orientação prévia específica da Comissão Nacional de Energia Nuclear/CNEN.
13 - GRUPO D
13.1 - ACONDICIONAMENTO
13.1.1 - Devem ser acondicionados de acordo com as orientações dos serviços locais de
limpeza urbana, utilizando-se sacos impermeáveis, contidos em recipientes e receber
identificação conforme o item 13.2 deste Regulamento.
13.1.2 - Os cadáveres de animais podem ter acondicionamento e transporte
diferenciados, de acordo com o porte do animal, desde que submetidos à aprovação pelo
órgão de limpeza urbana, responsável pela coleta, transporte e disposição final deste
tipo de resíduo.
13.2 - IDENTIFICAÇÃO :
13.2.1 - Para os resíduos do Grupo D, destinados à reciclagem ou reutilização, a
identificação deve ser feita nos recipientes e nos abrigos de guarda de recipientes,
usando código de cores e suas correspondentes nomeações, baseadas na Resolução
CONAMA nº. 275/2001, e símbolos de tipo de material reciclável :
I - azul - PAPÉIS
II- amarelo - METAIS
III - verde - VIDROS
IV - vermelho - PLÁSTICOS
V - marrom - RESÍDUOS ORGÂNICOS
13.2.2 - Para os demais resíduos do Grupo D deve ser utilizada a cor cinza nos
recipientes.
13.2.3 - Caso não exista processo de segregação para reciclagem, não existe exigência
para a padronização de cor destes recipientes.
13.2.3 - São admissíveis outras formas de segregação, acondicionamento e identificação
dos recipientes destes resíduos para fins de reciclagem, de acordo com as características
específicas das rotinas de cada serviço, devendo estar contempladas no PGRSS
13.3 - TRATAMENTO
13.3.1- Os resíduos líquidos provenientes de esgoto e de águas servidas de
estabelecimento de saúde devem ser tratados antes do lançamento no corpo receptor ou
na rede coletora de esgoto, sempre que não houver sistema de tratamento de esgoto
coletivo atendendo a área onde está localizado o serviço, conforme definido na RDC
ANVISA nº. 50/2002.
13.3.2 - Os resíduos orgânicos, flores, resíduos de podas de árvore e jardinagem, sobras
de alimento e de pré-preparo desses alimentos, restos alimentares de refeitórios e de
outros que não tenham mantido contato com secreções, excreções ou outro fluido
corpóreo, podem ser encaminhados ao processo de compostagem.
13.3.3 - Os restos e sobras de alimentos citados no item 13.3.2 só podem ser utilizados
para fins de ração animal, se forem submetidos ao processo de tratamento que garanta a
inocuidade do composto, devidamente avaliado e comprovado por órgão competente da
Agricultura e de Vigilância Sanitária do Município, Estado ou do Distrito Federal.
14 - GRUPO E
14.1 - Os materiais perfurocortantes devem ser descartados separadamente, no local de
sua geração, imediatamente após o uso ou necessidade de descarte, em recipientes,
rígidos, resistentes à punctura, ruptura e vazamento, com tampa, devidamente
identificados, atendendo aos parâmetros referenciados na norma NBR 13853/97 da
ABNT, sendo expressamente proibido o esvaziamento desses recipientes para o seu
reaproveitamento. As agulhas descartáveis devem ser desprezadas juntamente com as
seringas, quando descartáveis, sendo proibido reencapá-las ou proceder a sua retirada
manualmente.
14.2 - O volume dos recipientes de acondicionamento deve ser compatível com a
geração diária deste tipo de resíduo.
14.3 - Os recipientes mencionados no item 14.1 devem ser descartados quando o
preenchimento atingir 2/3 de sua capacidade ou o nível de preenchimento ficar a 5
(cinco) cm de distância da boca do recipiente, sendo proibido o seu esvaziamento ou
reaproveitamento.
14.4 - Os resíduos do Grupo E, gerados pelos serviços de assistência domiciliar, devem
ser acondicionados e recolhidos pelos próprios agentes de atendimento ou por pessoa
treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de saúde de referência.
14.5 - Os recipientes devem estar identificados de acordo com o item 1.3.6, com
símbolo internacional de risco biológico, acrescido da inscrição de
“PERFUROCORTANTE” e os riscos adicionais, químico ou radiológico.
14.6- O armazenamento temporário, o transporte interno e o armazenamento externo
destes resíduos podem ser feitos nos mesmos recipientes utilizados para o Grupo A.
14.7 - TRATAMENTO
14.7.1 - Os resíduos perfurocortantes contaminados com agente biológico Classe de
Risco 4, microrganismos com relevância epidemiológica e risco de disseminação ou
causador de doença emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo
mecanismo de transmissão seja desconhecido, devem ser submetidos a tratamento,
utilizando-se processo físico ou outros processos que vierem a ser validados para a
obtenção de redução ou eliminação da carga microbiana, em equipamento compatível
com Nível III de Inativação Microbiana (Apêndice IV).
14.7.2 - Dependendo da concentração e volume residual de contaminação por
substâncias químicas perigosas, estes resíduos devem ser submetidos ao mesmo
tratamento dado à substância contaminante.
14.7.3 - Os resíduos contaminados com radionuclídeos devem ser submetidos ao mesmo
tempo de decaimento do material que o contaminou, conforme orientações constantes
do item 12.3.
14.7.4 - As seringas e agulhas utilizadas em processos de assistência à saúde, inclusive
as usadas na coleta laboratorial de amostra de paciente e os demais resíduos
perfurocortantes não necessitam de tratamento.
As etapas seguintes do manejo dos RSS serão abordadas por processo, por abrangerem
mais de um tipo de resíduo em sua especificação, e devem estar em conformidade com a
Resolução CONAMA nº. 283/2001
15 - ARMAZENAMENTO EXTERNO
15.1 - O armazenamento externo, denominado de abrigo de resíduos, deve ser
construído em ambiente exclusivo, com acesso externo facilitado à coleta, possuindo,
no mínimo, 01 ambiente separado para atender o armazenamento de recipientes de
resíduos do Grupo A juntamente com o Grupo E e 01 ambiente para o Grupo D. O
abrigo deve ser identificado e restrito aos funcionários do gerenciamento de resíduos,
ter fácil acesso para os recipientes de transporte e para os veículos coletores. Os
recipientes de transporte interno não podem transitar pela via pública externa à
edificação para terem acesso ao abrigo de resíduos.
15.2 - O abrigo de resíduos deve ser dimensionado de acordo com o volume de resíduos
gerados, com capacidade de armazenamento compatível com a periodicidade de coleta
do sistema de limpeza urbana local. O piso deve ser revestido de material liso,
impermeável, lavável e de fácil higienização. O fechamento deve ser constituído de
alvenaria revestida de material liso, lavável e de fácil higienização, com aberturas para
ventilação, de dimensão equivalente a, no mínimo, 1/20 (um vigésimo) da área do piso,
com tela de proteção contra insetos.
15.3- O abrigo referido no item 15.2 deste Regulamento deve ter porta provida de tela
de proteção contra roedores e vetores, de largura compatível com as dimensões dos
recipientes de coleta externa, pontos de iluminação e de água, tomada elétrica, canaletas
de escoamento de águas servidas direcionadas para a rede de esgoto do estabelecimento
e ralo sifonado com tampa que permita a sua vedação.
15.4- Os resíduos químicos do Grupo B devem ser armazenados em local exclusivo
com dimensionamento compatível com as características quantitativas e qualitativas dos
resíduos gerados.
15.5 - O abrigo de resíduos do Grupo B, quando necessário, deve ser projetado e
construído em alvenaria, fechado, dotado apenas de aberturas para ventilação adequada,
com tela de proteção contra insetos. Ter piso e paredes revestidos internamente de
material resistente, impermeável e lavável, com acabamento liso. O piso deve ser
inclinado, com caimento indicando para as canaletas. Deve possuir sistema de drenagem
com ralo sifonado provido de tampa que permita a sua vedação. Possuir porta dotada de
proteção inferior para impedir o acesso de vetores e roedores.
15.6 - O abrigo de resíduos do Grupo B deve estar identificado, em local de fácil
visualização, com sinalização de segurança-RESÍDUOS QUÍMICOS, com símbolo
baseado na norma NBR 7500 da ABNT.
15.7 - O armazenamento de resíduos perigosos deve contemplar ainda as orientações
contidas na norma NBR 12.235 da ABNT.
15.8- O abrigo de resíduos deve possuir área específica de higienização para limpeza e
desinfecção simultânea dos recipientes coletores e demais equipamentos utilizados no
manejo de RSS. A área deve possuir cobertura, dimensões compatíveis com os
equipamentos que serão submetidos à limpeza e higienização, piso e paredes lisos,
impermeáveis, laváveis, ser provida de pontos de iluminação e tomada elétrica, ponto de
água, preferencialmente quente e sob pressão, canaletas de escoamento de águas
servidas direcionadas para a rede de esgotos do estabelecimento e ralo sifonado provido
de tampa que permita a sua vedação.
15.9 - O trajeto para o traslado de resíduos desde a geração até o armazenamento
externo deve permitir livre acesso dos recipientes coletores de resíduos, possuir piso
com revestimento resistente à abrasão, superfície plana, regular, antiderrapante e rampa,
quando necessária, com inclinação de acordo com a RDC ANVISA nº. 50/2002.
15.10 - O estabelecimento gerador de RSS cuja geração semanal de resíduos não exceda
a 700 L e a diária não exceda a 150 L, pode optar pela instalação de um abrigo reduzido
exclusivo, com as seguintes características:
• Ser construído em alvenaria, fechado, dotado apenas de aberturas teladas para
ventilação, restrita a duas aberturas de 10X20 cm cada uma delas, uma a 20 cm do piso
e a outra a 20 cm do teto, abrindo para a área externa. A critério da autoridade sanitária,
estas aberturas podem dar para áreas internas da edificação;
• Piso, paredes, porta e teto de material liso, impermeável e lavável. Caimento de piso
para ao lado oposto ao da abertura com instalação de ralo sifonado ligado à instalação
de esgoto sanitário do serviço.
• Identificação na porta com o símbolo de acordo com o tipo de resíduo armazenado;
• Ter localização tal que não abra diretamente para a área de permanência de pessoas e,
circulação de público, dando-se preferência a locais de fácil acesso à coleta externa e
próxima a áreas de guarda de material de limpeza ou expurgo.
CAPÍTULO VII - SEGURANÇA OCUPACIONAL
16 - O pessoal envolvido diretamente com os processos de higienização, coleta,
transporte, tratamento, e armazenamento de resíduos, deve ser submetido a exame
médico admissional, periódico, de retorno ao trabalho, de mudança de função e
demissional, conforme estabelecido no PCMSO da Portaria 3214 do MTE ou em
legislação específica para o serviço público
16.1 - Os trabalhadores devem ser imunizados em conformidade com o Programa
Nacional de Imunização-PNI, devendo ser obedecido o calendário previsto neste
programa ou naquele adotado pelo estabelecimento.
16.2 - Os trabalhadores imunizados devem realizar controle laboratorial sorológico para
avaliação da resposta imunológica..
17 - Os exames a que se refere o item anterior devem ser realizados de acordo com as
Normas Reguladoras-NRs do Ministério do Trabalho e Emprego .
18 - O pessoal envolvido diretamente com o gerenciamento de resíduos deve ser
capacitado na ocasião de sua admissão e mantido sob educação continuada para as
atividades de manejo de resíduos, incluindo a sua responsabilidade com higiene pessoal,
dos materiais e dos ambientes.
18.1- A capacitação deve abordar a importância da utilização correta de equipamentos
de proteção individual - uniforme, luvas, avental impermeável, máscara, botas e óculos
de segurança específicos a cada atividade, bem como a necessidade de mantê-los em
perfeita higiene e estado de conservação.
19 - Todos os profissionais que trabalham no serviço, mesmo os que atuam
temporariamente ou não estejam diretamente envolvidos nas atividades de
gerenciamento de resíduos, devem conhecer o sistema adotado para o gerenciamento de
RSS, a prática de segregação de resíduos, reconhecer os símbolos, expressões, padrões
de cores adotados, conhecer a localização dos abrigos de resíduos, entre outros fatores
indispensáveis à completa integração ao PGRSS.
20 - Os serviços geradores de RSS devem manter um programa de educação continuada,
independente do vínculo empregatício existente, que deve contemplar dentre outros
temas:
• - Noções gerais sobre o ciclo da vida dos materiais;
• - Conhecimento da legislação ambiental, de limpeza pública e de vigilância sanitária
relativas aos RSS;
• - Definições, tipo e classificação dos resíduos e potencial de risco do resíduo;
• - Sistema de gerenciamento adotado internamente no estabelecimento;
• - Formas de reduzir a geração de resíduos e reutilização de materiais;
• - Conhecimento das responsabilidades e de tarefas;
• - Identificação das classes de resíduos;
• - Conhecimento sobre a utilização dos veículos de coleta;
• - Orientações quanto ao uso de Equipamentos de Proteção Individual-EPI e ColetivaEPC;
• - Orientações sobre biossegurança (biológica, química e radiológica);
• - Orientações quanto à higiene pessoal e dos ambientes;
• -Orientações especiais e treinamento em proteção radiológica quando houver rejeitos
radioativos;
• - Providências a serem tomadas em caso de acidentes e de situações emergenciais;
• - Visão básica do gerenciamento dos resíduos sólidos no município;
• - Noções básicas de controle de infecção e de contaminação química.
20.1 - Os programas de educação continuada podem ser desenvolvidos sob a forma de
consorciamento entre os diversos estabelecimentos existentes na localidade.
21 - Todos os atos normativos mencionados neste Regulamento, quando substituídos ou
atualizados por novos atos, terão a referência automaticamente atualizada em relação ao
ato de origem.
Apêndice I
Classificação
GRUPO A
Resíduos com a possível presença de agentes biológicos que, por suas características,
podem apresentar risco de infecção.
A1
- Culturas e estoques de microrganismos; resíduos de fabricação de produtos biológicos,
exceto os hemoderivados; descarte de vacinas de microrganismos vivos ou atenuados;
meios de cultura e instrumentais utilizados para transferência, inoculação ou mistura de
culturas; resíduos de laboratórios de manipulação genética.
- Resíduos resultantes da atenção à saúde de indivíduos ou animais, com suspeita ou
certeza de contaminação biológica por agentes classe de risco 4, microrganismos com
relevância epidemiológica e risco de disseminação ou causador de doença emergente
que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de transmissão seja
desconhecido.
- Bolsas transfusionais contendo sangue ou hemocomponentes rejeitadas por
contaminação ou por má conservação, ou com prazo de validade vencido, e aquelas
oriundas de coleta incompleta.
- Sobras de amostras de laboratório contendo sangue ou líquidos corpóreos, recipientes
e materiais resultantes do processo de assistência à saúde, contendo sangue ou líquidos
corpóreos na forma livre.
A2
- Carcaças, peças anatômicas, vísceras e outros resíduos provenientes de animais
submetidos a processos de experimentação com inoculação de microorganismos, bem
como suas forrações, e os cadáveres de animais suspeitos de serem portadores de
microrganismos de relevância epidemiológica e com risco de disseminação, que foram
submetidos ou não a estudo anátomo-patológico ou confirmação diagnóstica.
A3
- Peças anatômicas (membros) do ser humano; produto de fecundação sem sinais vitais,
com peso menor que 500 gramas ou estatura menor que 25 centímetros ou idade
gestacional menor que 20 semanas, que não tenham valor científico ou legal e não tenha
havido requisição pelo paciente ou familiares.
A4
- Kits de linhas arteriais, endovenosas e dialisadores, quando descartados.
- Filtros de ar e gases aspirados de área contaminada; membrana filtrante de
equipamento médico-hospitalar e de pesquisa, entre outros similares.
- Sobras de amostras de laboratório e seus recipientes contendo fezes, urina e secreções,
provenientes de pacientes que não contenham e nem sejam suspeitos de conter agentes
Classe de Risco 4, e nem apresentem relevância epidemiológica e risco de
disseminação, ou microrganismo causador de doença emergente que se torne
epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de transmissão seja desconhecido
ou com suspeita de contaminação com príons.
- Resíduos de tecido adiposo proveniente de lipoaspiração, lipoescultura ou outro
procedimento de cirurgia plástica que gere este tipo de resíduo.
- Recipientes e materiais resultantes do processo de assistência à saúde, que não
contenha sangue ou líquidos corpóreos na forma livre.
- Peças anatômicas (órgãos e tecidos) e outros resíduos provenientes de procedimentos
cirúrgicos ou de estudos anátomo-patológicos ou de confirmação diagnóstica.
- Carcaças, peças anatômicas, vísceras e outros resíduos provenientes de animais não
submetidos a processos de experimentação com inoculação de microorganismos, bem
como suas forrações.
- Bolsas transfusionais vazias ou com volume residual pós-transfusão.
A5
- Órgãos, tecidos, fluidos orgânicos, materiais perfurocortantes ou escarificantes e
demais materiais resultantes da atenção à saúde de indivíduos ou animais, com suspeita
ou certeza de contaminação com príons.
GRUPO B
Resíduos contendo substâncias químicas que podem apresentar risco à saúde pública ou
ao meio ambiente, dependendo de suas características de inflamabilidade, corrosividade,
reatividade e toxicidade.
- Produtos hormonais e produtos antimicrobianos; citostáticos; antineoplásicos;
imunossupressores; digitálicos; imunomoduladores; anti-retrovirais, quando descartados
por serviços de saúde, farmácias, drogarias e distribuidores de medicamentos ou
apreendidos e os resíduos e insumos farmacêuticos dos Medicamentos controlados pela
Portaria MS 344/98 e suas atualizações.
- Resíduos de saneantes, desinfetantes, desinfestantes; resíduos contendo metais
pesados; reagentes para laboratório, inclusive os recipientes contaminados por estes.
- Efluentes de processadores de imagem (reveladores e fixadores).
- Efluentes dos equipamentos automatizados utilizados em análises clínicas
- Demais produtos considerados perigosos, conforme classificação da NBR 10.004 da
ABNT (tóxicos, corrosivos, inflamáveis e reativos).
GRUPO C
Quaisquer materiais resultantes de atividades humanas que contenham radionuclídeos
em quantidades superiores aos limites de isenção especificados nas normas do CNEN e
para os quais a reutilização é imprópria ou não prevista.
- Enquadram-se neste grupo os rejeitos radioativos ou contaminados com
radionuclídeos, provenientes de laboratórios de análises clinicas, serviços de medicina
nuclear e radioterapia, segundo a resolução CNEN-6.05.
GRUPO D
Resíduos que não apresentem risco biológico, químico ou radiológico à saúde ou ao
meio ambiente, podendo ser equiparados aos resíduos domiciliares.
- papel de uso sanitário e fralda, absorventes higiênicos, peças descartáveis de vestuário,
resto alimentar de paciente, material utilizado em anti-sepsia e hemostasia de
venóclises, equipo de soro e outros similares não classificados como A1;
- sobras de alimentos e do preparo de alimentos;
- resto alimentar de refeitório;
- resíduos provenientes das áreas administrativas;
- resíduos de varrição, flores, podas e jardins
- resíduos de gesso provenientes de assistência à saúde
GRUPO E
Materiais perfurocortantes ou escarificantes, tais como: Lâminas de barbear, agulhas,
escalpes, ampolas de vidro, brocas, limas endodônticas, pontas diamantadas, lâminas de
bisturi, lancetas; tubos capilares; micropipetas; lâminas e lamínulas; espátulas; e todos
os utensílios de vidro quebrados no laboratório (pipetas, tubos de coleta sanguínea e
placas de Petri) e outros similares.
APÊNDICE II
Classificação de Agentes Etiológicos Humanos e Animais - Instrução normativa
CTNBio nº 7 de 06/06/1997 e Diretrizes Gerais para o Trabalho em Contenção com
Material Biológico - Ministério da Saúde - 2004
CLASSE DE RISCO 4
BACTÉRIAS
Nenhuma
FUNGOS
Nenhum
PARASITAS
Nenhum
VÍRUS E MICOPLASMAS
Agentes da Febre Hemorrágica ( CriméiaCongo, Lassa, Junin, Machupo, Sabiá,
Guanarito e outros ainda não identificados)
Encefalites transmitidas por carrapatos
(inclui o vírus da Encefalite primaveraverão Russa, Vírus da Doença de
Kyasanur, Febre Hemorrágica de Omsk e
vírus da Encefalite da Europa Central).
Herpesvírus simiae (Monkey B vírus)
Mycoplasma agalactiae (caprina)
Mycoplasma mycoides (pleuropneumonia
contagiosa bovina)
Peste eqüina africana
Peste suína africana
Varíola caprina
Varíola de camelo
Vírus da dermatite nodular contagiosa
Vírus da doença de Nairobi (caprina)
Vírus da doença de Teschen
Vírus da doença de Wesselsbron
Vírus da doença hemorrágica de coelhos
Vírus da doença vesicular suína
Vírus da enterite viral dos patos, gansos e
cisnes
Vírus da febre aftosa (todos os tipos)
Vírus da febre catarral maligna
Vírus da febre efêmera de bovinos
Vírus da febre infecciosa petequial bovina
Vírus da hepatite viral do pato
Vírus da louping III
Vírus da lumpy skin
Vírus da peste aviária
Vírus da peste bovina
Viris da peste dos pequenos ruminantes
Vírus da peste suína clássica (amostra
selvagem)
Vírus de Marburg
Vírus de Akabane
Vírus do exantema vesicular
Vírus Ebola
OBS : Os microorganismos emergentes que venham a ser identificados deverão ser
classificados neste nível até que os estudos estejam concluídos.
APÊNDICE III
Quadro resumo das Normas de Biossegurança para o Nível Classe de Risco 4 AGENTES
PRATICAS
EQUIP.
INSTALAÇÕES
SEGURANÇA
BARREIRAS
SECUNDÁRIAS
BARREIRAS
PRIMÁRIAS
- Agentes exóticos - Práticas padrões de Todos
os - Edifício separado ou
ou perigosos que microbiologia
procedimentos
área isolada
impõem um alto - Acesso controlado
conduzidos
em - Porta de acesso dupla
Cabines
risco de doenças - Avisos de risco de Classe III ou com
fechamento
que ameaçam a biológico
Classe I ou II, automático
vida;
- Precauções com juntamente
com - Ar de exaustão não
objetos
macacão de pressão
infecções perfurocortantes
positiva
com recirculante
laboratoriais
Manual
de suprimento de ar.
- Fluxo de ar negativo
transmitidas via
Biossegurança
que
dentro do laboratório
defina qualquer
Sistema
de
abastecimento
aerossol
ou descontaminação
de
e escape, a vácuo, e de
relacionadas
a dejetos ou normas de
descontaminação.
agentes com risco vigilância médica
desconhecido de - Descontaminação de
transmissão.
todo o resíduo
- Descontaminação da
roupa
usada
no
laboratório antes de ser
lavada
- Amostra sorológica
- Mudança de roupa
antes de entrar
- Banho de ducha na
saída
Todo
material
descontaminado
na
saída das instalações
Fonte : Biossegurança em laboratórios biomédicos e de microbiologia - CDC-NIH 4ª
edição-1999
APÊNDICE IV
NÍVEIS DE INATIVAÇÃO MICROBIANA
Nível I
Inativação de bactérias vegetativas, fungos e
vírus lipofílicos com redução igual ou maior
que 6Log10
Nível 2
Inativação de bactérias vegetativas, fungos,
vírus lipofílicos e hidrofílicos, parasitas e
micobactérias com redução igual ou maior que
6Log10
Nível III
Inativação de bactérias vegetativas, fungos,
vírus lipofílicos e hidrofílicos, parasitas e
micobactérias com redução igual ou maior que
6Log10, e inativação de esporos do B.
stearothermophilus ou de esporos do B. subtilis
com redução igual ou maior que 4Log10.
Nível IV
Inativação de bactérias vegetativas, fungos,
vírus lipofílicos e hidrofílicos, parasitas e
micobactérias, e inativação de esporos do B.
stearothermophilus com redução igual ou maior
que 4Log10.
Fonte : Technical Assistance Manual: State Regulatory Oversight of Medical Waste
Treatment Technologies - State and Territorial Association on Alternate Treatment
Technologies - abril de 1994
APÊNDICE V
Tabela de Incompatibilidade das principais substâncias utilizadas em Serviços de Saúde
Substância
Incompatível com
Acetileno
Cloro,
Bromo,Flúor,
Cobre,
Prata,
Mercúrio
Ácido acético
Ácido crômico, Ácido perclórico, ,
peróxidos, permanganatos, Ácido nítrico,
etilenoglicol
Acetona
Misturas de Ácidos sulfúrico e nítrico
concentrados, Peróxido de hidrogênio.
Ácido crômico
Ácido acético, naftaleno, cânfora, glicerol,
turpentine,
álcool,
outros
líquidos
inflamáveis
Ácido hidrociânico
Ácido nítrico, álcalis
Ácido fluorídrico anidro, fluoreto de Amônia (aquosa ou anidra)
hidrogênio
Àcido nítrico concentrado
Ácido cianídrico, anilinas, Óxidos de
cromo VI, Sulfeto de hidrogênio, líquidos e
gases combustíveis, ácido acético, ácido
crômico.
Ácido oxálico
Prata e Mercúrio
Ácido perclórico
Anidrido acético, álcoois, Bismuto e suas
ligas, papel, madeira
Ácido sulfúrico
Cloratos, percloratos, permanganatos e
água
Alquil alumínio
Amônia anidra
Água
Mercúrio, Cloro, Hipoclorito de cálcio,
Iodo, Bromo, Ácido fluorídrico
Anidrido acético
Compostos contendo hidroxil tais como
etilenoglicol, Ácido perclórico
Anilina
Ácido nítrico, Peróxido de hidrogênio
Azida sódica
Chumbo, Cobre e outros metais
Bromo e Cloro
Benzeno, Hidróxido de amônio, benzina de
petróleo, Hidrogênio, acetileno, etano,
propano, butadienos, pós-metálicos.
Carvão ativo
Dicromatos, permanganatos, Ácido nítrico,
Ácido sulfúrico, Hipoclorito de sódio
Cloro
Amônia, acetileno, butadieno, butano,
outros gases de petróleo, Hidrogênio,
Carbeto de sódio, turpentine, benzeno,
metais finamente divididos, benzinas e
outras frações do petróleo.
Cianetos
Ácidos e álcalis
Cloratos, percloratos, clorato de potássio
Sais de amônio, ácidos, metais em pó,
matérias
orgânicas
particuladas,
substâncias combustíveis
Cobre metálico
Acetileno, Peróxido de hidrogênio, azidas
Dióxido de cloro
Amônia, metano, Fósforo, Sulfeto de
hidrogênio
Flúor
Isolado de tudo
Fósforo
Enxofre, compostos oxigenados, cloratos,
percloratos, nitratos, permanganatos
Halogênios (Flúor, Cloro, Bromo e Iodo) Amoníaco, acetileno e hidrocarbonetos
Hidrazida
Peróxido de hidrogênio, ácido nítrico e
outros oxidantes
Hidrocarbonetos (butano, propano, tolueno) Ácido crômico, flúor, cloro, bromo,
peróxidos
Iodo
Acetileno,
Hidróxido
de
amônio,
Hidrogênio
Líquidos inflamáveis
Ácido nítrico, Nitrato de amônio, Óxido de
cromo VI, peróxidos, Flúor, Cloro, Bromo,
Hidrogênio
Mercúrio
Acetileno, Ácido fulmínico, amônia.
Metais alcalinos
Dióxido de carbono, Tetracloreto de
carbono, outros hidrocarbonetos clorados
Nitrato de amônio
Ácidos,
pós-metálicos,
líquidos
inflamáveis, cloretos, Enxofre, compostos
orgânicos em pó.
Nitrato de sódio
Nitrato de amônio e outros sais de amônio
Óxido de cálcio
Água
Óxido de cromo VI
Ácido acético, glicerina, benzina de
petróleo, líquidos inflamáveis, naftaleno,
Oxigênio
Óleos, graxas, Hidrogênio, líquidos, sólidos
e gases inflamáveis
Perclorato de potássio
Ácidos
Permanganato de potássio
Glicerina, etilenoglicol, Ácido sulfúrico
Peróxido de hidrogênio
Cobre, Cromo, Ferro, álcoois, acetonas,
substâncias combustíveis
Peróxido de sódio
Ácido
acético,
Anidrido
acético,
benzaldeído, etanol, metanol, etilenoglicol,
Acetatos de metila e etila, furfural
Prata e sais de Prata
Acetileno, Ácido tartárico, Ácido oxálico,
compostos de amônio.
Sódio
Dióxido de carbono, Tetracloreto de
carbono, outros hidrocarbonetos clorados
Sulfeto de hidrogênio
Ácido nítrico fumegante, gases oxidantes
Fonte: Manual de Biossegurança - Mario Hiroyuki Hirata;Jorge Mancini Filho
APÊNDICE VI
Substâncias que devem ser segregadas separadamente
Líquidos inflamáveis
Ácidos
Bases
Oxidantes
Compostos orgânicos não halogenados
Compostos orgânicos halogenados
Óleos
Materiais reativos com o ar
Materiais reativos com a água
Mercúrio e compostos de Mercúrio
Brometo de etídio
Formalina ou Formaldeído
Mistura sulfocrômica
Resíduo fotográfico
Soluções aquosas
Corrosivas
Explosivas
Venenos
Carcinogênicas, Mutagênicas e Teratogênicas
Ecotóxicas
Sensíveis ao choque
Criogênicas
Asfixiantes
De combustão espontânea
Gases comprimidos
Metais pesados
Fonte: Chemical Waste Management Guide. - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
APÊNDICE VII
Lista das principais substâncias utilizadas em serviços de saúde que reagem com
embalagens de Polietileno de Alta Densidade (PEAD)
Àcido butírico
Dietil benzeno
Àcido nítrico
Dissulfeto de carbono
Ácidos concentrados
Éter
Bromo
Fenol / clorofórmio
Bromofórmio
Nitrobenzeno
Álcool benzílico
o-diclorobenzeno
Anilina
Óleo de canela
Butadieno
Óleo de cedro
Ciclohexano
p-diclorobenzeno
Cloreto de etila, forma líquida
Percloroetileno
Cloreto de tionila
solventes bromados & fluorados
Bromobenzeno
solventes clorados
Cloreto de Amila
Tolueno
Cloreto de vinilideno
Tricloroeteno
Cresol
Xileno
Fonte: Chemical Waste Management Guide - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
APÊNDICE VIII
GLOSSÁRIO
AGENTE BIOLÓGICO - Bactérias, fungos, vírus, clamídias, riquétsias, micoplasmas,
prions, parasitas, linhagens celulares, outros organismos e toxinas.
ATENDIMENTO INDIVIDUALIZADO - ação desenvolvida em estabelecimento onde
se realiza o atendimento com apenas um profissional de saúde em cada turno de
trabalho. (consultório)
ATERRO DE RESÍDUOS PERIGOSOS - CLASSE I - Técnica de disposição final de
resíduos químicos no solo, sem causar danos ou riscos à saúde pública, minimizando os
impactos ambientais e utilizando procedimentos específicos de engenharia para o
confinamento destes.
ATERRO SANITÁRIO - Técnica de disposição final de resíduos sólidos urbanos no
solo, por meio de confinamento em camadas cobertas com material inerte, segundo
normas específicas, de modo a evitar danos ou riscos à saúde e à segurança,
minimizando os impactos ambientais.
CADÁVERES DE ANIMAIS : são os animais mortos. Não oferecem risco à saúde
humana, à saúde animal ou de impactos ambientais por estarem impedidos de
disseminar agentes etiológicos de doenças.
CARCAÇAS DE ANIMAIS : são produtos de retaliação de animais, provenientes de
estabelecimentos de tratamento de saúde animal, centros de experimentação, de
Universidades e unidades de controle de zoonoses e outros similares
CARROS COLETORES - são os contenedores providos de rodas, destinados à coleta e
transporte interno de resíduos de serviços de saúde .
CLASSE DE RISCO 4 (elevado risco individual e elevado risco para a comunidade):
condição de um agente biológico que representa grande ameaça para o ser humano e
para os animais, representando grande risco a quem o manipula e tendo grande poder de
transmissibilidade de um indivíduo a outro, não existindo medidas preventivas e de
tratamento para esses agentes.
CONDIÇÕES DE LANÇAMENTO - condições e padrões de emissão adotados para o
controle de lançamentos de efluentes no corpo receptor.
COMISSÃO DE CONTROLE DE INFECÇÃO HOSPITALAR - CCIH - órgão de
assessoria à autoridade máxima da instituição e de coordenação das ações de controle de
infecção hospitalar.
COMPOSTAGEM - processo de decomposição biológica de fração orgânica
biodegradável de resíduos sólidos, efetuado por uma população diversificada de
organismos em condições controladas de aerobiose e demais parâmetros, desenvolvido
em duas etapas distintas: uma de degradação ativa e outra de maturação.
CORPO RECEPTOR - corpo hídrico superficial que recebe o lançamento de um
efluente.
DESTINAÇÃO FINAL- processo decisório no manejo de resíduos que inclui as etapas
de tratamento e disposição final.
EQUIPAMENTO DE PROTEÇÃO INDIVIDUAL - EPI - dispositivo de uso
individual, destinado a proteger a saúde e a integridade física do trabalhador, atendidas
as peculiaridades de cada atividade profissional ou funcional.
