Seguimento dos pacientes com colposcopia anal normal e citologia

Raphael Marianelli
SEGUIMENTO DOS PACIENTES COM COLPOSCOPIA
ANAL NORMAL E CITOLOGIA ANAL ALTERADA APÓS O
TRATAMENTO DO CONDILOMA ACUMINADO DO ÂNUS
Dissertação apresentada ao Curso de
Pós-Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo
para obtenção do título de Mestre em
Pesquisa em Cirurgia
São Paulo
2013
Raphael Marianelli
SEGUIMENTO DOS PACIENTES COM COLPOSCOPIA
ANAL NORMAL E CITOLOGIA ANAL ALTERADA APÓS O
TRATAMENTO DO CONDILOMA ACUMINADO DO ÂNUS
Dissertação apresentada ao Curso de PósGraduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em Pesquisa
em Cirurgia
Área de Concentração: Anormalidades da
Proliferação e Morte Celular
Orientador: Prof. Dr. Sidney Roberto Nadal
São Paulo
2013
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Marianelli, Raphael
Seguimento dos pacientes com colposcopia anal normal e citologia
anal alterada após o tratamento do condiloma acuminado do ânus./
Raphael Marianelli. São Paulo, 2013.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Pesquisa
em Cirurgia.
Área de Concentração: Anormalidades da Proliferação e Morte
Celular
Orientador: Sidney Roberto Nadal
1. Infecções por papillomavirus 2. Condiloma acuminado 3.
Neoplasias do ânus 4. Colposcopia 5. Citodiagnóstico
BC-FCMSCSP/88-13
DEDICATÓRIA
À minha querida esposa, Zulaina, por todo seu apoio e compreensão sem os quais
não teria sido possível concluir esta dissertação.
“Não existem coisas tão distantes que não sejam alcançadas, nem tão escondidas
que não sejam descobertas.”
(René Descartes)
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Prof. Dr. Sidney Roberto Nadal, por compartilhar toda sua
experiência e conhecimento. Muito obrigado por estar sempre disponível em todos
os momentos que precisei e por sua paciência.
Ao Instituto de Infectologia Emílio Ribas, em especial as equipes de
Proctologia e Anatomia Patológica, que foram fundamentais na realização desse
estudo.
Á Fundação CAPES, pelo auxilio na realização desse trabalho.
Ao Prof. Dr. Edinílson Eduardo Calore, pela realização dos exames de
anatomia patológica.
Aos Professores Doutores Carlos Augusto Real Martinez, Sylvia Heloisa
Arantes Cruz e Elias Jirjoss Ilias, pelo auxílio no exame de qualificação.
À Pós-Gradução da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo, em especial aos membros da Secretaria, pelo suporte prestado ao longo
destes anos.
Aos meus familiares e amigos, pela compreensão na minha ausência para a
realização desta dissertação.
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
AIDS
Acquired Immunodeficiency Syndrome (Síndrome da
Imunodeficiência Adquirida)
ASC-H
Atypical Squamous Cells cannot exclude HSIL (Atipias Celulares
nas quais não se pode excluir Lesão de Alto Grau)
ASC-US
Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance
(Atipias Celulares de Significado Indeterminado)
ASCRS
American Society of Colon and Rectal Surgeons (Sociedade
Americana dos Cirurgiões Colorretais)
ATA
Ácido Tricloroacético
CEC
Carcinoma Espinocelular
CGA
Campo de Grande Aumento
DIMEP
Dimetil Éter Propano
DNA
Deoxyribonucleic acid (Ácido Desoxirribonucleico)
HAART
Highly Active Antiretroviral Therapy (Terapia Altamente Eficaz com
Antiretrovirais)
HC2
Captura Híbrida do Tipo 2
HIV
Human Immunodeficiency Virus (Vírus da Imunodeficiência
Humana)
HPV
Human Papillomavirus (Papilomavirus Humano)
HPV-O
HPV Oncogênico
HR-HPV
High Risk HPV (HPV de Alto Risco)
HSH
Homens que fazem Sexo com Homens
HSIL
High Grade Intraepithelial Lesion (Lesão Intraepitelial Escamosa de
Alto Grau)
HSV
Herpes Simples Vírus
IIER
Instituto de Infectologia Emílio Ribas
JEC
Junção Escamocolunar
LSIL
Low Grade Intraepithelial Lesion (Lesão Intraepitelial Escamosa de
Baixo Grau)
LR-HPV
Low Risk HPV (HPV de Baixo Risco)
NIA
Neoplasia Intraepitelial Anal
NIA-A
NIA de Alto Grau
NIA-B
NIA de Baixo Grau
NIC
Neoplasia Intraepitelial Cervical
NILM
Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy (Negativo para
Neoplasia Intraepitelial ou Malignidade)
RLU
Relative Light Unit (Unidade Relativa de Luz)
tat-1
Proteína transativadora do HIV-1
ZTA
Zona de Transformação Anal
SUMÁRIO
1 - INTRODUÇÃO .................................................................................................
1
2 - OBJETIVO .......................................................................................................
13
3 - CASUÍSTICA E MÉTODO ...............................................................................
14
3.1 - Caracterização da amostra ....................................................................
14
3.1.1 - Gênero e idade ..............................................................................
14
3.2 - Critérios de inclusão ...............................................................................
15
3.3 - Critérios de exclusão ..............................................................................
15
3.4 - Método ....................................................................................................
