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22nd ABCr & 1st LACA
São Paulo, September 2015
Análise estrutural do candidato a fármaco antineoplásico “LASSBio-1735”
L. P. de Figueiredoa, F. F. Ferreiraa.
a
Centro de Ciências Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC, Santo André, Brasil.
O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade por ter se tornado um estigma
de mortalidade e dor. Atualmente, é um dos problemas de saúde pública mais complexos que o
sistema de saúde brasileiro enfrenta, dada a sua magnitude epidemiológica, social e econômica [1].
Grandes progressos foram feitos nos últimos tempos no entendimento dessa doença e tais progressos
têm levado a uma linha de tratamento mais racional do câncer. Entretanto, um dos grandes problemas
na quimioterapia do câncer ainda continua sendo a falta de seletividade, ou seja, os antineoplásicos
atuam indistintamente nas células neoplásicas e normais, sendo responsáveis por inúmeros efeitos
colaterais. Neste contexto, a busca por fármacos antineoplásicos tem aumentado com vistas a se
encontrar tratamentos mais efetivos e seletivos, ou que visem à descoberta de novas estratégias que
impeçam o avanço da doença. Dentre as substâncias bioativas que atualmente estão em estudos
clínicos, a combretastatina A4 (CA-4) tem se destacado quando comparada aos fármacos
antineoplásicos disponíveis atualmente para o tratamento do câncer [2].
Neste sentido, recentemente no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
(LASSBio®) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), uma série de novos análogos da CA4 foi sintetizada, destacando-se o composto LASSBio-1586, o qual apresentou resultados promissores
quando avaliado seus efeitos citotóxicos frente às linhagens tumorais: HL-60 (leucemia humana), SF295 (glioblastoma humano), MDA-MB435 (melanoma) e HCT-8 (carcinoma ileocecal – cólon) [2].
Sendo assim, empregando estratégias de modificação molecular características da Química Medicinal,
obteve-se a partir do composto LASSBio-1586, o candidato a fármaco antineoplásico denominado
“LASSBio-1735”. Dessa forma, o presente trabalho centrou-se na análise estrutural do candidato a
fármaco antineoplásico “LASSBio-1735”, mais especificamente, análogo sintético da CA-4. Para tal
estudo foi utilizada, principalmente, a técnica de difração de raios X por policristais (DRXP) aliada ao
método de Rietveld. Tendo em vista que o candidato a fármaco LASSBio-1735 se trata de uma
molécula inédita cuja estrutura cristalina ainda não havia sido reportada, proceder-se com a
determinação estrutural utilizando os dados obtidos por DRXP foi de extrema importância. Além
disso, pôde-se evidenciar a vantagem de ser executável tal procedimento independentemente de se ter
um monocristal, bastando apenas que se tenha uma amostra com um ordenamento cristalino de longo
alcance, ou seja, que a amostra seja cristalina. O uso da DRXP aliada ao método de Rietveld também
permitiu, de forma inequívoca, identificar e quantificar a mistura de fases presente no composto
denominado como “LASSBio-1735-2º envio” (o qual apresentou diferenças estruturais quando
comparado ao LASSBio-1735), mostrando assim, uma das aplicabilidades da referida técnica. A partir
destes dados, será possível o LASSBio® prover informações para uma melhor compreensão do perfil
farmacológico destes compostos sintetizados com diferentes estados de hidratação. Tal fato ressalta a
importância de se determinar corretamente a estrutura cristalina dos compostos, pois as eventuais
diferenças encontradas entre estes, podem ter importantes implicações farmacológicas.
Vale ressaltar que também estão sendo realizados estudos com nanopartículas poliméricas a fim
de promover o encapsulamento do referido candidato a fármaco, visando uma maior acumulação nos
tecidos tumorais devido ao efeito EPR, do inglês – Enhanced Permeability and Retention, objetivando
contornar os conhecidos efeitos colaterais da quimioterapia convencional. Os dados experimentais
preliminares demonstraram características promissoras que ainda serão investigadas com maiores
detalhes.
[1] INCA, ABC do câncer: abordagens básicas para o controle do câncer, Rio de Janeiro:Inca (2012).
[2] Amaral D. N., Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos da
combretastatina A4 (CA-4), UFRJ, Rio de Janeiro (2012).
Agradecimentos: FAPESP; CAPES; PPG-Nano-UFABC.