Estabelecimento: denominação dada a qualquer edificação destinada à realização de
atividades de prevenção, promoção, recuperação e pesquisa na área da saúde ou que
estejam a ela relacionadas.
FONTE SELADA - fonte radioativa encerrada hermeticamente em uma cápsula, ou
ligada totalmente a material inativo envolvente, de forma que não possa haver dispersão
de substância radioativa em condições normais e severas de uso.
FORMA LIVRE - é a saturação de um líquido em um resíduo que o absorva ou o
contenha, de forma que possa produzir gotejamento, vazamento ou derramamento
espontaneamente ou sob compressão mínima
HEMODERIVADOS - produtos farmacêuticos obtidos a partir do plasma humano,
submetidos a processo de industrialização e normatização que lhes conferem qualidade,
estabilidade e especificidade.
INSUMOS FARMACÊUTICOS - Qualquer produto químico, ou material (por
exemplo: embalagem) utilizado no processo de fabricação de um medicamento, seja na
sua formulação, envase ou acondicionamento.
INSTALAÇÕES RADIATIVAS - estabelecimento onde se produzem, processam,
manuseiam, utilizam, transportam ou armazenam fontes de radiação, excetuando-se as
Instalações Nucleares definidas na norma CNEN-NE-1.04 "Licenciamento de
Instalações Nucleares" e os veículos transportadores de fontes de radiação.
LICENCIAMENTO AMBIENTAL - atos administrativos pelos quais o órgão de meio
ambiente aprova a viabilidade do local proposto para uma instalação de tratamento ou
destinação final de resíduos, permitindo a sua construção e operação, após verificar a
viabilidade técnica e o conceito de segurança do projeto.
LICENCIAMENTO DE INSTALAÇÕES RADIATIVAS - atos administrativos pelos
quais a CNEN aprova a viabilidade do local proposto para uma instalação radiativa e
permite a sua construção e operação, após verificar a viabilidade técnica e o conceito de
segurança do projeto.
LIMITE DE ELIMINAÇÃO - valores estabelecidos na norma CNEN-NE-6.05
"Gerência de Rejeitos Radioativos em Instalações Radioativas" e expressos em termos
de concentrações de atividade e/ou atividade total, em ou abaixo dos quais um
determinado fluxo de rejeito pode ser liberado pelas vias convencionais, sob os aspectos
de proteção radiológica.
Líquidos corpóreos: são representados pelos líquidos cefalorraquidiano, pericárdico,
pleural, articular, ascítico e amniótico
LOCAL DE GERAÇÃO - representa a unidade de trabalho onde é gerado o resíduo.
Materiais de assistência à saúde: materiais relacionados diretamente com o processo de
assistência aos pacientes
MEIA-VIDA FÍSICA - tempo que um radionuclídeo leva para ter a sua atividade inicial
reduzida à metade.
METAL PESADO - qualquer composto de Antimônio, Cádmio, Crômio (IV), Chumbo,
Estanho, Mercúrio, Níquel, Selênio, Telúrio e Tálio, incluindo a forma metálica.
PATOGENICIDADE - capacidade de um agente causar doença em indivíduos normais
suscetíveis.
PLANO DE RADIOPROTEÇAO - PR - Documento exigido para fins de
Licenciamento de Instalações Radiativas, pela Comissão Nacional de Energia Nuclear,
conforme competência atribuída pela Lei 6.189, de 16 de dezembro de 1974, que se
aplica às atividades relacionadas com a localização, construção, operação e modificação
de Instalações Radiativas, contemplando, entre outros, o Programa de Gerência de
Rejeitos Radioativos - PGRR
Príon: estrutura protéica alterada relacionada como agente etiológico das diversas
formas de Encefalite Espongiforme
Produto para Diagnóstico de Uso In Vitro: reagentes, padrões, calibradores, controles,
materiais, artigos e instrumentos, junto com as instruções para seu uso, que contribuem
para realizar uma determinação qualitativa, quantitativa ou semi-quantitativa de uma
amostra biológica e que não estejam destinados a cumprir função anatômica, física ou
terapêutica alguma, que não sejam ingeridos, injetados ou inoculados em seres humanos
e que são utilizados unicamente para provar informação sobre amostras obtidas do
organismo humano. (Portaria n º 8/MS/SVS, de 23 de janeiro de 1996)
QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS - substâncias químicas que atuam a nível
celular com potencial de produzirem genotoxicidade, citotoxicidade e teratogenicidade .
RECICLAGEM - processo de transformação dos resíduos que utiliza técnicas de
beneficiamento para o reprocessamento, ou obtenção de matéria prima para fabricação
de novos produtos.
Redução de carga microbiana: aplicação de processo que visa a inativação microbiana
das cargas biológicas contidas nos resíduos
RESÍUOS DE SERVIÇOS DE SAÚDE - RSS - são todos aqueles resultantes de
atividades exercidas nos serviços definidos no artigo 1o que, por suas características,
necessitam de processos diferenciados em seu manejo, exigindo ou não tratamento
prévio à sua disposição final
Sistema de Tratamento de Resíduos de Serviços de Saúde: conjunto de unidades,
processos e procedimentos que alteram as características físicas, físico-químicas,
químicas ou biológicas dos resíduos, podendo promover a sua descaracterização,
visando a minimização do risco à saúde pública, a preservação da qualidade do meio
ambiente, a segurança e a saúde do trabalhador.
Sobras de amostras: restos de sangue, fezes, urina, suor, lágrima, leite, colostro, líquido
espermático, saliva, secreções nasal, vaginal ou peniana, pêlo e unha que permanecem
nos tubos de coleta após a retirada do material necessário para a realização de
investigação
VEÍCULO COLETOR - veículo utilizado para a coleta externa e o transporte de
resíduos de serviços de saúde.
APÊNDICE IX
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
NORMAS e ORIENTAÇÕES TÉCNICAS
- CONAMA - Conselho Nacional do Meio Ambiente
Resolução nº 6 de 19 de setembro de 1991 - "Dispõe sobre a incineração de resíduos
sólidos provenientes de estabelecimentos de saúde, portos e aeroportos"
Resolução nº 5 de 05de agosto de 1993 - "Estabelece definições, classificação e
procedimentos mínimos para o gerenciamento de resíduos sólidos oriundos de serviços
de saúde, portos e aeroportos, terminais ferroviários e rodoviários"
Resolução nº 237 de 22 de dezembro de 1997 - "Regulamenta os aspectos de
licenciamento ambiental estabelecidos na Política Nacional do Meio Ambiente"
Resolução nº 257 de 30 de junho de 1999 - "Estabelece que pilhas e baterias que
contenham em suas composições chumbo, cádmio, mercúrio e seus compostos, tenham
os procedimentos de reutilização, reciclagem, tratamento ou disposição final
ambientalmente adequados"
Resolução nº 275, de 25 de abril de 2001- "Estabelece código de cores para diferentes
tipos de resíduos na coleta seletiva"
Resolução nº 283 de 12 de julho de 2001- "Dispõe sobre o tratamento e a destinação
final dos resíduos dos serviços de saúde"
Resolução nº 316, de 29 de outubro de 2002 - : "Dispõe sobre procedimentos e critérios
para o funcionamento de sistemas de tratamento térmico de resíduos"
- ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas
NBR 12235- Armazenamento de resíduos sólidos perigosos, de abril de 1992
NBR 12.810 - Coleta de resíduos de serviços de saúde - de janeiro de 1993
NBR 13853- Coletores para resíduos de serviços de saúde perfurantes ou cortantes Requisitos e métodos de ensaio, de maio de 1997
NBR - 7.500 - Símbolos de Risco e Manuseio para o Transporte e Armazenamento de
Material, de março de 2000
NBR - 9191 - Sacos plásticos para acondicionamento de lixo - Requisitos e métodos de
ensaio, de julho de 2000
NBR 14652 - Coletor-transportador rodoviário de resíduos de serviços de saúde, de
abril de 2001.
NBR 14725 - Ficha de informações de segurança de produtos químicos - FISPQ - julho
de 2001
NBR - 10004 - Resíduos Sólidos - Classificação, segunda edição - 31 de maio de 2004
- CNEN - Comissão Nacional de Energia Nuclear
NE- 3.01 - Diretrizes Básicas de Radioproteção
NN- 3.03 - Certificação da qualificação de Supervisores de Radioproteção
NE- 3.05 - Requisitos de Radioproteção e Segurança para Serviços de Medicina Nuclear
NE- 6.01 - Requisitos para o registro de Pessoas Físicas para o preparo, uso e manuseio
de fontes radioativas.
NE- 6.02 - Licenciamento de Instalações Radiativas
NE- 6.05 - Gerência de Rejeitos em Instalações Radiativas
- ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
RDC nº 50, de 21 de fevereiro de 2002 - Dispõe sobre o Regulamento Técnico para
planejamento, programação, elaboração e avaliação de projetos físicos de
estabelecimentos assistenciais de saúde.
RDC nº 305 de 14 de novembro de 2002 - Ficam proibidos, em todo o território
nacional, enquanto persistirem as condições que configurem risco à saúde, o ingresso e
a comercialização de matéria-prima e produtos acabados, semi-elaborados ou a granel
para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de
tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados às classes de medicamentos,
cosméticos e produtos para a saúde, conforme discriminado
- MINISTÉRIO DA CIÊNCIA E TECNOLOGIA
Instrução Normativa CTNBio nº 7 de 06/06/1997
- MINISTÉRIO DA SAÚDE
Diretrizes gerais para o trabalho em contenção com material biológico - 2004
Portaria SVS/MS 344 de 12 de maio de 1998 - Aprova o Regulamento Técnico sobre
substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial.
- MINISTÉRIO DO TRABALHO E EMPREGO
Portaria 3.214, de 08 de junho de 1978 - Norma Reguladora - NR-7- Programa de
Controle Médico de Saúde Ocupacional
- PRESIDÊNCIA DA REPÚBLICA
Decreto 2657 de 03 de julho de 1998 - Promulga a Convenção nº 170 da OIT, relativa à
Segurança na Utilização de Produtos Químicos no Trabalho, assinada em Genebra, em
25 de junho de 1990
- OMS - Organização Mundial de Saúde
Safe management of waste from Health-care activities
Emerging and other Communicable Diseases, Surveillance and Control - 1999
- EPA - U.S. Environment Protection Agency
Guidance for Evaluating Medical Waste Treatment Technologies
State and Territorial Association on Alternative Treatment Technologies, April 1994
LITERATURA
- CARVALHO , Paulo Roberto de. Boas Práticas Químicas em Biossegurança. Rio de
Janeiro: Interciência, 1999.
- COSTA, Marco Antonio F. da; COSTA, Maria de Fátima Barrozo da; MELO, Norma
Suely Falcão de Oliveira. Biossegurança - Ambientes Hospitalares e Odontológicos.
São Paulo: Livraria Santos Editora Ltda., 2000.
- DIVISION OF ENVIRONMENTAL HEALTH AND SAFETY. Photographic
Materials: Safety issues and disposal procedures. Florida: University of Florida.
(www.ehs.ufl.edu)
- FIOCRUZ. Biossegurança em Laboratórios de Saúde Pública. Brasília: Ministério da
Saúde, 1998.
- Chemical Waste Management Guide. - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
- GUIDANCE for evaluating medical waste treatment technologies. 1993
- HIRATA, Mario Hiroyuki; FILHO, Jorge Mancini. Manual de Biossegurança. São
Paulo: Editora Manole, 2002.
- RICHMOND, Jonathan Y.; MCKINNE, Robert W. Organizado por Ana Rosa dos
Santos, Maria Adelaide Millington, Mário César Althoff. Biossegurança em
laboratórios biomédicos e de microbiologia - CDC.Brasília: Ministério da Saúde, 2000.
- The Association for Practicioners in Infection Control, Inc.- Position Paper: Medical
Waste (revised) - American Journal of Infection Control 20(2) 73-74, 1992.
RESOLUÇÃO - RDC Nº. 302, DE 13 DE OUTUBRO DE
2005.
Dispõe sobre Regulamento Técnico para funcionamento de Laboratórios
Clínicos.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art.11, inciso IV,
do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o § 1º do art.111 do Regimento
Interno aprovado pela Portaria nº. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em
reunião realizada em 10 de outubro de 2005;
considerando as disposições constitucionais e a Lei Federal nº. 8080 de 19 de setembro de 1990 que trata das condições para
a promoção, proteção e recuperação da saúde, como direito fundamental do ser humano;
considerando a necessidade de normalização do funcionamento do Laboratório Clínico e Posto de Coleta Laboratorial;
considerando a relevância da qualidade dos exames laboratoriais para apoio ao diagnóstico eficaz, adota a seguinte
Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente substituto, determino a sua publicação:
Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para funcionamento dos serviços que realizam atividades laboratoriais,
tais como Laboratório Clinico, e Posto de Coleta Laboratorial, em anexo.
Art. 2º Estabelecer que a construção, reforma ou adaptação na estrutura física do laboratório clínico e posto de
coleta laboratorial deve ser precedida de aprovação do projeto junto à autoridade sanitária local em
conformidade com a RDC/ANVISA nº. 50, de 21 de fevereiro de 2002, e RDC/ANVISA nº. 189, de 18 de julho de
2003 suas atualizações ou instrumento legal que venha a substituí-las.
Art. 3º As Secretarias de Saúde Estaduais, Municipais e do Distrito Federal devem implementar os procedimentos
para adoção do Regulamento Técnico estabelecido por esta RDC, podendo adotar normas de caráter
suplementar, com a finalidade de adequá-lo às especificidades locais.
Art. 4º O descumprimento das determinações deste Regulamento Técnico constitui infração de natureza
sanitária sujeitando o infrator a processo e penalidades previstas na Lei nº. 6437, de 20 de agosto de 1977, suas
atualizações, ou instrumento legal que venha a substituí-la, sem prejuízo das responsabilidades penal e civil
cabíveis.
Art. 5º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
FRANKLIN RUBINSTEIN
ANEXO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA FUNCIONAMENTO DE LABORATÓRIOS CLÍNICOS
1 HISTÓRICO
O Regulamento Técnico de Funcionamento do Laboratório Clínico foi elaborado a partir de trabalho conjunto de
técnicos da ANVISA, com o Grupo de Trabalho instituído pela Portaria nº. 864, de 30 de setembro 2003. Este
Grupo de Trabalho foi composto por técnicos da ANVISA, Secretaria de Atenção a Saúde (SAS/MS), Secretaria
de Vigilância a Saúde (SVS/MS), Vigilâncias Sanitárias Estaduais, Laboratório de Saúde Pública, Sociedade
Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, Sociedade Brasileira de Análises Clínicas, Provedores de
Ensaio de Proficiência e um Consultor Técnico com experiência na área.
A proposta de Regulamento Técnico elaborada pelo Grupo de Trabalho foi publicada como Consulta Pública nº.
50 em 6 agosto de 2004 e ficou aberta para receber sugestões por um prazo de 60 (sessenta) dias, os quais
foram prorrogados por mais 30 (trinta) dias.
As sugestões recebidas foram consolidadas pelos técnicos da Gerência Geral de Tecnologia em Serviços de
Saúde - GGTES/ANVISA, pelos componentes do Grupo de Trabalho juntamente com o Consultor. Após
discussões, as sugestões pertinentes foram incorporadas ao texto do Regulamento Técnico, sendo produzido o
documento final consensual sobre o assunto.
O presente documento é o resultado das discussões que definiram os requisitos necessários ao funcionamento
do Laboratório Clínico e Posto de Coleta Laboratorial.
2 OBJETIVO
Definir os requisitos para o funcionamento dos laboratórios clínicos e postos de coleta laboratorial públicos ou
privados que realizam atividades na área de análises clínicas, patologia clínica e citologia.
3 ABRANGÊNCIA
Esta Resolução de Diretoria Colegiada é aplicável a todos os serviços públicos ou privados, que realizam
atividades laboratoriais na área de análises clínicas, patologia clínica e citologia.
4 DEFINIÇÕES
4.1 Alvará sanitário/Licença de funcionamento/Licença sanitária: Documento expedido pelo órgão sanitário
competente Estadual, Municipal ou do Distrito Federal, que libera o funcionamento dos estabelecimentos que
exerçam atividades sob regime de vigilância sanitária.
4.2 Amostra do paciente: Parte do material biológico de origem humana utilizada para análises laboratoriais.
4.3 Amostra laboratorial com restrição: Amostra do paciente fora das especificações, mas que ainda pode ser
utilizada para algumas análises laboratoriais.
4.4 Amostra controle: Material usado com a finalidade principal de monitorar a estabilidade e a reprodutibilidade
de um sistema analítico nas condições de uso na rotina.
4.5 Analito: Componente ou constituinte de material biológico ou amostra de paciente, passível de pesquisa ou
análise por meio de sistema analítico de laboratório clínico.
4.6 Biossegurança: Condição de segurança alcançada por um conjunto de ações destinadas a prevenir,
controlar, reduzir ou eliminar riscos inerentes às atividades que possam comprometer a saúde humana, animal e
o meio ambiente.
4.7 Calibração: Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a correspondência entre
valores indicados por um instrumento, sistema de medição ou material de referência, e os valores
correspondentes estabelecidos por padrões.
4.8 Coleta laboratorial domiciliar: Realização da coleta de amostra de paciente em sua residência.
4.9 Coleta laboratorial em empresa: Realização da coleta de amostra de paciente no âmbito de uma empresa.
4.10 Coleta laboratorial em unidade móvel: Realização da coleta de amostra de paciente em unidade móvel.
4.11 Controle da qualidade: Técnicas e atividades operacionais utilizadas para monitorar o cumprimento dos
requisitos da qualidade especificados.
4.12 Controle externo da qualidade - CEQ: Atividade de avaliação do desempenho de sistemas analíticos através
de ensaios de proficiência, análise de padrões certificados e comparações interlaboratoriais.Também chamada
Avaliação Externa da Qualidade.
4.13 Controle interno da qualidade - CIQ: Procedimentos conduzidos em associação com o exame de amostras
de pacientes para avaliar se o sistema analítico está operando dentro dos limites de tolerância pré-definidos.
4.14 Desinfecção: Processo físico ou químico que destrói ou inativa a maioria dos microrganismos patogênicos
de objetos inanimados e superfícies, com exceção de esporos bacterianos.
4.15 Ensaio de proficiência: Determinação do desempenho analítico por meio de comparações interlaboratoriais
conduzidas por provedores de ensaio de proficiência.
4.16 Equipamento laboratorial: Designação genérica para um dispositivo empregado pelo laboratório clínico
como parte integrante do processo de realização de análises laboratoriais.
4.17 Esterilização: Processo físico ou químico que destrói todas as formas de vida microbiana, ou seja, bactérias
nas formas vegetativas e esporuladas, fungos e vírus.
4.18 Fase pré-analítica: Fase que se inicia com a solicitação da análise, passando pela obtenção da amostra e
finda ao se iniciar a análise propriamente dita.
4.19 Fase analítica: Conjunto de operações, com descrição especifica, utilizada na realização das análises de
acordo com determinado método.
4.20 Fase pós-analítica: Fase que se inicia após a obtenção de resultados válidos das análises e finda com a
emissão do laudo, para a interpretação pelo solicitante.
4.21 Garantia da qualidade: Conjunto de atividades planejadas, sistematizadas e implementadas com o objetivo
de cumprir os requisitos da qualidade especificados.
4.22 Inspeção sanitária: Conjunto de procedimentos técnicos e administrativos, de competência da autoridade
sanitária local, que previnem e controlam o risco sanitário em estabelecimentos sujeitos a este controle.
4.23Instrução escrita: Toda e qualquer forma escrita de documentar as atividades realizadas pelo
estabelecimento e ou serviço.
4.24Instrumento laboratorial: Designação genérica para dispositivos empregados pelo laboratório clínico que
auxiliam na execução de uma tarefa analítica.
4.25 Insumo: Designação genérica do conjunto dos meios ou materiais utilizados em um processo para geração
de um produto ou serviço.
4.26 Laboratório clínico: Serviço destinado à análise de amostras de paciente, com a finalidade de oferecer apoio
ao diagnóstico e terapêutico, compreendendo as fases pré-analítica, analítica e pós-analítica.
4.27 Laboratório de apoio: Laboratório clínico que realiza análises em amostras enviadas por outros laboratórios
clínicos.
4.28Laudo laboratorial: Documento que contém os resultados das análises laboratoriais, validados e autorizados
pelo responsável técnico do laboratório ou seu substituto.
4.29 Limpeza: Processo sistemático e contínuo para a manutenção do asseio ou, quando necessário, para a
retirada de sujidade de uma superfície.
4.30 Material biológico humano: Tecido ou fluido constituinte do organismo humano.
4.31 Metodologia própria em laboratório clínico (in house): Reagentes ou sistemas analíticos produzidos e
validados pelo próprio laboratório clínico, exclusivamente para uso próprio, em pesquisa ou em apoio
diagnóstico.
4.32 Paciente de laboratório: Pessoa da qual é coletado o material ou amostra biológica para ser submetida à
análise laboratorial.
4.33 Posto de coleta laboratorial: Serviço vinculado a um laboratório clínico, que realiza atividade laboratorial,
mas não executa a fase analítica dos processos operacionais, exceto os exames presenciais, cuja realização
ocorre no ato da coleta.
4.34 Produto para diagnóstico de uso in vitro: Reagentes, padrões, calibradores, controles, materiais, artigos e
instrumentos, junto com as instruções para seu uso, que contribuem para realizar uma determinação qualitativa,
quantitativa ou semi-quantitativa de uma amostra biológica e que não estejam destinados a cumprir função
anatômica, física ou terapêutica alguma, que não sejam ingeridos, injetados ou inoculados em seres humanos e
que são utilizados unicamente para provar informação sobre amostras obtidas do organismo humano.
4.35 Profissional legalmente habilitado: Profissional com formação superior inscrito no respectivo Conselho de
Classe, com suas competências atribuídas por Lei.
4.36 Rastreabilidade: Capacidade de recuperação do histórico, da aplicação ou da localização daquilo que está
sendo considerado, por meio de identificações registradas.
4.37 Responsável Técnico - RT: Profissional legalmente habilitado que assume perante a Vigilância Sanitária a
Responsabilidade Técnica do laboratório clínico ou do posto de coleta laboratorial.
4.38 Saneante: Substância ou preparação destinada à higienização, desinfecção, esterilização ou desinfestação
domiciliar, em ambientes coletivos, públicos e privados, em lugares de uso comum e no tratamento da água.
4.39 Supervisão: Atividade realizada com a finalidade de verificar o cumprimento das especificações
estabelecidas nos processos operacionais.
4.40 Teste Laboratorial Remoto-TLR: Teste realizado por meio de um equipamento laboratorial situado
fisicamente fora da área de um laboratório clínico. Também chamado Teste Laboratorial Portátil -TLP, do inglês
Point-of-care testing -POCT.
4.41 Validação: Procedimento que fornece evidências de que um sistema apresenta desempenho dentro das
especificações da qualidade, de maneira a fornecer resultados válidos.
4.42 Verificação da calibração: Ato de demonstrar que um equipamento de medição apresenta desempenho
dentro dos limites de aceitabilidade, em situação de uso.
5 CONDIÇÕES GERAIS
51 Organização
51.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem possuir alvará atualizado, expedido pelo órgão
sanitário competente.
51.2 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem possuir um profissional legalmente habilitado
como responsável técnico.
5.1.2.1 O profissional legalmente habilitado pode assumir, perante a vigilância sanitária, a responsabilidade
técnica por no máximo: 02 (dois) laboratórios clínicos ou 02 (dois) postos de coleta laboratorial ou 01 (um)
laboratório clínico e 01 (um) posto de coleta laboratorial.
51.2.2 Em caso de impedimento do responsável técnico, o laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial
devem contar com um profissional legalmente habilitado para substituí-lo.
51.3 Todo laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial, público e privado devem estar inscritos no Cadastro
Nacional de Estabelecimentos de Saúde - CNES.
5.1.4 A direção e o responsável técnico do laboratório clínico e do posto de coleta laboratorial têm a
responsabilidade de planejar, implementar e garantir a qualidade dos processos, incluindo:
a) a equipe técnica e os recursos necessários para o desempenho de suas atribuições;
b) a proteção das informações confidenciais dos pacientes;
c) a supervisão do pessoal técnico por profissional de nível superior legalmente habilitado durante o seu período
de funcionamento;
d) os equipamentos, reagentes, insumos e produtos utilizados para diagnóstico de uso “in vitro”, em
conformidade com a legislação vigente;
e) a utilização de técnicas conforme recomendações do fabricante (equipamentos e produtos) ou com base
científica comprovada;
f) a rastreabilidade de todos os seus processos.
5.1.5 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instruções escritas e atualizadas das
rotinas técnicas implantadas.
5.1.6 O posto de coleta laboratorial deve possuir vínculo com apenas um laboratório clínico.
5.1.6.1 Os postos de coleta laboratorial localizados em unidades públicas de saúde devem ter seu vínculo
definido formalmente pelo gestor local.
5.1.7 O laboratório clínico deve possuir estrutura organizacional documentada.
5.1.8 As atividades de coleta domiciliar, em empresa ou em unidade móvel devem estar vinculadas a um
laboratório clínico e devem seguir os requisitos aplicáveis definidos neste Regulamento Técnico.
5.2.Recursos Humanos
5.2.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem manter disponíveis registros de formação e
qualificação de seus profissionais compatíveis com as funções desempenhadas.
5.2.2 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem promover treinamento e educação permanente
aos seus funcionários mantendo disponíveis os registros dos mesmos.
5.2.3 Todos os profissionais do laboratório clínico e do posto de coleta laboratorial devem ser vacinados em
conformidade com a legislação vigente.
5.2.4 A admissão de funcionários deve ser precedida de exames médicos em conformidade com o PCMSO da
NR-7 da Portaria MTE nº 3214 de 08/06/1978 e Lei nº 6514 de 22/12/1977, suas atualizações ou outro
instrumento legal que venha substituí-la.
5.3 Infra-Estrutura
5.3.1 A infra-estrutura física do laboratório clínico e do posto de coleta devem atender aos requisitos da
RDC/ANVISA nº. 50 de 21/02/2002, suas atualizações, ou outro instrumento legal que venha substituí-la.
5.4 Equipamentos e Instrumentos Laboratoriais
5.4.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem:
a) possuir equipamentos e instrumentos de acordo com a complexidade do serviço e necessários ao atendimento
de sua demanda;
b) manter instruções escritas referentes a equipamento ou instrumento, as quais podem ser substituídas ou
complementadas por manuais do fabricante em língua portuguesa;
c) realizar e manter registros das manutenções preventivas e corretivas;
d) verificar ou calibrar os instrumentos a intervalos regulares, em conformidade com o uso, mantendo os
registros dos mesmos;
e) verificar a calibração de equipamentos de medição mantendo registro das mesmas.
5.4.2 Os equipamentos e instrumentos utilizados, nacionais e importados, devem estar regularizados junto a
ANVISA/MS, de acordo com a legislação vigente.
5.4.3 Os equipamentos que necessitam funcionar com temperatura controlada devem possuir registro da
verificação da mesma.
5.5 Produtos para diagnóstico de uso in vitro
5.5.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem registrar a aquisição dos produtos para
diagnóstico de uso in vitro, reagentes e insumos, de forma a garantir a rastreabilidade.
5.5.2 Os produtos para diagnóstico de uso in vitro, reagentes e insumos adquiridos devem estar regularizados
junto a ANVISA/MS de acordo com a legislação vigente.
5.5.3 O reagente ou insumo preparado ou aliquotado pelo próprio laboratório deve ser identificado com rótulo
contendo: nome, concentração, número do lote (se aplicável), data de preparação, identificação de quem
preparou (quando aplicável), data de validade, condições de armazenamento, além de informações referentes a
riscos potenciais.
5.5.3.1 Devem ser mantidos registros dos processos de preparo e do controle da qualidade dos reagentes e
insumos preparados.
5.5.4 A utilização dos reagentes e insumos deve respeitar as recomendações de uso do fabricante, condições de
preservação, armazenamento e os prazos de validade, não sendo permitida a sua revalidação depois de expirada
a validade.
5.5.5 O laboratório clínico que utilizar metodologias próprias - In House, deve documentá-las incluindo, no
mínimo:
a) descrição das etapas do processo;
b) especificação e sistemática de aprovação de insumos, reagentes e equipamentos e instrumentos.
c) sistemática de validação.
5.5.5.1 O laboratório clínico deve manter registro de todo o processo e especificar no laudo que o teste é
preparado e validado pelo próprio laboratório.
5.6 Descarte de Resíduos e Rejeitos
5.6.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem implantar o Plano de Gerenciamento de
Resíduos de Serviços de Saúde (PGRSS) atendendo aos requisitos da RDC/ANVISA n° 306 de 07/12/2004, suas
atualizações, ou outro instrumento legal que venha substituí-la.
5.7 Biossegurança
5.7.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem manter atualizados e disponibilizar, a todos os
funcionários, instruções escritas de biossegurança, contemplando no mínimo os seguintes itens:
a) normas e condutas de segurança biológica, química, física, ocupacional e ambiental;
b) instruções de uso para os equipamentos de proteção individual (EPI) e de proteção coletiva (EPC);
c) procedimentos em caso de acidentes;
d) manuseio e transporte de material e amostra biológica.
5.7.2 O Responsável Técnico pelo laboratório clínico e pelo posto de coleta laboratorial deve documentar o nível
de biossegurança dos ambientes e/ou áreas, baseado nos procedimentos realizados, equipamentos e
microorganismos envolvidos, adotando as medidas de segurança compatíveis.
5.8 Limpeza, Desinfecção e Esterilização
5.8.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instruções de limpeza, desinfecção e
esterilização, quando aplicável, das superfícies, instalações, equipamentos, artigos e materiais.
5.8.2 Os saneantes e os produtos usados nos processos de limpeza e desinfecção devem ser utilizados segundo
as especificações do fabricante e estarem regularizados junto a ANVISA/MS, de acordo com a legislação vigente.
6 PROCESSOS OPERACIONAIS
6.1 Fase pré-analítica
6.1.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem disponibilizar ao paciente ou responsável,
instruções escritas e ou verbais, em linguagem acessível, orientando sobre o preparo e coleta de amostras tendo
como objetivo o entendimento do paciente.
6.1.2 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem solicitar ao paciente documento que comprove
a sua identificação para o cadastro.
6.1.2.1 Para pacientes em atendimento de urgência ou submetidos a regime de internação, a comprovação dos
dados de identificação também poderá ser obtida no prontuário médico.
6.1.3 Os critérios de aceitação e rejeição de amostras, assim como a realização de exames em amostras com
restrições devem estar definidos em instruções escritas.
6.1.4 O cadastro do paciente deve incluir as seguintes informações:
a) número de registro de identificação do paciente gerado pelo laboratório;
b) nome do paciente;
c) idade, sexo e procedência do paciente;
d) telefone e/ou endereço do paciente, quando aplicável;
e) nome e contato do responsável em caso de menor de idade ou incapacitado;
f) nome do solicitante;
g) data e hora do atendimento;
h) horário da coleta, quando aplicável;
i) exames solicitados e tipo de amostra;
j) quando necessário: informações adicionais, em conformidade com o exame (medicamento em uso, dados do
ciclo menstrual, indicação/observação clínica, dentre outros de relevância);
k) data prevista para a entrega do laudo;
l) indicação de urgência, quando aplicável.
6.1.5 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem fornecer ao paciente ambulatorial ou ao seu
responsável, um comprovante de atendimento com: número de registro, nome do paciente, data do
atendimento, data prevista de entrega do laudo, relação de exames solicitados e dados para contato com o
laboratório.
6.1.6. O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de meios que permitam a
rastreabilidade da hora do recebimento e/ou coleta da amostra.
6.1.7 A amostra deve ser identificada no momento da coleta ou da sua entrega quando coletada pelo paciente.
6.1.7.1 Deve ser identificado o nome do funcionário que efetuou a coleta ou que recebeu a amostra de forma a
garantir a rastreabilidade.
6.1.8 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instruções escritas que orientem o
recebimento, coleta e identificação de amostra.
6.1.9 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instruções escritas para o transporte da
amostra de paciente, estabelecendo prazo, condições de temperatura e padrão técnico para garantir a sua
integridade e estabilidade.
6.1.10 A amostra de paciente deve ser transportada e preservada em recipiente isotérmico, quando requerido,
higienizável, impermeável, garantindo a sua estabilidade desde a coleta até a realização do exame, identificado
com a simbologia de risco biológico, com os dizeres “Espécimes para Diagnóstico” e com nome do laboratório
responsável pelo envio.
6.1.11 O transporte da amostra de paciente, em áreas comuns a outros serviços ou de circulação de pessoas,
deve ser feito em condições de segurança conforme item 5.7.
6.1.12 Quando da terceirização do transporte da amostra, deve existir contrato formal obedecendo aos critérios
estabelecidos neste Regulamento.
6.1.13 Quando da importação ou exportação de “Espécimes para Diagnóstico”, devem ser seguidas a
RDC/ANVISA nº 01, de 06 de dezembro de 2002 e a Portaria MS nº 1985, de 25 de outubro de 2001, suas
atualizações ou outro instrumento legal que venha substituí-las.
6.2. Fase Analítica
6.2.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instruções escritas, disponíveis e
atualizadas para todos os processos analíticos, podendo ser utilizadas as instruções do fabricante.