15
3.4.1 - Dianóstico dos condilomas ............................................................
15
3.4.2 - Tratamento dos condilomas ........................................................... 15
3.4.3 - Avaliação pós-erradicação dos condilomas ................................... 16
3.4.4 - Seguimento após erradicação dos condilomas .............................
16
3.4.4.1 - Catura híbrida do tipo 2 para HPV oncogênico ......................
17
3.4.4.2 - Citologia anal ..........................................................................
17
3.4.4.3 - Colposcopia anal ....................................................................
18
3.4.4.4 - Contagem sérica dos linfócitos T CD4+ .................................
20
3.4.4.5 - Carga viral do HIV ................................................................... 20
3.4.4.6 - Término do seguimento ..........................................................
20
3.5 - Análise estatística ...................................................................................
20
4 - RESULTADOS ................................................................................................. 21
4.1 - Achados da colposcopia anal e da citologia anal durante o seguimento
21
4.2 - Avaliação de possíveis variáveis de risco para seguimento ................... 26
4.2.1 - Infecção por HPV oncogênico (HPV-O) ......................................... 26
4.2.2 - Associação da infecção pelo HIV ..................................................
26
4.2.3 - Contagem dos Linfócitos T CD4+ entre os pacientes HIV-positivo
27
4.2.4 - Carga viral dos portadores do HIV ................................................. 28
5 - DISCUSSÃO .................................................................................................... 30
6 - CONCLUSÃO ..................................................................................................
40
7 - ANEXOS ..........................................................................................................
41
8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................
42
RESUMO ..............................................................................................................
51
ABSTRACT ...........................................................................................................
52
1. INTRODUÇÃO
A infecção pelo papilomavirus humano (HPV) é a doença sexualmente
transmissível mais frequente em todo o mundo.(1) Estes vírus apresentam tropismo
por células epiteliais, causando infecções na pele e nas mucosas do tracto
anogenital, oral, laríngeo e esofágico, sendo que sua replicação ocorre no núcleo
das células escamosas epiteliais.(2) Nos EUA, estima-se que a cada ano, um milhão
de novos casos de verrugas anogenitais sejam diagnosticados, o que a faz comum
na prática clínica do ginecologista, do urologista e do coloproctologista.(3, 4)
O HPV pertence à família Papoviridae – gênero Papillomavirus. Trata-se de
vírus não envelopado, com simetria icosaédrica, com genoma de 8.000 pares de
bases. Apesar do tamanho pequeno (50-55nm), sua biologia molecular é bastante
complexa. O genoma viral é constituído por um DNA de fita dupla circular variando
de 5 a 8 Kbp de tamanho. Está dividido em região reguladora, que contém a origem
de replicação e a maioria dos promotores de transcrição, e em regiões codificadoras,
que são divididas nas sequências precoce e tardia.(5) A região precoce E codifica as
proteínas envolvidas na replicação do DNA viral e transformação celular, das quais
se destacam as E1, E2, E6 e E7
(6)
, enquanto a região tardia L codifica as proteínas
do capsídeo (L1 e L2), responsáveis pelas etapas finais da replicação do vírus,
como a síntese de proteínas estruturais.(7, 8)
As proteínas E6 e E7 são as principais oncoproteínas do HPV. A primeira faz
com que a célula infectada se torne insensível aos sinais anticrescimento. Seu
mecanismo de ação consiste no aumento da degradação da proteína p53,
importante na sinalização de genes envolvidos na parada do ciclo celular e
apoptose.(9,10) Já, a proteína E7, além de levar à perda de sensibilidade aos sinais
anticrescimento, induz a imortalização dos ceratinócitos através da inativação da
proteína pRB, que libera o fator de transcrição E2F e estimula o crescimento celular,
enviando as células para a fase S.(11)
2
Região Controladora
Regiões Codificadoras
FIGURA 1. Genoma do HPV-16. Modificado de Schiffman M, Castle PC, Jeronimo J, Rodriguez AC,
Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007;370:890-907.
Aproximadamente 200 tipos diferentes de HPV estão catalogados, sendo que
40 destes causam infecção no epitélio do trato anogenital. São divididos nos de alto
(HR-HPV) e baixo risco (LR-HPV), dependendo do seu poder oncogênico. Os LRHPV mais comuns, o HPV 6 e o HPV 11, estão associados às lesões benignas e
hiperproliferativas como os condilomas e as neoplasias intraepiteliais ou displasias
de baixo grau. Os tipos HR-HPV, sendo os tipos 16 e 18 os mais frequentes,
provocam as neoplasias intraepiteliais escamosas ou displasias de alto grau, que
podem evoluir para o carcinoma invasor.(12, 13)
A forte associação entre infecção por HR-HPV e a ocorrência do carcinoma
do colo uterino já é bem conhecida, definindo foco na prevenção deste tipo de
neoplasia nos últimos 30 anos.(1) A redução da prevalência de 35 – 40 / 100.000
para 8 / 100.000 foi alcançada graças às estratégias para o rastreamento e
tratamento deste tumor maligno e das suas lesões precursoras.(14) Todavia, a
infecção pelo HPV também está associada a várias outras neoplasias do trato
anogenital e aerodigestivo. Estima-se que 36 a 40% dos carcinomas de vulva, 64 a
90% dos da vagina, 50% dos penianos, 80 a 93% dos anais, 20% daqueles da
3
orofaringe e 10% dos da laringe e do esôfago possam ser atribuídos à infecção por
esse vírus.(1, 15, 16)
Apesar da infecção pelo HPV ser extremamente comum, apenas pequena
parte dos casos evoluirá para o carcinoma que, geralmente, ocorre anos após o
contágio.(17-9) A despeito de muitos dos caminhos pelos quais a infecção pelo HPV
induz à carcinogênese estarem esclarecidos, é importante conhecer a história
natural dessa infecção para compreendermos porque somente alguns pacientes
infectados irão desenvolver o câncer .
