Apresentação do PowerPoint
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Genética das leucoencefalopatias Jaime Lin Médico neuropediatra Professor de Neuropediatria – UNISUL Presidente do Departamento de Neuropediatria - SCP Genética das leucoencefalopatias Introdução Leucodistrofias: grupo heterogêneo de doenças com quadro clínico altamente variável e mecanismos fisiopatológicos diversos – tecnicamente refere-se a “perda” (distrofia) da substância branca (leuko). Leucoencefalopatias: englobam insultos tóxicos, adquiridos, de origem vascular ou infecciosos. Hipomielinização, desmielinização, dismielinização Vanderver, A: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Introdução Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Definição Leucodistrofias: doenças hereditárias que afetam a substância branca do SNC com ou sem envolvimento periférico. Anormalidades em células gliais (envolvimento de astrócitos e oligodendrócitos) e na bainha de mielina. RM de crânio: hiperintensidade em T2, sinal em T1 variável (iso – hiperintenso = hipomielinizante; hipointenso = desmielinizante). Vanderver, A: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Definição Leucoencefalopatias genéticas: doenças hereditárias e que resultam em anormalidade da substância branca, mas não preenchem todos os critérios para leucodistrofia. Pode haver um envolvimento neuronal, vascular ou sistêmico primário em que o comprometimento da substância branca é secundário. Leucodistrofias são leucoencefalopatias genéticas, mas nem todas as leucoencefalopatias genéticas são leucodistrofias. Vanderver, A: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Epidemiologia Estimativas de incidência variam enormemente: • 1: 50.000 a 1:7.663 Na grande maioria dos casos, o diagnóstico definitivo depende de uma miríade de ferramentas: clínicas, bioquímicas, patológicas, radiológicas e moleculares. Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Algoritmo diagnóstico Sinal da subst. branca anormal na RM Provavelmente adquirida (infecção/trauma/imunológica) Tratar de forma apropriada Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Algoritmo diagnóstico Sinal da subst. branca anormal na RM Provável etiologia genética RM com padrão característico? Confirmar o mais rápido possível Sim e é tratável! Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Doença peroxissomal mais comum 1:17.000 nascidos vivos Forma cerebral infantil: • Antes dos 10 anos (média 7 anos); • Deterioração cognitiva e comportamental, alterações visuais, tetraparesia espástica, insuficiência adrenal (maioria), epilepsia (20%). Doença de Addison isolada: • Entre 2 anos e idade adulta (geralmente antes dos 7 anos); • Responsável por 20% dos casos de Dça de Addison idiopática (vômitos, fraqueza, coma, hiperpigmentação cutânea por hipersecreção de ACTH) Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Padrão de imagem: • Predomínio occipital, hiperintensidade hipointensidade em T1, realce ao redor em T2 e Cheon , JE: RadioGraphics. (2002) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Diagnóstico: Dosagem de ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma. Diagnóstico pré-sintomático: Screening neonatal tecnicamente factível. Dosagem de C26:0 lisofosfatidilcolina em papel filtro. Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Genética: Mutação no gene ABCD1. Gene ABCD1: • Localizado no cromossomo Xq28; • Codifica a proteína ALDP, proteína peroxissomal transmembrana envolvida no transporte de ésteres de VLCFA-CoA do citosol para o interior do peroxissomo; • Impede beta-oxidação de VLCFA. Acúmulo de VLCFA é tóxico e seu excesso diminui a liberação de cortisol pelas células adrenais e causa morte celular de astrócitos e oligodendrócitos. Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Genética: • Todas as filhas de um homem afetado serão carregadoras enquanto que os filhos nunca serão afetados; • Quando a mulher carrega do gene, existe 50% de probabilidade de transmissão do gene; • 4% dos casos ocorrem por mutação de novo; • Sequenciamento completo do gene ABCD1 (93%); PCR, MLPA e Southern Blot para detecção de deleções, duplicações ou rearranjos; • Sequenciamento de EXOMA. Wiesinger, C: The Application of clinical genetics. (2015) Genética das leucoencefalopatias Adrenoleucodistrofia ligada ao X Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Doença de Krabbe 1:100.000 nascidos vivos Forma clássica infantil: • Fase I: Início com 6 meses (desenvolvimento inicial normal); irritabilidade, hipertonia, envolvimento de nervos periféricos; • Fase II: Deterioração rápida, descerebração, opistótono; • Fase III: Deterioração lenta, atrofia óptica, epilepsia, estado vegetativo. Outras formas: • Infantil tardia: após 6 meses, perda visual, regressão, espasticidade; • Juvenil e adulta: após 4 anos, clínica variável, alteração de marcha, perda visual, epilepsia, alteração comportamental e cognitiva. Sano, TS: Einstein. (2012) Genética das leucoencefalopatias Doença de Krabbe Padrão de imagem: • Hiperintensidade em T2 na substância branca profunda, envolvimento bilateral cápsula interna/externa, tálamo e espessamento de nervo óptico. Cheon , JE: RadioGraphics. (2002) Genética das leucoencefalopatias Doença de Krabbe Diagnóstico: Dosagem de atividade da enzima galactosilceramidase (GALC) em leucócitos e fibroblastos. • em indivíduos sintomáticos 0 a 5% de atividade • em indivíduos com 8 a 20% de atividade sem apresentação clínica clássica requerem confirmação molecular. Puckett, RL: Mol Genet Metabol.. (2012) Genética das leucoencefalopatias Doença de Krabbe Genética: Mutação no gene GALC. Gene GALC: • Localizado no cromossomo 14; • A deficiência da galactocerebrosidase leva ao acúmulo de galactosilsfingosina (lipídeo citotóxico e produto do metabolismo deficiente de esfingolípides) nos macrófagos levando a perda progressiva de mielina. Won, J-S: Journal of Neuroscience Research. (2016) Genética das leucoencefalopatias Doença de Krabbe Tratamento: • Transplante sintomáticos. de medula óssea em pacientes pré- Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Leucodistrofia metacromática 1,4 a 1,8:100.000 nascidos vivos Forma infantil tardia: • 1 a 2 anos; • Distúrbios de marcha, ataxia, espasticidade, distonia e polineuropatia periférica, declínio cognitivo. Forma juvenil: • 5 a 12 anos; • Pode-se iniciar com sintomas motores ou cognitivos. Forma adulta: • Adolescentes e adultos; • Sinais cognitivos precoces (incluindo psicose), declínio motor. Van Rapard D: Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism. (2014) Genética das leucoencefalopatias Leucodistrofia metacromática Padrão de imagem: • Em imagens ponderadas em T2: áreas de hiperintensidade cofluentes e simétricas na sustância branca periventricular poupando fibras U. Cheon , JE: RadioGraphics. (2002) Genética das leucoencefalopatias Leucodistrofia metacromática Diagnóstico: Dosagem de atividade da enzima arilsulfatase A (ASA) em leucócitos e fibroblastos. • Níveis de atividade ASA baixos: pseudodeficiência • Níveis de atividade ASA normais: deficiência de saposina B Van Rapard D: Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism. (2014) Genética das leucoencefalopatias Leucodistrofia metacromática Genética: Mutação no gene ARSA Gene ARSA: • Localizado no cromossomo 22q13.33 Tratamento: • Transplante de medula óssea em sintomáticos ou oligossintomáticos. pacientes pré- Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Doença peroxissomal. 