6.2.2 O processo analítico deve ser o referenciado nas instruções de uso do fabricante, em referências
bibliográficas ou em pesquisa cientificamente válida conduzida pelo laboratório.
6.2.3 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem disponibilizar por escrito, uma relação que
identifique os exames realizados no local, em outras unidades do próprio laboratório e os que são terceirizados.
6.2.4 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem definir mecanismos que possibilitem a
agilização da liberação dos resultados em situações de urgência.
6.2.5 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem definir limites de risco, valores críticos ou de
alerta, para os analitos com resultado que necessita tomada imediata de decisão.
6.2.5.1 O laboratório e o posto de coleta laboratorial devem definir o fluxo de comunicação ao médico,
responsável ou paciente quando houver necessidade de decisão imediata.
6.2.6 O laboratório clínico deve monitorar a fase analítica por meio de controle interno e externo da qualidade.
6.2.7 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem definir o grau de pureza da água reagente
utilizada nas suas análises, a forma de obtenção, o controle da qualidade.
6.2.8 O laboratório clínico pode contar com laboratórios de apoio para realização de exames.
6.2.8.1 O laboratório de apoio deve seguir o estabelecido neste regulamento técnico.
6.2.9 O laboratório clínico deve:
a) manter um cadastro atualizado dos laboratórios de apoio;
b) possuir contrato formal de prestação destes serviços;
c) avaliar a qualidade dos serviços prestados pelo laboratório de apoio.
6.2.10 O laudo emitido pelo laboratório de apoio deve estar disponível e arquivado pelo prazo de 5 (cinco) anos.
6.2.11 Os serviços que realizam testes laboratoriais para detecção de anticorpos anti-HIV devem seguir, o
disposto neste Regulamento Técnico, além do disposto na Portaria MS nº. 59 de 28 de janeiro de 2003 e na
Portaria SVS nº. 34 de 28 de julho de 2005, suas atualizações ou outro instrumento legal que venha substituí-la.
6.2.12 Os resultados laboratoriais que indiquem suspeita de doença de notificação compulsória devem ser
notificados conforme o estabelecido no Decreto no 49.974-A, de 21 de janeiro de 1961, e na Portaria no 2325,
de 08 de dezembro de 2003, suas atualizações, ou outro instrumento legal que venha a substituí-la.
6.2.13 A execução dos Testes Laboratoriais Remotos - TLR (Point-of-care) e de testes rápidos, deve estar
vinculada a um laboratório clínico, posto de coleta ou serviço de saúde pública ambulatorial ou hospitalar.
6.2.14 O Responsável Técnico pelo laboratório clínico é responsável por todos os TLR realizados dentro da
instituição, ou em qualquer local, incluindo, entre outros, atendimentos em hospital-dia, domicílios e coleta
laboratorial em unidade móvel.
6.2.15 A relação dos TLR que o laboratório clínico executa deve estar disponível para a autoridade sanitária
local.
6.2.15.1 O laboratório clínico deve disponibilizar nos locais de realização de TLR procedimentos documentados
orientando com relação às suas fases pré-analítica, analítica e pós-analítica, incluindo:
a) sistemática de registro e liberação de resultados provisórios;
b) procedimento para resultados potencialmente críticos;
c) sistemática de revisão de resultados e liberação de laudos por profissional habilitado.
6.2.15.2 A realização de TRL e dos testes rápidos está condicionada a emissão de laudos que determine suas
limitações diagnósticas e demais indicações estabelecidos no item 6.3.
6.2.15.3 O laboratório clínico deve manter registros dos controles da qualidade, bem como procedimentos para a
realização dos mesmos.
6.2.15.4 O laboratório clínico deve promover e manter registros de seu processo de educação permanente para
os usuários dos equipamentos de TLR.
6.3 Fase pós-analítica
6.3.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instruções escritas para emissão de
laudos, que contemplem as situações de rotina, plantões e urgências.
6.3.2 O laudo deve ser legível, sem rasuras de transcrição, escrito em língua portuguesa, datado e assinado por
profissional de nível superior legalmente habilitado.
6.3.3 O laudo deve conter no mínimo os seguintes itens:
a) identificação do laboratório;
b) endereço e telefone do laboratório;
c) identificação do Responsável Técnico (RT);
d) nº. de registro do RT no respectivo conselho de classe profissional;
e) identificação do profissional que liberou o exame;
f) nº. registro do profissional que liberou o exame no respectivo conselho de classe do profissional
g) nº. de registro do Laboratório Clínico no respectivo conselho de classe profissional;
h) nome e registro de identificação do cliente no laboratório;
i) data da coleta da amostra;
j) data de emissão do laudo;
k) nome do exame, tipo de amostra e método analítico;
l) resultado do exame e unidade de medição;
m) valores de referência, limitações técnicas da metodologia e dados para interpretação;
n) observações pertinentes.
6.3.4 Quando for aceita amostra de paciente com restrição, esta condição deve constar no laudo.
6.3.5 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial que optarem pela transcrição do laudo emitido pelo
laboratório de apoio, devem garantir a fidedignidade do mesmo, sem alterações que possam comprometer a
interpretação clínica.
6.3.6 O responsável pela liberação do laudo pode adicionar comentários de interpretação ao texto do laboratório
de apoio, considerando o estado do paciente e o contexto global dos exames do mesmo.
6.3.7 O laudo de análise do diagnóstico sorológico de Anticorpos Anti-HIV deve estar de acordo com a Portaria
MS nº 59/2003, suas atualizações ou outro instrumento legal que venha a substituí-la.
6.3.8 As cópias dos laudos de análise bem como dados brutos devem ser arquivados pelo prazo de 5 (cinco)
anos, facilmente recuperáveis e de forma a garantir a sua rastreabilidade.
6.3.8.1 Caso haja necessidade de retificação em qualquer dado constante do laudo já emitido, a mesma dever
ser feita em um novo laudo onde fica clara a retificação realizada.
7 REGISTROS
7.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial devem garantir a recuperação e disponibilidade de seus
registros críticos, de modo a permitir a rastreabilidade do laudo liberado.
7.2 As alterações feitas nos registros críticos devem conter data, nome ou assinatura legível do responsável pela
alteração, preservando o dado original.
8 GARANTIA DA QUALIDADE
8.1 O laboratório clínico deve assegurar a confiabilidade dos serviços laboratoriais prestados, por meio de, no
mínimo:
a) controle interno da qualidade;
b) controle externo da qualidade (ensaios de proficiência).
9 CONTROLE DA QUALIDADE
9.1 Os programas de Controle Interno da Qualidade (CIQ) e Controle Externo da Qualidade (CEQ) devem ser
documentados, contemplando:
a) lista de analitos;
b) forma de controle e freqüência de utilização;
c) limites e critérios de aceitabilidade para os resultados dos controles;
d) avaliação e registro dos resultados dos controles.
9.2 Controle Interno da Qualidade - CIQ
9.2.1 O laboratório clínico deve realizar Controle Interno da Qualidade contemplando:
a) monitoramento do processo analítico pela análise das amostras controle, com registro dos resultados obtidos
e análise dos dados;
b) definição dos critérios de aceitação dos resultados por tipo de analito e de acordo com a metodologia
utilizada;
c) liberação ou rejeição das análises após avaliação dos resultados das amostras controle.
9.2.2 Para o CIQ, o laboratório clínico deve utilizar amostras controle comerciais, regularizados junto a
ANVISA/MS de acordo com a legislação vigente.
9.2.2.1 Formas alternativas descritas na literatura podem ser utilizadas desde que permitam a avaliação da
precisão do sistema analítico.
9.2.3 O laboratório clínico deve registrar as ações adotadas decorrentes de rejeições de resultados de amostras
controle.
9.2.4 As amostras controle devem ser analisadas da mesma forma que amostras dos pacientes.
9.3 Controle Externo da Qualidade - CEQ
9.3.1 O laboratório clínico deve participar de Ensaios de Proficiência para todos os exames realizados na sua
rotina.
9.3.1.1 Para os exames não contemplados por programas de Ensaios de Proficiência, o laboratório clínico deve
adotar formas alternativas de Controle Externo da Qualidade descritas em literatura científica.
9.3.2 A participação em Ensaios de Proficiência deve ser individual para cada unidade do laboratório clínico que
realiza as análises.
9.3.3 A normalização sobre o funcionamento dos Provedores de Ensaios de Proficiência será definida em
resolução específica, desta ANVISA .
9.3.4 O laboratório clínico deve registrar os resultados do Controle Externo da Qualidade, inadequações,
investigação de causas e ações tomadas para os resultados rejeitados ou nos quais a proficiência não foi obtida.
9.3.5 As amostras controle devem ser analisadas da mesma forma que as amostras dos pacientes.
10 DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS
10.1 O laboratório clínico e o posto de coleta laboratorial têm o prazo de 180 (cento e oitenta) dias para se
adequarem ao estabelecido neste Regulamento Técnico a partir da data de sua publicação.
11 REFERÊNCIAS NORMATIVAS E BIBLIOGRÁFICAS
11.1 BRASIL. Presidência da República. Decreto nº. 49.974-A, de 21 de janeiro de 1961. Regulamenta, sob a
denominação de Código Nacional de Saúde, a Lei nº. 2.321, de 3 de setembro de 1954, de "Normas Gerais
sobre Defesa e Proteção da Saúde". Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 6
fev.1961.
11.2 BRASIL. Congresso Nacional. Lei nº. 6360 de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a
que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e
outros produtos, e dá outras providências. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 24
set. 1976.
11.3 BRASIL. Congresso Nacional. Lei nº. 6437 de 20 de agosto de 1977. Configura infrações à legislação
sanitária federal, estabelece as sanções respectivas, e dá outras providências. Diário Oficial da União da
República Federativa do Brasil, Brasília, 24 ago. 1977.
11.4 BRASIL. Congresso Nacional. Lei n 8078, de 11 de setembro de 1990. Código de Defesa do Consumidor.
Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, v. 128, n. 176, supl. p. 1, 12 de set. 1990.
11.5 BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Processamento de Artigos e Superfícies em Estabelecimentos de
Saúde. 2ª edição. Brasília, Centro de Documentação. 1994
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/processamento_artigos.pdf
11.6 BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Conduta - Exposição Ocupacional a Material Biológico: Hepatite e
HIV / Coordenação Nacional de DST e AIDS - Brasília: Ministério da Saúde 1999. 20p.
http://dtr2001.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_condutas_hepatite_hiv.pdf
11.7 BRASIL. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Biossegurança em Laboratórios Biomédicos e de
Microbiologia. 4ª edição. Brasília. 2000.
http://dtr2001.saude.gov.br/svs/pub/pub22.htm
11.8 BRASIL Ministério da Saúde. Secretaria Executiva. Subsecretaria de Assuntos Administrativos.Vocabulário
da Saúde em Qualidade e Melhoria da Gestão / Secretaria Executiva, Subsecretaria de Assuntos Administrativos;
elaboração de Jeová Dias Martins. -Brasília: Ministério da Saúde, 2002. 98 p. (Série F. Comunicação e Educação
em Saúde).
11.9 BRASIL. Ministério da Saúde. Glossário do Ministério da Saúde: projeto terminologia em saúde / Ministério
da Saúde - Brasília. Ministério da Saúde, 2004.
11.10 BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº. 8, de 23 de janeiro de 1996.
Dispõe sobre o registro de produtos para diagnóstico de uso in vitro na Secretaria de Vigilância Sanitária. Diário
Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 24 jan. 1996.
11.11 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº. 1985, de 25 de outubro de 2001. Aprova o Regulamento Técnico
MERCOSUL para Transporte no MERCOSUL de Substâncias Infecciosas e Amostras para Diagnóstico, no
MERCOSUL que consta como Anexo e faz parte da presente Portaria. Diário Oficial da União da República
Federativa do Brasil, Brasília, 06 nov. 2001.
11.12. BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº. 1.943, de 18 de outubro de 2001 Define a relação de doenças
de notificação compulsória para todo território nacional. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil,
Brasília, 24 out. 2001.
11.13 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº. 787, de 23 de outubro de 2002 - parte 1. Manual de Apoio aos
Gestores do SUS - Organização da Rede de Laboratórios Clínicos. Diário Oficial da União da República Federativa
do Brasil, Brasília, 24 out. 2002.
11.14 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº. 788, de 23 de outubro de 2002. Manual de Apoio aos Gestores
do Sistema Único de Saúde - SUS para a Organização dos Postos de Coleta da Rede de Laboratórios Clínicos.
Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 24 out. 2002.
11.15 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº. 59, de 28 de janeiro de 2003. Dispõe sobre a sub-rede de
laboratórios do Programa Nacional de DST e Aids. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil,
Brasília, Edição Extra, 30 jan. 2003.
11.16 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº.34 de 28 de julho de 2005 Regulamenta o uso de testes rápidos
para diagnóstico da infecção pelo HIV em situações especiais. Diário Oficial da União da República Federativa do
Brasil, Brasília, Edição de 29 jul. 2005.
11.17 BRASIL. Ministério do Trabalho. Gabinete do Ministro. Portaria nº. 3.214, de 08 de junho de 1978. Dispõe
sobre a Aprovação das Normas Regulamentadoras -NR- do Capítulo V, Título II, da Consolidação das Leis do
Trabalho, relativas à Segurança e Medicina do TrabaIho. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília,
06 jul. 1978.
11.18 BRASIL. Ministério do Trabalho. Portaria nº. 8, de 08 de maio de 1996- NR 07. Altera Norma
Regulamentadora NR-7- Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional. Diário Oficial da União da
República Federativa do Brasil, Brasília, v. 134, nº. 91, p. 8202, 13 mai. 1996.
11.19 BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº. 185, de 22 de
outubro de 2001. Aprova o Regulamento Técnico que consta no anexo desta Resolução, que trata do registro,
alteração, revalidação e cancelamento do registro de produtos médicos na Agência Nacional de Vigilância
Sanitária - ANVISA. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 24 out. 2001.
11.20 BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº. 50, de 21 de
fevereiro de 2002. Dispõe sobre o Regulamento Técnico para planejamento, programação, elaboração e
avaliação de projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde. Diário Oficial da União da República
Federativa do Brasil. Brasília, 20 mar. 2002.
12.20 BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº. 260, de 23 de
setembro de 2002. Regula os produtos para a saúde. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil,
Brasília, 03 out. 2002.
11.21 BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº. 01, de 06
dezembro de 2002. Aprovar, conforme Anexo, o Regulamento Técnico para fins de vigilância sanitária de
mercadorias importadas. Retificação - Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 10 jan.
2003 - Prorrogada pela Resolução RDC nº. 20, de 30 de janeiro de 2003.
11.22 BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº. 33, de 25 de
fevereiro de 2003. Dispõe sobre o Regulamento Técnico para o gerenciamento de resíduos de serviços de saúde
Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, 05 mar. 2003.
11.23 IATA - Dangerous Good Regulations (DGR) 44ª. Edicion, 2003.
11.24 ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - Gestão da qualidade no laboratório clínico - NBR 14500
- jun 2000.
11.25 ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - Glossário de termos para uso no laboratório clínico e
no diagnóstico in vitro - NBR - 14501 - mar 2001.
11.26 ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - Diagnóstico in vitro - Recomendações e critérios para
aquisição, recepção, transporte e armazenamento de produtos - NBR 14711 - jun 2001.
11.27 ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - Laboratório Clínico - NBR 14785 - dez de 2001.
11.28 ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - Laboratório Clínico - Requisitos de segurança - NBR
14785 - dez 2001.
11.29 WORLD HEALTH ORGANIZATION. Guideline for the Safe Transport of Infectious Substances and
Diagnostic
Specimens,
Who/EMC/97.3.
[online].
Available
from
World
Wide
Web:
http://www.who.int/emc/pdfs/emc97_3.pdf
RESOLUÇÃO - RDC Nº 41, DE 28 DE ABRIL DE 2000
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere o art. 11 inciso IV, do Regulamento da ANVS aprovado pelo
Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c §§ 1º e 2º do art. 95 do Regimento interno
aprovado pela Resolução n.º 1, de 26 de abril de 1999, em reunião realizada em 26 de
abril de 2000,
considerando a Lei 9787/99 e a Resolução ANVS/MS 391/99;
considerando a necessidade de serem estabelecidos critérios mínimos para aceitação de
unidades que realizam ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e
bioequivalência em medicamentos;
considerando que essas unidades podem realizar todos os testes necessários à
comprovação de bioequivalência entre medicamentos, ou apenas alguma das etapas de
forma isolada, terceirizando as demais;
considerando a falta de uma normatização a respeito do tema em questão;
considerando as interfaces necessárias com outros órgãos ou entidades, em especial com
o CONEP (Comitê Nacional de Ética em Pesquisa) e os CEP's (Comitês de Ética em
Pesquisas).
adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a
sua publicação:
Art. 1° As entidades ou empresas que porventura pretendam cadastrar-se junto à
ANVS/MS para se habilitarem à realização dos ensaios de equivalência farmacêutica,
biodisponibilidade e/ou bioequivalência deverão proceder ao preenchimento de
formulário específico disponível, via Internet, no endereço eletrônico
http://anvs.saude.gov.br, seção da Rede Brasileira de Laboratórios, item cadastramento.
Parágrafo único. No caso de não haver possibilidade da empresa cadastrar-se por meio
eletrônico, deverá solicitar o formulário oficial junto à Gerência Geral de Laboratórios
de Saúde Pública, preenchê-lo e remetê-lo via postal registrada, para o endereço: SEPN
515 - Bloco B - Ed. Ômega - Gerência Geral de Laboratórios de Saúde Pública - CEP
70.770-502 - Brasília - DF.
Art. 2° Após o cadastramento, a Gerência Geral de Laboratórios de Saúde Pública,
agendará uma visita técnica à(s) unidade(s).
§ 1° Para fins da visita técnica, serão observados os critérios descritos no Anexo I e
adotado o roteiro de verificação, conforme Anexo II, constantes desta resolução.
§ 2° As unidades poderão ser autorizadas a realizar todas as etapas, equivalência
farmacêutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalência, ou somente parte delas.
§ 3° A terceirização de outra(s) etapas(s) somente poderá ser realizada por unidades
também devidamente autorizada(s).
Art. 3° As unidades aprovadas na visita técnica de que trata o artigo anterior, serão
autorizadas pela ANVS/MS, através da G.G.L.S.P, que publicará, por intermédio da
Internet, relação especificando os centros e as etapas autorizadas, ou possíveis
restrições.
Art. 4° As empresas ou entidades que obtiverem a autorização para realização dos
ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalência, ficarão
obrigadas a prestar as informações que forem solicitadas pela ANVS/MS permitindo o
acesso a toda documentação pertinente.
§ 1° Fica também assegurado o direito de acesso às dependências de quaisquer unidades
envolvidas nas etapas dos testes de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e/ou
bioequivalência, de representantes da ANVS/MS em missão específica, a qualquer
momento e sem prévia comunicação, para verificação, avaliação, inspeção, auditoria
técnica ou qualquer outra forma de controle.
§ 2° As empresas ou unidades autorizadas deverão atender a todas as normas e
exigências regulamentadoras expedidas pela ANVS/MS, no âmbito de aplicação desta
norma, comprometendo-se inclusive a participarem de programas de gerenciamento de
qualidade determinado também pela ANVS/MS.
Art. 5° Toda documentação pertinente aos ensaios realizados deverá permanecer
arquivada e disponível, durante o prazo de 5 (cinco) anos.
Parágrafo único. Para efeitos de terceirização de etapas, tanto o contratante como o
contratado deverão manter registros da documentação completa (todas as etapas) dos
testes, incluindo a sua finalização.
Art. 6° As empresas ou entidades autorizadas à realização dos testes de equivalência
farmacêutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalência deverão encaminhar relatório
mensal de atividades, consolidado semestral e anual, à GGLSP, podendo ser
encaminhado via eletrônica ou postal.
§ 1° Os relatórios mensais deverão descrever as empresas contratantes, os produtos a
serem testados, os testes a serem realizados e os testes a serem terceirizados, ou que se
esteja realizando para terceiros indicando as partes envolvidas no processo de
terceirização.
§ 2° Os consolidados semestrais e anuais deverão conter também informações sobre o
grau de ociosidade ou ocupação às atividades a que se está autorizado.
Art. 7° A autorização de que trata o artigo 4º é por tempo indeterminado, podendo ser
alterada ou cancelada a qualquer momento, em virtude do não cumprimento às normas
pré-estabelecidas, ou de falhas comprovadas na execução de suas atividades.
Art. 8° Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua
publicação.
GONZALO VECINA NETO
ANEXO I
CRITÉRIOS MÍNIMOS EXIGIDOS
Além das exigências contidas na Resolução ANVS/MS 391/99, deverão ser observados
os critérios constantes deste anexo.
As amostras para realização dos ensaios, testes e medicamentos de referência, deverão
ser do mesmo lote para as etapas de equivalência farmacêutica e clínica.
A aquisição das amostras dos medicamentos de referência deverá ser efetuada pelo
centro contratado para realização dos estudos, garantindo-se sua identificação através de
notas fiscais que discriminem o número de lote e outras formas de controle.
No caso de medicamentos já registrados junto à ANVS/MS, destinados ao registro e
comercialização como medicamentos genéricos, a aquisição das amostras dos
medicamentos de referência e testes deverão ser efetuada pelo centro contratado para
realização dos estudos, garantindo-se sua identificação através de notas fiscais que
discriminem o número de lote e outras formas de controle.
Deverão existir procedimentos operacionais, por escrito, para todas as etapas.
Etapa de Equivalência Farmacêutica
1. A etapa de Equivalência Farmacêutica deve ser realizada em laboratório que
apresente infra-estrutura compatível com os ensaios a serem efetuados, admitindo-se
cadastramento e conseqüente autorização, de laboratórios das próprias indústrias
produtoras.
2. Na etapa a que se refere o item anterior deverão ser observadas as seguintes
exigências:
a) os refrigeradores para estocagem de amostras devem ter controle de temperatura
documentado;
b) todos os equipamentos e materiais volumétricos devem ser calibrados e a
documentação referente estar disponível para consulta.
c o método para a quantificação do fármaco deve ser devidamente validado.
d os resultados desta etapa deverão servir como balizadores para a continuidade ou não
dos demais ensaios necessários para o fármaco.
3. Todos os critérios de segurança relativos à identificação e origem das amostras
deverão ser obedecidos e a documentação ficará arquivada por um prazo mínimo de
cinco anos.
Etapa Clínica
1. A etapa Clínica somente poderá ser iniciada após aprovação do protocolo
experimental pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) devidamente credenciado junto
ao Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP).
2. Os exames laboratoriais para seleção e acompanhamento pós-estudo dos voluntários,
devem ser realizados em instituições que participam de programas de qualidade
organizados por suas respectivas sociedades.
3. As instalações para confinamento dos voluntários devem oferecer segurança à
realização dos procedimentos, tratamento de possíveis intercorrências e conforto aos
voluntários. Recomendam-se os seguintes cuidados:
a) mínimo de seis leitos dispostos em local que garanta a privacidade e a não exposição
do voluntário a pacientes ou a riscos de contrair doenças;
b) supervisão médica durante todo o período do confinamento;
c existência de infra-estrutura para atendimento de emergências decorrentes do
procedimento;
4. A estocagem das amostras deve ser feita em congeladores em que haja controle de
temperatura em tempo integral.
5. A documentação referente a esta etapa (fichas clínicas, fichas de confinamento, fichas
de reações adversas, etc) deve ser adequadamente arquivada pelo período de cinco anos
e estar disponível para consulta, nos casos de inspeção, auditoria ou outras formas de
avaliação e controle efetuadas pelo órgão de fiscalização competente.
6. Os exames clínico-laboratoriais fundamentais são:
- Eletrocardiograma com doze derivações;
- Hemograma completo;
- Uréia;
- Creatinina;
- Fosfatase alcalina;
- Glicemia;
- Bilirrubina total;
- Proteínas totais e albumina;
- Transaminase oxalacética e pirúvica (TGO e TGP);
- Ácido úrico;
- Colesterol total;
- Triglicérides;
- Urina tipo I (urina rotina);
- Beta HCG (para mulheres);
- Sorologia para hepatite B, C e HIV;
Todos os exames, exceto a sorologia para hepatite B, C e HIV, deverão ser realizados
também no período pós-estudo.
Etapa Analítica
1. A etapa Analítica deve ser realizada em laboratório que apresente infra-estrutura
adequada para manuseio de amostras biológicas.
2. Na etapa de que trata o item anterior deverão ser observadas as seguintes exigências:
a) a estocagem das amostras deve ser feita em congeladores em que haja controle de
temperatura em tempo integral.
b) os equipamentos para processamento das amostras (centrífugas, pipetas, etc) devem
ser calibrados e a documentação referente à mesma disponível para consulta.
c o método para a quantificação do fármaco deve ser devidamente validado.
3. A documentação referente a esta etapa (cromatogramas, curvas de calibração, etc)
deve ser adequadamente arquivada pelo período de cinco anos e disponível para
consulta.
Etapa Estatística
1. As análises farmacocinética e estatística dos dados devem ser realizadas por
profissionais com experiência nas respectivas áreas.
2. Caso seja usado um programa informatizado, o mesmo deverá ser objeto de avaliação
por parte da GGLSP, que decidirá por sua aceitação ou não.
3. As análises estatísticas deverão satisfazer integralmente os critérios exigidos pela
Resolução ANVS/MS 391/99.
RESOLUÇÃO - RDC Nº 103, DE 8 DE MAIO DE 2003
Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição
que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo
Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do
Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, publicada
no D.O.U. de 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 5 de maio de 2003,
considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976;
considerando o Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977;
considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999;
considerando o Decreto nº 3.181, de 23 de setembro de 1999;
considerando a Resolução nº 41, de 28 de abril de 2000;
considerando o Regulamento Técnico aprovado através da Resolução- RDC nº 84, de
19
de
março
de
2002
e
o
Manual
de
Boas
Práticas
em
Biodisponibilidade/Bioequivalência;
considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos a serem observados
pelos Centros nacionais e internacionais interessados em realizar ensaios de
Biodisponibilidade/Bioequivalência para fins de registro de medicamentos;
considerando a necessidade de verificar "in loco" os procedimentos técnicos,
operacionais, científicos e éticos adotados na realização dos estudos de
Biodisponibilidade/Bioequivalência para medicamentos;
considerando a necessidade de padronizar as ações do Sistema Nacional de Vigilância
Sanitária;
adotou a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, substituto,
determino sua publicação:
TÍTULO I
DAS CONSIDERAÇÕES GERAIS
Art. 1º Os Centros que realizam estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalência para
fins de registro de medicamentos deverão observar as normas e regulamentos técnicos
em vigor.
Art. 2° Para os efeitos desta RDC, serão adotadas as seguintes definições:
Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalência de Medicamentos: instituição de
pesquisa que realize no mínimo uma das etapas: Clínica, Analítica ou Estatística de um
estudo de Biodisponibilidade/Bioequivalência de medicamentos, responsabilizando-se
técnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informações constantes de todo o
processo, nos termos desta Resolução.
Responsável pela Etapa: pessoa física qualificada por sua formação profissional,
capacitação e experiência, responsável pela correta execução e/ou coordenação da etapa
do estudo à qual foi designada.
Coordenador do Centro: pessoa física responsável pela coordenação administrativa das
etapas de competência do Centro.
Investigador Principal: pessoa física qualificada por sua formação profissional,
capacitação e experiência, responsável pela coordenação técnico-científica do estudo de
Biodisponibilidade/Bioequivalência e pela elaboração do relatório final do mesmo, nos
termos da legislação vigente.
TÍTULO II
DA
CERTIFICAÇÃO
DE
BOAS
PRÁTICAS
BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
EM
Art. 3º Os estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalência realizados no país e no
exterior somente serão aceitos, para fins de registro de medicamentos, quando
realizados por Centros devidamente Certificados pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária.
Art. 4º Para solicitar a Certificação de Boas Práticas em Biodisponibilidade/
Bioequivalência, o interessado deverá preencher o Formulário de Petição, conforme
Anexo I, disponível no endereço eletrônico: http://www.anvisa.gov.br.
§ 1º O formulário deverá ser preenchido e instruído dos demais documentos solicitados,
sendo posteriormente encaminhados à sede da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária/Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos.
§ 2º O preenchimento e envio do Formulário de Petição será de responsabilidade
exclusiva do Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalência, devendo conter as
informações referentes às atividades que o Centro realiza.
§ 3º A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária é a prevista na Resolução - RDC nº
23, de 06 de fevereiro de 2003.
§ 4º Após avaliação do Formulário de Petição e demais documentos para a Certificação,
a Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos agendará
inspeção na(s) unidade(s). Para fins de inspeção, serão observados os itens descritos no
Roteiro de Inspeção em Centros de Biodisponibilidade/Bioeqivalência de
Medicamentos, conforme Anexo II.
Art. 5º A Certificação de que trata o artigo acima, emitida de acordo com o Anexo III,
dependerá da comprovação do cumprimento das normas nacionais e internacionais de
Pesquisa Clínica, dos regulamentos técnicos vigentes pertinentes aos ensaios de
Biodisponibilidade/Bioequivalência em medicamentos e dos itens do Roteiro de
Inspeção de Boas Práticas em Biodisponibilidade/ Bioequivalência pelo Centro
solicitante.
TÍTULO III
DA TERCEIRIZAÇÃO/LOCAÇÃO
Art. 6º Para efetivar a terceirização, o Centro contratante deverá encaminhar à
GGIMP/ANVISA o Formulário para Terceirização, de acordo com o Anexo IV.
§1º No Formulário para Terceirização deverão constar as atividades que serão realizadas
pelo Centro contratante e pelo Centro contratado, constando a ciência dos termos da
operação por parte da indústria patrocinadora.
§2º A terceirização só poderá ser realizada com Centros devidamente certificados pela
ANVISA. O contrato de terceirização de etapa deverá ser arquivado no Centro
responsável pelo estudo.
§3º O contrato de terceirização não exime o contratante de suas responsabilidades
técnicas e legais relativas aos procedimentos adotados e aos resultados obtidos.
§4º O contrato de terceirização de etapa deverá ser realizado por protocolo de pesquisa
ou por conjunto de protocolos.
§5º É vedada a subcontratação da etapa terceirizada.
§6º Para efeito de terceirização de etapa, o contratado deverá manter registro da
documentação gerada durante a condução da etapa contratada e o Centro responsável
pelo estudo deverá manter registro da documentação completa das etapas do estudo.
Art. 7º Os Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalência que realizam a Etapa Clínica,
deverão disponibilizar local apropriado para confinamento de voluntários. O local
poderá ser próprio ou locado, devendo estar presente, durante a realização das
atividades, pelo menos um médico do Centro ou do corpo clínico da unidade locada.
§1º Nos casos de locação, os contratos somente poderão ser realizados com unidades
que possuam e comprovem capacidade técnica e operacional adequada, passíveis de
inspeção pela ANVISA.
§2º A unidade de internação deve contar com número de leitos suficientes de forma a
contemplar a correta execução dos estudos, em local que garanta aos voluntários
privacidade e salubridade.
Art. 8º Para a realização da Etapa Clínica dos ensaios de Biodisponibilidade/
Bioequivalência, os exames laboratoriais de análises clínicas deverão ser realizados em
laboratórios que possuam Alvará Sanitário atualizado, emitido pela autoridade sanitária
competente. Complementarmente, poderão ser avaliados pelo corpo técnico da
ANVISA, sob os aspectos das normas de Boas Práticas de Laboratório Clínico.
Parágrafo único. Nos casos dos laboratórios avaliados, o resultado da avaliação será
considerado para fins de cadastramento dos mesmos que realizarão os exames de
análises clínicas da etapa.
TÍTULO IV
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS
Art. 9º Os efeitos legais referentes à aprovação dos Centros somente produzirão efeitos
após a publicação da Certificação no Diário Oficial da União. A ANVISA
disponibilizará a relação atualizada dos mesmos através de seu endereço eletrônico.
Art. 10 Os Centros Certificadores serão monitorados através de inspeção periódica ou a
qualquer momento, nos casos de denúncia ou desvio de qualidade.
Art.
11
Toda
documentação
pertinente
aos
ensaios
de
Biodisponibilidade/Bioequivalência deverá permanecer arquivada e disponível durante
o prazo mínimo de 15 (quinze) anos, contado da data de conclusão do estudo.
Art. 12 Os Centros nacionais deverão encaminhar a GGIMP/ANVISA/MS,
obrigatoriamente, Relatório Mensal de Ensaios de Biodisponibilidade/Bioequivalência
de Medicamentos, conforme Anexo V, formulário disponível no endereço eletrônico:
http//www.anvisa.gov.br.
Art. 13 Os Centros nacionais e internacionais anteriormente habilitados, de acordo com
a relação disponível no site da ANVISA, terão 120 (cento e vinte) dias, contados a partir
da data da publicação desta RDC, para se adaptarem às condições aqui estabelecidas,
devendo
solicitar
a
Certificação
das
Boas
Práticas
em
Biodisponibilidade/Bioequivalência de Medicamentos.
Parágrafo único. Findo o prazo supramencionado, somente serão aceitos estudos de
Biodisponibilidade/Bioequivalência, para fins de registro de medicamentos, realizados
por entidades devidamente certificadas, com respectiva publicação no Diário Oficial da
União.