O ciclo de vida do HPV está diretamente relacionado ao programa de
diferenciação celular da célula hospedeira. O vírus infecta as células basais
totipotentes do epitélio que apresentam potencial de diferenciação. As funções
vegetativas virais, a síntese do DNA e das proteínas do capsídeo, bem como a
montagem
dos
novos
vírus
ocorrem
exclusivamente
nos
queratinócitos
diferenciados. Os HPVs parecem permanecer no seu hospedeiro por longos
períodos de vida. Seus tipos virais podem ser detectados em sítios aleatórios da
pele normal em humanos, o que reforça que o ciclo de vida latente é característica
comum desta infecção.(20-3)
Modelos da história natural, baseados em estudos com coelhos, propuseram
que a infecção das células basais do epitélio escamoso e de transição ocorre após
microtraumatismos da região, como, por exemplo, após relação sexual.(24) As células
infectadas são estimuladas a se diferenciar para reparar o dano epitelial, resultando
na replicação das partículas virais e infecção ativa pelo HPV, podendo produzir
lesões clinicamente detectáveis como os condilomas, ou lesões subliclínicas como
as neoplasias intraepiteliais anais (NIA). (25)
Após o controle da infecção pela resposta imune do hospedeiro, algumas
células totipotentes basais ainda mantêm partículas virais, caracterizando a infecção
viral latente. O trauma deste epitélio pode estimular a diferenciação das células
infectadas e reativar a infecção latente (Fig. 2). Em indivíduos com resposta imune
normal, esta reativação é rapidamente controlada, a exemplo do que ocorre com o
vírus do herpes simples (HSV). No entanto, em imunossuprimidos como os
4
transplantados e os portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV), a
infecção pode persistir na forma de condilomas ou NIAs de baixo ou alto grau.
Acredita-se que a persistência dessas lesões propicia o acúmulo de alterações
genéticas que levam à carcinogênese.(24)
A: Infecção ativa
B: Resposta Imune
C: Latência
D: Dano Epitelial
E: Reativação
Células em
diferenciação
Células basais
Células de Langerhans
Células T
Célula Tronco
Célula Tronco com
infecção latente
Células T
ativas
Expressão de E4 e montagem viral
Expressão de E4 e amplificação genômica
Células induzidas ao ciclo celular
FIGURA 2. Representação esquemática da história natural da infecção pelo HPV. A: Infecção ativa;
B: Resposta imune; C: Infecção latente; D: Dano epitelial. E: Reativação da infecção viral. Modificado
de Gravitt PE. The known unknowns of HPV natural history. J Clin Invest. 2011;121:4593-9.
Historicamente, o carcinoma do canal anal era doença de indivíduos acima de
60 anos com preponderância em mulheres (6:1). Apesar de rara, sua incidência vem
aumentando em homens e mulheres na população em geral, duplicando de
1/100.000 para 2/100.000 de 1973 a 2000.(26) No entanto, grupos considerados de
risco, como pacientes HIV-positivo e homens que fazem sexo com homens (HSH),
têm incidência que superam em muitas vezes a da população em geral. Dados de
registros de carcinoma anal mostram risco relativo 37 vezes maior em pacientes com
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) quando comparados à população em
geral.(27) A incidência do carcinoma anal é ainda duas vezes mais frequente nos
HSH HIV-positivo do que em HSH HIV-negativo, que é estimada em 37/100.000.
Esta incidência é comparável à do carcinoma de colo uterino na era anterior aos
programas de rastreamento e prevenção, e que hoje está estimada em 8/100.000.(14)
5
Mesmo após o advento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), a
incidência do carcinoma espinocelular (CEC) do canal anal continua a aumentar.(2831)
Acredita-se que a sobrevivência aumentada dos HSH HIV-positivo proporcionada
pela HAART e as alterações genéticas decorrentes da infecção crônica pelo HPV
sejam as responsáveis (Fig. 3).(24, 32)
Infecção pelo HPV
Infecção pelo HIV
HPV
HPV
HPV
Morte, pré-HAART
Morte, pós-HAART
Tempo
NIA 1
NIA 2 e 3
Câncer Anal
Doença Anogenital
Mutações genéticas do hospedeiro
FIGURA 3. Patogênese da NIA e câncer anal relacionados à infecção pelo HPV em pacientes
soropositivos antes e após o advento da HAART. Modificado de Ching-Hong PV, Palefsky JM. Natural
history and clinical management of anal papillomavirus disease in men and women infected with
human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 2002; 35:1127-34.