5:100.000 nascidos vivos Quadro clínico: • Adolescência e idade adulta (média 19 anos); • Epilepsia, parkinsonismo, sintomas cerebelares, mielopatia crônica, deficiência intelectual, demência, sintomas psiquiátricos, sintomas piramidais, ataxia progressiva, distonia e mioclonia palatal; • Envolvimento de múltiplos sistemas: catarata, arterioesclerose precoce, xantomas tendíneos. Nie, S: Orphanet J. Rare. Dis. (2014) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Padrão de imagem: • Em imagens ponderadas em T2: hiperintensidade bilateral e simétrica na substância branca periventricular e cerebelar. Atrofia cerebelar e cortical. Vanrietvelde , F: Eur Radiol. (2000) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Diagnóstico: Elevação dos níveis plasmáticos de colestanol e da relação colestanol/colesterol. Nie, S: Orphanet J. Rare. Dis. (2014) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Genética: Mutação no gene CYP27A1. Gene CYP27A1: • Localizado no cromossomo 2q33-qter; • Várias mutações detectadas: 50% (exons 6-8); 16% (2) e 14% (4); • 45% (missense); 20% (nonsense); 14% (deleção) e 2% (inserção). Nie, S: Orphanet J. Rare. Dis. (2014) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Nie, S: Orphanet J. Rare. Dis. (2014) Genética das leucoencefalopatias Xantomatose cerebrotendínea Tratamento: • Ácido quenodesoxicólico 750mg/d • Ácido quenodesoxicólico 300mg/d + pravastatina 10mg/d Nie, S: Orphanet J. Rare. Dis. (2014) Genética das leucoencefalopatias Algoritmo diagnóstico Sinal da subst. branca anormal na RM Provável etiologia genética RM com padrão característico? Sim Exames bioquímicos Confirmação genética Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Hipomielinização • Moderada hiperintensidade em T2 / hiperintensidade ou sinal normal em T1; • Padrão inalterado de mielinização deficiente em 2 RM com 6 meses de intervalo após 1 ano de idade. • As doenças hipomielinizantes individualmente, a maior categoria leucoencefalopatias não caracterizadas. representam, dentro das Engelen, M: Orphanet J. Rare. Dis. (2012) Genética das leucoencefalopatias Sem atrofia / Gg base normais Doença de Pelizaeus Merzbacher Regis, S: Clin Genet. (2008) Genética das leucoencefalopatias Sem atrofia / Gg base normais Doença de Pelizaeus Merzbacher • Hipomielinização difusa – sinal elevado da substância branca em T2; • Padrão tigróide (áreas mielinizadas ao redor de vasos); • Corpo caloso fino refletindo falta de axônios mielinizados. Regis, S: Clin Genet. (2008) Genética das leucoencefalopatias Sem atrofia / Gg base normais Doença de Pelizaeus Merzbacher • Gene: PLP1 • Codifica o principal componente proteico da mielina PLP1/DM20; • Mutações de ponto são responsáveis por 20% dos casos, apresentando quadro clínico extremamente variável, desde a forma clássica até a paraplegia espástica tipo 2; • Deleções completas do gene PLP1 causam formas paraplégicas mais brandas da doença; • Duplicações são responsáveis por 70% dos casos de PMD, usualmente em sua forma clássica (início com 5 anos de vida, nistagmo, ataxia e deficiência intelectual). Regis, S: Clin Genet. (2008) Genética das leucoencefalopatias Sem atrofia / Gg base normais Doença de Pelizaeus Merzbacher - Like • Fenotipicamente similar a doença de PelizaeusMerzbacher; • Autossômica recessiva; • Nistagmo de início precoce, ataxia e espasticidade; • Gene: GJC2 • Causada por mutações no gene da gap junction protein – gamma2 (GJC2), que codifica proteínas da família das conexinas. Expressam-se nos oligodendrócitos e são importantes para a manutenção da integridade da bainha de mielina. Hobson, G: Sem Neurol. (2012) Genética das leucoencefalopatias Sem atrofia / Gg base normais Diagnósticos diferenciais Doença de Salla SLC17A5 HEMS PLP1 (exon 3B) HCC DRCTNNB1A / FAM126A Varho TT, G: Pediatr Neurol. (2002) Steenweg, ME. Arch Neurol (2012) Kevelam SH. Annals of Clinical and Translational Neurology (2016) Rossi, A. Am j. Neuroradiol (2008) Gazzerro, E. PLOS One, 2012 Genética das leucoencefalopatias Com anormalidades em Gg da base Hipomielinização com atrofia de Gg base e cerebelo • Atraso no desenvolvimento neurológico, hipotonia, nistagmo e deterioração motora. Sintomas extrapiramidais são comuns: distonia, rigidez e, mais raramente, coreoatetose. • Hiperintensidade