Art. 14 A inobservância do disposto na presente Resolução, incluindo a comprovação
de falhas durante a execução das atividades de responsabilidade do Centro, assim como
os demais casos pertinentes à matéria não contemplados por essa norma, serão objeto de
avaliação por parte da Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e
Produtos/ANVISA.
Art. 15 Ficam revogados os arts. 1º, 2º, 3º, 5º, 6º, Anexo I - item 3.a e Etapa Estatística item 2 e Anexo II da Resolução nº 41, de 28 de abril de 2000:
Art. 16 Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
Boas Práticas Clínicas: Documento das Américas
Grupo de trabalho em Boas Práticas Clínicas (GT/BPC)
Membros*
Argentina
Patricia Saidon, ANMAT, Argentina. Coordenadora
Brasil:
Granville Garcia de Oliveira, Brasil. Sérgio de Andrade Nishioka. Gerente, Gerência
de Medicamentos Novos, Pesquisas e Ensaios Clínicos, ANVISA
Chile
Beatriz Marincovich, Instituto de Salud publica de Chile. Eduardo Johnson. Chile
Costa Rica
Guillermo Rodríguez. Graciela Salazar. Hernán Collado, Jorge López, NEEMAN/ICIC.
Gilda Granados Gavelman. Asesora Estratégica y Secretaria Técnica del Consejo
Nacional de Investigación Ministerio de Salud. Costa Rica
CARICOM
Henri Fraser Prof University of West Indies
Cuba
María Amparo Pascual. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos.
Mexico
Alberto Frati. Juan Jesús Sánchez, México
USA
David Lepay. Stan Woollen. Associate Director for Bioresearch Monitoring Good
Clinical
Practice Program
Venezuela
Maria Aguilar. Depto de Farmacologia. Centro nac. De Farmacologia. Instituto
Nacional
de Higiene “Rafael Rangel”, Venezuela
ALIFAR
José Cortez, Brasil. Luis Yushimito, (sustituto). Manuel Ruiz Caballero. Director
Médico. Kendrick Laboratorios S.A.
FIFARMA
León Arango, FIFARMA, Guatemala. Silvia Zieher. Noemí Rosa. Director Quality
Operations Japan/Asia/afme/LA. Celso Arabetti. Schering Plough research Institute;
Secretariado
Rosario D’Alessio, PAHO
Alejandro Midzuaray, OPS/OMS, Perú
Juana Mejía de Rodríguez, OPS/OMS, PWR-Guatemala
* Atuais membros em negrito
ACRÔNIMOS
RAM: Reações Adversas a Medicamentos
EA: Evento Adverso
ANMAT: Administración Nacional Argentina de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica (Autoridade sanitária da Argentina para regulação de
Medicamenteos, Alimentos e Tecnologias Médicas)
CRF: Formulário de relato de caso
ORPC: Organização Representativa de Pesquisa Clínica
BPC: Boa Prática Clínica
ICDRA: Conferência das Autoridades Regulatórias de Medicamentos
ICH: Conferência Internacional em Harmonização
CEI: Comitê Independente de ética
CIMD: Comitê independente de monitoramento de dados
CIR: Comissão Institucional de Revisão
EAG: Evento Adverso Grave
RAM grave: Reação Adversa Grave
POPs: Procedimentos operacionais padrão
PAHO: Organização Pan-Americana da Saúde
PANDRH: Rede Pan-Americana para Harmonização da Regulação de Medicamentos
GQ: Garantia da qualidade
CQ: Controle de qualidade
GT/BPC: Grupo de trabalho em Boas Práticas Clínicas
OMS: Organização Mundial da Saúde
Boas Práticas Clínicas: Documento das Américas
Conteúdo
CAPÍTULO 1
Introdução ............................................................................................................... 4
CAPÍTULO 2
Princípios das Boas Práticas Clínicas...................................................................... 6
CAPÍTULO 3
COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA /COMISSÃO INSTITUCIONAL DE REVISÃO
(CEI/CIR) ................................................................................................................ 8
CAPÍTULO 4
Consentimento Informado ....................................................................................... 13
CAPÍTULO 5
Responsabilidades do Investigador ......................................................................... 18
CAPÍTULO 6
Responsabilidades do Patrocinador ......................................................................... 25
CAPÍTULO 7
PROGRAMAS DE MONITORAMENTO DE CUMPRIMENTO DAS BPC POR
AUTORIDADES
REGULATÓRIAS .................................................................................................. 38
CAPÍTULO 8
Protocolo Clínico..................................................................................................... 42
CAPÍTULO 9
Glossário de Termos................................................................................................ 47
ANEXO 1
Guias Operacionais Para Os Comitês De Ética Que Revisam A Pesquisa Biomédica
58
ANEXO 2
Um Questionário de Auto-Avaliação para CEIs (Check List) ................................ 59
ANEXO 3
Diretrizes Operacionais para o Consentimento Informado ..................................... 66
ANEXO 4
Guia para Inspeções de Investigador Clínico .......................................................... 73
Título do Documento............................................................................................... 80
ANEXO 5 ................................................................................................................ 79
Documentos Essenciais ...........................................................................................
Antes do Ensaio clínico ...........................................................................................
Durante do Ensaio clínico .......................................................................................
Depois do Ensaio clínico ........................................................................................
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83
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Capítulo 1
Introdução
Um ensaio clínico é um estudo sistemático de medicamentos e/ou especialidades
medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente as diretrizes do método
científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os efeitos e/ou identificar as reações
adversas ao produto investigado e/ou estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos,
de forma a determinar sua eficácia e segurança.
Os ensaios clínicos são necessários para descobrir novas respostas terapêuticas às
doenças. Nas últimas décadas ocorreu um grande progresso na farmacologia,
possibilitado por meio da pesquisa científica, que, por sua vez, é baseada parcialmente
em estudos conduzidos em sujeitos humanos.
Atualmente, exige-se uma demonstração anterior da eficácia e da segurança de um
medicamento (para aprovar tanto sua comercialização ou uma nova indicação) nas
diferentes normas regulatórias nacionais, bem como na área internacional. No entanto,
só se podem demonstrar eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos controlados.
Os resultados obtidos nesses estudos determinam a autorização e subseqüente
comercialização do medicamento.
Esses fatos ilustram a necessidade de padrões nacionais e internacionais para pesquisa
clínica farmacológica. Tais padrões devem garantir a solidez científica do estudo por
um lado e sua solidez ética por outro. Além disso, devem ser estabelecidas diretrizes
para garantir que os dados obtidos com a pesquisa sejam armazenados de forma
adequada e que possam ser confirmados, independentemente de onde o estudo for
conduzido.
Na década passada, em um esforço para evitar duplicação de trabalho, surgiu a
necessidade de facilitar a aceitação de dados de ensaios clínicos, mesmo embora estes
tenham sido conduzidos em países diferentes. Isso fez com que diferentes regiões
harmonizassem padrões para as boas práticas na pesquisa clínica. Recentemente, por
meio da Conferência Internacional de Harmonização (ICH), a Comunidade Européia, os
Estados Unidos e o Japão (bem como o Canadá e a Organização Mundial da Saúde,
entre outros, como observadores) elaboraram diretrizes padronizando critérios em
diferentes áreas relativas a medicamentos. Dentro da estrutura da Conferência
Internacional de Harmonização, surgiram as Diretrizes para Boas Práticas Clínicas, que
estabelecem uma série critérios para planejamento, implementação, auditoria,
conclusão, análise e relato de ensaios clínicos, de forma a assegurar sua confiabilidade.
O restante dos países não faz parte da Conferência Internacional de Harmonização. No
entanto, os ensaios clínicos em todos os países aqui, bem como no restante do mundo,
devem seguir estritamente princípios éticos e científicos. Tais princípios são universais,
acima de quaisquer diferenças entre indivíduos, e seu objetivo é salvaguardar a
integridade física e psíquica dos sujeitos envolvidos, conforme estabelecido na
declaração dos direitos humanos de Helsinki. Durante a última década, o número de
pacientes envolvidos nos ensaios clínicos aumentou na Região. Em 1993, 2,1% dos
ensaios clínicos ocorreram na América Latina, enquanto que em 1997 o número foi
5,1% e, em 2000, 7,5% (dados da IMS Health).
Na Região, também estão sendo conduzidos estudos de fases anteriores de
desenvolvimento. Conseqüentemente, tem havido um aumento notável no número de
pacientes envolvidos nos estudos, juntamente com investigadores, centros de pesquisa,
comitês de ética em pesquisa, pessoal em empresas farmacêuticas dedicado a esse
assunto em particular e estabelecimentos de monitoramento.
Dentro dessa estrutura, torna-se necessário estabelecer critérios harmonizados para as
boas práticas clínicas em nosso hemisfério, nos quais diversos estágios de
desenvolvimento são visíveis. O objetivo do Documento das Américas é propor
diretrizes para as boas práticas clínicas que podem servir como fundamento para as
agências regulatórias, assim como para investigadores, comitês de ética, universidades e
empresas.
Capítulo 2
Princípios das Boas Práticas Clínicas
Os ensaios clínicos são conduzidos com o objetivo de obter evidências quanto à eficácia
e à segurança de produtos que, além de evidências não-clínicas e dados sobre qualidade,
devem apoiar seu registro por meio de uma autoridade regulatória. Os princípios éticos
baseados primariamente na Declaração de Helsinki devem ser a base para a aprovação e
condução dos ensaios clínicos. Três princípios éticos básicos de igual força moral, a
saber, respeito pelas pessoas, beneficência e justiça, permeiam todos os princípios de
BPC enumerados abaixo:
2.1
Os ensaios clínicos devem ser conduzidos apenas se os benefícios antecipados
para o indivíduo sujeito da pesquisa e para a sociedade ultrapassarem claramente
os riscos envolvidos;
2.2
Embora o benefício dos resultados do ensaio clínico para a ciência e a sociedade
sejam importantes e devem ser considerados, as considerações mais importantes
são as relativas aos direitos, segurança e bem-estar dos sujeitos de pesquisa;
2.3
Um ensaio clínico deve ser conduzido em consonância com o protocolo que
recebeu aprovação/opinião favorável anteriormente por parte da comissão de
revisão institucional (CRI)/comitê independente de ética (CEI);
2.4
A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não-clínicas adequadas
e, quando aplicável, de informações clínicas dos produtos em investigação.
2.5
Os ensaios clínicos devem ser cientificamente sólidos e descritos protocolos
claros e detalhados;
2.6
Deve-se obter o consentimento informado dado livremente por cada sujeito
antes da participação nos ensaios clínicos;
2.7
Médicos qualificados (ou, se apropriado, dentistas qualificados) devem ser
responsáveis pelo atendimento médico dos sujeitos da pesquisa, bem como para
qualquer decisão médica tomada em seu nome;
2.8
Esses profissionais devem ser qualificados adequadamente por meio de
educação, treinamento e experiência para desempenhar suas tarefas relativas ao
ensaio clínico e aos sujeitos da pesquisa;
2.9
O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informações do ensaio
clínico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretação e a
verificação precisos do ensaio;
2.10
A privacidade dos registros que poderiam identificar os sujeitos deve ser
protegida, respeitando a privacidade e as regras de privacidade, em consonância
com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(is);
2.11
Os produtos em investigação devem ser manufaturados, manejados e
armazenados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) aplicáveis e
devem ser usados em consonância com o protocolo aprovado;
2.12
Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a
qualidade de cada aspecto do ensaio clínico.
Capítulo 3
COMITÊ DE ÉTICA INDEPENDENTE/COMISSÃO INSTITUCIONAL DE
REVISÃO (CEI/CIR)
3.1
Estrutura e Responsabilidades do Comitê de Ética
3.1.1
A responsabilidade de um Comitê de Ética (CEI/CIR) na avaliação da pesquisa
biomédica é ajudar a salvaguardar a dignidade, os direitos, a segurança e o bemestar de todos os sujeitos de pesquisa atuais e em potencial; com atenção
especial aos estudos que envolvem pessoas vulneráveis;
3.1.2
Um princípio primordial da pesquisa que envolve sujeitos humanos é respeitar a
dignidade da pessoa. As metas da pesquisa, embora sejam importantes, nunca
devem ser colocadas acima da saúde, do bem-estar e do cuidado dos sujeitos de
pesquisa;
3.1.3
O CEI deve adotar o princípio da justiça. A justiça exige que os benefícios e os
riscos da pesquisa sejam distribuídos de forma eqüitativa entre todos os grupos e
classes sociais, considerando idade, sexo, situação econômica, cultura e etnia;
3.1.4
O CEI deve publicar uma avaliação independente, competente e oportuna da
ética dos estudos propostos;
3.1.5
O CEI é responsável por agir totalmente dentro dos interesses dos sujeitos de
pesquisa em potencial e comunidades envolvidas, considerando os interesses e
as necessidades dos pesquisadores, bem como as exigências das agências
regulatórias e leis aplicáveis;
3.1.6
O CEI é responsável por avaliar a pesquisa proposta antes que se inicie. Deve,
ainda, verificar a avaliação periódica dos estudos aprovados já em andamento;
essas avaliações devem ser conduzidas em intervalos apropriados, consistentes
com o nível de risco dos sujeitos, mas ao menos uma vez por ano;
3.1.7
O CEI tem autoridade para aprovar, solicitar mudanças (antes da aprovação),
negar permissão ou suspender um ensaio clínico;
3.1.8
De forma a exercer suas funções, o CEI deve receber e ter disponível toda a
documentação relativa ao estudo: o protocolo, as emendas ao protocolo, os
formulários de consentimento informado e suas atualizações, um currículo
atualizado do pesquisador, procedimentos de recrutamento, informações ao
paciente, a brochura do pesquisador/investigador, as informações disponíveis
sobre segurança, informações sobre pagamento aos pacientes, informações sobre
compensação aos pacientes e quaisquer outros documentos que o comitê possa
precisar para cumprir suas responsabilidades;
3.1.9
O CEI deve determinar se o pesquisador é competente para conduzir o estudo
proposto, com base em seu currículo e em qualquer outra documentação
relevante que o comitê requeira;
3.1.10 O CEI/CIR deve rever tanto o valor como o método de pagamento aos
indivíduos para se certificar de que não há problemas de coerção ou influência
inapropriada sobre os sujeitos da pesquisa.
3.1.11 O CEI/CIR deve se certificar de que as informações acerca do pagamento dos
sujeitos da pesquisa, incluindo os métodos, o valor e o cronograma, são
indicadas por escrito no formulário de consentimento informado e em quaisquer
outras informações por escrito fornecidas aos sujeitos. Deve-se indicar o método
para determinar o pagamento.
3.2
Composição do (CEI/CIR)
3.2.1
O (CEI/CIR) deve ser constituído de forma a assegurar uma avaliação e uma
revisão competentes dos aspectos científicos, médicos e éticos do estudo e a
garantir que pode cumprir suas metas livre de quaisquer tendências e influências
que possam afetar sua independência;
3.2.2
O CEI deve ser multidisciplinar e multissetorial, bem como deve incluir
especialistas científicos relevantes, com equilíbrio em termos de idade e sexo,
assim como pessoas que representam interesses e preocupações da comunidade;
3.2.3
O CEI deve ter membros suficientes para garantir sua eficiência, mas não tantos
de forma a dificultar sua administração. O número mínimo é cinco;
3.2.4
O CEI deve designar um presidente. O presidente do (CEI/CIR) deve ser alguém
altamente respeitado dentro e fora da instituição, que possa fazer julgamentos
justos e imparciais, que seja familiar com as diferentes áreas que o CEI avalia, e
que tenha capacidade de atuar como administrador. Esse indivíduo deve ser
independente o bastante para suportar pressões da instituição, dos pesquisadores,
ou de outras pessoas ou partes interessadas;
3.2.5
Ao menos um membro do comitê não deve ser um cientista e, no caso de uma
Comissão Institucional de Revisão, deve haver um membro de fora da
instituição (sem relação sangüínea ou matrimonial com qualquer membro da
equipe ou do pessoal da instituição). Também se recomenda que um dos
membros tenha conhecimento de bioestatística e/ou metodologia de pesquisa;
3.2.6
Acerca de indivíduos de fora da instituição, recomenda-se que as pessoas da
comunidade sejam incluídas no comitê, por exemplo, advogados, clero,
educadores e donas de casa. Tais membros devem ter um conhecimento
profundo da comunidade local e estar dispostos a oferecer suas opiniões daquela
perspectiva;
3.2.7
O CEI/CIR pode ter membros alternados. A indicação e as funções desses
indivíduos devem ser estabelecidas nas normas (Procedimentos do CEI/CIR).
Deve ser mantida uma lista atualizada dos membros do CEI/CIR e suas
qualificações. Essa lista deve identificar os membros regulares e seus substitutos
(ou suplentes). Para assegurar um quórum adequado, os suplentes devem ter
qualificações comparáveis às dos membros regulares. Quando os suplentes
votam em uma reunião, deve ser documentado na ata. O suplente deve receber
toda a documentação necessária para rever o ensaio, exatamente como se fosse o
responsável;
3.2.8
Caso a comunidade em que o estudo será conduzido tenha a predominância de
uma população minoritária (por exemplo, população indígena), o CEI/CIR deve
incluir um membro ou consultor desse grupo minoritário;
3.2.9
A constituição de um CEI/CIR deve proibir qualquer forma de discriminação
com base no sexo de seus membros (por exemplo, que seja composto apenas por
homens ou apenas por mulheres);
O CEI/CIR pode convidar especialistas de campos específicos que não sejam
membros para atuar como consultores. Esses indivíduos não podem votar em
suas deliberações;
3.2.10 Se o CEI/CIR avaliar regularmente os estudos envolvendo populações
vulneráveis (por exemplo, pessoas com deficiências físicas ou mentais, crianças,
gestantes, prisioneiros, etc.), deve considerar a inclusão de membros ou
consultores que saibam trabalhar ou que tenham experiência de trabalho com o
grupo em questão;
3.2.11 Um pesquisador pode ser membro de um CEI/CIR, mas não é permitido que
participe da avaliação inicial e subseqüente revisão de um estudo em que tenha
conflito de interesses (por exemplo, se ele estiver envolvido no estudo de
alguma forma). Ao selecionar os membros do CEI/CIR, devem-se considerar os
conflitos de interesse em potencial. Os membros do comitê devem se abster de
participar das deliberações do CEI e de votar nos estudos nos quais apresentem
um conflito de interesses.
3.3
Funções e Operações do CEI/CIR
3.3.1 O CEI/CIR tem autoridade para:
• Aprovar
• Negar permissão para
• Solicitar mudanças em, ou
• Suspender um ensaio clínico
3.3.2
O CEI/CIR deve informar ao pesquisador e a instituição por escrito sobre a
decisão de aprovar, negar permissão a um ensaio clínico, solicitar mudanças no
ensaio ou suspendê-lo;
3.3.3
O CEI/CIR deve declarar o motivo de suas decisões por escrito. Quando decidir
negar permissão a um ensaio clínico, deve detalhar por escrito os motivos de sua
decisão e dar ao pesquisador a oportunidade de responder pessoalmente ou por
escrito;
3.3.4
O CEI/CIR deve fornecer procedimentos por escrito para apresentar recurso;
3.3.5
O processo de revisão exige que o CEI/CIR receba todas as informações
necessárias para suas atividades. Recomenda-se que todo membro do CEI receba
uma cópia de todos os materiais. Se um avaliador principal (este pode ser um ou
mais indivíduos) for indicado para rever todos os materiais e apresentar o estudo
ao restante do CEI/CIR, cada membro deve receber uma cópia do material;
3.3.6
Deve ser permitido tempo suficiente para uma revisão adequada;
3.3.7
A maioria dos membros do comitê deve estar envolvida na revisão e processo de
aprovação, e deve haver ao menos um cuja área de interesse não seja científica e
ao menos um de fora do centro de pesquisa. O quórum necessário deve ser
obtido para a aprovação ou recusa de permissão para um estudo (conforme
estipulado nos Procedimentos do CEI/CIR);
3.3.8
Apenas os membros que conduzem a revisão devem participar da decisão;
3.3.9
No caso de pequenas mudanças em um protocolo que já tenha sido aprovado, o
CEI/CIR pode expedir a aprovação. O presidente ou membros encarregados da
avaliação devem informar os outros membros do CEI e documentá-la na ata da
reunião;
3.3.10 O CEI/CIR tem a autoridade de observar (diretamente ou por meio de terceiros)
o processo de consentimento e a condução do ensaio clínico.
3.4
Procedimentos
3.4.1
O CEI/CIR deve adotar padrões escritos no exercício de suas funções. O
CEI/CIR deve estabelecer procedimentos por escrito, os quais devem abranger:
3.4.1.1
Sua composição (nomes, treinamento e qualificações de seus
membros);
3.4.1.2
Programação, notificação aos seus membros e realização de reuniões;
3.4.1.3
Avaliação inicial e contínua do estudo da pesquisa (isso inclui
considerar se o pesquisador, sua equipe e as instalações são
adequados para o ensaio clínico, bem como se a avaliação das
solicitações se estende anteriormente a aprovações concedidas);
3.4.1.4
Notificação ao pesquisador e instituição dos resultados da avaliação
inicial e contínua do estudo. Uma decisão deve ser publicada por
escrito e a composição dos membros do CEI/CIR deve ser detalhada
(nomes, qualificações e funções; quem participou da decisão,
regulamentos finais, etc.);
3.4.1.5
A freqüência da revisão contínua. Determinação de que estudos
exigem avaliação com mais freqüência do que uma vez ao ano e
quais as fontes necessárias de informações além das do pesquisador;
3.4.2
3.4.1.6
Uma cláusula de que nenhum sujeito deve ser admitido em um
estudo antes que o CEI/CIR publique uma decisão favorável por
escrito;
3.4.1.7
Garantia de que as mudanças (emendas) ao protocolo (ou qualquer
outra alteração relativa ao estudo) serão avaliadas e aprovadas antes
da implementação, exceto quando necessário eliminar perigos
imediatos aos sujeitos ou quando as alterações simplesmente
envolvem aspectos logísticos ou administrativos do estudo.
O pesquisador deve informar o CEI/CIR sobre qualquer problema que envolve
risco aos sujeitos da pesquisa, tais como:
3.4.2.1
Reações adversas graves não esperadas a medicamentos
3.4.2.2
Desvios ou alterações ao protocolo para eliminar perigos imediatos
aos sujeitos da pesquisa
3.4.2.3
Alterações que aumentem o risco aos sujeitos e/ou afetem
significativamente a forma como o estudo é conduzido
3.4.2.4
Quaisquer novas informações que possam prejudicar a segurança dos
sujeitos ou a execução do estudo
3.4.2.5
Garantir que as partes relevantes sejam informadas do cancelamento
de uma aprovação concedida pelo CEI
3.4.2.6
Garantir que, quando um estudo for suspenso prematuramente, a
parte solicitante indique ao CEI/CIR os motivos da suspensão e
forneça um resumo dos resultados obtidos até aquele ponto
3.5
Registros
3.5.1
O CEI/CIR deve manter todos os registros relevantes (por exemplo,
procedimentos escritos, listas de seus membros, listas das afiliações ou
ocupações dos membros, documentos apresentados, atas das reuniões e
correspondência) durante três anos após a conclusão do estudo e disponibilizálos às autoridades regulatórias mediante solicitação.
Capítulo 4
CONSENTIMENTO INFORMADO
4.1
Definição
Consentimento Informado é um processo por meio do qual um sujeito confirma
voluntariamente seu desejo de participar de um estudo, particularmente após ter sido
informado sobre todos os aspectos relevantes à sua decisão de participar. O
consentimento informado é documentado em um formulário de consentimento escrito,
assinado e datado.
Assim, consentimento informado deve ser entendido essencialmente como um processo
e, por convenção, um documento, com dois propósitos essenciais:
•
Assegurar que o sujeito controla a decisão de participar ou não da
pesquisa clínica
•
Assegurar que o sujeito participa apenas quando a pesquisa é consistente
com os seus interesses, valores e preferências
De forma a fornecer um consentimento realmente informado, ou seja, de forma a
assegurar que um indivíduo toma uma decisão livre e racional sobre se a pesquisa
clínica é consistente com seus interesses, deve-se enfatizar a garantia de que as
informações são verdadeiras, claras, precisas e comunicadas de modo que possam ser
compreendidas pelo sujeito. Dessa forma, ele pode avaliar as implicações para sua
própria situação clínica, pesar todas as opções, fazer perguntas e, então, tomar uma
decisão livre e voluntária.
4.2
Partes do Consentimento Informado
O Consentimento Informado consiste em duas partes:
•
Informações para o sujeito da pesquisa
O documento de consentimento informado é um resumo escrito das
informações básicas que devem ser comunicadas ao sujeito para cumprir
o princípio ético substancial do consentimento informado. Esse
documento serve como base ou orientação para a explicação oral e
discussão do estudo com o sujeito ou seu representante legal. Entende-se
que esse documento não será a única fonte de informação que o sujeito
receberá durante o processo de consentimento informado.
•
Formulário de consentimento informado para assinatura
O formulário de consentimento informado é o documento que o sujeito
ou seu representante legal e a testemunha (se aplicável) assinarão e
datarão, de forma a deixar prova documental de que o sujeito recebeu
informações suficientes sobre o ensaio clínico, o produto testado, seus
direitos como sujeito de pesquisa e que ele deseja livre e voluntariamente
participar do estudo. É importante destacar que alguns dos conteúdos
desse documento já podem ser obrigatórios nas normas do país.
4.3
Diretrizes para Obter o Consentimento Informado
4.3.1
O consentimento informado voluntário deve ser obtido de cada sujeito antes de
sua participação no ensaio clínico;
4.3.2
O consentimento informado é um processo por meio do qual um sujeito
confirma voluntariamente seu desejo de participar em um estudo em particular
após ter sido informado sobre todos os aspectos do estudo relevantes a sua
decisão;
4.3.3
O consentimento informado é documentado por meio de um formulário de
consentimento informado escrito, assinado e datado;
4.3.4
O consentimento informado deve cumprir as exigências regulatórias aplicáveis e
adotar as BPC e os princípios éticos contidos na Declaração de Helsinki;
4.3.5
Qualquer informação escrita ou documento utilizado para o processo do
consentimento deve ter sido primeiramente aprovado pelo comitê independente
de ética;
4.3.6
Todas as informações escritas ou documentos devem ser revistos quando novas
informações surgem, as quais possam ser relevantes ao consentimento do
sujeito. Essas informações devem ser aprovadas pelo comitê independente de
ética, exceto quando for necessário eliminar perigos imediatos aos sujeitos ou
quando as alterações envolverem apenas aspectos logísticos ou administrativos
do estudo. As novas informações devem ser comunicadas ao sujeito ou seu
representante legal autorizado de forma oportuna. A comunicação dessas
informações deve ser documentada;
4.3.7
Nem o pesquisador, nem a equipe de pesquisa devem obrigar, coagir ou
influenciar de forma inapropriada um sujeito a participar ou continuar sua
participação em um estudo;
4.3.8
As informações orais e escritas sobre o estudo não devem incluir linguagem que
cause o sujeito ou seu representante legal autorizado a renunciar, ou parecer
renunciar, qualquer direito legal, ou liberar, ou parecer liberar, o pesquisador, a
instituição, o patrocinador ou seus representantes de qualquer responsabilidade
por negligência;
4.3.9
O pesquisador ou seu representante designado deve informar plenamente ao
sujeito ou seu representante legal autorizado sobre todos os aspectos pertinentes
do estudo;
4.3.10 A linguagem utilizada nas informações orais e escrita sobre o estudo devem ser
práticas, não técnicas e o sujeito, seu representante legal autorizado e a
testemunha imparcial, quando aplicável, devem compreendê-la. Quando a
linguagem do pesquisador não for o idioma atualmente falado no país ou na
comunidade, as informações fornecidas e o formulário de consentimento devem
estar no idioma do sujeito;
4.3.11 Antes de obter o consentimento informado, o pesquisador ou seu representante
designado deve conceder ao sujeito, ou ao seu representante legal autorizado,
tempo suficiente e oportunidade de perguntar sobre os detalhes do estudo, de
forma que possa decidir se participará ou não;
4.3.12 Todas as perguntas sobre o estudo feitas pelo sujeito ou por seu representante
legal autorizado devem ser respondidas ao seu contento;
4.3.13 Antes de um sujeito participar de um estudo, o formulário de consentimento
deve ser assinado e datado em pessoa pelo sujeito ou por seu representante legal
autorizado, bem como pela pessoa que discutiu o consentimento informado com
ele;
4.3.14 Caso o sujeito ou seu representante legal autorizado não consiga ler, uma
testemunha imparcial deve estar presente durante todo o processo de
consentimento informado. Depois que as informações escritas forem lidas e
explicadas e o sujeito ou seu representante legal autorizado tenha dado seu
consentimento oral e, se possível, assinado e datado o formulário de
consentimento informado, a testemunha deve assinar e datar o formulário em
pessoa, certificando-se de que as informações escritas foram explicadas com
precisão e foram aparentemente compreendidas pelo sujeito ou seu representante
legal autorizado, e que o sujeito ou seu representante legal autorizado deu seu
consentimento informado de forma voluntária;
4.3.15 Todas as informações orais e escritas fornecidas ao sujeito ou ao seu
representante legal autorizado durante o processo de consentimento informado
devem ter elementos básicos do conteúdo;
4.3.16 Antes de participar do estudo, o sujeito ou seu representante legal autorizado
deve receber uma cópia do formulário de consentimento informado assinado e
datado, bem como qualquer outra informação escrita fornecida durante o
processo. Durante a participação de um sujeito no estudo, ele ou seu
representante legal autorizado deve receber uma cópia de quaisquer atualizações
ao formulário assinado e datado, assim como das informações escritas
atualizadas fornecidas;
4.3.17 No caso de ensaios clínicos (terapêuticos e não-terapêuticos) com sujeitos que
podem ser incluídos no estudo apenas com o consentimento de seu representante
legal autorizado (por exemplo, crianças ou pacientes com demência grave), o
sujeito deve ser informado sobre o estudo, à medida que for capaz de
compreendê-lo e, se capaz, deve assinar e datar o consentimento informado
escrito em pessoa;
4.3.18 Estudos não-terapêuticos – isto é, estudos que não têm pretensão de causar
benefício ao sujeito – devem ser conduzidos em sujeitos que dão seu
consentimento pessoalmente e assinam e datam o formulário de consentimento
informado;
4.3.19 Em emergências, se o consentimento informado do sujeito não puder ser obtido,
o consentimento de seu representante legal autorizado, se houver um, deve ser
solicitado. Se o consentimento prévio do sujeito ou de seu representante não
puder ser obtido, o sujeito será incluído com a aprovação documentada do
comitê de ética, de forma a proteger seus direitos, sua segurança e seu bem-estar,
conforme as normas aplicáveis. O sujeito ou seu representante legal autorizado
deve ser informado sobre o estudo o mais breve possível e será solicitado seu
consentimento sobre continuar, ou outro tipo de consentimento será obtido,
conforme o caso.
4.4
Elementos do Consentimento Informado
a)
Uma declaração sobre o estudo envolvido na pesquisa;
b)
O objetivo ou propósito do estudo;
c)
Os tratamentos envolvidos no estudo, como são administrados e a
probabilidade de receber cada tratamento;
d)
Os procedimentos a serem adotados no estudo, incluindo todos os
procedimentos invasivos;
e)
As responsabilidades do sujeito;
f)
Os aspectos experimentais do estudo;
g)
Os riscos ou desconfortos razoavelmente previsíveis que o sujeito (ou
embrião, feto ou bebê, quando aplicável) pode ter;
h)
Benefícios razoavelmente esperados. Quando não se pretender um
benefício clínico ao sujeito, ele terá de estar ciente disso;
i)
Os procedimentos ou cursos de tratamento alternativos disponíveis ao
sujeito e seus importantes benefícios em potencial;
j)
A compensação e/ou o tratamento disponível ao sujeito no caso de um
dano relacionado à pesquisa;
k)
Pagamento rateado adiantado, se aplicável, ao sujeito para participar do
estudo; à medida que as leis aplicáveis e os regulamentos permitirem.
l)
Pagamento dos gastos ou custos esperados, se houver, ao sujeito para
participar do estudo;
m)
A participação do sujeito é voluntária; o sujeito pode se recusar a
participar ou pode se retirar do estudo a qualquer momento sem
penalidade ou perda dos benefícios aos quais tem direito se permanecer
no estudo;
n)
Permissão para dar aos auditores monitores, o Comitê de Ética e as
autoridades regulatórias o acesso direto aos registros médicos originais
do sujeito, de forma a verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio
clínico, sem violar a privacidade do sujeito, à medida que as leis
aplicáveis e os regulamentos permitirem. Ao assinar o formulário de
consentimento informado, o sujeito ou seu representante autoriza esse
acesso;
o)
A privacidade dos registros que identificam o sujeito permanecerá
inviolada e, à medida que as leis aplicáveis e/ou os regulamentos
permitirem, os registros não serão divulgados ao público. Se os
resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito
permanecerá confidencial;
p)
A comunicação oportuna ao sujeito ou seu representante legal autorizado
de quaisquer novas informações surgidas que possam ser relevantes ao
desejo do sujeito de continuar a participar do estudo;
q)
As pessoas com quem entrar em contato para mais informações sobre o
estudo e sobre os direitos dos sujeitos do estudo, bem como no caso de
dano relativo à pesquisa;
r)
Circunstâncias antecipadas e/ou motivos por que a participação de um
sujeito no estudo pode ser encerrada;
s)
Duração esperada da participação do sujeito no estudo; e
t)
Número aproximado de sujeitos esperados a participar do estudo.