O emprego da citologia e da colposcopia anal permitem o diagnóstico das
NIAs e vêm sendo utilizadas em inúmeros estudos, mostrando forte associação
entre a ocorrência destas lesões, a imunossupressão induzida pelo vírus do HIV e a
infecção pelos tipos oncogênicos do HPV.(33-8)
A descrição da citologia anal segue o que foi preconizado na conferência de
Bethesda 2001, e utiliza a mesma terminologia empregada para descrever a
citologia cervical.(39)
6
As lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau ou LSIL são caracterizadas
pela presença de núcleos anormais em células maduras de tipo superficial ou
intermediário (Fig. 4).(40, 41)
FIGURA 4. Citologia anal representando neoplasia intraepitelial anal de baixo grau (LSIL). Coloração
de Papanicolau (aumento de 40x). Adaptado de Wikimedia Commons. [on line]. Available from:
http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page [Access 2013 Fev 10].
As lesões intraepiteliais escamosas de alto grau ou HSIL são identificadas
pelo achado de células displásicas com núcleos anormais e citoplasma escasso em
tipos celulares parabasais (Fig. 5).(41)
FIGURA 5. Citologia anal representando neoplasia intraepitelial anal de alto grau (HSIL). Coloração
de Papanicolau (aumento de 40x). Adaptado de Wikimedia Commons. [on line]. Available from:
http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page [Access 2013 Fev 10].
Nos casos em que células atípicas são suspeitas mas não diagnósticas de
LSIL utiliza-se o termo células escamosas atípicas de significado indeterminado ou
ASC-US. Quando se identificam células atípicas que são suspeitas mas não
7
diagnosticas de HSIL, chamamos de células escamosas atípicas que não podem
excluir HSIL ou ASC-H.(42, 43)
A classificação histopatológica proposta para displasia anal, a exemplo da
citologia anal, segue o mesmo modelo da doença cervical causada pelo HPV. Existe
uma variedade de termos equivalentes para a descrição das lesões anais. Os
termos NIA-B e NIA 1 são equivalentes a displasia leve, enquanto NIA-A, NIA 2 ou
NIA 3 são equivalentes a displasia moderada ou grave.(41) Embora o sistema de
Bethesda tenha sido proposto originalmente para classificação citológica, observa-se
tendência de utilização desta terminologia para descrição histológica de toda a
doença anogenital relacionada ao HPV.(39) Portanto não é incomum a utilização do
termo LSIL para descrição da displasia leve e de HSIL para displasia moderada ou
grave.(40) Ao longo do texto utilizaremos o Sistema de Bethesda somente para
descrição da citologia anal e os termos NIA-A e NIA-B para as alterações
histológicas induzidas pelo HPV.
A histologia normal do canal anal compreende uma área de transição entre o
epitélio colunar do reto distal e o epitélio escamoso estratificado não queratinizado
da mucosa anal. Esta área é chamada de Zona de Transformação Anal (ZTA) e é
revestida por epitélio escamocuboidal também chamado de epitélio transicional da
mucosa anal, onde se observa a metaplasia escamosa. A ZTA se inicia logo acima
da linha pectínea e se estende por 1 a 2 cm em direção ao reto distal.(44)
Os achados histológicos de NIA-B são caracterizados por maturação atrasada
do epitélio escamoso estratificado. Isso fica aparente pela perda de diferenciação
celular progressiva normal no terço inferior da camada epitelial. Em vez de
apresentar uma faixa estreita de células basais, as lesões de baixo grau apresentam
faixa larga de células displásicas com aparência basal (Fig. 6).(45)
8
FIGURA 6. Histologia exemplificando NIA de baixo grau. Coloração: Hematoxilina e Eosina (aumento
de
20x).
Adaptado
de
Wikimedia
Commons.
[on
line].
Available
from:
http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page [Access 2013 Fev 16].
Na NIA-A identificam-se células com atipia basal que se estendem até o terço
médio (Fig. 7A) ou superior do epitélio (Fig. 7B). (46)
A
B
FIGURA 7. Histologia exemplificando NIA de alto grau. A: NIA 2; B: NIA 3. Coloração: Hematoxilina e
Eosina (aumento de 20x). Adaptado de Wikimedia Commons. [on line]. Available from:
http://commons.wikimedia.org/wiki/Main_Page [Access 2013 Fev 16].
Uma vez identificada citologia anal alterada (ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL ou
Carcinoma de Células Escamosas) está indicada a Colposcopia Anal para avaliação
sistemática de todo o canal anal.(40, 41)
A técnica e os materiais utilizados para a realização da colposcopia anal se
baseiam no modelo da colposcopia cervical. Na literatura médica, pouco foi
publicado acerca das características colposcópicas específicas das NIAs. A exceção
9
a esta regra é o artigo clássico descrito por Jay em 1997, em que ele valida a
utilização das características das lesões cervicais, para definir as doenças anais
induzidas pelo HPV.(47)
A colposcopia anal consiste em examinar a margem e o canal anal, sobretudo
a zona de transformação anal, com o colposcópio após a utilização de soluções de
ácido acético e lugol na tentativa de revelar lesões subclinicas (Fig. 8). (47, 48)
FIGURA 8. Zona de Transformação Anal (ZTA) normal. A seta mostra a região de nítido contraste
entre o epitélio escamoso pálido e o epitélio colunar róseo. Adaptado de Darragh TM, Berry JM, Jay
N, Palefsky JM. Doença anal. In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopia: princípios e
prática. Revinter: Rio de Janeiro; 2010. p. 451-78.
