Fisiologia Endócrina A Endocrinologia era definida como uma

Fisiologia Endócrina
A Endocrinologia era definida como uma disciplina relacionada as “secreções
internas do corpo”. O conceito original do sistema endócrino estabelecia que os hormônios
(substâncias químicas liberadas por tipos específicos de células) eram carreados pela
corrente sangüínea para agirem em células-alvo distantes. Este conceito sugeria que a
secreção de um hormônio era induzida por modificação específica do meio ambiente
corporal; com a liberação do hormônio e sua ação subsequente sobre a célula-alvo a
homeostasia física e química era alcançada.
Esta noção homeostática básica deu origem a um quadro cada vez mais complexo
resposta. O sistema nervoso controla as atividades corporais por meio dos impulsos
nervosos, conduzidos ao longo dos axônios dos neurônios. Nas sinapses estes impulsos
provocam a liberação de neurotransmissores. As glândulas liberam moléculas mediadoras,
hormônios, na corrente sangüínea. O sangue circulante leva os hormônios a todas as
células.
Os sistemas nervoso e endócrino são coordenados como um supersistema
interligado, chamado sistema neuroendócrino. Certas partes do sistema nervoso estimulam
ou inibem a liberação de hormônios, que por sua vez podem promover ou inibir a geração
de impulsos nervosos. O sistema nervoso leva à contração muscular e faz com que as
glândulas secretam mais ou menos os seus produtos.
Características em comum do Sistema Nervoso e Endócrino
Neurônios e células endócrinas podem:
1) secretar para dentro da corrente sangüínea
2) gerar potenciais elétricos e podem ser despolarizadas
3) os peptídeos endócrinos desempenham função de neurotransmissores.
Função coordenada do sistema nervoso e endócrino
Ex: Hipoglicemia -> detectada pelo cérebro e no fígado -> SN simpático, neurohormônios do hipotálamo e hipófise anterior, córtex da supra-renal e medula de supra-renal
e ilhotas pancreáticas -> agem nas células-alvo do fígado, músculo e tecido adiposo para
restaurar a glicemia.
O sistema endócrino está envolvido no controle das funções metabólicas corporais,
controla a velocidade das reações químicas nas células, o transporte de substâncias através
das membranas celulares e outros aspectos do metabolismo celular. O sistema endócrino
não apenas ajuda a regular a atividade dos músculos lisos, do músculo cardíaco e de
algumas glândulas, mas afeta virtualmente todos os outros tecidos. Possui inter-relações
funcionais não só com o sistema neural, mas também com o sistema imune, integrando
repostas.
Sistema Endócrino e o Sistema Imune
As células imunes secretam as citocinas que vão agir sobre células-alvo, através de
mecanismos análogos aos hormônios. As próprias células endócrinas podem ser alvos
dessas citocinas, sendo estas interações usadas para coordenar as respostas imunes e as
respostas endócrinas a um estímulo, ou reforçar as ações hormonais. Existem hormônios
clássicos presentes nas células imunes e provavelmente são sintetizados por elas (agindo
localmente e sobre as células de origem).
Expressão Gênica
O termo expressão gênica refere-se ao processo pelo qual a informação consolidada
na molécula de DNA é transcrita em mRNA e deste traduzido em proteínas.
O principal efeito dos hormônios é a regulação da expressão gênica, atuando
primariamente sobre os eventos relacionados à transcrição gênica. O controle hormonal
sobre os eventos pós-transcricionais, traducionais e pós-traducionais é ainda pouco
caracterizado.
Tipos de Glândulas
Exócrinas: secretam seus produtos para ductos que levam as secreções para as
cavidades corporais, para o lúmen de um órgão, ou para a superfície externa do corpo. Ex:
glândulas sudoríparas, sebáceas, mucosas e digestivas.
Endócrinas: secretam seus produtos (hormônios) para o líquido intersticial, em
torno das células secretoras e não para ductos; a secreção difunde-se para os capilares e é
levada para o sangue. Ex: tireóide. As glândulas endócrinas formam o sistema endócrino.
Sistema Endócrino
Foram identificados tipos clássicos de células endócrinas: hipofisárias, tireóideas,
supra-renais, gonádicas, paratireóideas e das ilhotas pancreáticas; identificadas suas
localizações, organização glandular e espécies moleculares.