Capítulo 5
RESPONSABILIDADES DO PESQUISADOR
5.1
Qualificações e Acordos do Pesquisador
5.1.1
O(s) pesquisador(es) deve(m) ser qualificado(s) por meio de educação,
treinamento e experiência para assumir a responsabilidade pela condução
apropriada do estudo, deve(m) ter todas as qualificações especificadas pelas
exigências regulatórias aplicáveis e deve(m) fornecer provas de tais
qualificações com um curriculum vitae atualizado e/ou outra documentação
relevante solicitada pelo patrocinador, pela CEI/CIR e/ou pelas autoridades
regulatórias.
5.1.2
O(s) pesquisador(es) deve(m) ter total familiaridade com o uso apropriado do(s)
produto(s) da pesquisa, conforme descrito no protocolo, na Brochura do
Pesquisador/Investigador atual, nas informações do produto e em outra fonte
relevante de informação.
5.1.3
O pesquisador deve estar ciente das BPC e das exigências regulatórias
aplicáveis, e deve cumpri-las.
5.1.4
O pesquisador/instituição deve permitir o monitoramento e a auditoria por parte
do patrocinador, a inspeção por parte das autoridades regulatórias apropriadas e
a auditoria por parte do CEI/CIR.
5.1.5
O pesquisador deve manter uma lista de pessoas adequadamente qualificadas
para as quais o pesquisador tenha delegado tarefas significativas referentes ao
ensaio. As informações detalhadas sobre os nomes das pessoas, funções e tarefas
específicas que foram delegadas devem ser documentadas antes do início do
estudo e mantidas atualizadas durante o estudo. O pesquisador pode apenas
delegar tarefas/atividades, mas não responsabilidades; e, ocasionalmente,
quando iniciar ou conduzir o estudo com nenhum outro patrocinador, o
pesquisador também pode ser responsável como patrocinador.
5.2
Recursos Adequados
5.2.1
O pesquisador deve ter tempo bastante para conduzir apropriadamente e concluir
o ensaio dentro do período acordado para ele.
5.2.2
O pesquisador deve ser capaz de demonstrar (por exemplo, com base em dados
retrospectivos) um potencial de recrutamento do número exigido de sujeitos
adequados dentro do período acordado para tal recrutamento.
5.2.3
O pesquisador deve ter disponível um número adequado de pessoal qualificado e
instalações adequadas para a duração prevista do estudo para conduzi-lo de
forma apropriada e segura. As informações detalhadas sobre os nomes das
pessoas, funções e qualificações, bem como informações sobre as instalações
devem ser documentadas.
5.2.4
O pesquisador deve assegurar que todas as pessoas auxiliando no ensaio estejam
adequadamente informadas sobre o protocolo, o(s) produto(s) da pesquisa e suas
tarefas e funções relativas ao ensaio.
5.2.5
O treinamento dos participantes do estudo deve ser documentado, incluindo: os
nomes das pessoas da equipe treinadas, os procedimentos e as datas.
5.3
Consentimento Informado
O pesquisador é responsável pela obtenção do consentimento informado (ver capítulo
4).
5.4
Atenção Médica dos Sujeitos da Pesquisa
5.4.1
Um médico (ou dentista, quando apropriado) qualificado, que seja um
pesquisador ou subpesquisador do estudo, deve ser responsável por todas as
decisões médicas (ou odontológicas) relativas ao ensaio.
5.4.2
Durante e após a participação de um sujeito em uma pesquisa, o
pesquisador/instituição deve assegurar que lhe seja dada atenção médica
adequada quanto a quaisquer eventos adversos, incluindo valores laboratoriais
clinicamente significativos, relacionados ao estudo. Essa atenção não implicará
em custos adicionais ao paciente. O pesquisador/instituição deve informar o
sujeito quando for necessária atenção médica para doença(s) intercorrente(s), das
quais o pesquisador ficar ciente.
5.4.3
Recomenda-se que o pesquisador informe o médico original do sujeito sobre a
participação do sujeito na pesquisa, caso este tenha um médico original, e se o
sujeito concordar que o médico original seja informado.
5.4.4
Embora um sujeito não seja obrigado a fornecer seu(s) motivo(s) para se retirar
prematuramente de um ensaio, o pesquisador deve fazer um esforço razoável
para averiguar o(s) motivo(s), enquanto respeita plenamente os direitos do
sujeito.
5.4.5
O pesquisador, por meio de acordos anteriores com o patrocinador, deve
assegurar a continuidade do tratamento para os sujeitos da pesquisa uma vez que
seu envolvimento no estudo tenha terminado, caso sua interrupção prejudique
sua segurança dentro das estruturas regulatórias aplicáveis. A autoridade
regulatória nacional (ARN) deve considerar que, durante o curso desse
tratamento, serão usados produtos que ainda não são oficialmente aprovados.
5.5
Comunicação com o CEI/CIR
5.5.1
Antes de iniciar um estudo, o pesquisador/instituição deve ter uma
aprovação/opinião favorável escrita e datada por parte do CEI/CIR para o
protocolo do estudo, o formulário de consentimento informado por escrito,
atualizações do formulário de consentimento, procedimentos de recrutamento de
sujeitos (por exemplo, anúncios), bem como qualquer outra informação por
escrito a ser fornecida aos sujeitos.
5.5.2
O pesquisador também deve obter aprovação para o protocolo do estudo por
parte da autoridade regulatória antes de iniciar o estudo, se for exigido pelos
regulamentos locais.
5.5.3
Como parte da solicitação escrita do pesquisador/instituição ao CEI/CIR, o
pesquisador/instituição deve fornecer ao CEI/CIR uma cópia atual da Brochura
do Pesquisador/Investigador. Se a Brochura do Pesquisador/Investigador for
atualizado durante a pesquisa, o pesquisador/instituição deve fornecer uma cópia
atualizada da Brochura do Pesquisador/Investigador ao CEI/CIR. Durante a
pesquisa, o pesquisador/instituição deve fornecer ao CEI/CIR todos os
documentos sujeitos a essa revisão.
5.6
Cumprimento do Protocolo
5.6.1
O pesquisador/instituição deve conduzir o ensaio clínico em cumprimento ao
protocolo acordado pelo patrocinador e, se necessário, pelas autoridades
regulatórias, o qual teve aprovação/opinião favorável por parte do CEI/CIR.
5.6.2
O pesquisador/instituição e o patrocinador devem assinar o protocolo, ou um
contrato alternativo, para confirmar seu acordo.
5.6.3
O pesquisador não deve implementar qualquer desvio do protocolo, ou
alterações deste, sem o acordo do patrocinador, bem como revisão prévia e
aprovação/opinião favorável documentada por parte do CEI/CIR de uma
emenda, exceto quando necessário eliminar um perigo imediato aos sujeitos da
pesquisa, ou quando a(s) alteração(ões) envolve(m) apenas aspectos logísticos
ou administrativos do estudo (por exemplo, mudança de monitor(es), mudança
de número(s) de telefone).
5.6.4
O pesquisador, ou pessoa designada pelo pesquisador, deve documentar e
explicar qualquer desvio do protocolo aprovado.
5.6.5
O pesquisador pode implementar um desvio do protocolo, ou uma alteração
deste, para eliminar um perigo imediato aos sujeitos da pesquisa sem
aprovação/opinião favorável prévia do CEI/CIR. O mais breve possível, o
desvio ou mudança implementada, os motivos deste e, se apropriado, a emenda
proposta ao protocolo devem ser submetidos:
(a) Ao CEI/CIR para revisão e aprovação/opinião favorável;
(b) Ao patrocinador para acordo e, se necessário;
(c) Às autoridades regulatórias.
5.7
Produto(s) da Pesquisa
5.7.1
A responsabilidade final pelo(s) produto(s) da pesquisa no(s) local(is) do ensaio
clínico é do pesquisador/instituição.
5.7.2
Quando permitido/exigido, o pesquisador/instituição pode/deve designar alguns
ou todos os deveres do pesquisador/instituição para a responsabilização pelo(s)
produto(s) da pesquisa no(s) local(is) do ensaio clínico a um farmacêutico
apropriado ou outro indivíduo adequado que esteja sob a supervisão do
pesquisador/instituição.
5.7.3
O pesquisador/instituição e/ou um farmacêutico ou outro indivíduo apropriado,
que seja designado pelo pesquisador/instituição, deve manter os registros da
entrega do(s) produto(s) ao local do ensaio clínico, o inventário no local, o uso
por cada sujeito e o retorno ao patrocinador ou disposição alternativa do(s)
produto(s) não utilizado(s). Tais registros devem incluir datas, quantidades,
lote/números de série, data de validade (se aplicável) e os números de código
único designados ao(s) produto(s) e aos sujeitos da pesquisa. Os pesquisadores
devem manter registros que documentem adequadamente que os sujeitos
recebem as doses especificadas pelo protocolo e compatibilizem todos os
produtos da pesquisa recebidos do patrocinador.
5.7.4
O(s) produto(s) da pesquisa deve ser armazenado conforme especificação do
patrocinador e em consonância com as exigências regulatórias aplicáveis.
5.7.5
O pesquisador deve assegurar que o(s) produto(s) da pesquisa é (são) usado(s)
de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis.
5.7.6
O pesquisador, ou uma pessoa designada pelo pesquisador/instituição, deve
explicar o uso correto do(s) produto(s) da pesquisa a cada sujeito e deve
verificar, em intervalos apropriados para o ensaio clínico, que cada sujeito está
seguindo as instruções apropriadamente.
5.8
Procedimentos de Randomização e Quebra do Cegamento
5.8.1
O pesquisador deve seguir os procedimentos de randomização do ensaio clínico,
se houver, e deve assegurar que o código seja quebrado apenas em consonância
com o protocolo. Se o estudo é cego, o pesquisador deve documentar
prontamente e explicar ao patrocinador qualquer quebra prematura do
cegamento (por exemplo, quebra acidental do cegamento, quebra do cegamento
devido a evento adverso grave) do(s) produto(s) da pesquisa.
5.9
Registros e Relatórios
5.9.1
O pesquisador deve assegurar a precisão, a integralidade, a legibilidade e a
oportunidade dos dados relatados ao patrocinador nos CRFs e em todos os
relatórios exigidos.
5.9.2
Os dados relatados no CRF que derivam de documentos fonte devem ser
consistentes com os documentos fonte ou as discrepâncias devem ser explicadas.
5.9.3
Qualquer mudança ou correção em um CRF deve ser datada, rubricada e
explicada (se necessário) e não deve obscurecer a entrada original (isto é, deve
ser mantida uma trilha de auditoria; isso se aplica tanto a mudanças e correções
escritas como eletrônicas). Os patrocinadores devem fornecer orientação aos
pesquisadores e/ou aos representantes designados dos pesquisadores sobre como
fazer tais correções. Os patrocinadores devem ter procedimentos por escrito para
assegurar que as mudanças ou correções nos CRFs feitas pelos representantes
designados do patrocinador sejam documentadas, necessárias e endossadas pelo
pesquisador. O pesquisador deve manter os registros das mudanças e das
correções.
5.9.4
O pesquisador/instituição deve manter os documentos do estudo conforme
especificado na publicação Essential Documents for the Conduct of a Clinical
Trial [Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico] e
conforme
colocado
nas
exigências
regulatórias
aplicáveis.
O
pesquisador/instituição deve tomar medidas para evitar a destruição acidental ou
prematura desses documentos.
5.9.5
Os documentos essenciais devem ser retidos até ao menos dois anos após a
última aprovação de uma solicitação de comercialização, ou que ao menos dois
anos tenham se passado desde a descontinuação formal do desenvolvimento
clínico do produto da pesquisa. No entanto, devem ser retidos por mais tempo,
conforme consta nas exigências regulatórias, ou em um acordo com o
patrocinador. Em caso de qualquer dúvida, o pesquisador deve verificar com o
patrocinador.
5.9.6
Mediante solicitação do monitor, auditor, CEI/CIR ou autoridade regulatória, o
pesquisador/instituição deve disponibilizar para acesso direto todos os registros
solicitados relativos ao ensaio clínico.
5.10
Relatórios de Progresso
5.10.1 O pesquisador/instituição deve submeter relatórios escritos da situação do ensaio
clínico ao CEI/CIR anualmente, ou com mais freqüência, caso solicitado pelo
CEI/CIR.
5.10.2 Os relatórios escritos devem ser fornecidos à autoridade regulatória, caso
exigido pelos regulamentos locais.
5.10.3 O pesquisador deve fornecer prontamente relatórios escritos ao patrocinador, ao
CEI/CIR e, quando disposto nas exigências regulatórias aplicáveis, à instituição
sobre quaisquer mudanças que afetem significativamente a condução do ensaio
clínico, e/ou aumentem o risco aos sujeitos.
5.11
Relatório de Segurança
5.11.1 Todos os eventos adversos graves (EAGs) devem ser relatados imediatamente
ao patrocinador, exceto os EAGs que o protocolo ou outro documento (por
exemplo, a Brochura do Pesquisador/Investigador) identifica como não
necessário relatar imediatamente. Os relatórios imediatos devem ser seguidos
prontamente por relatórios detalhados por escrito. Os relatórios imediatos e os
de acompanhamento devem identificar os sujeitos por números de códigos
únicos designados aos sujeitos da pesquisa, em vez de pelos nomes dos sujeitos,
números de identificação pessoal e/ou endereços. O pesquisador também deve
cumprir as exigências regulatórias aplicáveis relativas ao relato de reações
adversas graves não esperadas a medicamentos às autoridades regulatórias e ao
CEI/CIR.
5.11.2 Os eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificadas no protocolo
como críticos às avaliações de segurança devem ser relatados ao patrocinador,
de acordo com as exigências de relato e dentro dos períodos de tempo
especificados pelo patrocinador no protocolo.
5.11.3 Para mortes relatadas, o pesquisador deve fornecer ao patrocinador e ao
CEI/CIR quaisquer informações adicionais solicitadas (por exemplo, relatórios
de autópsia e relatórios médicos terminais).
5.12
Término Prematuro ou Suspensão de um Ensaio Clínico
5.12.1 Se o ensaio clínico for finalizado prematuramente ou suspenso por qualquer
motivo, o pesquisador/instituição deve informar prontamente os sujeitos da
pesquisa, deve assegurar uma terapia apropriada e acompanhamento aos sujeitos
e, quando disposto nas exigências regulatórias aplicáveis, deve informar as
autoridades regulatórias. Além disso:
5.12.2 Se o pesquisador finalizar ou suspender um ensaio clínico sem a concordância
prévia do patrocinador, o pesquisador deve informar a instituição, quando
disposto nas exigências regulatórias aplicáveis, e o pesquisador/instituição deve
informar prontamente o patrocinador e o CEI/CIR, bem como deve fornecer ao
patrocinador e ao CEI/CIR uma explicação detalhada por escrito sobre o término
ou a suspensão.
5.12.3 Se o patrocinador finalizar ou suspender um ensaio clínico, o pesquisador deve
informar prontamente a instituição, quando disposto nas exigências regulatórias
aplicáveis, e o pesquisador/instituição deve informar prontamente o CEI/CIR e
fornecer a este uma explicação detalhada por escrito sobre o término ou a
suspensão.
5.12.4 Se o CEI/CIR finalizar ou suspender sua aprovação/opinião favorável sobre um
ensaio clínico, o pesquisador deve informar a instituição, quando disposto nas
exigências regulatórias aplicáveis, e o pesquisador/instituição deve notificar
prontamente o patrocinador e fornecer a este uma explicação detalhada por
escrito sobre o término ou a suspensão.
5.13
Relatório(s) Final(is) do Pesquisador/Instituição
5.13.1 Ao concluir o ensaio clínico, o pesquisador deve, quando disposto nas
exigências regulatórias aplicáveis, informar a instituição, e o
pesquisador/instituição deve fornecer ao patrocinador todos os relatórios
solicitados, ao CEI/CIR um resumo do resultado da pesquisa, e às autoridades
regulatórias quaisquer relatórios que solicitarem ao pesquisador/instituição.
5.14
Aspectos Financeiros
5.14.1 Os aspectos financeiros da pesquisa devem ser documentados em um acordo
entre o patrocinador e o pesquisador/instituição. Esse documento é listado como
documento essencial na seção correspondente.
5.14.2 O acordo deve incluir evidência da aceitação/envolvimento da
instituição/administração do hospital quanto à oferta de instalações e serviços,
bem como ao pagamento proposto do Patrocinador.
5.14.3 Os pesquisadores devem revelar interesses financeiros conforme solicitado pelo
CEI/CIR, patrocinadores, autoridades governamentais e editores de periódicos.
A revelação pode ser exigida antes e depois da pesquisa e envolve os cônjuges e
os filhos dependentes dos pesquisadores.
Capítulo 6
RESPONSABILIDADES DOS PATROCINADORES
6.1
Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade
6.1.1
O patrocinador é responsável por implementar e manter sistemas de garantia de
qualidade e controle de qualidade com POPs por escrito para assegurar que os
ensaios clínicos serão conduzidos e os dados serão gerados, documentados
(registrados) e relatados em consonância com o protocolo, as BPC e as
exigências regulatórias aplicáveis.
6.1.2
O patrocinador é responsável por assegurar o acordo com todas as partes
envolvidas, para garantir o acesso direto a todos os locais relativos ao ensaio
clínico, dados/documentos fonte e relatórios para fins de monitoria e auditoria
por parte do patrocinador, bem como inspeção por parte de autoridades
regulatórias nacionais e estrangeiras.
6.1.3
O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estágio de manuseio de dados
para assegurar que todos os dados sejam confiáveis e tenham sido processados
de forma correta.
6.2
Organização Representativa de Pesquisa Clínica (ORPC)
6.2.1
Um patrocinador pode transferir qualquer ou todas as tarefas e funções do
patrocinador relativas ao ensaio clínico à ORPC, mas a responsabilidade
definitiva pela qualidade e integridade dos dados da pesquisa é do patrocinador.
A ORPC deve implementar garantia de qualidade e controle de qualidade. Esses
procedimentos devem ser documentados por escrito antes do início do estudo.
6.2.2
Quaisquer tarefa e função relativas ao ensaio clínico que sejam transferidas a
uma ORPC e assumidas por ela devem ser especificadas por escrito.
6.2.3
Quaisquer tarefas e funções relativas ao ensaio clínico não transferidas
especificamente à ORPC e não assumidas por ela são retidas pelo patrocinador.
6.2.4
Todas as referências a um patrocinador neste guia também se aplicam a uma
ORPC, na medida em que uma ORPC tenha assumido as tarefas e funções de
um patrocinador relativas ao ensaio clínico.
6.3
Conhecimento Médico
6.3.1
O patrocinador deve designar pessoal médico adequadamente qualificado que
estará prontamente disponível para dar consultoria sobre questões ou problemas
médicos relativos ao ensaio clínico. Se necessário, consultor(es) externo(s)
pode(m) ser nomeado(s) para esse propósito.
6.4
Planejamento da Pesquisa Clínica
6.4.1
O patrocinador deve utilizar indivíduos qualificados (por exemplo,
bioestatísticos, farmacologistas clínicos e médicos) conforme apropriado,
durante todos os estágios do processo da pesquisa, desde a elaboração do
protocolo e dos CRFs e o planejamento das análises, até a análise e o preparo
dos relatórios clínicos parciais e finais da pesquisa/estudo.
6.5
Gerenciamento da Pesquisa Clínica, Manuseio de Dados, Manutenção de
Registros e Comitê Independente de Monitoramento de Dados
6.5.1
O patrocinador deve utilizar indivíduos qualificados para supervisionar a
condução geral da pesquisa, manejar os dados, verificar os dados, conduzir a
análise estatística e preparar os relatórios.
6.5.2
O patrocinador pode considerar o estabelecimento de um comitê independente
de monitoramento de dados (CIMD) para avaliar o progresso de uma pesquisa
clínica, incluindo os dados de segurança e os pontos extremos críticos de
eficácia nos intervalos, bem como recomendar ao patrocinador se continua,
modifica ou interrompe um estudo. O CIMD deve ter procedimentos
operacionais por escrito e manter registros escritos de todas as suas reuniões. Os
pesquisadores clínicos não devem ser incluídos como membros do CIMD do
protocolo do qual são parte como pesquisadores ou qualquer outro protocolo
como mesmo produto. Os funcionários dos patrocinadores não podem atuar
como membros; podem apenas auxiliar nas atividades do CIMD.
6.5.3
Quando utilizar manuseio de dados eletrônicos da pesquisa, e/ou sistemas
remotos de dados eletrônicos, o patrocinador deve:
a)
Garantir e documentar que o(s) sistema(s) de processamento de
dados eletrônicos está em conformidade com as exigências
estabelecidas do patrocinador quanto à integridade, precisão,
confiabilidade e desempenho consistente pretendido (por
exemplo, validação).
b)
Manter POPs para usar esses sistemas.
c)
Garantir que os sistemas são planejados para permitir mudanças
nos dados, de tal forma que tais mudanças nos dados sejam
documentadas e que não haja eliminação de dados registrados
(por exemplo, manter registros de auditoria, registros de dados,
registros de edição).
d)
Manter um sistema de segurança que evite o acesso não
autorizado aos dados.
e)
Manter uma lista de pessoas autorizadas a fazer alterações nos
dados.
f)
Manter um registro adequado dos dados.
g)
Salvaguardar o cegamento, se houver (por exemplo, manter o
cegamento durante a entrada e o processamento dos dados).
6.5.4
Se os dados forem modificados durante o processamento, deve ser sempre
possível comparar os dados e observações originais com os dados processados.
6.5.5
O patrocinador deve usar um código de identificação não ambíguo do sujeito,
que permita a identificação de todos os dados relatados para cada sujeito.
6.5.6
O patrocinador, ou outros proprietários dos dados, devem reter todos os
documentos essenciais específicos do patrocinador pertinentes à pesquisa. (Ver
seção “Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico”); em
conformidade com as exigências regulatórias aplicáveis do país em que o
produto é aprovado, e/ou onde o patrocinador pretende solicitar aprovação.
6.5.7
Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clínico de um produto de
pesquisa (isto é, para qualquer ou todas as indicações, vias de administração ou
formas de dosagem), o patrocinador deve manter todos os documentos
essenciais específicos do patrocinador por ao menos dois anos após a
descontinuação formal ou em conformidade com as exigências regulatórias
aplicáveis.
6.5.8
Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clínico de um produto de
pesquisa, o patrocinador deve notificar todos os pesquisadores/instituições e
todas as autoridades regulatórias apropriadas.
6.5.9
Qualquer transferência de propriedade dos dados deve ser relatada às
autoridades adequadas, conforme consta nas exigências regulatórias aplicáveis.
6.5.10 Os documentos essenciais específicos do patrocinador devem ser retidos até ao
menos dois anos após a última aprovação de uma solicitação de comercialização
em uma região do ICH, e até que não haja solicitações de comercialização
pendentes ou contempladas em uma região do ICH, ou que ao menos dois anos
tenham passado desde a descontinuação formal do desenvolvimento clínico do
produto da pesquisa. Esses documentos devem ser retidos por um período maior,
contudo, se disposto nas exigências regulatórias aplicáveis ou se necessário por
parte do patrocinador.
6.5.11 O patrocinador deve informar o pesquisador/instituição por escrito sobre a
necessidade de retenção de registros e deve notificar o pesquisador/instituição
por escrito quando os registros relativos à pesquisa não forem mais necessários.
6.6
Seleção de Pesquisador
6.6.1
O patrocinador é responsável por selecionar o pesquisador/instituição. Cada
pesquisador deve ser qualificado por meio de treinamento e experiência e deve
ter recursos adequados para conduzir apropriadamente o ensaio clínico para o
qual o pesquisador for selecionado. Se um comitê de coordenação e/ou comitê
de pesquisadores tiverem de ser utilizados em ensaios clínicos multicêntricos,
sua organização e/ou seleção é responsabilidade do patrocinador.
6.6.2
É responsabilidade do patrocinador estabelecer a adequação do pesquisador, da
equipe e do local antes, no início e durante a pesquisa. Todo o pessoal do local
que estiver envolvido no ensaio clínico deve se envolver nas atividades de
informação/treinamento e na reunião de início do estudo.
6.6.3
Antes de entrar em acordo com um pesquisador/instituição para conduzir um
ensaio clínico, o patrocinador deve fornecer ao pesquisador/instituição o
protocolo e a Brochura do Pesquisador/Investigador atualizada, bem como deve
dar tempo suficiente para o pesquisador/instituição rever o protocolo e as
informações fornecidas.
6.6.4
O patrocinador deve obter concordância por parte do pesquisador/instituição:
a)
Para conduzir o ensaio clínico em cumprimento das BPC, com as
exigências regulatórias aplicáveis, e com o protocolo acordado pelo
patrocinador e com aprovação/opinião favorável do CEI/CIR;
b)
Para cumprir os procedimentos de registro/relato de dados;
c)
Para permitir monitoramento, auditoria e inspeção; e
d)
Para reter os documentos essenciais que devem estar nos arquivos do
pesquisador/instituição até que o patrocinador informe o
pesquisador/instituição que esses documentos não são mais necessários.
O patrocinador e o pesquisador/instituição devem assinar o protocolo, ou
um documento alternativo, para confirmar tal acordo.
6.7
Alocação de Deveres e Funções
6.7.1
Antes de iniciar uma pesquisa clínica o patrocinador deve definir, estabelecer e
alocar todos os deveres e as funções relativas a esta pesquisa.
6.8
Compensação a Sujeitos e Pesquisadores
6.8.1
Se disposto nas exigências regulatórias aplicáveis, o patrocinador deve prover
um seguro ou indenizar (cobertura legal e financeira) o pesquisador/instituição
contra reivindicações que surgem em relação à pesquisa, exceto as
reivindicações oriundas de más práticas e/ou negligência.
6.8.2
As políticas e os procedimentos do patrocinador devem abranger os custos do
tratamento dos sujeitos da pesquisa no caso de danos relativos ao estudo, em
consonância com as exigências regulatórias aplicáveis. Quando os sujeitos da
pesquisa recebem compensação, o método e a forma de compensação devem
cumprir as exigências regulatórias aplicáveis.
6.9
Financiamento
6.9.1
Os aspectos financeiros da pesquisa clínica devem ser documentados em um
acordo entre o patrocinador e o pesquisador/instituição. Quaisquer acordos entre
o patrocinador e o pesquisador ou com qualquer outra pessoa envolvida no
ensaio clínico deve ser por escrito, como parte do protocolo ou por meio de um
acordo separado.
6.10
Notificação/Submissão a Autoridades Regulatórias
6.10.1 Antes de iniciar o(s) ensaio(s) clínico(s), o patrocinador (ou o patrocinador e o
pesquisador, se disposto nas exigências regulatórias aplicáveis) deve submeter
qual(is)quer solicitação exigida à autoridade apropriada para revisão, aceitação
e/ou permissão (conforme disposto nas exigências regulatórias aplicáveis) para
iniciar a(s) pesquisa(s). Qualquer notificação/submissão deve ser datada e conter
informações suficientes para identificar o protocolo.
6.11
Confirmação de Revisão por parte do CEI/CIR
6.11.1 O patrocinador deve obter com o pesquisador/instituição:
(a)
O nome e o endereço do CEI/CIR do pesquisador/instituição;
(b)
Uma declaração obtida com o CEI/CIR que a instituição é
organizada e funciona em consonância com as BPC e as leis e
regulamentos aplicáveis;
(c)
Aprovação/opinião favorável documentada do CEI/CIR, uma
cópia atual do protocolo, formulário(s) de consentimento
informado por escrito e quaisquer outras informações escritas a
serem fornecidas aos sujeitos, procedimentos de recrutamento de
sujeitos e documentos relativos a pagamentos e compensação
disponíveis aos sujeitos, bem como quaisquer outros documentos
que o CEI/CIR pode ter solicitado.
6.11.2 Se o CEI/CIR condicionar sua aprovação/opinião favorável sobre as mudanças
em qualquer aspecto da pesquisa, tais como alterações ao protocolo, formulário
de consentimento informado por escrito e quaisquer outras informações escritas
a serem fornecidas aos sujeitos, e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve
obter com o pesquisador/instituição uma cópia das alterações feitas e a data em
que foi dada a aprovação/opinião favorável do CEI/CIR. É necessário obter a
opinião favorável da autoridade regulatória local, caso exigido pelos
regulamentos locais.
6.11.3 O patrocinador deve obter com o pesquisador/instituição a documentação e as
datas de quaisquer reavaliações do CEI/CIR com opinião favorável, bem como
quaisquer retiradas ou suspensões de aprovação/opinião favorável.
6.12
Informações sobre Produto(s) da Pesquisa
6.12.1 Ao planejar os ensaios, o patrocinador deve assegurar que dados suficientes
sobre segurança e eficácia de estudos não clínicos e/ou clínicos estejam
disponíveis para apoiar a exposição humana pela via, nas dosagens, pela duração
e na população a ser estudada.
6.12.2 O patrocinador deve atualizar a Brochura do Pesquisador/Investigador à medida
que novas informações se tornarem disponíveis.
6.13
Fabricação, Embalagem, Rotulagem e Codificação de Produto(s) de
Pesquisa
6.13.1 O patrocinador deve assegurar que o(s) produto(s) da pesquisa (incluindo
comparador(es) ativo(s) e placebo, se aplicável) é caracterizado como
apropriado ao estágio de desenvolvimento do(s) produto(s), é fabricado de
acordo com qualquer BPF aplicáveis e é codificado e rotulado de forma que
proteja o cegamento, se aplicável. Além disso, a rotulagem deve cumprir as
exigências regulatórias aplicáveis.
6.13.2 O patrocinador deve determinar, para o(s) produto(s) da pesquisa, temperaturas
aceitáveis de armazenamento, condições de armazenagem (por exemplo,
proteção da luz), períodos de armazenagem, fluidos e procedimentos de
reconstituição e aparelhos para infusão do produto, se houver. O patrocinador
deve informar todas as partes envolvidas (por exemplo, monitores,
pesquisadores, farmacêuticos, gerentes de armazenagem) sobre essas
determinações.
6.13.3 O(s) produto(s) da pesquisa deve(m) ser embalados para evitar contaminação e
deterioração inaceitável durante o transporte e a armazenagem.
6.13.4 Em estudos cegos, o sistema de codificação para o(s) produto(s) da pesquisa
deve incluir um mecanismo que permita a rápida identificação do(s) produto(s)
no caso de uma emergência médica, mas que não permita quebras indetectáveis
do cegamento.
6.13.5 Caso sejam feitas alterações significativas na formulação do produto da pesquisa
ou do comparador durante o desenvolvimento clínico, os resultados de quaisquer
estudos adicionais do(s) produto(s) formulado(s) (por exemplo, estabilidade,
taxa de dissolução, biodisponibilidade) necessários para avaliar se tais alterações
alterariam significativamente o perfil farmacocinético do produto devem estar
disponíveis antes do uso da nova formulação em ensaios clínicos.
6.14
Fornecimento e Manuseio de Produto(s) da Pesquisa
6.14.1 O patrocinador é responsável pelo fornecimento do(s) produto(s) da pesquisa ao
pesquisador/instituição durante o ensaio clínico e deve, dentro da estrutura
regulatória aplicável, fornecer os produtos da pesquisa aos sujeitos após a
participação do sujeito no estudo, caso a interrupção possa causar danos à saúde
do sujeito.
6.14.2 O patrocinador não deve fornecer o(s) produto(s) da pesquisa a um
pesquisador/instituição até que o patrocinador obtenha toda a documentação
exigida (por exemplo, aprovação/opinião favorável do CEI/CIR e autoridades
regulatórias).
6.14.3 O patrocinador deve assegurar-se de que os procedimentos escritos incluem
instruções que o pesquisador/instituição deve seguir para o manuseio e a
armazenagem do(s) produto(s) da pesquisa para o estudo e sua documentação.
6.14.4 Os procedimentos devem abordar recebimento, manuseio, armazenagem,
dispensação, recolhimento de produto não utilizado pelos sujeitos e devolução
de produto(s) de pesquisa não utilizado ao patrocinador (ou disposição
alternativa, caso autorizado pelo patrocinador e em conformidade com as
exigências regulatórias aplicáveis), tudo de forma adequada e segura.
6.14.5 O patrocinador deve:
(a)
Garantir a entrega oportuna de produto(s) de pesquisa ao(s)
pesquisador(es);
(b)
Manter registros que documentem o envio, recebimento, disposição,
devolução e destruição do(s) produto(s) da pesquisa. (Ver Seção
“Documentos Essencial para a Condução de um Ensaio Clínico”);
(c)
Manter um sistema para recolher produtos de pesquisa e documentar esse
recolhimento (por exemplo, para recolhimento de produtos com defeito,
nova reivindicação após a conclusão da pesquisa, reivindicação de
produtos vencidos);
(d)
Manter um sistema para a disposição de produto(s) de pesquisa não
utilizado e para a documentação de tal disposição.
6.14.6 O patrocinador deve:
(a)
Tomar medidas para assegurar que os produtos da pesquisa são estáveis
durante o período de uso;
(b)
Manter quantidades suficientes do produto da pesquisa usado nos ensaios
para confirmar as especificações, caso seja necessário, e manter registros
de análises e características de amostras de lotes. À medida que a
estabilidade permitir, as amostras devem ser retidas até a conclusão das
análises dos dados do estudo ou conforme disposto nas exigências
regulatórias aplicáveis, o que representar o período de retenção mais
longo.