As diretrizes que norteiam a identificação de uma zona de transformação
atípica incluem a avaliação da cor da lesão antes e após a aplicação de ácido
acético, o relevo da superfície da lesão e seus limites, a característica do padrão
vascular e a coloração ou não pela solução de lugol.(49)
A reação acetobranca é a capacidade do epitélio em assumir coloração
esbranquiçada após a aplicação de ácido acético 3% a 5%. O mecanismo exato pelo
qual isso ocorre não é completamente compreendido. Acredita-se que ocorre
desidratação temporária do epitélio, fazendo com que células anormais, com alto
teor de proteína e núcleos aumentados, e epitélios mais espessos, bloqueiem a
passagem de luz para camadas mais profundas. O resultado disso é uma coloração
esbranquiçada à colposcopia, consequente ao reflexo da luz pelo epitélio. (49)
10
Após a reação acetobranca o relevo do epitélio fica mais aparente e pode
revelar lesões inicialmente ocultas. De forma geral, as lesões podem assumir relevo
plano como placa espessa lisa, granular superficial, papilar exofítico ou verrucoso
como nos condilomas, e suas margens podem se apresentar distintas ou mal
delimitadas (Fig. 9).(47)
A
B
C
FIGURA 9. Colposcopia anal mostrando diferentes padrões de reação acetobranca do epitélio da
ZTA. A: placa lisa; B: padrão verrucoso plano; C: padrão verrucoso papilar. Modificado de Siekas LL,
Aboulafia DM. Establishing an anal displasia clinic for hiv-infected men. AIDS Read. 2009; 19:178-86.
Quando o limite da reação acetobranca é impreciso, pode-se aplicar a
solução de lugol. O epitélio escamoso normal é rico em glicogênio e assume a
coloração castanho-escuro quando entra em contato com o iodo. O epitélio colunar
retal, as lesões de alto grau e muitas das lesões de baixo grau não contém
glicogênio ou o possuem em quantidade menor, o que lhes confere coloração
amarelo-mostarda ou mais clara que o epitélio escamoso normal (Fig. 10).(41)
A
B
FIGURA 10. Colposcopia anal mostrando HSIL com área de acetobranqueamento plano com
pontilhado vascular, antes (A) e após (B) a aplicação de solução de lugol. Modificado de Darragh TM,
Berry JM, Jay N, Palefsky JM. Doença anal. In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopia:
princípios e prática. Rio de Janeiro: Revinter; 2010. p.451-78.
11
Dentro da área acetobranca, podemos identificar vasos sanguíneos anormais.
O padrão que esses vasos assumem é de suma importância na identificação da
neoplasia intraepitelial escamosa. Quando o epitélio anormal apresenta papilas
estromais, a colposcopia pode revelar pontilhado de coloração vermelha que reflete
a extremidade dos capilares destas papilas. Quando o estroma papilar e seus
capilares são comprimidos entre as ilhas de epitélio escamoso de maneira contínua
ocorre o desenvolvimento do padrão de paralelepípedo ou favo chamado mosaico
ou mosaicismo (Fig. 11).(41, 47, 49, 50)
A
B
FIGURA 11. Colposcopia anal mostrando HSIL. A: Lesão acetobranca com áreas de pontilhado
vascular (seta branca) e mosaicismo (seta preta); B: Lesão acetobranca com vasos aberrantes
(quadrante superior direito). Modificado de Darragh TM, Berry JM, Jay N, Palefsky JM. Doença anal.
In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopia: princípios e prática. Rio de Janeiro: Revinter;
2010. p.451-78.
Uma vez identificada a NIA, a estratégia de manejo é ajustada a cada
paciente, e de acordo com os protocolos de cada instituição, tendo em vista não
haver consenso. Entretanto, existem recomendações, como a da American Society
of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), para se rastrear, tratar e seguir as NIA’s
com citologia e colposcopia anal, tendo como objetivo a prevenção do CEC de canal
anal. Esta recomendação foi fundamentada em revisão sistemática do assunto e
publicada recentemente.(51)
De forma geral, as lesões podem ser submetidas à ablação química (ácido
tricloroacético 90%, Podofilina, Podofilotoxina) ou física (eletrocauterização, laser,
coagulação por infravermelho, crioterapia), podem ser submetidas à excisão
cirúrgica e seguidas com citologia e colposcopia anal em intervalos variáveis.(41, 51) O
12
seguimento é especialmente recomendado para grupos de alto risco como HSH,
pacientes soropositivos para HIV, imunossuprimidos, mulheres com história de NIC
de alto grau ou carcinoma de colo uterino, vulva ou vagina, e pacientes com
antecedente de condilomas anais.(51-8)
Indivíduos com condiloma anal tratado apresentam risco aumentado de NIA e
câncer de canal anal porque o tratamento dessas lesões não controla a infecção
anal pelo HPV.(59) O seguimento pós-tratamento desses indivíduos com citologia do
canal anal e colposcopia anal revela sinais de infecção persistente pelo HPV em
83,7% dos casos. Além disso, em 35,4% dos pacientes a colposcopia anal é normal
e a citologia anal alterada, mostrando doença ativa(59, 60). Nestes casos, não há o
que tratar, pois, as lesões não estão visíveis ao colposcópio. Acreditamos que estes
indivíduos possam evoluir com negativação da citologia ou progredir e serem
identificadas nas suas formas clínicas e subclínicas nos exames subsequentes.
Desta forma, o seguimento destes pacientes foi o objeto de nosso estudo.