Foram descobertos tipos de células não-endócrinas que produzem e secretam
substâncias que agem em outras células: renais (eritropoetina); células atriais e
ventriculares do coração (hormônios natriuréticos atriais); células endoteliais (endotelina,
óxido nítrico); vários linfócitos, monócitos e macrófagos (interleucinas e interferons).
Foram descobertos tipos de células não-endócrinas que produzem e secretam
substâncias que agem em outras células: plaquetas e células mesenquimais (fatores de
crescimento, anexinas, integrinas); células adiposas (leptina); células placentárias
(praticamente todos os hormônios conhecidos). O número e a variedade molecular dos
hormônios multiplicaram-se, e a premissa básica da endocrinologia foi adaptada a outras
disciplinas.
O sistema endócrino:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Regula a proliferação e a diferenciação celular
Crescimento
Reprodução
Controla a Pressão Arterial
Concentração iônica
Comportamento
Hormônio
Substância química secretada por células e que exerce efeito fisiológico de controle
sobre outras células do corpo (tecidos-alvo). Os hormônios circulantes podem permanecer
no corpo exercendo seus efeitos por alguns minutos ou ocasionalmente horas.
Posteriormente são inativados no fígado e excretados pelos rins.
De acordo com a rota (via) de sua transmissão, a mesma molécula mensageira pode
funcionar como hormônio endócrino (transporte pela corrente sangüínea), neurotransmissor
(transporte axônico), neuro-hormônio (transporte combinado pelo axônio e corrente
sangüínea) ou como hormônio parácrino ou autócrino (transporte local). Ex: Somatostatina.
Classes Químicas dos Hormônios
Os hormônios são classificados em três classes químicas gerais: esteróides
(derivados do colesterol), peptídeos ou proteínas (sintetizados a partir de aminoácidos) e
aminas (derivadas do aminoácido tirosina).
Os hormônios podem ser solúveis em lipídios e solúveis em água.
Hormônios Esteróides
São solúveis em lipídios. Possuem receptores intracelulares. São derivados do
colesterol e sintetizados no retículo endoplasmático liso. Cada hormônio esteróide é único,
devido aos diferentes grupos funcionais presos em várias posições dos quatro anéis, no
núcleo de sua estrutura. Estas pequenas diferenças permitem grande diversidade funcional.
São sintetizados e secretados pelo córtex da supra-renal, rins, pelas gônadas e pela
placenta.
Hormônios Aminados
São solúveis em água. Possuem receptores de membrana. São sintetizados por
descarboxilação e por modificação de certos aminoácidos. São ditos aminados por
conservarem o radical amina (NH3+). Introdução da hidroxila no anel benzeno.
CATECOLAMINAS
Epinefrina, norepinefrina e dopamina. Sintetizadas por modificação do aminoácido
tirosina; sintetizadas e secretadas pela medula adrenal.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Solúveis em lipídios (anel benzeno + Iodo). Possuem receptores intracelulares. T3
(triiodotironina) e T4 (tiroxina ou tetraiodotironina) são sintetizados por iodinação e
acoplamento de duas moléculas de tirosina. Introdução do Iodo no anel benzeno. Têm
origem no aminoácido tirosina e conservam um grupo alfa amino alifático. São hormônios
aminados. São sintetizados e secretados pela tireóide (células foliculares).
OUTROS HORMÔNIOS AMINADOS
Hormônios derivados por modificação de certos aminoácidos. São solúveis em
água. Possuem receptores de membrana. Glândula pineal (MELATONINA - derivada do
triptofano); mastócitos tecido conjuntivo (histamina - histidina); plaquetas no sangue
(serotonina -triptofano).
Hormônios Peptídicos ou Protéicos
A maioria dos hormônios é de natureza peptídica ou protéica e suas vias sintéticas
são familiares da bioquímica. São sintetizados no retículo endoplasmático rugoso, com
cadeias de 3 a 200 AA. São solúveis em água. Possuem receptores de membrana. Alguns
hormônios têm grupos carboidratos fixados - chamados hormônios glicoprotéicos (TSH).
São sintetizados e secretados pelas células neurossecretoras hipotalâmicas, hipófise
anterior, pâncreas, tireóide (células C - CALCITONINA); paratireóides (PTH); células
êntero-endócrinas (CCK, GASTRINA, SECRETINA); rins (ERITROPOETINA); tecido
adiposo (LEPTINA).