6.15
Acesso aos Registros
6.15.1 O patrocinador deve assegurar-se de que está especificado no protocolo ou outro
acordo por escrito que o pesquisador/instituição dá acesso direto aos
dados/documentos fonte para o monitoramento, as auditorias, a revisão do
CEI/CIR e a inspeção regulatória relativos à pesquisa.
6.15.2 O patrocinador deve verificar que cada sujeito consentiu, por escrito, o acesso
direto a seu histórico médico original para monitoramento, auditoria, revisão do
CEI/CIR e inspeção regulatória relativos à pesquisa.
6.16
Informações sobre Segurança
6.16.1 O patrocinador é responsável pela avaliação contínua da segurança do(s)
produto(s) da pesquisa
6.16.2 O patrocinador deve notificar prontamente todos os pesquisadores/instituições
envolvidos e as autoridades regulatórias sobre descobertas que podem afetar de
forma negativa a segurança dos sujeitos, causem impacto à condução da
pesquisa, ou alterem a aprovação/opinião favorável do CEI/CIR para continuar o
estudo.
6.17
Relatos de Reações Adversas a Medicamentos (RAM)
6.17.1 O patrocinador deve expedir o relato a todos os pesquisadores/instituições
envolvidos, ao CEI/CIR, quando exigido, bem como às autoridades regulatórias
sobre todas as reações adversas a medicamentos, tanto graves quanto
inesperadas.
6.17.2 Tais relatos expedidos devem cumprir as exigências regulatórias aplicáveis.
6.17.3 O patrocinador deve submeter às autoridades regulatórias todas as atualizações
de segurança e relatórios periódicos, conforme disposto nas exigências
regulatórias aplicáveis.
6.18
Monitoramento
6.18.1 Objetivo
Os objetivos do monitoramento do estudo é verificar que:
(a)
Os direitos e o bem-estar dos sujeitos da pesquisa são protegidos;
(b)
Os dados relatados da pesquisa são precisos, completos e verificáveis a partir
dos documentos fonte;
(c)
A condução do estudo está em conformidade com o protocolo/emendas
atualmente aprovados, com as BPC e com as exigências regulatórias
aplicáveis.
6.18.2 Seleção e Qualificações dos Monitores
(a)
Os monitores devem ser indicados pelo patrocinador.
(b)
Os monitores devem ser treinados apropriadamente, e devem ter o
conhecimento científico e/ou clínico necessário para monitorar o estudo
adequadamente. As qualificações de um monitor devem ser documentadas.
(c)
Os monitores devem se familiarizar com os produtos da pesquisa, o
protocolo, o formulário de consentimento informado e com quaisquer outras
informações fornecidas aos sujeitos; também com os POPs e as BPC do
patrocinador, bem como as exigências regulatórias aplicáveis.
6.18.3 Alcance e Natureza do Monitoramento
(a)
O patrocinador
adequadamente;
deve
garantir
que
os
estudos
são
monitorados
(b)
O patrocinador deve determinar o alcance e a natureza apropriados do
monitoramento. A determinação do alcance e da natureza do monitoramento
deve ter base em considerações como: objetivo, propósito, planejamento,
complexidade, cegamento, tamanho e desfechos do estudo.
(c)
Um plano escrito de monitoramento deve estar disponível.
6.18.4 Responsabilidades do Monitor
O(s) monitor(es), em consonância com as exigências do patrocinador, deve(m) garantir
que a pesquisa é conduzida e documentada adequadamente por meio da realização das
seguintes atividades, quando relevantes e necessárias ao estudo e ao seu local:
(a)
Atuação como principal linha de comunicação entre o patrocinador e o
pesquisador;
(b)
Verificação que o pesquisador possui qualificações e recursos adequados e
estes permanecem adequados durante todo o período do estudo, e que a
equipe e as instalações, incluindo laboratórios e equipamentos, são
adequados para a condução segura e apropriada do estudo e que permanecem
adequadas durante todo o período do estudo;
(c)
Verificação, quanto ao(s) produto(s) de pesquisa:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
Que os períodos e as condições de armazenagem são aceitáveis, e que os
suprimentos são suficientes durante todo o estudo;
Que o(s) produto(s) da pesquisa seja(m) fornecido(s) apenas aos sujeitos
elegíveis a recebê-lo(s) e na dose especificada pelo protocolo;
Que os sujeitos recebam as instruções necessárias sobre uso, manuseio,
armazenagem e devolução apropriados do(s) produto(s) da pesquisa;
Que o recebimento, o uso e a devolução do(s) produto(s) da pesquisa nos
locais do ensaio clínico sejam controlados e documentados
adequadamente;
Que a disposição de produto(s) não utilizado(s) da pesquisa nos locais do
ensaio clínico cumpre as exigências regulatórias aplicáveis e está em
conformidade com os procedimentos autorizados do patrocinador.
(d)
Verificação que o pesquisador segue o protocolo aprovado e todas as
emendas aprovadas, se houver.
(e)
Verificação que o consentimento informado escrito foi obtido antes da
participação de cada sujeito no ensaio clínico.
(f)
Garantia
de
que
o
pesquisador
receba
a
Brochura
do
Pesquisador/Investigador atual, todos os documentos e todos os suprimentos
do ensaio clínico, necessários para a condução apropriada e para o
cumprimento das exigências regulatórias aplicáveis.
(g)
Garantia de que o pesquisador e sua equipe envolvida no ensaio clínico estão
adequadamente informados sobre o estudo.
(h)
Verificação que o pesquisador e sua equipe envolvida no ensaio clínico estão
desempenhando as funções específicas, em consonância com o protocolo e
qualquer outro acordo escrito entre o patrocinador e o
pesquisador/instituição, e não tenha delegado essas funções a pessoas não
autorizadas.
(i)
Verificação que o pesquisador está incluindo apenas sujeitos elegíveis.
(j)
Relato da taxa de recrutamento de sujeitos.
(k)
Verificação que os dados/documentos fonte e outros registros do ensaio
clínico são precisos, completos, atualizados e mantidos.
(l)
Verificação que o pesquisador fornece todos os relatos, notificações,
solicitações e submissões exigidos, e que esses documentos são precisos,
completos, oportunos, legíveis, datados e identificam o ensaio clínico.
(m)
Verificação da precisão e integridade das entradas do CRF,
dados/documentos fonte e outros registros relativos ao estudo uns com os
outros. O monitor deve verificar especificamente que:
(i)
Os dados exigidos pelo protocolo são relatados precisamente sobre os
CRFs e são consistentes com os dados/documentos fonte.
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
Quaisquer alterações de dosagem e/ou terapia são bem documentadas
para cara um dos sujeitos da pesquisa.
Eventos adversos, medicações concomitantes e doenças intercorrentes
são relatadas em conformidade com o protocolo nos CRFs.
Visitas que os sujeitos não fazem, testes que não são conduzidos e
exames que não são realizados são relatados claramente nos CRFs.
Todas as retiradas e as desistências dos sujeitos envolvidos na pesquisa
são relatadas e explicadas nos CRFs.
(n)
Informação ao pesquisador sobre qualquer erro, omissão ou ilegibilidade de
entrada no CRF. O monitor deve garantir que as correções, os acréscimos ou
as eliminações são feitos, datados, explicados (se necessário) e rubricados
pelo pesquisador ou por um membro da equipe do pesquisador envolvida no
ensaio clínico, que seja autorizada a rubricar as alterações no CRF para o
pesquisador. Essa autorização deve ser documentada.
(o)
Determinação se todos os eventos adversos (EAs) são relatados
apropriadamente dentro dos períodos de tempo exigidos pelas BPC, pelo
protocolo, pelo CEI/CIR, pelo patrocinador e pelas exigências regulatórias
aplicáveis.
(p)
Determinação se o pesquisador está mantendo os documentos essenciais.
(Ver seção “Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio
Clínico”).
(q)
Comunicação de desvios do protocolo, POPs, BPC e exigências regulatórias
aplicáveis ao pesquisador e a tomada de ações adequadas para evitar a
recorrência dos desvios detectados.
6.18.5 Procedimentos de Monitoramento
O(s) monitor(es) deve(m) seguir os POPs escritos estabelecidos pelo patrocinador, bem
como os procedimentos especificados pelo patrocinador para monitorar um ensaio
clínico em particular.
6.18.6 Relato de Monitoramento
(a)
O monitor deve submeter um relatório escrito ao patrocinador após cada
visita ao local do ensaio clínico, ou após cada comunicado relativo à
pesquisa.
(b)
Os relatórios devem incluir data, local, nome do monitor e nome do
pesquisador ou outro indivíduo contatado.
(c)
Os relatórios devem incluir um resumo do que o monitor revisou e as
declarações do monitor quanto às descobertas/fatos, desvios e deficiências
significativos, conclusões, ações tomadas ou a serem tomadas, e/ou ações
recomendadas para assegurar o cumprimento das normas.
(d)
6.19
A revisão e o acompanhamento do relatório de monitoramento por parte do
patrocinador devem ser documentados pelo representante designado do
patrocinador.
Auditoria
Se ou quando os patrocinadores realizarem auditorias, como parte da implementação de
garantia de qualidade, deve ser considerado:
6.19.1 Objetivo
O objetivo da auditoria de um patrocinador, a qual é independente e separada do
monitoramento de rotina ou das funções de controle de qualidade, devem ser avaliados a
condução da pesquisa clínica e o cumprimento do protocolo, POPs, BPC e exigências
regulatórias aplicáveis.
6.19.2 Seleção e Qualificação de Auditores
(a)
O patrocinador deve nomear indivíduos independentes do ensaio
clínico/sistema(s) de coleta de dados para conduzir as auditorias.
(b)
O patrocinador deve garantir que os auditores são qualificados por meio de
treinamento e experiência para conduzir as auditorias de forma apropriada.
As qualificações do auditor devem ser documentadas.
6.19.3 Procedimentos de Auditoria
(a)
O patrocinador deve garantir que a auditoria de ensaios/sistemas clínicos é
conduzida em conformidade com os procedimentos escritos do patrocinador
sobre o objeto da auditoria, como será feita, sua freqüência, e a forma e o
conteúdo dos relatórios das auditorias
(b)
O plano e os procedimentos de auditoria de um patrocinador para a auditoria
de uma pesquisa clínica devem ser orientados pela importância do estudo às
submissões às autoridades regulatórias, o número de sujeitos, o tipo e a
complexidade do estudo, o nível dos riscos que os sujeitos da pesquisa
correm e quaisquer problemas identificados;
(c)
As observações e as descobertas do(s) auditor(es) devem ser documentadas;
(d)
Para preservar a independência e o valor da função de auditoria, as
autoridades regulatórias não devem solicitar os relatórios de auditoria como
rotina. As autoridades regulatórias podem buscar o acesso a um relatório de
auditoria caso a caso, quando houver evidência de não cumprimento grave
do BPC, ou durante processos jurídicos;
(e)
Quando exigidos pela legislação ou regulamentos aplicáveis, o patrocinador
deve fornecer um certificado de auditoria.
6.20
Descumprimento
6.20.1 O descumprimento do protocolo, POPs, BPC e/ou exigências regulatórias
aplicáveis por parte de um pesquisador/instituição, ou por membro(s) da equipe
do patrocinador, deve levar a uma pronta ação por parte do patrocinador para
garantir o cumprimento.
6.20.2 Se o monitoramento e/ou a auditoria identificar descumprimento grave e/ou
persistente por parte de um pesquisador/instituição, o patrocinador deve encerrar
a participação do pesquisador/instituição na pesquisa. O patrocinador deve
notificar prontamente as autoridades regulatórias.
6.21
Término Prematuro ou Suspensão de um Ensaio Clínico
6.21.1 Se um ensaio clínico for encerrado prematuramente ou suspenso, o patrocinador
deve informar prontamente o pesquisador/instituição e as autoridades
regulatórias sobre o término ou suspensão, bem como os motivos para o término
ou suspensão. O CEI/CIR também deve ser informado prontamente e receber os
motivos para o término ou suspensão por parte do patrocinador ou do
pesquisador/instituição, conforme especificado pelas exigências regulatórias
aplicáveis.
6.22
Ensaio Clínico/Relatos do Estudo
6.22.1 Se o ensaio clínico for concluído ou encerrado prematuramente, o patrocinador
deve garantir que os relatórios da pesquisa clínica são preparados e fornecidos à
agência regulatória, conforme disposto nas exigências regulatórias aplicáveis. O
patrocinador também deve garantir que os relatórios da pesquisa clínica nas
solicitações de comercialização cumprem as exigências regulatórias aplicáveis.
6.23
Ensaios Clínicos Multicêntricos
6.23.1 Para ensaios clínicos multicêntricos, o patrocinador deve garantir que:
(a) Todos os pesquisadores conduzem o estudo em estrito cumprimento do
protocolo acordado pelo patrocinador e, se necessário, pelas autoridades
regulatórias, bem como recebem aprovação/opinião favorável do
CEI/CIR.
(b) Os CRFs são designados para capturar os dados exigidos em todos os
locais de ensaios clínicos multicêntricos. Para os pesquisadores que
estão coletando dados adicionais, os CRFs complementares também
devem ser fornecidos.
(c) As responsabilidades do pesquisador coordenador e dos outros
pesquisadores participantes são documentadas antes do início do ensaio
clínico.
(d) Todos os pesquisadores recebem instruções sobre seguir o protocolo,
sobre cumprir um conjunto uniforme de padrões para a avaliação das
descobertas clínicas e laboratoriais e sobre concluir os CRFs.
(e) A comunicação entre os pesquisadores é facilitada.
Capítulo 7
PROGRAMAS DE MONITORAMENTO DE CUMPRIMENTO DAS BPC POR
AUTORIDADES REGULATÓRIAS (AR)
7.1
Objetivo do Programa:
A meta do programa é monitorar o cumprimento das BPC por meio de inspeções a todas
as partes envolvidas no ensaio clínico.
7.2
Propósito do Programa Nacional de Cumprimento das BPC
O programa de Monitoramento do Cumprimento das BPC pretende verificar se os
estudos clínicos têm sido conduzidos em consonância com os padrões aceitáveis de
BPC, conforme necessário, para assegurar a qualidade e a integridade dos dados do
estudo e a proteção dos direitos e bem-estar dos sujeitos de pesquisa. As autoridades
regulatórias devem publicar os detalhes de seu Programa (Nacional) de Cumprimento
das BPC. Tais informações devem:
(a)
definir o escopo e a extensão do Programa
O Programa (Nacional) de Cumprimento das BPC pode cobrir apenas uma gama
limitada de produtos, por exemplo, produtos farmacêuticos, biológicos etc., ou podem
incluir todos os ensaios clínicos de equipamentos médicos, aditivos alimentares e
produtos veterinários1. O Escopo do monitoramento de cumprimento deve ser definido,
tanto com respeito às categorias de produtos abrangidos quanto às partes sujeitas a
inspeção, por exemplo, CIRs/CEIs, Patrocinadores, Organizações de Pesquisa
Contratadas, pesquisadores clínicos.
(b)
definir a autoridade de Inspetores para entrar nos locais de ensaios clínicos e
seu acesso direto a dados administrados pelos locais dos estudos
Embora os Inspetores não normalmente queiram entrar nos locais dos ensaios clínicos
contra a vontade da administração do local, podem surgir circunstâncias em que a
entrada no local e o acesso aos dados são essenciais para proteger a saúde pública. Os
poderes disponíveis à Autoridade (Nacional) de Monitoramento das BPC nesses casos
devem ser definidos.
1
Este documento refere-se a estudos de produtos farmacêuticos.
(c)
BPC
descrever os procedimentos de Inspeção para verificação do cumprimento das
(d)
descrever ações que possam ser tomadas como acompanhamento de Inspeções
de BPC
Quando uma Inspeção de BPC for concluída, o Inspetor deve preparar um relatório
escrito sobre as descobertas. Os países membros devem tomar medidas em que se
encontram desvios dos Princípios das BPC durante uma Inspeção de BPC. As medidas
apropriadas devem ser descritas em documentos da Autoridade (Nacional) de
Monitoramento das BPC. Quando são encontrados sérios desvios, a medida tomada
pelas Autoridades (Nacionais) de Monitoramento das BPC dependerá das circunstâncias
em particular de cada caso e das cláusulas legais ou administrativas sob as quais o
Monitoramento do Cumprimento das BPC foi estabelecido em seus países. Exemplos de
medidas que podem ser tomadas incluem os seguintes fatores, mas não são limitadas a
eles:
(d)
•
Publicação de uma declaração, dando detalhes das inadequações ou faltas
encontradas, que podem afetar os direitos ou o bem-estar de sujeitos ou a
validade de estudos conduzidos no local do ensaio clínico;
•
Publicação de uma recomendação que um estudo seja rejeitado;
•
Suspensão de um ensaio clínico;
•
Restrição ou desqualificação de um pesquisador clínico, sanções contra
um CEI/CIR e um patrocinador;
•
Ação por meio de tribunais, quando garantida pelas circunstâncias e
quando os procedimentos legais/administrativos permitirem;
•
Problemas ou diferenças de opinião, entre Inspetores e partes
inspecionadas, serão normalmente resolvidos durante uma Inspeção. No
entanto, pode nem sempre ser possível se chegar a um acordo. Um
procedimento deve existir por meio do qual uma parte inspecionada pode
fazer representações relativas ao resultado de uma Inspeção para o
Monitoramento de Cumprimento das BPC e/ou relativas à medida que a
Autoridade de Monitoramento das BPC propõe tomar dali em diante;
Garantir a privacidade
Tomar providências para a manutenção da privacidade, não apenas por parte dos
Inspetores, mas também por qualquer outra pessoa que tenha acesso a informações
confidenciais como resultado de atividades de Monitoramento do Cumprimento das
BPC; garantir que, a menos que todas as informações confidenciais e comercialmente
delicadas tenham sido cortadas, os relatórios de Inspeções de BPC e Auditorias de
Estudos sejam disponibilizados apenas às Autoridades Regulatórias e, quando
apropriado, aos locais dos ensaios clínicos inspecionados ou envolvidos com as
Auditorias do Estudo e/ou aos patrocinadores do estudo.
7.3
Organização/Administração
7.3.1
Um Programa (Nacional) de Cumprimento das BPC deve ser responsabilidade
de um órgão apropriadamente constituído, identificável legalmente, com uma
equipe adequada e trabalhando dentro de uma estrutura administrativa definida.
Recomenda-se que esse programa esteja sob a responsabilidade da Autoridade
Regulatória de Medicamentos existente.
7.3.2
Os países devem:
•
Garantir que a Autoridade (Nacional) de Monitoramento de BPC é
diretamente responsável por um número adequado de inspetores, que
possuem o conhecimento técnico/científico necessário;
•
Publicar documentos relativos à adoção de Princípios de BPC em seus
territórios;
•
Publicar documentos que fornecem detalhe do Programa (Nacional) de
Cumprimento das BPC, incluindo informações sobre a estrutura legal ou
administrativa dentro da qual o programa funciona bem como referências a
legislação, regulamentos, procedimentos, manuais de inspeção, notas de
orientação etc. que tratam do assunto; e
•
Manter registros de inspeções de BPC e de estudos auditados, tanto para
inspeções nacionais como internacionais.
7.4
Pessoal e Treinamento
7.4.1
As Autoridades (Nacionais) de Monitoramento de BPC devem:
7.4.2
•
Assegurar que esteja disponível um número adequado de Inspetores;
•
Assegurar que os Inspetores sejam adequadamente qualificados e treinados.
Os Inspetores devem ter qualificações e experiência prática no campo das
disciplinas científicas e regulatórias relevantes às Boas Práticas Clínicas. As
Autoridades de Monitoramento das BPC devem:
•
Assegurar que sejam tomadas providências para o treinamento apropriado
dos Inspetores de BPC, considerando suas qualificações e experiências
individuais;
•
Assegurar que a equipe de inspeção, incluindo especialistas contratados, não
tenha interesse financeiro ou de outra natureza nos locais da pesquisa clínica
ou nos produtos e estudos inspecionados, ou nas empresas que patrocinam
tais estudos;
•
7.4.3
Fornecer um meio adequado de identificação aos Inspetores (por exemplo,
um cartão de identidade).
Os inspetores podem estar:
•
Na equipe permanente da Autoridade (Nacional) de Monitoramento das
BPC;
•
Na equipe permanente de um órgão separado da Autoridade (Nacional) de
Monitoramento das BPC; ou
•
Empregados sob contrato, ou de outra forma, pela Autoridade (Nacional) de
Monitoramento das BPC para realizar Inspeções.
Nos dois últimos casos, a Autoridade (Nacional) de Monitoramento das BPC deve ter a
responsabilidade definitiva pela determinação do Status de Cumprimento das BPC e
pela qualidade/aceitabilidade de um estudo inspecionado, bem como por tomar qualquer
medida, que possa ser necessária, com base nos resultados de inspeções.
Capítulo 8
PROTOCOLO CLÍNICO
O ensaio clínico seguirá um protocolo escrito e assinado pelo pesquisador e pelo
patrocinador. Toda alteração que for exigida subseqüentemente deve ser também
acordada e assinada pelas partes e anexada ao protocolo como emenda.
Como regra geral, o protocolo de um ensaio clínico deve incluir os seguintes pontos:
8.1
Informações Gerais
a) Título, número de identificação e data do protocolo; qualquer emenda também
deve ter número e data;
b) Fase da pesquisa;
c) Nomes e endereços tanto do patrocinador como do monitor;
d) Nome e título da pessoa autorizada pelo patrocinador a assinar o protocolo e as
emendas;
e) Nome, título, endereço e número de telefone dos especialistas médicos ou
dentistas do patrocinador da pesquisa;
f) Nome e currículo do pesquisador responsável pela condução do estudo, bem
como endereço e número de telefone do local (centro) do ensaio clínico;
g) Nome e currículo, endereço e número de telefone do médico ou dentista
qualificado responsável pelas decisões médicas ou dentárias relativas ao centro
de ensaio clínico (se não forem o próprio pesquisador);
h) Nome e endereço do laboratório clínico e outros departamentos e/ou instituições
médicos e/ou técnicos envolvidos no ensaio clínico;
i) Resumo do protocolo.
8.2
Histórico
a. Nome e descrição do produto da pesquisa;
b. Linha de raciocínio do estudo (Racional do estudo);
c. Resumos das descobertas de estudos não clínicos que têm significância clínica
potencial, bem como dos estudos clínicos relevantes à pesquisa atual;
d. Resumo dos riscos potenciais e benefícios conhecidos, se houver, para sujeitos
da pesquisa;
e. Descrição e justificativa da via de administração, dosagem e períodos de
tratamento;
f. Declaração de que o ensaio clínico será realizado em conformidade com o
protocolo, com as boas práticas clínicas (BPC) e com as exigências regulatórias
pertinentes;
g. Descrição da população a ser estudada;
h. Referências a literatura e dados relevantes ao estudo e que forneçam
informações de base sobre o assunto.
8.3
Objetivos do Ensaio Clínico
Descrição detalhada dos objetivos e do propósito do ensaio clínico e das hipóteses,
quando apropriado.
8.4
Planejamento do Ensaio Clínico
8.4.1
A integridade científica do ensaio clínico e a credibilidade dos dados obtidos
nele dependem substancialmente do seu planejamento. A descrição do
planejamento deve incluir:
a)
Uma descrição das variáveis primárias (e secundárias, se houver) que
serão medidas durante o ensaio clínico;
b)
Uma descrição do tipo/planejamento do ensaio clínico a ser
conduzido (por exemplo, duplo-cego, controlado por placebo,
paralelo) e um panorama do planejamento, dos procedimentos e das
fases do estudo às quais correspondem;
c)
Uma descrição das medidas tomadas para minimizar ou evitar
tendências, incluindo:
Randomização
Cegamento
d)
Descrições do tratamento do ensaio clínico e da dosagem, forma
farmacêutica, embalagem e rotulagem do produto da pesquisa;
e)
Descrições da seqüência e duração de todos os períodos do estudo,
incluindo o acompanhamento, se houver;
f)
Uma descrição das regras ou critérios para finalizar uma parte ou
todo o ensaio clínico, ou para a retirada de um sujeito do estudo;
8.5
g)
Procedimentos de inventário dos produtos da pesquisa, incluindo o
placebo e o comparador, se houver;
h)
Procedimentos para manutenção dos códigos de randomização e para
abri-los;
i)
Identificação de qualquer dado que possa estar nos registros de dados
ou que possa ser considerado como dados originais (quando não
houver registro escrito ou eletrônico anterior dos dados).
Seleção e Retirada de Sujeitos
8.5.1 Critérios de seleção
Critérios para a seleção dos sujeitos (que incluem definição de critérios de diagnóstico).
8.5.2 Critérios para a exclusão de sujeitos
Critérios/Procedimentos para a retirada de sujeitos (isto é, término do tratamento com
um produto de pesquisa/tratamento), especificando:
•
Quando e como retirar sujeitos da pesquisa/tratamento com o produto em
investigação;
•
O tipo de dados que serão coletados com esses sujeitos e o cronograma de
coleta;
•
Se e como os sujeitos são substituídos;
•
O acompanhamento dos sujeitos que abandonam o estudo/tratamento com o
produto em investigação.
8.6
Tratamento dos Sujeitos
8.6.1
O tratamento que será administrado, incluindo os nomes de todos os produtos,
dosagens, método de administração e período de tratamento, juntamente com o
período de acompanhamento, para os sujeitos em cada braço do ensaio clínico;
8.6.2
A medicação/tratamentos permitidos (incluindo a medicação de resgate) e não
permitidos antes e/ou durante o ensaio clínico;
8.6.3
Procedimentos para o monitoramento do cumprimento/adesão por parte do
sujeito.
8.7
Avaliação
Avaliação de eficácia:
•
Especificação dos parâmetros de eficácia
•
Métodos e cronograma para avaliar, coletar e analisar os parâmetros de eficácia
Avaliação da segurança
• Avaliação da segurança
•
Especificação dos parâmetros de segurança
•
Métodos e cronograma para avaliar, coletar e analisar os parâmetros de
segurança
•
Procedimentos para registrar e comunicar eventos adversos e doenças
concomitantes, bem como para produzir relatórios sobre eles
•
Tipo e duração do acompanhamento de sujeitos após eventos adversos
8.8
Estatística
8.8.1
Descrição dos métodos de estatística a serem usados, incluindo o cronograma de
qualquer análise intermediária que tenha sido planejada.
8.8.2 Número esperado planejado de sujeitos.
Em estudos multicêntricos, o número esperado de sujeitos deve ser especificado para
cada centro em que o ensaio clínico é conduzido. O motivo da escolha do tamanho da
amostra, incluindo explicações (ou cálculos) do poder do estudo e a justificativa clínica.
8.8.3
Nível de significância que será usado.
8.8.4
Critérios para a conclusão do ensaio clínico.
8.8.5
Procedimentos para explicar dados faltando, não utilizados ou ilegítimos.
8.8.6
Procedimentos para comunicar o desvio do plano estatístico original (qualquer
desvio do plano estatístico original deve ser descrito e justificado no protocolo
e/ou no relatório final).
8.8.7
Seleção dos sujeitos que serão incluídos na análise (tais como todos os sujeitos
randomizados, todos os sujeitos tratados, todos os sujeitos que cumprem os
critérios de seleção, ou sujeitos que podem ser avaliados).
8.9
Acesso Direto aos Dados/Documentos Originais
8.9.1
O patrocinador deve especificar no protocolo ou em outro contrato escrito que a
pesquisa/instituição permitirá monitoramento, auditoria, revisão pelo comitê de
ética (CEI/CIR) e inspeções regulatórias relativas ao ensaio clínico, bem como
dar acesso direto aos documentos/dados originais.
8.10
Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade
Serão estabelecidas instruções e considerações práticas para o controle de qualidade.
8.10.1 Ética
(a)
Descrição das considerações éticas relativas ao ensaio clínico.
(b)
Considerações éticas gerais da pesquisa, pesando o equilíbrio entre os
benefícios e os riscos aos quais cada sujeito é exposto e o impacto
esperado sobre a sociedade como um todo (informações sobre a
eficácia e a segurança do medicamento estudado). Os benefícios
potenciais derivados do ensaio clínico às populações que sofrem da
doença são relacionados à gravidade da patologia estudada ou à falta
de soluções terapêuticas específicas.
(c)
Justificativa do planejamento do estudo em termos da necessidade de
conduzir um experimento científica e metodologicamente rigoroso
que justifique os riscos aos quais os sujeitos serão expostos.
(d)
Descrição das revisões e aprovações do protocolo do estudo por parte
do CEI/CIR e, se aplicável, por parte da autoridade regulatória.
(e)
Descrição das informações dadas aos sujeitos sobre as características
da pesquisa e dos procedimentos para solicitar e obter permissão dos
sujeitos para o envolvimento (consentimento informado escrito).
(f)
Especificação sobre como a privacidade das informações obtidas e a
identidade das fontes serão protegidas e quem terá acesso a esses
dados.
8.10.2 Administração de dados e manutenção de registros
(a) Os procedimentos para a entrada e administração de dados serão
explicitamente indicados.
(b) A forma dos registros da documentação, suas condições de
armazenamento e o modo de acesso a eles serão explicitamente
indicados.
8.10.3 Orçamento e seguro
O orçamento e o seguro, se não estiverem incluídos em um contrato separado.
8.10.4 Política de publicação
A política de publicação, se não estiver incluída em um contrato separado.
Capítulo 9
GLOSSÁRIO DE TERMOS2
Reação Adversa a Medicamento (RAM)
No ensaio clínico anterior à aprovação de um novo produto medicinal ou novos usos
para um produto aprovado, particularmente quando a dose terapêutica não pode ser
estabelecida, todas as respostas danosas não pretendidas a um produto medicinal
relacionadas com qualquer dose devem ser consideradas reações adversas ao
medicamento. A frase “respostas a um produto medicinal” implica que uma relação
causal entre um produto medicinal e um evento adverso é ao menos uma possibilidade
razoável – isto é, que a relação não pode ser descartada. Com respeito a produtos
medicinais no mercado: uma resposta a medicamento danosa e não pretendida e que
ocorra em doses normalmente usadas em humanos para profilaxia, diagnóstico, ou
tratamento de doenças, ou para a modificação da função fisiológica (ver as Diretrizes da
Conferência Internacional sobre Harmonização para Administração de Dados de
Segurança Clínica: Definições e Padrões de um Relatório Imediato).
Evento Adverso (EA)
Qualquer ocorrência médica adversa em um paciente ou sujeito de pesquisa clínica a
quem um produto farmacêutico foi administrado e que não necessariamente tenha uma
relação causal ao tratamento. Como resultado, um evento adverso (EA) pode ser
qualquer sinal, sintoma, ou doença desfavorável e não intencional (incluindo uma
descoberta anormal no laboratório), associada com o uso de um produto medicinal sob
investigação, quer seja relacionada a ele ou não (ver as Diretrizes da Conferência
Internacional sobre Harmonização para Administração de Dados de Segurança Clínica:
Definições e Padrões para um Relatório Expedido).
Emenda ao Protocolo
Uma descrição escrita de mudança(s) ou esclarecimento formal de um protocolo.
Aprovação (com respeito ao CEI/CIR)
A decisão afirmativa do Comitê de Ética Independente/Comissão Institucional de
Revisão (CEI/CIR) declarando que o ensaio clínico foi revisto e pode ser conduzido na
instituição dentro das diretrizes estabelecidas pelo CEI/CIR, a instituição, as boas
práticas clínicas (BPC) e as exigências regulatórias aplicáveis.
Exigência regulatória aplicável
2
Os documentos que não foram preparados pelo grupo (Guias Operacionais para os Comitês de Ética e
Estudando e Avaliando Práticas Éticas de Revisão (OMS)) foram incorporados com seus glossários
originais.
Qualquer lei ou regulamento que defina a condução de estudos clínicos de produtos sob
investigação.
Auditoria
Uma análise sistemática e independente das atividades e documentos relativos ao estudo
para determinar se as atividades avaliadas foram desempenhadas e os dados registrados,
analisados e relatados com precisão ao cumprir o protocolo, os procedimentos
operacionais padrão do patrocinador, as boas práticas clínicas (BPC) e as exigências
regulatórias aplicáveis.
Auditoria dos dados do estudo
Uma comparação dos dados fonte e registros associados com o relatório provisório ou
final para determinar se os dados fonte foram relatados com precisão, para determinar se
os ensaios clínicos foram realizados em consonância com o protocolo de estudo e as
BPC aplicáveis, para obter mais informações não fornecidas no relatório, bem como
para estabelecer se as práticas foram empregadas no desenvolvimento de dados que
prejudicariam sua validade.
Documento de auditoria
Documentação que possibilita a reconstrução de eventos.
Relatório de auditoria
A avaliação escrita do auditor com os resultados da auditoria para o patrocinador.
Cegamento (Mascaramento)
Procedimento em que se evita que uma ou mais partes do estudo saiba da participação
no tratamento. O cegamento simples geralmente é quando o(s) sujeito(s) não sabe(m) da
participação e cegamento duplo é quando o(s) sujeito(s), o(s) pesquisador(es), o(s)
monitor(es) e, em alguns casos, o analista, não sabe(m) da participação no tratamento.