13
2. OBJETIVO
Avaliar como evoluem os pacientes com colposcopia anal normal e citologia
anal alterada ao longo de um ano de seguimento e quais os fatores de risco para o
desenvolvimento de lesões induzidas pelo HPV nesse grupo de doentes.
14
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
A Equipe Técnica de Proctologia do Instituto de Infectologia Emílio Ribas
(IIER) mantém base de dados coletados prospectivamente de acordo com o
protocolo de estudo e atendimento aos portadores da infecção anal pelo HPV. O
protocolo que utilizamos para nossa pesquisa registrou informações referentes ao
tratamento e ao seguimento destes pacientes após erradicação clínica das lesões.
Nele, constam os dados dos atendimentos ambulatoriais realizados entre março de
2009 e dezembro de 2012.
Este estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de
Infectologia Emílio Ribas segundo o parecer número 428/2009.
3.1 - Caracterização da Amostra
A amostra do estudo é constituída por 196 portadores de condilomas anais
atendidos consecutivamente no ambulatório de Proctologia, sendo 140 soropositivos
e 56 soronegativos para o HIV. Todos foram tratados com erradicação clínica das
lesões, definida aqui como a ausência de lesões macroscópicas visíveis 30 dias
após o término do tratamento.
3.1.1 – Gênero e Idade
A proporção entre sexo masculino e feminino (M:F) foi de 127 homens para
13 mulheres entre os soropositivos, e de 29 homens para 27 mulheres entre os
pacientes HIV-negativo.
A média etária foi de 40 anos (18 a 64 anos) para os pacientes HIV-positivo e
de 32 anos (18 a 54 anos) para os soronegativos.
15
3.2 - Critérios de inclusão
Como critérios de inclusão estabelecemos que deveriam ser indivíduos
adultos, maiores de 18 anos, HIV-positivo ou HIV-negativo, de ambos os sexos, que
trataram condilomas anais e que no período de 30 dias após o tratamento não
apresentavam lesões HPV induzidas clinicamente visíveis.
3.3 - Critérios de exclusão
Excluímos do estudo as gestantes, aqueles com antecedentes de carcinoma
espinocelular de margem ou canal anal, pacientes na vigência de imunoterapia com
interferon e aqueles que não concordaram em participar do estudo. Também
excluímos da análise de seguimento os que tiveram apenas o 1º exame de
seguimento e aqueles que tiveram citologia classificada como inadequada.
3.4 - Método
3.4.1 – Diagnóstico dos condilomas
Os condilomas tiveram diagnóstico clínico com base no exame proctológico,
que consistiu na inspeção estática e dinâmica, palpação perianal, toque retal e
anuscopia. O toque retal e a anuscopia não foram realizados quando as lesões
comprometiam a margem anal, com o intuito de evitar dor e sangramento. Biópsias
foram colhidas para confirmar o diagnóstico clínico.
3.4.2 – Tratamento dos condilomas
O tratamento inicial foi sempre clínico e consistiu de aplicações semanais de
podofilina a 25% em vaselina sólida nas lesões da margem anal, e de ácido
tricloroacético a 90% nas lesões do canal anal. Os doentes foram avaliados após
quatro aplicações e aqueles que apresentavam lesões remanescentes foram
levados para tratamento cirúrgico.
16
Para tal, os doentes foram submetidos à raquianestesia e colocados em
posição de litotomia. As lesões verrucosas ou pediculadas foram ressecadas com
tesoura, e a hemostasia dos pontos de sangramento foi feita por eletrocoagulação.
As lesões pequenas e planas foram tratadas por eletrocauterização. Enviamos as
lesões ressecadas para exame anatomopatológico.
3.4.3 – Avaliação pós-erradicação dos condilomas
A primeira avaliação aconteceu 30 dias após a erradicação das lesões.
Consideramos erradicação clínica dos condilomas a ausência de lesões HPV
induzidas no exame proctológico. Aqueles que não apresentavam sinais visíveis da
doença foram selecionados para seguimento.
3.4.4 – Seguimento após erradicação dos condilomas
O seguimento foi realizado de acordo com o protocolo do Ambulatório de
Proctologia do IIER. Nele, os pacientes são submetidos à coleta de três raspados do
canal anal com escova, o primeiro para realização de captura híbrida do tipo 2 (HC2)
para HPV oncogênico (HPV-O), e outros dois para realização de citologia oncótica.
Após a coleta do material com escova, realizamos a colposcopia anal. Em pacientes
HIV-positivo foram ainda anotados os resultados mais recentes da contagem de
linfócitos T CD4+ e da carga viral do HIV.
O tempo de intervalo entre as avaliações clínicas no seguimento dos
pacientes foi definido como seis meses. Quando a colposcopia identificou lesões
induzidas por HPV, o paciente foi tratado no ato do exame. Após desaparecimento
das lesões visíveis e da cicatrização das feridas, retornaram ao protocolo inicial. As
lesões do canal anal foram tratadas com eletrocauterização, crioterapia com spray
de Dimetil Éter Propano (DIMEP) ou aplicação de ATA 90% conforme seu tamanho
e número. Naquelas da margem anal, utilizamos a eletrocauterização, DIMEP ou
podofilina a 25% em vaselina sólida. Da amostra inicial de 196 pacientes, foram
excluídos 68 que não completaram o seguimento, reduzindo o número de indivíduos
para 128 (109 homens e 19 mulheres), que foram submetidos a 458 colposcopias no
17
período. Destes 128 pacientes analisados, 95 (74%) eram soropositivos para o HIV
e 33 (26%) eram soronegativos.