em T2; atrofia cerebelar; atrofia de gânglios da base. Hamilton , EM: Brain. (2014) Genética das leucoencefalopatias Com anormalidades em Gg da base Hipomielinização com atrofia de Gg base e cerebelo Gene: TUBB4A • Codifica um membro da família das Beta-tubulinas; • As Beta-tubulinas formam heterodímeros com as alfa-tubulinas – essas proteínas alfa e beta se alternam formando co-polímeros que se unem em microtúbulos. Microtúbulos são componentes essenciais do citoesqueleto e determinam uma matriz para o formato celular; • Mutações no gene TUBB4A causam alterações na dinâmica dos microtúbulos e na sua estabilidade. Alterações nos microtúbulos comprometem o transporte axonal, impedindo a mielinização adequada; • Quanto ao cerebelo e gg da base – o TUBB4A é um gene que se expressa exclusivamente no cérebro, sendo a sua expressão maior no putâmen e no cerebelo. Hamilton , EM: Brain. (2014) Genética das leucoencefalopatias Desmielinização • Hiperintensidade proeminente em T2; • Hipointensidade em T1. Purkih, S: Molecular Genetics and Metabolism. (2015) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente periventricular Leucoencefalopatia megalencefálica com cistos • Doença autossômica recessiva; • Macrocefalia pós-natal é o sinal predominante (nenhum caso de MLC sem macrocrania foi molecularmente identificado até o momento); • O perímetro cefálico se estabiliza usualmente após o primeiro ano de idade (4 a 6 desvios-padrão acima da média); • Atraso no desenvolvimento neuromotor e cognitivo; • Posteriormente os pacientes evoluem com espasticidade, ataxia, epilepsia. Koç, K: Neuroradiology Jornal. (2015) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente periventricular Leucoencefalopatia megalencefálica com cistos • Envolvimento da substância branca de forma difusa e simétrica; • Cistos temporais. Regis, S: Clin Genet. (2008) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente periventricular Leucoencefalopatia megalencefálica com cistos Gene: MLC1 • Gene MLC1 se expressa em organelas intracelulares nos astrócitos perivasculares; • A proteína MLC1 está envolvida na resposta astrocítica, nas alterações osmóticas e na regulação do volume celular; • Além disso, regula o pH intracelular e a reciclagem de proteínas em situações de stress celular reciclagem anormal de proteínas de adesão poderiam comprometer a integridade celular levando a formação de vacúolos; • Endocitose e reciclagem proteica são processos essenciais na expressão de moléculas de superfície que medeiam a diferenciação celular durante o desenvolvimento neurológico modificações resultam em edema e distúrbios na formação da mielina. Brignone, MS: Neurobaiology Disease. (2014) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente subcortical Doença de Canavan • Desenvolvimento normal até os 3-6 meses de idade; • Hipotonia, perda do controle cefálico, irritabilidade, macrocrania, espasticidade; atrofia óptica, movimentos extra-piramirais; epilepsia; • Neuroimagem: substância branca subcortical; degeneração espongiforme. Sreenivasan, P: Indian J. Pediatr. (2013) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente subcortical Doença de Canavan Gene: ASPA – braço curto do cromossomo 17 (17p13-ter) • Mutações neste gene comprometem a atividade da enzima ASPA, causando acúmulo do NAA; • Hipótese osmótica: A inabilidade em se hidrolizar o NAA levaria a um desequilíbrio osmótico que seria responsável por: hidrocefalia, megalencefalia, edema dos astrócitos com formação de vacúolos esféricos preenchidos por fluidos, levando ao aspecto “espongiforme” característico da doença. • Hipótese Acetato-lipídeo-mielina: O NAA deve ser hidrolizado pela enzima ASPA em acetato, por sua vez, este é requisitado pelos oligodendrócitos em mielinização, a fim de sintetizar adequadamente os lipídeos necessários para o envolvimento dos axônios pela bainha de mielina. Baslow, MH: Biochimie. (2013) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente fronto-temporal Doença de Aicardi-Goutiéres • Período neonatal que mimetiza infecção intrauterina; • Anemia hemolítica, trombocitopenia autoimune, elevação de transaminases, microcefalia, epilepsia, lesões vasculíticas e calcificações. • Calcificações; • Leucoencefalopatia; • Atrofia cortical. La Piana, R: Neurology. (2016) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente fronto-temporal Doença de Aicardi-Goutiéres Genes: RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, TREX1, SAMHD1, ADAR1, IFIH1 • TREX1: Associado a quadros de predomínio frontotemporal, presença de calcificações graves e presença de cistos fora da região frontotemporal. Quadro clínico de início mais precoce, antes dos 3 meses de idade; • RNASEH2B: Quadro clínico de início precoce, com atraso na mielinização sem calcificações; • RNASEH2A e SAMHD1: leucoencefalopatia predominantemente periventricular. La Piana, R: Neurology. (2016) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente fronto-tronco-cerebelo e pedúnculos cerebelares Doença de Alexander Forma infantil de início antes dos 2 anos de idade. • Quadros de epilepsia, sintomas piramidais e extrapiramidais, perda do desenvolvimento motor na primeira década de vida; • Sintomas bulbares e hidrocefalia podem estar presentes. Forma juvenil (2 a 12 anos de idade) • Predomínio de disfunções motoras com comprometimento progressivo da marcha e espasticidade; • Sintomas bulbares como mioclonia palatal podem ser altamente sugestivos. Sawaishi, Y: Brain & Development. (2016) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente fronto-tronco-cerebelo e pedúnculos cerebelares Doença de Alexander • Comprometimento extenso da substância branca com predomínio frontal; • Anel periventricular; • Anormalidades nos gg da base e tálamos; • Anormalidades em tronco cerebral; • Realce pelo meio de contraste. Sawaishi, Y: Brain & Development. (2016) Genética das leucoencefalopatias Predominantemente fronto-tronco-cerebelo e pedúnculos cerebelares Doença de Alexander Gene: GFAP • Localizado no cromossomo 17q21 e codifica a proteína acídica fribliar glial (GFAP); • Mutações neste gene promovem uma diminuição na solubilidade da proteína acídica fibrilar glial, resultando no acúmulo dessas proteínas e formando as fibras de Rosenthal; • A localização das anormalidades na RM geralmente se correlaciona com áreas de maciço acúmulo de fibras de Rosenthal. • Especula-se que a leucodistrofia na doença de Alexander é um efeito secundário ao comprometimento da função dos astrócitos, levando a desregulação dos sinais de mielinização derivados dos astrócitos. Sawaishi, Y: Brain & Development. (2016) Genética das leucoencefalopatias Algoritmo diagnóstico Sinal da subst. branca anormal na RM Provável etiologia genética RM com padrão característico? Não Exames genéticos de amplo espectro Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Para os pacientes que apresentam anormalidades na substância branca sem um padrão sugestivo de sua etiologia e que apresentem um quadro claramente genético, recomenda-se investigação genética de amplo espectro – sequenciamento de exoma. Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias 123 genes Parikh, S: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias Conclusão A heterogeneidade clínica das leucoencefalopatias impede a utilização de um único método diagnóstico; Achados de neuroimagem muitas vezes são inespecíficos e patologias previamente agrupadas pelo padrão de imagem similar se provaram doenças completamente heterogêneas; A identificação dos defeitos genéticos ampliou entendimento fisiopatológico das leucoencefalopatias. o Vanderver, A: Mol Genet Metab. (2015) Genética das leucoencefalopatias MUITO OBRIGADO! Jaime Lin Médico neuropediatra Professor de Neuropediatria – UNISUL/SC Presidente do Departamento de Neuropediatria – SCP [email protected]