Formulário de relato de caso (CRF)
Um documento impresso, ótico ou eletrônico destinado a registrar todas as informações
sobre cada sujeito do estudo que, de acordo com o protocolo, devem ser relatadas ao
patrocinador.
Auditoria certificada
Auditoria acompanhada por uma declaração do auditor confirmando que a auditoria foi
conduzida.
Ensaio Clínico
Qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de descobrir ou
confirmar os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer outro efeito
farmacodinâmico do(s) produto(s) sob investigação e/ou identificar qualquer reação
adversa ao(s) produto(s) sob investigação e/ou estudar a absorção, distribuição,
metabolismo e excreção do(s) produto(s) sob investigação para verificar sua segurança
e/ou eficácia.
Relatório de Estudo Clínico
Uma descrição escrita de um estudo de qualquer agente terapêutico, profilático ou de
diagnóstico conduzido em sujeitos humanos, no qual a descrição, as apresentações e a
análise clínicas e estatísticas são plenamente integradas em um único relatório (ver as
Diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização sobre a Estrutura e os
Conteúdos dos Relatórios de Estudos Clínicos).
Comitê de Coordenação
Um comitê que o patrocinador pode organizar para coordenar a administração de um
estudo multicêntrico.
Referência/Medicamento de Referência
Um produto comercial ou de pesquisa (por exemplo, controle de ativo) ou placebo
usado como referência em um ensaio clínico.
Sigilo
Privacidade de informações ou dados, mantida evitando revelar a outras pessoas
informações de propriedade do patrocinador ou a identidade de um sujeito, a menos que
autorizado pessoalmente.
Cumprimento (com respeito aos estudos)
Cumprimento de todas as exigências relatadas ao estudo, das exigências de boas
práticas clínicas (BPC) e das exigências regulatórias aplicáveis.
Contrato
Um acordo escrito, datado e assinado, entre duas ou mais partes que estabelece qualquer
ajuste da delegação e distribuição de tarefas e obrigações, incluindo assuntos
financeiros, se aplicável. O protocolo pode servir como base para um contrato.
Pesquisador Coordenador
Um pesquisador em um estudo multicêntrico a quem foi atribuída responsabilidade por
coordenar os pesquisadores nos diferentes centros participantes.
Organização Representativa para Pesquisa Clínica (ORPC)
Uma pessoa ou organização (comercial, acadêmica ou outra) contratada pelo
patrocinador para realizar uma ou mais das tarefas e funções do patrocinador
relacionadas ao estudo.
Acesso Direto
Autorização para examinar, analisar, confirmar e reproduzir qualquer registro e relato
significativo para a avaliação de um ensaio clínico. Qualquer das partes (por exemplo,
autoridades e auditores do patrocinador) que tiver acesso direto deve tomar todas as
precauções razoáveis dentro do que for estipulado nas exigências regulatórias
aplicáveis, de forma a manter o sigilo da identidade dos sujeitos e das informações de
propriedade do patrocinador.
Documentação
Todos os registros, em qualquer forma (incluindo, mas não limitado a formas escrita,
eletrônica, magnética e registros e scans óticos, radiografias e eletrocardiogramas) que
descrevam ou registrem os métodos, a conduta e/ou resultados de um estudo, os fatores
que afetam um estudo e as ações tomadas.
Documentos Essenciais (Fonte?)
Documentos que individual e coletivamente permitem a avaliação da condução de um
estudo e da qualidade dos dados gerais (ver Seção 8: Documentos Essenciais para a
Condução de um Estudo Clínico).
Boas Práticas Clínicas (BPC)
Um padrão para o planejamento, a condução, a realização, o monitoramento, a
auditoria, o registro, a análise e o relato de ensaios clínicos que fornece a garantia de
que os dados e os resultados relatados têm credibilidade e precisão, e que os direitos, a
integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa estão protegidos.
Situação de Cumprimento das BPC
O nível de cumprimento de uma pesquisa aos princípios de BPC, conforme avaliado
pela autoridade nacional para o monitoramento de cumprimento das BPC.
Monitoramento de Cumprimento das BPC
A inspeção periódica de qualquer das partes envolvidas na condução de um ensaio
clínico (como CIR/CEI, pesquisadores, patrocinadores) para o objetivo de confirmar o
cumprimento das BPC e os regulamentos correspondentes.
Código de Identificação do Sujeito
Um identificador único que o pesquisador designa a cada sujeito do estudo de forma a
proteger sua identidade, que é usado em vez do nome do sujeito quando o pesquisador
relata eventos adversos e/ou algum outro dado relativo ao estudo.
Testemunha Imparcial
Um indivíduo independente do estudo que não pode ser influenciado pela má fé do
pessoal envolvido no estudo, que está presente durante a obtenção do consentimento
informado, caso o sujeito ou seu representante legalmente aceito não puder ler, e que lê
o formulário de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas
fornecidas ao sujeito.
Comitê de Ética Independente (CEI)
Uma organização independente (uma junta de revisão ou um comitê institucional,
regional, nacional ou internacional), formado por profissionais médicos/científicos e
membros não científicos/não médicos, cuja responsabilidade é garantir a proteção dos
direitos, a segurança e o bem estar dos seres humanos envolvidos em um estudo, bem
como fornecer uma garantia pública daquela proteção, por meio de, entre outros meios,
a revisão e aprovação/opinião favorável do protocolo do estudo, a capacidade do(s)
pesquisador(es) e a adequação das instalações, dos métodos e dos materiais que serão
usados com a obtenção e documentação do consentimento informado dos sujeitos do
estudo. O estado legal, a composição, a função as exigências regulatórias e a operação
dos comitês de ética independentes podem diferir entre os países, mas devem
possibilitar que o comitê independente de ética aja em conformidade com as BPC,
conforme descrito neste guia.
Comitê Independente de Monitoramento de Dados (CIMD) (comissão de
monitoramento de dados e segurança, comitê de monitoramento, comitê de
monitoramento de dados)
Um comitê independente para o monitoramento de dados que o patrocinador pode
estabelecer para avaliar em intervalos regulares o progresso de um ensaio clínico, os
dados de segurança e os pontos críticos para avaliar a eficácia e para recomendar a um
patrocinador se um estudo deve ser continuado, modificado ou interrompido.
Comissão Institucional de Revisão (CIR)
Uma entidade independente formada por médicos, cientistas e membros não científicos,
cuja responsabilidade é garantir a proteção dos direitos, a segurança e o bem estar dos
seres humanos envolvidos em um estudo por meio de, entre outros, a revisão contínua e
aprovação do protocolo do estudo e emendas, bem como a documentação do
consentimento informado dos sujeitos do estudo.
Relatório Provisório de Estudo Clínico (“Análise Provisória”)
Um relatório sobre os resultados provisórios e sua avaliação com base em análises
conduzidas durante o curso de um estudo.
Consentimento Informado
Um processo por meio do qual um sujeito confirma voluntariamente seu desejo de
participar em um estudo em particular, tendo sido informado sobre todos os aspectos
relativos a ele, que sejam relevantes para a tomada de decisão sobre a participação. O
consentimento informado é documentado por meio de um formulário de consentimento
escrito assinado e datado.
Brochura do Pesquisador/Investigador
Uma compilação dos dados clínicos e não clínicos do(s) produto(s) sob investigação,
que são relevantes ao estudo desse(s) produto(s) em sujeitos humanos.
Produto sob Investigação
Uma forma de dosagem de um ingrediente ativo ou placebo sendo testado ou usado
como referência em um ensaio clínico, incluindo um produto autorizado para venda
quando for usado ou preparado (formulado ou embalado) de forma diferente do que a
aprovada, ou quando for usado para obter mais informações sobre um uso anteriormente
aprovado.
Inspeção
O ato por parte de uma autoridade regulatória de conduzir uma revisão oficial dos
documentos, das instalações, dos registros e de quaisquer outros recursos considerados
pela autoridade como relativos ao estudo clínico e que podem estar localizados no local
em que o estudo é conduzido, nas instalações do patrocinador e/ou da organização
representativa de pesquisa clínica (ORPC), ou em outros locais que a autoridade
regulatória considerar apropriados.
Instituição (médica)
Qualquer entidade, agência, ou instalação médica ou odontológica, pública ou privada,
em que são conduzidos estudos clínicos.
Pesquisador
Uma pessoa responsável pela condução de um ensaio clínico no local em que o estudo é
conduzido. Se um estudo for conduzido por um grupo de pessoas, o pesquisador é o
líder do grupo e será chamado pesquisador principal.
Pesquisador/Instituição
Expressão que significa: “O pesquisador e/ou a instituição, quando as exigências
regulatórias aplicáveis assim estipularem.”
Inspetor
Uma pessoa que conduz inspeções e estudo de auditoria em nome da autoridade
nacional para o cumprimento do monitoramento das BPC.
Representante Legalmente Aceito
Um indivíduo, representante legal ou outra entidade autorizada, de acordo com a
legislação aplicável, a aceitar em nome de um provável candidato, o envolvimento dessa
pessoa em um ensaio clínico.
Monitoramento
O ato de rever continuamente o processo de um ensaio clínico e certificar-se de que é
conduzido, registrado e relatado de acordo com o protocolo, os procedimentos
operacionais padrão (POPs), as boas práticas clínicas (BPC) e as exigências regulatórias
aplicáveis.
Relato de Monitoramento
Um relatório escrito submetido pelo monitor ao patrocinador após cada visita ao local
do estudo e/ou qualquer outra comunicação relativa ao estudo, em consonância com os
POPs do patrocinador.
Estudo Multicêntrico
Um ensaio clínico conduzido que siga um único protocolo, mas conduzido em mais de
um lugar e, conseqüentemente, por mais de um pesquisador.
Ensaio Não Clínico
Estudos biomédicos que não envolvem sujeitos humanos.
Programa Nacional de Cumprimento de BPC
O programa em particular estabelecido por um país para monitorar o cumprimento das
boas práticas clínicas dentro de seu território por meio de inspeções.
Autoridades Nacionais de Monitoramento de BPC
Um órgão estabelecido em um país, encarregado de monitorar o cumprimento de boas
práticas clínicas dentro de seu território e de desempenhar outras funções relativas a
boas práticas clínicas, conforme determinado em âmbito nacional.
Opinião (com respeito ao comitê de ética independente)
A determinação e/ou recomendação fornecida por um comitê de ética independente
(CEI).
Registro médico original
Ver “Documento Fonte”.
Protocolo
Documento que descreve o(s) objeto(s), o planejamento, a metodologia, as
considerações estatísticas e a organização de um estudo. O protocolo também
geralmente fornece o histórico e os fundamentos para o estudo, mas esses devem ser
fornecidos em outros documentos mencionados no protocolo. Nas diretrizes para as
BPC, o termo “protocolo” refere-se ao protocolo original e às emendas ao protocolo.
Garantia da Qualidade (GQ)
Todas as ações sistemáticas planejadas estabelecidas para garantir que o estudo está
sendo conduzido e que os dados são gerados, documentados (registrados) e relatados em
consonância com as boas práticas clínicas (BPC) e as exigências regulatórias aplicáveis.
Controle de Qualidade (CQ)
As técnicas e atividades operacionais desempenhadas dentro do sistema de garantia de
qualidade para confirmar que as exigências de qualidade das atividades relativas ao
estudo foram cumpridas.
Autoridades Regulatórias
Autoridades responsáveis pela regulação de medicamentos. Podem ser agências com
poder de regular. Nas diretrizes de boas práticas clínicas da Conferência Internacional
sobre Harmonização, o termo “autoridade regulatória” é usado para designar as
autoridades que revisam os dados clínicos submetidos e as que conduzem inspeções.
Tais organizações são às vezes chamadas de autoridades responsáveis.
Randomização
O processo de organizar os sujeitos em um estudo em grupos de tratamento ou controle
aleatoriamente para reduzir viés.
Dados fonte
Documentos, dados e registros originais (por exemplo, registros hospitalares, arquivos
clínicos, notas de laboratório, memorandos, diários dos sujeitos ou checklists de
avaliação, registros de entrega da farmácia, dados registrados de instrumentos
automatizados, cópias ou transcrições certificadas após autenticação, microfichas,
negativos fotográficos, meios magnéticos ou de microfilmes, radiografias, arquivos
sobre os sujeitos e registros mantidos na farmácia, nos laboratórios e nos departamentos
médicos técnicos envolvidos no estudo clínico).
Evento Adverso Grave (EAG) ou Reação Adversa Grave a Medicamento (RAM
grave)
Qualquer ocorrência desfavorável que, a qualquer dosagem:
a) resulte em morte,
b) ameace a vida, exija ou estenda a hospitalização do paciente,
c) envolva hospitalização que resulte em incapacidade persistente ou significativa,
ou seja um defeito ou anomalia no nascimento.
Patrocinador
Uma pessoa, empresa, instituição ou organização
administrar/controlar e/ou financiar um estudo clínico.
responsável
por
iniciar,
Patrocinador/Pesquisador ou Investigador/Patrocinador
Uma pessoa que inicia e lidera sozinha ou em conjunto com outras, um estudo clínico e
sob cuja direção imediata o produto sob investigação é administrado ao sujeito, entregue
a ele ou utilizado por ele. O termo exclui qualquer entidade que não seja uma pessoa
individual (isto é, não se incluem corporações ou agências). As obrigações de um
patrocinador-pesquisador ou investigador/patrocinador incluem tanto as de patrocinador
como de pesquisador.
Procedimentos Operacionais Padrão (POPs)
Instruções escritas detalhadas para alcançar a uniformidade na execução de uma função
específica.
Local onde o estudo é conduzido
O(s) local(is) em que as atividades relativas ao estudo são realizadas.
Subpesquisador/Subinvestigador
Qualquer membro individual do grupo de ensaio clínico que é nomeado pelo
pesquisador em um local de estudo para realizar procedimentos críticos relativos ao
estudo e/ou tomem decisões importantes quanto a ele (por exemplo, sócios, residentes,
colegas de pesquisa). O pesquisador também supervisiona tais ações.
Sujeito de Pesquisa3
Um indivíduo que participa de um ensaio clínico tanto como recipiente do(s) produto(s)
sob investigação como controle.
Reação Adversa Não Esperada a Medicamento
Uma reação adversa cuja natureza ou gravidade não é consistente com as informações
aplicáveis sobre o produto (por exemplo, brochura do pesquisador/investigador para um
produto sob investigação não aprovado, ou bula/resumo das características de um
3
Neste documento, os termos Sujeito, Indivíduo ou Pessoa podem ser usados como o mesmo caso.
produto aprovado). Ver as Diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização
para a Administração dos Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões de um
Relatório Imediato.
Local do Ensaio Clínico (Centro)
Local(is) em que as atividades relativas ao estudo são realmente conduzidas.
Sujeitos Vulneráveis
Indivíduos cujo desejo de participar em um ensaio clínico pode ser indevidamente
influenciado pela expectativa, justificada ou não, dos benefícios associados ao seu
envolvimento, ou de retribuição pelas pessoas em posições mais elevadas de autoridade,
caso se recusem a participar. Alguns exemplos são membros de um grupo com estrutura
hierárquica, tais como estudantes de medicina, odontologia, química, farmácia, biologia
e enfermagem, pessoal subordinado em um hospital ou laboratório, funcionários da
indústria farmacêutica, membros das forças armadas e pessoas presas ou encarceradas.
Outros sujeitos vulneráveis incluem pacientes com doenças incuráveis, pessoas em
asilos, desempregadas ou indigentes, pacientes em situações de emergência, minorias
étnicas, desabrigados, trabalhadores sazonais, refugiados, menores de idade e pessoas
que não conseguem dar seu consentimento.
Bem Estar (dos sujeitos do estudo)
A integridade mental e física dos sujeitos que participam em um ensaio clínico.
ANEXO 1
DIRETRIZES OPERACIONAIS PARA OS COMITÊS DE ÉTICA QUE
REVISAM A PESQUISA BIOMÉDICA4
1)
PUB: TDR/PRD/ETHICS/2000.1
Operational Guidelines for Ethics Committees that Review Biomedical Research
http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ethics.pdf
2)
PUB: TDR/PRD/ETHICS/2002.1
Surveying and Evaluating Ethical Review Practices: a complementary guideline to the
Operational Guidelines for Ethics Committees that Review Biomedical Research
http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ethics2.pdf
4
Documentos da OMS
ANEXO 2
UM QUESTIONÁRIO DE AUTO-AVALIAÇÃO PARA CEIs (CHECK LIST)
Este questionário pode ser útil ao definir procedimentos de um CEI que está sendo
estabelecido ou para um CEI que deseja rever/reconsiderar sua organização e operação.
A maioria dos itens listados é aplicável também aos comitês de ética que não são
afiliados a uma instituição em particular (independentes). Os procedimentos escritos
podem ser auditados para verificar o cumprimento apropriado.
Há três opções possíveis para cada item, quanto à existência de procedimentos escritos:
SIM, NÃO ou não aplicável (NA), conforme apropriado.
O COMITÊ DE ÉTICA TEM POLÍTICAS OU PROCEDIMENTOS ESCRITOS
QUE DESCREVEM OS SEGUINTES ITENS?
1) Autorização institucional para o estabelecimento do comitê de ética
Sim Não NA 2) A definição do(s) propósito(s) do comitê de ética (por exemplo, a proteção de
pacientes participando na pesquisa clínica)
Não NA Sim 3) Os princípios que governam o comitê de ética asseguram que o direito e o bemestar dos sujeitos de pesquisa são protegidos
Sim Não NA 4) A autoridade do comitê de ética:
a) o escopo da autoridade (por exemplo, que tipos de ensaios clínicos são
revistos)
Sim Não NA b) autoridade para desaprovar, modificar ou aprovar ensaios clínicos com base
na proteção de sujeitos humanos
Sim Não NA c) autoridade para solicitar relatórios de progresso dos pesquisadores e
supervisionar a conduta do estudo
Sim Não NA d) autoridade para suspender ou cancelar a aprovação de um estudo
Sim Não NA e) autoridade para colocar restrições em um estudo
Sim Não 5) A relação do comitê de ética com:
a) a administração da instituição
Sim Não NA NA b) os outros comitês e presidentes de departamentos
Sim Não NA c) os pesquisadores
Sim Não NA d) agências regulatórias
Sim Não NA 6) Os membros do comitê de ética:
a) número de membros
Sim Não NA b) qualificação dos membros
Sim Não NA c) diversidade dos membros
c.1) ao menos um membro não científico
Sim Não c.2) homens e mulheres
Sim NA Não NA c.3) ao menos um membro independente da instituição em que o estudo
será conduzido
Sim Não NA d) membros alternados
Sim Não NA 7) Administração do comitê de ética:
a) O presidente do comitê de ética
a.1) processo de seleção e nomeação
Sim Não NA a.2) duração do serviço
Sim Não NA a.3) deveres/responsabilidades
Sim Não NA a.4) processo de remoção
Sim Não NA b.1) processo de seleção e nomeação
Sim Não NA b) os membros do comitê de ética
b.2) duração do serviço
Sim Não NA b.3) deveres/responsabilidades
Sim Não NA b.4) exigências de comparecimento
Sim Não NA b.5) processo de remoção
Sim NA Não c) Treinamento do Presidente e dos membros do comitê
c.1) orientação ou indicações iniciais
Sim Não NA c.2) educação contínua
Sim NA Não c.3) materiais de consulta/referência (biblioteca do comitê)
Sim Não NA d) compensação dos membros do comitê
Sim Não NA e) cobertura de responsabilidade para membros do comitê
Sim Não NA f) uso de consultores
Sim Não NA g) deveres secretariais/administrativos da equipe
Sim Não NA h) recursos disponíveis (por exemplo, área de reuniões, espaço para
preenchimento, equipamentos, computadores etc.)
Sim Não NA i) conflito de política de interesse:
i.1) nenhuma seleção de membros do comitê de ética pelos pesquisadores
Sim Não NA i.2) proibição de participação em deliberações e votação pelos
pesquisadores
Sim Não NA 8) Funções do comitê de ética:
a) conduzir revisão inicial e contínua do estudo
Sim Não NA b) relatar, por escrito, descobertas e ações ao pesquisador e à instituição
Sim Não NA c) determinar quais estudos exige revisão com mais freqüência do que
anualmente
Sim Não NA d) determinar quais estudos necessita verificação de fontes diferentes dos
pesquisadores para verificar alterações que ocorreram desde a revisão prévia pelo
comitê de ética
Sim Não NA e) assegurar que as alterações na pesquisa aprovada não são iniciadas sem a
revisão e a aprovação do CEI/CIR, exceto quando necessário para eliminar perigos
imediatos aparentes
Não NA Sim f) pronto relatório ao CEI e agências reguladoras sobre:
f.1) problemas imprevistos envolvendo riscos ao sujeitos de pesquisa
Sim Não NA f.2) não cumprimento grave de regulamentos aplicáveis ou das
exigências do CEI
Sim Não NA f.3) suspensão ou finalização da aprovação do CEI
Sim Não NA f.4) determinação de quais estudos apresentam riscos significativos ou
insignificantes
Sim Não NA 9) Operações do comitê de ética
a) cronograma de reuniões
Sim Não NA b) distribuição aos membros de, por exemplo, local e hora da reunião, agenda e
material de estudo a ser revisto
Sim Não NA c) o processo de revisão/avaliação. Descrição do processo assegurando que:
c.1) todos os membros recebem a documentação do estudo para que o
estudo seja revisto
Sim Não NA Ou
c.2) um ou mais “revisores primários”/“revisores secundários” recebem a
documentação completa para revisão, fazem relatórios ao comitê e lideram a discussão.
Se outros membros revisarem as informações do resumo, esses membros devem ter
acesso à documentação completa do estudo.
Sim Não NA c.3) papel de quaisquer subcomitês do CEI
Sim Não NA c.4) notificação de emergência e procedimentos de relato
Sim Não NA c.5) procedimento de revisão expedito para a aprovação de estudos ou
modificações (estudos já aprovados) envolvendo riscos mínimos
Não NA Sim d) Critérios para aprovação do comitê de ética contendo todas as exigências
Sim Não NA e) Exigências para votação
e.1) quórum exigido
Sim Não NA e.2) exigências diversas de quórum (por exemplo, exigindo ao menos um
membro médico ao rever estudos de artigos em progresso)
Sim Não NA e.3) percentual necessário para aprovar ou desaprovar um estudo
Sim Não NA e.4) plenos direitos de voto de todos os membros revisores
Sim Não NA e.5) não há votos por escrito ou por telefone
Não Sim NA e.6) proibição contra votação de conflitos de interesses
Sim Não NA f) Revisão/Aprovação adicional por outros dentro da instituição
Sim Não NA g) Comunicações do CEI ao pesquisador quanto a informações adicionais
Sim Não NA g.1) ao pesquisador transmitindo decisão do CEI
Sim Não NA g.2) à administração da instituição transmitindo decisão do CEI
Sim Não NA g.3) ao patrocinador da pesquisa transmitindo decisão do CEI
Sim Não NA h) Apelação das decisões do CEI
h.1) critérios para apelação
Sim Não NA h.2) a quem a apelação é feita
Sim Não NA h.3) como a apelação é resolvida (o cancelamento de desaprovações é
proibido)
Sim Não NA 10) Documentação do CEI/exigências de registro
a) Lista de membros mostrando qualificações
Sim Não NA b) Procedimentos e diretrizes escritos
Sim Não NA c) Atas das reuniões
Sim NA Não c.1) membros presentes (quaisquer consultores e convidados mostrados
separadamente)
Sim Não NA c.2) resumo da discussão sobre questões debatidas – registro das decisões
do CEI
Sim Não NA c.3) registro da votação (mostrando os votos a favor, contra e abstenções)
Sim Não NA d) Retenção/arquivo de protocolos revistos e documentos de consentimento
aprovados
Sim Não NA e) Comunicações ao CEI e proveniente dele
Sim Não NA f) Relatórios de reações adversas e documentação de que o CEI revisa tais
relatórios
Sim Não NA g) Registros da revisão contínua por parte do CEI
Sim Não NA h) Exigências de retenção de registros
Sim Não NA i) Registros de orçamento e contabilidade
Sim Não NA ANEXO 3
DIRETRIZES OPERACIONAIS PARA O CONSENTIMENTO INFORMADO
Objetivo das Diretrizes
Estas Diretrizes servirão como modelo para a preparação do Modelo de Consentimento
Informado (MCI), composto de um Documento de Consentimento Informado para o
Sujeito, o Modelo de Consentimento para Assinatura e diretrizes para obter esse
consentimento para o pesquisador clínico responsável e a equipe de pesquisa.
Preparação do Documento de Consentimento Informado para o Sujeito e do Modelo de
Consentimento para Assinatura
Linguagem, esboço e apresentação do Modelo de Consentimento Informado (MCI):
A linguagem utilizada deve ser prática, simples, direta e compreensível aos sujeitos
como qualquer nível de escolaridade, aos seus representantes legais, se aplicável, e às
testemunhas. Não será usada terminologia médica técnica, a menos que seja
indispensável. Nesse caso, o pesquisador deve explicar seu significado ao sujeito.
Devem ser evitados termos científicos e jurídicos, bem como linguagem que torne o
sujeito otimista ou pessimista acerca da pesquisa. Deve haver esforços no sentido de
assegurar que o texto do MCI não leve o sujeito ou seus representantes legais a
renunciar qualquer direito legal, ou liberar o pesquisador, a instituição, ou patrocinador
de suas obrigações. O MCI deve ser impresso em papel timbrado, contendo o nome da
instituição e do hospital onde o estudo está sendo conduzido.
Conteúdo do MCI:
O MCI deve consistir de duas partes que componham um único documento: o Modelo
de Documento de Consentimento Informado para o sujeito e o Consentimento
Informado para assinatura.
Informações ao sujeito
1. Título do estudo
O título deve ser explícito o bastante para as pessoas a quem é direcionado. Caso não
cumpra tal exigência, deve ser simplificado.
2. Convite a participar do estudo
O documento deve explicar que o sujeito está convidado a participar em um estudo
clínico e que, antes de concordar, deve compreender do que se trata. Deve sugerir que o
sujeito tenha um tempo para pensar antes de concordar em participar e que, se assim
desejar, discutir com sua família, amigos e com seu médico ou o médico da família.
3. Descrição clara e concisa dos objetivos do estudo
O documento deve fornecer informações sobre a natureza investigativa do estudo e os
objetivos da pesquisa.
4. Seleção de pacientes
Deve explicar ao sujeito como os participantes do estudo são selecionados e indicar
quantos sujeitos participarão.
5. Declaração de intenção de participar no estudo e de retirar-se dele se desejar
O documento fará a declaração sobre o direito do sujeito de participar voluntariamente
do estudo e de retirar-se dele quando desejar, sem explicação e sem a perda dos
cuidados médicos adequados subseqüentes.
6. Descrição das características e da metodologia do estudo
O documento indicará a duração do estudo e quanto tempo se espera que a participação
do sujeito dure. Também deve descrever as circunstâncias do tratamento (paciente
interno ou externo etc.) e o número, freqüência e tipo de testes (invasivo e não invasivo)
a que estará sujeito. No caso de testes invasivos, deve explicar os procedimentos
envolvidos. O documento também deverá declarar o número de visitas ou consultas
exigido e indicar que podem ser mais freqüentes do que na prática médica comum.
Deve usar linguagem não técnica para explicar a metodologia do estudo e, se aplicável,
a necessidade de comparações para se chegar a uma conclusão sobre que tratamento ou
método diagnóstico é superior. Também deve explicar ao sujeito que serão formados
grupos de estudo e grupos de controle, que ele pode ser designado a um ou outro, e que
tal decisão é aleatória. Isso significa que a determinação de qual grupo a que será
designado não dependerá do pesquisador, mas do processo, uma metodologia que
possibilita obter resultados com rigor e precisão. Se a pesquisa envolver um estudo cego
com o uso de placebo para o grupo de controle, o sujeito deve ser informado desse fato
em termos que ele ou seu representante legal possa entender.
7. Restrições, limitações e tratamentos concomitantes
O documento deve detalhar quaisquer restrições ou limitações sobre o sujeito durante o
estudo, por exemplo, se terá de alterar seu estilo de vida ou algum hábito, ou se certos
medicamentos e/ou alimentos podem influenciar o resultado do estudo e, portanto, não
podem ser consumidos com o tratamento em questão. Quanto a tabaco, álcool ou outras
substâncias, o sujeito ou seu representante deve ser informado sobre a freqüência que
podem ser usados ou informados sobre a necessidade de abandonar qualquer hábito que
interfira com o estudo.
8. Procedimentos ou medicamentos que serão avaliados
O documento deve fornecer uma breve descrição dos procedimentos ou das
características do medicamento a ser avaliado, bem como seu atual estágio de
desenvolvimento.
9. Alternativas terapêuticas
O documento deve descrever as alternativas terapêuticas ao tratamento em estudo.
10. Descrição dos benefícios
O documento deve informar os sujeitos ou seus representantes legais sobre os
benefícios individuais e sociais em potencial que o pesquisador espera obter com o uso
do produto sob investigação. Deve fazer uma avaliação real e justa do que se espera que
o produto realize. Quando há uso de placebos, deve explicar seu uso e declarar as
probabilidades de recebê-los.
11. Descrição dos efeitos colaterais e/ou desconfortos e/ou riscos dos estudos
O documento deve observar os eventos adversos em potencial que podem ocorrer
durante e após a pesquisa, com base nos resultados de estudos anteriores, tanto do
produto sendo testado como do produto usado como controle, caso o protocolo exija
algum. Deve indicar os passos que serão tomados a esse respeito, se necessário. Deve
indicar os riscos e as desvantagens dos estudos a serem realizados, se relevante. Quanto
a eventos adversos, o documento deve fornecer uma lista de todas as pessoas a quem o
sujeito ou seu representante pode recorrer e como localizá-las, de modo que se possam
tomar medidas o mais rápido possível em favor do sujeito, caso ocorra um evento; ou,
de modo que o sujeito possa fazer perguntas e obter informações além das fornecidas no
formulário de consentimento.
12. Desenvolvimento de novas informações durante o estudo
Deve haver uma declaração de que o sujeito será informado durante todo o estudo sobre
qualquer evento que ocorrer ou quaisquer novas informações relevantes surgidas
durante a pesquisa, que possam afetar a decisão de continuar participando.
13. Retirada do estudo ou término da pesquisa
O documento deve declarar explicitamente que o pesquisador pode decidir encerrar a
participação do sujeito ou o próprio estudo, indicando as circunstâncias que atestem
esse término, bem como as providências a serem tomadas para o paciente.
14. Precauções com gestantes
O documento fornecerá instruções específicas para mulheres em idade reprodutiva
envolvidas no processo de consentimento. Explicará que o medicamento a ser
administrado durante a pesquisa está sob estudo e que, conseqüentemente, o risco e os
resultados de sua administração durante a gravidez não são plenamente conhecidos.
15. Sigilo
O documento informará o sujeito que todos os dados pessoais obtidos durante a
pesquisa serão manipulados adequadamente, garantindo a discrição e o sigilo com
respeito a sua identidade e que, para assegurar esse intento, os documentos gerados no
ensaio clínico apresentarão apenas suas iniciais. Os monitores, as pessoas encarregadas
do controle de qualidade, os auditores, se aplicável, os membros da comissão de revisão
e do comitê de ética e as autoridades de saúde terão livre acesso ao histórico clínico
original do sujeito para verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio clínico sem
violar o sigilo do sujeito, à medida que a legislação e as normas aplicáveis permitirem; e
será declarado que, ao assinar um formulário de consentimento informado, o sujeito ou
seu representante legal está autorizando tal acesso.
16. Patrocinador e Organizações e Instituições envolvidos no Estudo
O documento indicará quem patrocina o estudo e quem o financia. Também deve
mencionar se o pesquisador clínico principal recebe remuneração pela condução do
ensaio clínico.
17. Aprovação do protocolo
Será mantido um registro sobre quem aprovou o protocolo para o ensaio clínico: por
exemplo, o comitê de ética, as autoridades regulatórias etc.
18. Contatos ou pessoas a quem recorrer no caso de perguntas ou insatisfação
O documento deve identificar claramente com quem entrar em contato para obter mais
informações sobre o estudo e os direitos dos sujeitos de pesquisa, ou no caso de algum
dano relacionado à pesquisa.
Modelo para a estrutura básica do documento de consentimento informado para o
sujeito de pesquisa e do formulário de consentimento informado
I.
Informações gerais
1-[Título do Estudo]
2-[Número do Protocolo]
3-[Patrocinador/Endereço]
4-[Pesquisador Principal]
5-[Telefone]
6-[Centros Participantes/Endereços]
7-[Introdução]
II.
Informações específicas (sobre o estudo)
8-[Objetivo do Estudo]
9-[Histórico]
10-[Duração do Estudo]
11-[Número Esperado de Sujeitos Participantes]
12-[Exclusões]
13-[Plano do Estudo]
14-[Tratamento Oferecido no Estudo]
15-[Procedimentos Feitos no Estudo]
16-[Estudos Adicionais/Opcionais (Subestudos)]
17-[Possíveis Riscos e Desconfortos]
18-[Precauções]
19-[Mulheres em Idade Reprodutiva]
20-[Benefícios em Potencial]
III.
Direitos do sujeito
21-[Notificação de Novas Descobertas]
22-[Tratamentos Alternativos]
23-[Opções à Conclusão do Estudo]
24-[Sigilo]
25-[Pagamento pela Participação]
26-[Custos]
27-[Compensação por Danos ou Ferimentos Relativos ao Estudo]
28-[Participação e Retirada Voluntária]
29-[Perguntas/Contatos]
IV.