Hormônios Eicosanóides
Grupo recentemente descoberto de mediadores químicos. São derivados do ácido
araquidônico (ácido graxo com 20 carbonos); 2 tipos principais: PROSTAGLANDINAS e
LEUCOTRIENOS. Os eicosanóides são importantes hormônios locais (autacóides),
embora possam atuar como hormônios circulantes. São solúveis em água.
Óxido Nítrico
Gás óxido Nítrico (NO). Ao mesmo tempo neurotransmissor e hormônio. Sua
síntese é catalisada pela enzima sintase do óxido nítrico. Solúvel em lipídios. Produzido
pelas células endoteliais que revestem os vasos sangüíneos.
Liberação hormonal
Os hormônios protéicos e as catecolaminas são armazenados em grânulos
secretórios. São liberados por exocitose. O estímulo extracelular para a secreção é
acompanhado habitualmente por elevação da concentração citosólica de Cálcio (mobilizado
pelas reservas intracelulares e do LEC).
Os hormônios tireóideos e esteróides não são armazenados dentro de grânulos
distintos, porém podem ser compartimentalizados nas células. Depois de aparecerem na
forma livre no citoplasma eles abandonam a célula por transferência através da membrana
plasmática. Ex: tireóide.
Existem várias modalidades de síntese e liberação de hormônios, essencialmente
unicelulares ou em padrões mais complicados (2 tipos celulares - ex: ovário); modificação
em vários tecidos de molécula precursora de baixa atividade (ex: Vitamina D); precursor
protéico na circulação (ex: AII).
Transporte Hormonal
A maioria dos hormônios solúvel em água circula no plasma sangüíneo aquoso, sob
a forma “livre” (não ligados a proteínas plasmáticas). Enquanto que a maioria dos
hormônios solúvel em lipídios se liga às proteínas de transporte (ou transportadoras). Em
geral apenas 0,1 a 10% dos hormônios solúveis em lipídios não estão ligados à proteína de
transporte (fração livre), conforme ocorre à liberação desta fração, as proteínas liberam
novas moléculas.
O grau de fixação protéica influencia fortemente as velocidades de saída dos
hormônios do plasma para o líquido intersticial e daí para as células-alvo. O percentual de
fixação protéica influencia a meia-vida plasmática de um hormônio. Ex: tiroxina 99,95% é
fixada a uma proteína -> meia-vida de 6 dias; aldosterona 15% fixada a uma proteína ->
meia-vida de 25 min. Os hormônios protéicos maiores e mais complexos tendem a ter
meias-vidas mais longas que as proteínas e peptídeos menores.
Proteínas Transportadoras
Função:
1) Melhorar o transporte dos hormônios solúveis em lipídios, que ficam
temporariamente solúveis em água.
2) Retardar a passagem dos hormônios pelo mecanismo de filtração renal,
lentificando a velocidade da perda hormonal na urina.
3) Formar reservas rapidamente disponíveis do hormônio já presente na corrente
sangüínea.
Ação Hormonal
Os hormônios combinam-se com os receptores hormonais localizados nas
membranas celulares ou no interior das células. Essa combinação desencadeia na célulaalvo uma cascata de reações para produzir o efeito final desejado. A resposta a um
hormônio depende do hormônio e também da célula-alvo.
As células-alvo distintas respondem diferentemente ao mesmo hormônio. Ex:
insulina estimula a síntese de glicogênio nas células hepáticas e a síntese de triglicerídeos
nas células adiposas. Outros efeitos além da síntese de novas moléculas:
1) alteração da permeabilidade da membrana plasmática
2) estimulação de transporte de substâncias para dentro ou fora da célula-alvo
3) alteração da velocidade ou intensidade de reações metabólicas específicas
4) contração músculo liso ou cardíaco.
No entanto o hormônio deve “anunciar sua chegada” na célula-alvo se fixando a
seus receptores. Se solúvel em água ou lipídios seus receptores ficam situados no interior
da célula ou em sua membrana plasmática.