3.4.4.1 - Captura Híbrida do Tipo 2 para HPV oncogênico
A coleta do material para HC2 foi realizada mantendo o paciente em posição
de litotomia com utilização de kit apropriado (HC2 High-Risk HPV DNA Test
Digene®) contendo escova e tubo de ensaio com sondas de RNA marcado em meio
líquido. O kit utilizado detecta 13 tipos de HPV de alto risco (tipos 16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68). A técnica de coleta do material foi a seguinte:
a) Afastam-se as nádegas e se introduz a escova no ânus até 4 cm da
margem anal. A escova é levemente pressionada contra as paredes do canal anal e
as células são esfoliadas com movimento suave de rotação;
b) A escova é retirada realizando-se movimento de rotação;
c) A ponta da escova é acondicionada no tubo de ensaio contendo o líquido
de transporte;
d) O tubo de ensaio contendo a escova acondicionada com as sondas em
meio líquido é enviado ao laboratório para processamento.
Os resultados foram considerados com base no valor de referência informado
pelo fabricante (Digene Corporation). Os valores são expressos em RLU (unidade
relativa de luz), sendo que 1 RLU equivale a leitura de sinal de controle positivo com
1 pg/mL de DNA de HPV-O, ou aproximadamente 10.000 cópias. Valores abaixo de
1 RLU foram considerados negativos, enquanto valores iguais ou superiores a 1
RLU foram considerados positivos.(61-3)
3.4.4.2 - Citologia anal
Posicionando os pacientes em litotomia, realizamos raspado do canal anal
para a coleta do material de citologia com escova apropriada (cytobrush), da
seguinte forma:
18
a) Afastam-se as nádegas e se introduz a escova no ânus fazendo
movimentos suaves de rotação até a 4 centímetros da margem anal. A escova é
levemente pressionada contra as paredes do canal anal e as células são esfoliadas
com movimento suave de rotação;
b) Esfrega-se a escova em lâmina de vidro previamente identificada, fazendo
movimentos de rotação, e em zigue-zague, para distribuição uniforme do
esfregaço;(64)
c) Coloca-se a lâmina em frasco de plástico contendo álcool etílico a 70% em
quantidade suficiente para cobrir toda a superfície e fixar o material;
d) Realiza-se a coleta da segunda amostra, seguindo a mesma técnica,
utilizando nova escova e acondicionando a lâmina num segundo frasco com as
mesmas características.(65)
Os frascos contendo as lâminas foram enviados ao Laboratório de Patologia
para a coloração pelo método de Papanicolau.(66) O mesmo patologista avaliou todas
as lâminas de citologia. Consideramos como resultado definitivo aquele com o maior
grau de displasia, independente se observado na primeira ou na segunda amostra.
As amostras de citologia foram descritas como adequadas ou inadequadas.
No caso de amostra adequada, a nomenclatura utilizada para descrição dos
achados citológicos seguiu o preconizado pela Classificação de Bethesda.(39)
3.4.4.3 - Colposcopia anal
Para realização da colposcopia anal utilizamos o colposcópio óptico (marca
Medpej 7000, binocular com lentes de 7 a 25 aumentos). A padronização técnica
utilizada para o exame foi a seguinte:
a) Após a coleta dos raspados do canal anal para HC2 e citologia anal,
estando o doente em posição de litotomia, borrifamos ácido acético a 3% no períneo
e na região perianal;
19
b) Deixa-se o ácido acético saturar o tecido por dois minutos, e então se
examina o paciente procurando por áreas acetobrancas ou com padrão vascular
anormal.(47) Inicia-se o exame pelo períneo, seguindo pela margem anal em sentido
horário, até completar toda a circunferência;
c) Para diferenciar lesões acetobrancas de alterações cicatriciais, podemos
pincelar as áreas suspeitas com azul de toluidina a 1%, que cora as lesões
induzidas pelo HPV;
d) Introduz-se o anuscópio descartável até a região da linha pectínea;
e) Aplica-se o ácido acético a 3% com utilização de haste flexível recoberta
por gaze algodonada, deixando a solução saturar o tecido por 2 minutos;
f) Após a reação acetobranca do epitélio, realiza-se a leitura do exame
procurando identificar com precisão a zona de transformação anal em busca de
lesões acetobrancas ou padrão vascular anormal.(47) Caso necessário pode-se
reaplicar a solução de ácido acético 3% para revelar lesões. Também, utiliza-se
solução iodada (Solução de Schiller) para melhor delimitação de lesões ou auxílio
diagnóstico de áreas suspeitas. As áreas normais coram-se em castanho escuro,
enquanto as lesões HPV induzidas, como não contém glicogênio, coram-se com
menos intensidade.(41)
g) A sistematização descrita no item “ f ” é aplicada a todo o canal anal à
medida que o anuscópio é retirado;
h) Realiza-se tratamento das lesões diagnosticadas de acordo com o padrão
apresentado.
No
caso
de
lesões
isoladas,
submetemos
o
doente
à
eletrocauterização, sob anestesia local. Quando as lesões eram esparsas pela
margem e canal anal, repetimos o tratamento tópico.
A colposcopia foi descrita como negativa ou normal na ausência de
alterações, e positiva ou alterada quando identificadas áreas acetobrancas ou com
padrão vascular anormal (47) na margem e/ou no canal anal.