Consentimento para participar
30-[Informações Gerais]
31-[Declaração de Consentimento do Sujeito]
32-[Declarações Adicionais]
33-[Exigências de Assinatura]
Proposta de checklist de exigências para o documento de consentimento informado
para o sujeito de pesquisa e para o formulário de consentimento informado
Protocolo nº: _________________
Exigências:
Declaração de que o estudo envolve pesquisa.
Explicação sobre os objetivos da pesquisa.
Tratamentos oferecidos no estudo e probabilidade de designação aleatória
para cada tratamento.
Duração esperada da participação do sujeito.
Descrição dos procedimentos a serem feitos, incluindo todos os
procedimentos invasivos.
Responsabilidades do sujeito.
Identificação de quaisquer procedimentos experimentais.
Detalhes de quaisquer aspectos experimentais do estudo.
Descrição de quaisquer riscos ou desconfortos ao sujeito razoavelmente
previstos e, quando aplicável, a um embrião, feto ou bebê.
Quando não se pretende obter qualquer benefício clínico ao sujeito, este deve
estar ciente disso.
Descrição de quaisquer benefícios ao sujeito ou a outrem, razoavelmente
previstos.
Revelação de procedimentos ou tratamentos alternativos específicos
apropriados para o sujeito e seus benefícios e riscos importantes em
potencial.
Quaisquer gastos antecipados para o sujeito enquanto participar do estudo.
O pagamento esperado rateado proporcionalmente, se houver, pela
participação do sujeito no estudo.
Explicação das circunstâncias em que o pesquisador pode encerrar a
participação do sujeito no estudo sem seu consentimento.
Informar o sujeito sobre quem terá acesso a seus registros médicos (monitor,
auditor e Comissão Institucional de Revisão, autoridades regulatórias) para
confirmar os procedimentos e os dados do estudo, indicando que será
mantido o sigilo tanto quanto a legislação e as normas aplicáveis permitam.
Se os resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito
permanecerá confidencial.
Ao assinar o formulário de consentimento informado, o sujeito autoriza o
acesso a seus registros médicos.
Os arquivos médicos do sujeito serão mantidos estritamente confidenciais,
serão protegidos pelas normas locais e federais aplicáveis e não serão
publicados.
Compensação e/ou tratamento disponível ao sujeito no caso de dano relativo
à pesquisa.
Pessoas com quem entrar em contato:
o Para questões sobre o estudo
o Para questões sobre os direitos do sujeito de pesquisa
o No caso de dano relativo à pesquisa
Declaração de que a participação é voluntária e que o sujeito pode retirar-se
do estudo em qualquer momento, sem pena de perda dos benefícios aos quais
tem direito se continuar no estudo.
Explicação das circunstâncias antecipadas em que o pesquisador pode
suspender a participação do sujeito sem seu consentimento.
Custos adicionais ao sujeito que possam surgir da participação no estudo.
O sujeito ou seu representante serão notificados de forma oportuna caso
novas descobertas significativas surjam durante a pesquisa, que possam
afetar a vontade do sujeito de continuar participando.
Número aproximado de sujeitos.
Conseqüências da decisão do sujeito de retirar-se da pesquisa e
procedimentos de encerramento.
Declaração de que os tratamentos ou procedimentos em particular podem
envolver riscos ao sujeito (ou ao embrião/feto), os quais são imprevisíveis no
momento.
ANEXO 4
Guia para Inspeções de Pesquisador Clínico
Este documento fornece um guia para pesquisadores e autoridades regulatórias para
planejar, conduzir e relatar inspeções de pesquisadores clínicos. Os objetivos dessas
inspeções são assegurar a qualidade e a integridade dos dados deensaios clínicos usados
por autoridades regulatórias e assegurar que os direitos e o bem estar dos sujeitos de
pesquisa sejam protegidos.
1. Planejamento da inspeção
1.1 Seleção dos estudos
As inspeções podem ser conduzidas antes, durante ou depois da conclusão de um
estudo. Considerando que não é possível inspecionar todos os estudos sendo
conduzidos em um dado país, o primeiro passo no processo de inspeção é decidir
que estudos devem ser inspecionados. Cada país deve estabelecer critérios
escritos para selecionar os estudos a serem inspecionados.
Tais critérios podem incluir, por exemplo:
•
•
•
•
•
Importância do estudo para tomada de decisões regulatórias;
Natureza do estudo;
Vulnerabilidade dos sujeitos;
Irregularidades nos dados;
Reclamações.
1.2 Identificação dos inspetores
A autoridade regulatória deve identificar um inspetor ou uma equipe de
inspetores qualificados e assegurar que tenham todas as informações necessárias
para conduzir a inspeção do estudo selecionado. Essas informações podem
incluir, por exemplo, protocolo, emendas, formulário de consentimento
informado, amostras de formulários de relatos de caso (CRF), relatórios de
estudo etc.
1.3 Preparação para inspeção
O(s) inspetor(es) deve(m) rever completamente as informações fornecidas para a
indicação de inspeção e desenvolver um plano a ser usado para conduzir a
inspeção. O plano de inspeção deve ser específico para o local e o estudo a ser
inspecionado de acordo com o programa de monitoramento de cumprimento de
BPC das autoridades regulatórias. Ao planejar a inspeção, o inspetor deve
compreender os objetivos científicos exatos do estudo e ser apto a identificar
dados finais significativos do estudo que apóiem os objetivos deste. Os dados
finais serão o foco principal da revisão dos registros do sujeito (ver seção 2.b.3).
Para desenvolver um plano eficaz, o inspetor deve ler e tornar-se familiar com o
protocolo, o que deve incluir familiaridade com critérios de inclusão/exclusão,
medicações concomitantes permitidas e não permitidas, procedimentos exigidos
de visita e estudo, quaisquer exigências especiais de manuseio ou armazenagem
de artigos do estudo e informações conhecidas sobre o medicamento em
investigação, como seu perfil de evento adverso.
O inspetor também deve estar ciente de quaisquer irregularidades de dados ou
questões especiais que tenham sido observadas durante a revisão interna da
aplicação de comercialização (ou submissão de protocolo) por parte da
autoridade regulatória de medicamentos. Essas informações devem ser
comunicadas ao inspetor e compreendidas por ele. Se possível, o inspetor deve
ter acesso a listas de dados.
O plano de inspeção pode ser tão formal ou informal quanto o inspetor desejar,
mas, no mínimo, deve identificar que dados e documentos fonte específicos
precisarão ser examinados e, se aplicável, que instalações devem ser visitadas.
1.4 Marcando a inspeção
As inspeções de rotina devem ser comunicadas ao pesquisador clínico com
antecedência para assegurar sua disponibilidade e a disponibilidade dos registros
do estudo no momento da inspeção. Quando uma inspeção é comunicada, o
inspetor deve informar o pesquisador clínico dos documentos que devem estar
disponíveis para a inspeção e as instalações que devem ser visitadas, se
aplicável. Em certas circunstâncias, inspeções não comunicadas podem ser
necessárias, por exemplo, quando há suspeita de má conduta em um ensaio
clínico.
2. Condução da inspeção
2.1 Entrevista de abertura
O inspetor deve se encontrar com o pesquisador principal no início da inspeção e
apresentar-lhe identificação oficial, bem como qualquer outro aviso oficial que
possa ser exigido. O inspetor deve explicar a natureza e o alcance da inspeção,
bem como fornecer um breve resumo verbal dos métodos e procedimentos a
serem usados para conduzir a inspeção.
Durante a entrevista de abertura, é imprescindível determinar as atribuições de
cada pessoa envolvida no estudo, quando, onde e como, com respeito aos
seguintes itens:
•
•
•
•
•
Seleção e admissões de pacientes ao estudo
Obtenção do consentimento informado
Coleta e análise de dados do estudo
Registro, transcrição e relato de dados ao patrocinador
Recebimento, devolução e administração do medicamento do estudo
Outras entrevistas com o pessoal envolvido o estudo e, se aplicável, com sujeitos
do estudo, podem ocorrer durante a inspeção e à medida que surgirem
questionamentos.
2.2 Revisões dos Registros do Estudo
Essa parte da inspeção inclui uma análise de documentos essenciais. O objetivo
da revisão é determinar se as atividades do ensaio clínico foram conduzidas de
acordo com o protocolo, com as exigências regulatórias aplicáveis e as BPC,
bem como assegurar que os dados foram registrados e relatados com precisão. A
revisão dos registros do estudo inclui uma auditoria dos dados do estudo, que
envolve uma comparação de dados fonte com as informações fornecidas ao
patrocinador ou autoridade regulatória. A auditoria dos dados do estudo permite
a obtenção de informações adicionais não fornecidas no relatório, assim como
permite estabelecer se as práticas foram empregadas no desenvolvimento dos
dados que prejudicariam sua validade.
2.2.1 Inventário e formato dos registros
Devido à complexidade e ao volume dos registros encontrados em um local
clínico, bem como ao tempo limitado disponível para a inspeção no local, pode
não ser possível examinar facilmente, em detalhes, todos os registros do estudo
durante a auditoria. No entanto, mesmo se todos os registros não puderem ser
examinados detalhadamente, o inspetor deve estar apto a identificar e
contabilizar todos os registros do estudo rapidamente, fazendo um inventário dos
registros. Isso deve ser feito antes de começar a revisão a fundo dos registros
específicos dos sujeitos. A tarefa pode ser facilitada tendo primeiramente
alguém familiar com os arquivos do estudo explicar sua organização e
localização. O inspetor deve então verificar, no mínimo, que há um arquivo de
caso para cada sujeito relatado no local. Outros documentos essenciais (ver
capítulo 5 deste documento) também devem ser contabilizados (por exemplo,
aprovações do comitê de ética, registros de recebimento de medicamentos de
investigação etc.). Quaisquer registros que estejam faltando devem ser
contabilizados e verificados por meio de um exame direto antes da conclusão da
auditoria.
2.2.2 Protocolo
O inspetor deve comparar uma cópia do protocolo fornecido às autoridades
regulatórias e o protocolo no arquivo do pesquisador clínico para determinar se
há quaisquer diferenças com respeito aos seguintes itens:
•
•
•
•
•
•
•
Seleção de sujeitos (critérios de inclusão/exclusão)
Número de sujeitos
Freqüência e natureza das observações dos sujeitos
Dosagem
Via de administração
Freqüência da dosagem
Procedimentos de cegamento
Se houver diferenças, deve-se determinar se essas foram documentadas por uma
ou mais emendas ao protocolo e se foram aprovadas em consonância com as
exigências regulatórias aplicáveis.
2.2.3 Registros dos sujeitos
Compare os dados fonte originais nos arquivos dos sujeitos com os CRFs e/ou
relatório final ao patrocinador para verificar que os dados fonte são relatados
precisa e completamente. Se o tempo permitir, faça uma auditoria em 100% dos
registros dos sujeitos, ou selecione uma amostra representativa dos sujeitos
envolvidos em intervalos durante o início, o meio e o final do estudo. No
entanto, caso seja observado um problema significativo em uma área particular
(por exemplo, falha em tomar o medicamento em investigação como exigido),
faça uma auditoria nesse aspecto do estudo em particular com todos os sujeitos.
É quase impossível fazer uma auditoria em 100% de todos os dados para cada
sujeito. Portanto, é importante ter um plano de auditoria, conforme discutido na
seção 1.c e enfocar os dados finais significativos identificados no plano. Deve
haver dados fonte para dar suporte aos seguintes pontos críticos:
•
•
•
•
•
Os sujeitos existiram e apareceram nas visitas como relatado?
Os sujeitos admitidos no estudo e/ou concluindo-o atenderam os critérios
de inclusão/exclusão do protocolo?
Os sujeitos receberam a medicação de investigação de acordo com o
protocolo com respeito a dose e freqüência?
Dados finais significativos foram coletados e relatados plena e
corretamente em consonância com o protocolo?
Eventos adversos foram relatados ao patrocinador e às autoridades
regulatórias?
2.2.4 Documentação da proteção do sujeito humano
A revisão dos registros do estudo deve incluir a verificação que as medidas e
regras de proteção do sujeito humano foram implementadas e seguidas. A
seguinte documentação deve ser revista:
•
•
•
•
Material submetido ao CEI/CIR para aprovação antes do início do estudo
Documentação da aprovação do CEI/CIR
Formulários de consentimento informado assinados e datados para cada
sujeito do estudo
Relatórios e correspondência entre o pesquisador e o CIR/CEI, conforme
exigido pela legislação nacional
2.2.5 Responsabilização pelos medicamentos
O pesquisador deve rever os registros individuais dos sujeitos do estudo para
verificar a correta administração das doses com respeito a quantidade,
freqüência, duração e via de administração. Além disso, o pesquisador deve
avaliar o envio do medicamento e os registros de distribuição para reconstruir o
caminho de distribuição dos medicamentos em investigação e verificar datas de
recebimento, quantidade e identidade do medicamento em investigação e
comparar o uso do medicamento com quantias enviadas e devolvidas ao
patrocinador ao final do estudo. Caso suprimentos não utilizados não sejam
devolvidos ao patrocinador, o inspetor deve verificar se uma disposição
alternativa foi manuseada e documentada apropriadamente. O inspetor deve
verificar se o medicamento foi armazenado em condições adequadas.
2.2.6 Outros registros e instalações do local
Além dos registros dos sujeitos mencionados acima, o inspetor deve rever os
registros gerais do ensaio clínico no arquivo do estudo, conforme necessário
para verificar os detalhes da condução do estudo. Tais registros podem incluir
correspondência com o patrocinador, caderno do pesquisador, documentação de
autorização regulatória, relatórios de monitoramento etc.
O inspetor também pode inspecionar as instalações do local conforme
apropriado, para determinar se são adequadas para cumprir as exigências do
protocolo (isto é, presença de equipamento especializado, como EEG, EKG,
esteiras etc.)
2.3 Conclusão da inspeção
O inspetor deve concluir a inspeção conduzindo uma discussão final com o
pesquisador clínico. O inspetor deve explicar e discutir as descobertas da
inspeção. As descobertas devem ser descritas em termos de sua natureza e
alcance (isto é, quantos registros revistos e até que ponto). As descobertas
devem ser estritamente objetivas com base nos registros e informações
disponíveis durante a inspeção. Dependendo das exigências do programa
nacional de inspeção, o inspetor pode emitir uma lista de observações da
inspeção no momento de sua conclusão.
3. Documentação e relatório da inspeção
A inspeção deve ser documentada completamente por escrito, tanto durante
como após a inspeção. O único resultado tangível de uma inspeção é o relatório
escrito e as notas do inspetor. O relatório pode ser usado para dar suporte a
decisões científicas e regulatórias. Por exemplo, a autoridade regulatória de
medicamentos pode basear as decisões de aprovação de comercialização para
novos produtos em relatórios de inspeção. Além disso, quando houver não
cumprimento grave, as sanções legais ou administrativas contra o pesquisador
clínico serão baseadas nos resultados documentados da inspeção.
3.1 Documentação durante a inspeção
O inspetor deve manter notas da inspeção enquanto está em andamento. Essas
notas garantirão a precisão do relatório de inspeção após seu término. Tais notas
devem incluir informações fornecidas verbalmente e por meio de exame de
registros do estudo durante a inspeção. O inspetor deve registrar o(s) nome(s) e
cargo(s) do(s) indivíduo(s) que forneceu(ram) os registros do estudo e detalhes
importantes da condução do estudo. As notas devem documentar quais arquivos
de sujeitos e registros do estudo foram examinados durante a auditoria. As
entrevistas de abertura e de encerramento devem ser documentadas por completo
nas notas do inspetor. O inspetor deve verificar e documentar descobertas
adversas durante a inspeção. As descobertas devem ser documentadas por meio
da coleta de cópias de registros pertinentes do estudo, conforme necessário. O
inspetor deve, no entanto, evitar a coleta de registros médicos altamente
delicados com informações que identifiquem o paciente, a menos que seja
absolutamente necessário. O inspetor deve respeitar a legislação nacional
aplicável quanto a manter o sigilo dos registros.
3.2 Relatório após a inspeção
O inspetor deve preparar um relatório de inspeção narrativo, detalhando as
descobertas da inspeção, o mais breve possível após a inspeção. O relatório de
inspeção deve descrever completamente a natureza e o alcance da inspeção. O
relatório deve explicar o motivo da inspeção, por exemplo, foi de rotina ou
conduzido por um objetivo especial? Também deve descrever o alcance da
inspeção, por exemplo, foi limitada a uma revisão estreita dos registros para
lidar com uma questão específica, ou foi uma inspeção abrangente da condução
do estudo? Ao descrever o alcance da inspeção, o relatório deve declarar quais
registros foram cobertos e o número de arquivos ou histórias de casos cobertos,
em relação ao número de sujeitos no estudo. O relatório também deve incluir o
nome do medicamento em investigação, o patrocinador do estudo, o título e o
número do protocolo, as datas do estudo e o número de sujeitos. Deve identificar
indivíduos que desempenharam funções significativas no estudo, bem como os
que forneceram informações durante a inspeção.
A parte mais importante do relatório é a descrição das descobertas da inspeção.
O inspetor deve descrever cada uma das descobertas significativas
detalhadamente. Tal descrição deve ser específica e quantificar o que foi
observado em termos do número total de registros examinado. As observações
da inspeção devem ser objetivas e o relatório deve incluir, como provas, cópias
dos registros tiradas para documentar descobertas questionáveis. Todas as
provas devem ter todas as páginas numeradas e devem ser mencionadas
especificamente no relatório.
O relatório deve incluir uma discussão da entrevista de saída com o pesquisador
clínico, na qual as descobertas da inspeção foram discutidas. A resposta do
pesquisador clínico às observações deve ser relatada.
ANEXO 5
DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA ENSAIOS CLÍNICOS
Introdução
Documentos Essenciais são os documentos que individual e coletivamente
permitem a avaliação da condução de um estudo e a qualidade dos dados
produzidos. Esses documentos servem para demonstrar o cumprimento por parte
do pesquisador, do patrocinador e do monitor dos padrões de BPC e de todas as
exigências regulatórias aplicáveis.
Os Documentos Essenciais também servem para vários outros objetivos
importantes. O arquivamento de documentos essenciais nos locais do
pesquisador/instituição e do patrocinador de forma oportuna pode ser uma
grande ajuda à administração bem sucedida de um estudo pelo pesquisador, pelo
patrocinador e pelo monitor. Esses documentos também são os que normalmente
sofrem auditorias pela função de auditoria independente do patrocinador e que
são inspecionados pelas autoridades regulatórias como parte do processo para
confirmar a validade da condução do estudo, bem como a integridade dos dados
coletados.
Segue a lista mínima de documentos essenciais elaborada. Os vários documentos
estão agrupados em três seções, de acordo com o estágio da pesquisa durante o
qual normalmente serão gerados (1) antes do início da fase clínica da pesquisa,
(2) durante a condução clínica da pesquisa e (3) após a conclusão ou término da
pesquisa. É fornecida uma descrição do objetivo de cada documento e se deve
ser arquivado nos arquivos do pesquisador/instituição ou do patrocinador, ou em
ambos. Aceita-se a combinação de alguns documentos, desde que os elementos
individuais sejam prontamente identificáveis. Os arquivos principais do estudo
devem ser estabelecidos no seu início, tanto no local do pesquisador/instituição
como no escritório do patrocinador. O fechamento final de um estudo somente
pode ser feito quando o monitor tiver revisto os arquivos tanto do
pesquisador/instituição como do patrocinador e confirmado que todos os
documentos necessários estão nos arquivos adequados. Qualquer ou todos os
documentos mencionados neste guia pode(m) estar sujeito a auditoria por parte
do auditor do patrocinador e inspeção por parte da autoridade regulatória, bem
como deve(m) estar disponível(is) para tais atividades.
1-Antes do Início da Fase Clínica da Pesquisa
Durante esse estágio de planejamento, os seguintes documentos devem ser
gerados e devem estar em arquivo antes do início formal do ensaio clínico.
Título do
Documento
Caderno do
Pesquisador
Protocolo e
emendas
assinados, se
houver, e
amostra do
formulário de
relato de caso
(CRF)
Informações
dadas ao sujeito
da pesquisa:
- Formulário de
consentimento
informado
(incluindo todas
as traduções
aplicáveis)
- Quaisquer
outras
informações
escritas
- Anúncio de
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
Aspectos
financeiros do
estudo
Declaração de
seguro (quando
exigida)
Acordo assinado
Objetivo
Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituição
X
Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or
X
X
- Documentar o consentimento informado
X
X
- Documentar que os sujeitos receberão
informações adequadas (conteúdo e linguagem)
para apoiar sua capacidade de dar o
consentimento plenamente informado
X
X
- Documentar que as medidas de recrutamento
são apropriadas e não coercitivas
X
X
Documentar o acordo financeiro entre o
pesquisador/instituição e o patrocinador para o
ensaio clínico
Documentar que haverá disponibilidade de
compensação ao(s) sujeito(s) por dano relativo
ao ensaio clínico
Documentar acordos
X
X
X
X
Documentar que informações científicas
relevantes e atuais sobre o produto investigado
foram fornecidas ao pesquisador
Documentar o acordo entre pesquisador e
patrocinador com o protocolo/emenda(s) e o
CRF
X
entre as partes
envolvidas, ex.:
- Pesquisador/
Instituição e
patrocinador
-Pesquisador/
Instituição e
ORPC
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
- Patrocinador e
ORPC exigido
- Pesquisador/
Instituição e
autoridade(s)
(quando exigido)
Opinião
favorável datada
e documentada
do CEI/CIR dos
seguintes itens:
- Protocolo e
quaisquer
emendas
- CRF (se
aplicável)
- Formulário(s)
de consentimento
informado
- Quaisquer
outras
informações
escritas a serem
fornecidas ao(s)
sujeito(s)
- Anúncio para
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
- Compensação
ao sujeito (se
houver)
Documentar que o ensaio clínico foi sujeito à
revisão do CEI/CIR e recebeu
aprovação/opinião favorável. Identificar o
número da versão e a data do(s) documento(s)
- Quaisquer
outros
documentos com
aprovação/opiniã
o favorável
Composição da
Comissão
Institucional de
Revisão/comitê
independente de
ética
Autorização/
Aprovação/
Notificação de
Protocolo por
parte das
autoridades
regulatórias
(quando exigido)
Curriculum vitae
e/ ou outros
documentos
relevantes que
evidenciem as
qualificações
do(s)
pesquisador(es) e
subpesquisadores
Valores normais/
média(s) para
procedimento(s)
e/ ou teste(s)
médicos/
laboratoriais/
técnicos
incluídos no
protocolo
Procedimentos/
Testes médicos/
laboratoriais/
técnicos
- Certificação ou
- Registro ou
- Avaliação do
controle de
qualidade
estabelecido e/
X
X
(quando
exigido)
Documentar que foi obtida a
autorização/aprovação/notificação apropriada
por parte das autoridades regulatórias antes do
início do ensaio clínico, em cumprimento das
exigências aplicáveis
X
(quando
exigido)
X
(quando
exigido)
Documentar as qualificações e a elegibilidade
para conduzir o ensaio clínico e/ou fazer a
supervisão médica dos sujeitos
X
X
Documentar valores normais e/ou médias dos
testes
X
X
Documentar a competência ou facilidade de
desempenhar o(s) teste(s) exigido(s) e apoiar a
confiabilidade dos resultados
X
(quando
exigido)
X
Documentar que o CEI/CIR é constituído de
acordo com as BPC
ou qualidade
externa
- Outra validação
(quando exigido)
Amostra do(s)
rótulo(s) no(s)
contêiner(es) do
produto sob
investigação
Instruções para o
manuseio do(s)
produto(s) sob
investigação e
materiais
relativos ao
ensaio clínico (se
não incluídos no
protocolo ou no
Caderno do
Pesquisador)
Registros de
envio de
produto(s) sob
investigação e
materiais
relativos ao
ensaio clínico
Certificado(s) de
análise de
produto(s) sob
investigação
enviado(s)
Procedimentos
de decodificação
para ensaios
clínicos cegos
Lista principal de
randomização
Relatório de
monitoramento
pré-estudo
Relatório de
monitoramento
de início do
ensaio clínico
X
Documentar o cumprimento das normas
aplicáveis de rotulagem e adequação das
instruções fornecidas aos sujeitos
Documentar as instruções necessárias para
garantir o armazenamento, a embalagem, a
dispensação e a disposição apropriados dos
produtos sob investigação e dos materiais
relativos ao ensaio clínico
X
X
Documentar datas de envio, números de lotes e
método de envio de produto(s) sob investigação
e materiais relativos ao ensaio clínico. Permite
o acompanhamento do lote do produto, a
revisão das condições de envio e a
responsabilização
X
X
X
Documentar identidade, pureza e concentração
dos produtos sob investigação a serem usados
no ensaio clínico
Documentar como, no caso de emergência, a
identidade de produto sob investigação cega
pode ser revelada sem quebrar o cegamento
para o tratamento dos demais sujeitos
Documentar o método de randomização da
população do ensaio clínico
X
X
(terceiro, se
aplicável)
X
Documentar que o local é adequado para o
estudo
Documentar que os procedimentos do ensaio
clínico foram revistos com o pesquisador e com
sua equipe de estudo
X
(terceiro, se
aplicável)
X
X
2-Durante a Condução Clínica da Pesquisa
Além de ter em arquivo os documentos acima mencionados, os seguintes devem
ser acrescidos aos arquivos durante o ensaio clínico, como prova de que todas as
novas informações relevantes são documentadas à medida que se tornam
disponíveis.
Título do
Documento
Atualizações ao
Caderno do
Pesquisador
Quaisquer
revisões de:
Objetivo
Documentar que o pesquisador é comunicado
de forma oportuna sobre informações relevantes
à medida que se tornam disponíveis
Documentar revisões desses documentos
relativos ao ensaio clínico a entrarem em vigor
durante sua condução
Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituição
X
Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or
X
X
X
X
X
- Protocolo/
emenda(s) e CRF
- Formulário de
consentimento
informado
(incluindo todas
as traduções
aplicáveis)
- Quaisquer
outras
informações
escritas
fornecidas aos
sujeitos
- Anúncio de
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
Opinião
favorável datada
e documentada
do CEI/CIR dos
seguintes itens:
- Emenda(s) ao
protocolo
Documentar que as emendas e/ou revisão(ões)
foram sujeitas à revisão do CEI/CIR e
receberam aprovação/opinião favorável.
Identificar o número da versão e a data do(s)
documento(s)
- Revisão(ões)
do(s)
Formulário(s) de
consentimento
informado
- Quaisquer
outras
informações
escritas a serem
fornecidas ao(s)
sujeito(s)
- Anúncio para
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
- Quaisquer
outros
documentos com
aprovação/
opinião favorável
-Revisão
contínua do
ensaio clínico
(quando exigido)
Autorização/
Aprovação/
Notificação por
parte das
autoridades
regulatórias
(quando exigido)
de:
- Emenda(s) ao
protocolo e
outros
documentos
Curriculum vitae
de novo(s)
pesquisador(es)
e/ ou
subpesquisador(e
s)
Atualizações de
valores normais/
média(s) para
Documentar o cumprimento das exigências
regulatórias aplicáveis
Documentar valores normais e/ou médias
revistos durante o ensaio clínico
X
(quando
exigido)
X
X
X
X
X
procedimento(s)
e/ ou teste(s)
médicos/
laboratoriais/
técnicos
incluídos no
protocolo
Atualizações de
valores normais
para
procedimentos/
testes médicos/
laboratoriais/
técnicos
Documentar que os testes permanecem
adequados durante todo o período do ensaio
clínico
X
(quando
exigido)
X
X
X
- Certificação ou
- Registro ou
- Avaliação do
controle de
qualidade
estabelecido e/
ou qualidade
externa
- Outra validação
(quando exigido)
Documentação
de envio de
produto(s) sob
investigação e
materiais
relativos ao
ensaio clínico
Certificado(s) de
análise para
novos lotes de
produto(s) sob
investigação
Relatórios de
visitas de
monitoramento
Comunicações
relevantes além
das visitas ao
local
- cartas
X
X
Documentar as visitas no local onde o estudo é
conduzido
Documentar quaisquer acordos ou discussões
significativas em relação à administração do
ensaio clínico, violações ao protocolo,
condução do estudo, relatos de eventos
adversos (EA)
X
X
- notas de
reuniões
- notas de
telefonemas
Formulários de
consentimento
informado
assinados
Documentos
fonte
Formulários de
relato de caso
(CRFs)
preenchidos,
assinados e
datados
Documentação
de correções nos
CRFs
Notificação pelo
pesquisador de
origem ao
patrocinador
sobre eventos
adversos graves
e relatórios afins
Notificação por
parte do
patrocinador e/
ou pesquisador,
quando
aplicável, às
autoridades
regulatórias e
CEI/ CIR sobre
reações adversas
inesperadas a
medicamentos e
outras
informações
sobre segurança
Notificação por
parte do
patrocinador aos
pesquisadores de
Documentar que o consentimento é obtido em
consonância com as BPC e o protocolo, e
datado antes da participação de cada sujeito na
pesquisa. Também para documentar a
permissão ao acesso direto
Documentar a existência do sujeito e
substanciar a integridade dos dados do ensaio
clínico coletados. Incluir documentos originais
relativos ao estudo, ao tratamento médico e ao
histórico do sujeito
Documentar que o pesquisador ou membro
autorizado da equipe do pesquisador confirma
as observações registradas
X
X
X
(cópia)
X
(original)
X
(cópia)
X
(original)
X
X
Notificação por parte do patrocinador e/ou
pesquisador, quando aplicável, às autoridades
regulatórias e CEI/CIR sobre reações adversas
inesperadas a medicamentos e outras
informações sobre segurança
X
(quando
exigido)
X
Notificação por parte do patrocinador aos
pesquisadores de informações sobre segurança
X
X
Documentar todas as alterações/adições ou
correções feitas ao CRF após o registro dos
dados iniciais
Notificação por parte do pesquisador de origem
ao patrocinador sobre eventos adversos graves e
relatórios afins
informações
sobre segurança
Relatórios
provisórios ou
anuais ao
CEI/CIR e
autoridades
Registro de
seleção de
sujeitos
Lista de códigos
de identificação
de sujeitos
Registro de
matrícula do
sujeito
Responsabilizaçã
o pelo(s)
produto(s) sob
investigação no
local
Folha de
assinaturas
Registro de
fluidos
corporais/amostr
as de tecido
retidos (se
houver)
Notificação por parte do patrocinador aos
pesquisadores de informações sobre segurança
X
X
(quando
exigido)
Documentar a identificação de sujeitos que
participaram da seleção pré-estudo
X
X
(quando
exigido)
Documentar que o pesquisador/instituição
mantém uma lista confidencial de nomes de
todos os sujeitos alocados a números de
protocolos ao se inscrever no ensaio clínico.
Permite ao pesquisador/instituição revelar a
identidade de qualquer sujeito
Documentar a matrícula cronológica dos
sujeitos por número de protocolo clínico
X
Documentar que o(s) produto(s) sob
investigação foi (foram) usado(s) de acordo
com o protocolo
X
X
Documentar as assinaturas e rubricas de todas
as pessoas autorizadas a fazer entradas e/ou
correções nos CRFs
Documentar a localização e a identificação de
amostras retidas, caso os ensaios precisem ser
repetidos
X
X
X
X
X
3-Após a conclusão ou término do ensaio clínico
Após a conclusão ou término do ensaio clínico, todos os documentos
identificados nas seções 1 e 2 devem estar no arquivo juntamente com os
seguintes itens:
Título do
Documento
Objetivo
Responsabilizaçã
o do(s)
produto(s) sob
investigação no
local
Documentar que o(s) produto(s) sob
investigação foi (foram) usado(s) de acordo
com o protocolo. Documentar a contagem final
do(s) produto(s) sob investigação recebido(s)
no local, dispensado(s) aos sujeitos,
devolvido(s) pelos sujeitos e devolvido(s) ao
patrocinador
Documentar a destruição de produto(s) sob
investigação não utilizado, por parte do
patrocinador ou no local
Documentação
da destruição de
produto(s) sob
investigação
Lista completa
de códigos de
identificação dos
sujeitos
Permitir a identificação de todos os sujeitos
envolvidos no ensaio clínico, caso seja
necessário um acompanhamento. A lista deve
ser mantida de forma confidencial e por tempo
acordado
Documentar que a auditoria foi realizada (se
exigido)
Certificado de
auditoria (se
exigido)
Relatório final de Documentar que todas as atividades exigidas
fechamento do
para o fechamento do ensaio clínico foram
ensaio clínico
concluídas e que as cópias dos documentos
essenciais estão mantidas nos arquivos
apropriados
Documentação
Devolvida ao patrocinador para documentar
de alocação de
qualquer decodificação que possa ter ocorrido
tratamento e
decodificação
Relatório final
Documentar a conclusão do ensaio clínico
por parte do
pesquisador/
instituição ao
CEI/ CIR quando
exigido, e
quando
aplicável, às
autoridades
Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituição
X
Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or
X
(se
destruído
no local)
X
X
X
X
X
X
X
regulatórias
Relatório de
Estudo Clínico
Documentar os resultados e a interpretação do
ensaio clínico
X
(se
aplicável)
X