Etapas seqüenciais na indução da resposta da célula-alvo a um estímulo hormonal:
1) O hormônio deve ser reconhecido e captado pelo receptor específico (superfície
ou dentro da célula)
2) O complexo hormônio-receptor deve ser acoplado ao mecanismo gerador de
sinais na célula-alvo ou agir ele mesmo como um desses mecanismos
3) O sinal gerado (segundo-mensageiro) modifica quantitativamente os processos
intracelulares (alteração na concentração de enzimas, proteínas funcionais e de
proteínas estruturais).
Formas de Geração do Sinal
Os hormônios peptídicos ou protéicos e as catecolaminas: possuem receptores de
membrana, o hormônio se liga e altera sua conformação e permite a transmissão de
informação, em um tempo de segundos a minutos.
Os hormônios esteróides e tireoidianos: o hormônio entra na célula, ocupa o
receptor, interage com a molécula de DNA, para gerar uma mensagem (informação no
receptor e hormônio juntos, sinal intracelular), em um tempo de minutos a horas ou até
mesmo dias para sua expressão plena.
Vias de Transdução de Sinais
Geralmente a etapa final de uma via de transdução de um sinal é a fosforilação de
uma proteína que irá executar respostas celulares. Proteinocinases: responsáveis pela
fosforilação de proteínas específicas. Proteinofosfatases: catalisam a remoção do fosfato
destas proteínas.
Proteína G
Muitos hormônios e outros ativadores extracelular regulam a atividade do segundo
mensageiro através das proteínas heterotriméricas fixadoras de GTP (Proteína G). A
proteína G ativada altera a concentração celular do segundo-mensageiro. São mais de 500
receptores de membrana que ativam a proteína G, entre eles, receptores adrenérgicos α e β,
muscarínicos para a acetilcolina, serotonina e para vários outros hormônios.
Segundo-mensageiro
Substância que por efeito das substâncias reguladoras extracelulares são ativadas
levando a aumento ou diminuição das proteinocinases ou das proteinofosfatases.
Alguns segundos-mensageiros:
• AMP cíclico
• GMP cíclico
• Cálcio
• Inositol-1,4,5-trifosfato (IP3)
• Diacilgliceróis.
Tirosinocinases
Receptores para alguns hormônios e fatores de crescimento.
São proteínas com uma parte extracelular, seqüência transmembrana e uma parte
intracelular com atividade tirosina-proteinocinase. Exemplo: receptor para insulina; fatores
de crescimento epidérmico (EGF), neural (NGF).
Regulação da secreção Hormonal
A maioria dos hormônios é liberada por surtos de pequena duração, com pouca ou
nenhuma secreção entre esses surtos. A regulação da secreção, normalmente, mantém a
homeostasia e impede a secreção excessiva ou deficiente de qualquer hormônio. Para
manter a homeostasia a secreção hormonal deve ser produzida e interrompida, quando
necessária.
Regulação: feita por sinais neurais, alterações químicas no sangue (Cálcio, Potássio)
e outros hormônios. Os ajustes de secreção podem ser executados por mecanismos neurais
(estímulos externos ou internos) e de feedback (retroalimentação).
1. Mecanismos neuronais: exemplo as catecolaminas
2. Mecanismos de Feedback: mais comuns que os neurais (negativo ou positivo).
Feedback: significa que algum elemento da resposta fisiológica a um hormônio atue
para trás (ou de volta) direta ou indiretamente sobre a glândula endócrina produtora do
hormônio, alterando a atividade de secreção.
Feedback negativo: algum aspecto da ação hormonal inibe direta ou indiretamente
qualquer secreção adicional desse hormônio (auto-limitante).
Feedback positivo: algum aspecto da secreção hormonal provoca maior secreção do
hormônio (auto-aumentativo).
O controle neural age evocando ou suprimindo a secreção hormonal em resposta a
estímulos tanto externos quanto internos. A secreção hormonal pode resultar de estímulos
visuais, auditivos, olfativos, gustativos, táteis ou de pressão e pode ser percebida consciente
e inconscientemente. Dor, emoção, excitação sexual, medo, lesão, estresse e modificações
do volume sangüíneo podem modular a secreção hormonal através de mecanismos neurais.
Muitos hormônios são secretados em pulsos distintos, certos padrões de secreção
são determinados por ritmos que podem ser codificados geneticamente ou adquiridos.
O núcleo supraquiasmático do hipotálamo é o centro para as oscilações ou os ciclos
intrínsecos, isto é, o relógio circadiano. Este relógio circadiano coordena os ritmos
endócrinos com os ritmos metabólicos e comportamentais. Quando este relógio circadiano
é alterado, a secreção de vários hormônios também é alterada (ex: mudança fuso horário melatonina e cortisol).
O ciclo intrínseco de 24 horas está atrelado ao ciclo claro-escuro, dia-noite do meio
ambiente físico por aferências diretas provenientes da retina. Ocorre também variação
sazonal na secreção dos hormônios, podendo refletir a influência da temperatura, marés e
variações no período com luz diurna sobre o ritmo do relógio circadiano.
Interação Hormonal
A reatividade da célula-alvo ao hormônio depende da concentração do hormônio,
dos receptores na célula-alvo e da influência exercida por outros hormônios.
As ações de determinados hormônios sobre as células-alvo dependem também da
ação simultânea, ou recente de um outro hormônio - EFEITO PERMISSIVO. Ex:
epinefrina, T3 e T4 (hormônio permissivo) estimulando a lipólise. O hormônio permissivo
regula para cima os receptores do primeiro e outras vezes promove a síntese de enzima
necessária para a expressão dos efeitos do primeiro hormônio.
EFEITO SINÉRGICO: os dois hormônios atuam em conjunto, e os efeitos são
maiores ou mais extensos que a soma dos efeitos dos dois hormônios agindo isoladamente.
Ex: FSH e Estrogênios na produção oócitos.
EFEITO ANTAGÔNICO: quando um hormônio se opõe ao outro. Ex: insulina e
glucagon (síntese de glicogênio - insulina e glucagon - degradação).
Responsividade aos Hormônios
O resultado final da interação de qualquer hormônio com suas células-alvo depende
de vários fatores:
1) concentração do hormônio
2) número de receptores (específicos)
3) duração da exposição
4) intervalo entre as exposições
5) condições intracelulares: enzimas, co-fatores ou substratos
6) efeitos concomitantes dos hormônios antagonistas ou sinérgicos.
Os efeitos hormonais não são fenômenos tipo “tudo ou nada”. A reatividade do
tecido-alvo a um hormônio é expressa pela relação dose-resposta, na qual a amplitude da
resposta é relacionada à concentração hormonal.
A sensibilidade é definida como a concentração de hormônio que produz 50% da
resposta máxima (concentração semimáxima).
Índice de sensibilidade -> concentração do hormônio necessária para induzir uma
resposta semimáxima.
A sensibilidade de um tecido alvo pode ser alterada:
1) Alteração do número de receptores
2) Alteração da afinidade dos receptores para o hormônio
3) Aumento dos hormônios antagonistas
4) Alteração da concentração de co-fatores de modulação
5) Aumento da degradação hormonal.
Regulação para baixo (down-regulation): significa que o número de receptores ou
afinidade desses receptores está diminuída. Regulação para cima (up-regulation): significa
que o número de receptores ou a afinidade dos receptores está aumentada.
A redução na responsividade máxima poderia ser causada:
1) redução do número de células-alvo funcionais
2) redução no número de receptores por célula
3) concentração da enzima que ativa o hormônio (ex: ausência rim para ativar a
Vitamina D)
4) concentração do precursor essencial para o produto final da ação hormonal (ex:
cálcio e GH no osso)
5) aumento da concentração de um inibidor não-competitivo.
Descarte Hormonal
A remoção irreversível do hormônio representa o resultado da captação pelas
células-alvo, da degradação metabólica e da excreção urinária e biliar. O rim e o fígado são
os principais locais de extração e degradação hormonal. A depuração renal do hormônio é
reduzida pela fixação protéica a globulinas no plasma. Os metabólitos em geral estão livres
ou são fracamente ligados às proteínas (ex: cortisol). Os hormônios peptídicos e os
protéicos menores são filtrados em parte pelo glomérulo, no entanto sofrem reabsorção e
degradação tubular subsequentes (pequena fração na urina). A degradação metabólica corre
por processos enzimáticos que incluem proteólise, oxidação, redução, hidroxilação,
descarboxilação e metilação. Certo grau de degradação hormonal parece ocorrer durante a
interação com os tecidos-alvo. O hormônio pode ser degradado dentro da célula.