20
3.4.4.4 - Contagem sérica dos linfócitos T CD4+
Nos pacientes soropositivos para o HIV, em cada consulta foi anotada a
contagem sérica mais recente dos linfócitos T CD4+. Os pacientes foram
categorizados em três níveis de acordo com a contagem das células T CD4+: a)
menor que 200/mm3; b) entre 200 - 499/mm3; c) maior ou igual a 500/mm3.
Realizamos comparação entre pacientes com colposcopia positiva e negativa.
3.4.4.5 - Carga Viral do HIV
Também anotamos em cada consulta o resultado mais recente da carga viral
do HIV em pacientes soropositivos. Os pacientes foram divididos em duas
categorias de acordo com os níveis de carga viral: a) carga viral indetectável; b)
carga viral detectável. Comparações entre indivíduos com colposcopia normal e
alterada foram realizadas.
3.4.4.6 - Término do seguimento
Definimos como término do seguimento: a) o período de 12 meses desde o
inicio do seguimento do paciente; ou b) o terceiro exame de seguimento; ou c) o
último exame realizado dentro do período de 12 meses; ou d) o achado de lesões
clínicas ou subclínicas nos exames de seguimento.
3.5 – Análise estatística
Realizamos análise estatística dos resultados com aplicação dos testes
paramétricos t de Student, exato de Fisher e do chi-quadrado utilizando o software
estatístico SPSS for Windows®. Consideramos o índice de tolerância menor que 5%
para todos os testes estatísticos.
21
4. RESULTADOS
4.1 – Achados da colposcopia anal e da citologia anal durante o seguimento
Na primeira avaliação após término do tratamento das lesões anais pelo HPV
observamos que 66 de 128 pacientes (52%) apresentavam colposcopia anal com
anormalidades (Tab. 1). Entre os pacientes soropositivos para o HIV encontramos
54 de 95 pacientes (57%) com alterações à colposcopia anal, enquanto em
soronegativos apenas 12 de 33 pacientes (36%) apresentavam alterações ao exame
(p = 0,042).
TABELA 1. Resultado da Colposcopia Anal no primeiro exame de seguimento de 128 pacientes após
o tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo,
2013.
Geral
HIV +
HIV -
Colposcopia Positiva
66
(52%)
54
(57%)
12
(36%)
Colposcopia Negativa
62
(48%)
41
(43%)
21
(64%)
Total
128
95
33
Chi-quadrado = 4,11 (p = 0,042)
Quando analisados os resultados da citologia anal observamos que 87 de 128
pacientes (68%) apresentavam citologia alterada. Entre os pacientes HIV-positivo
encontramos 67 de 95 (71%) com citologia alterada contra 20 de 33 (61%) dos
pacientes HIV-negativo. A diferença entre pacientes soropositivos e soronegativos
para o HIV com relação à citologia anal não obteve significância estatística (Chiquadrado = 0,32; p = 0,57). Os achados da citologia anal após o primeiro exame de
seguimento estão resumidos na Tabela 2.
22
TABELA 2. Resultado da Citologia Anal no primeiro exame de seguimento de 128 pacientes após o
tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Citologia
Geral
HIV +
HIV -
Normal
36
(28%)
26
(27%)
10
(30%)
ASCUS
1
( 1% )
0
-
1
( 3% )
LSIL
52
(41%)
41
(44%)
11
(33%)
HSIL
34
(26%)
26
(27%)
8
(25%)
Inadequada
5
( 4% )
2
( 2% )
3
( 9% )
Total
128
95
33
Chi-quadrado = 0,32; (p = 0,57)
A título de comparação entre colposcopia anal e citologia anal, utilizamos os
termos citologia normal e citologia alterada (ASCUS, LSIL e HSIL), sendo que foram
excluídos dessa análise os cinco pacientes com citologia inadequada
Analisando em conjunto colposcopia anal e citologia anal, observamos que
105 de 123 pacientes (85%) apresentavam evidência de lesão induzida pelo HPV
em ao menos um dos exames na primeira avaliação de seguimento. Apenas 18
pacientes (15%) apresentavam-se livres de lesão tanto à colposcopia quanto à
citologia anal. A correlação entre colposcopia anal e citologia anal no início do
seguimento está representada na Tabela 3.
TABELA 3. Correlação entre Colposcopia Anal e Citologia Anal no início do seguimento de 123
pacientes pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas,
São Paulo, 2013.
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
Citologia Alterada
47
(72%)
40
(69%)
Citologia Normal
18
(28%)
18
(31%)
Total
65
58
Chi-quadrado = 0,17 (p = 0,68)
Observando a Tabela 3 percebemos que mesmo em pacientes com
colposcopia anal sem evidência de NIA, encontramos 40 de 58 (69%) pacientes com
citologia anal alterada. O resultado da citologia anal entre os pacientes com
colposcopia anal negativa e citologia anal alterada está representado na Figura 12.
23
1 (2,5%)
14 (35%)
ASCUS
LSIL
HSIL
25 (62,5%)
FIGURA 12. Descrição
rição da Citologia Anal entre 40 pacientes com Colposcopia Anal negativa
ne
e
Citologia Anal alterada no início do seguimento pós-tratamento
tratamento do condiloma acuminado do ânus.
Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Na evolução até 12 meses, os dados da colposcopia anal e da citologia anal
mostraram que sete dos 40 pacientes acima (17,5%) mantiveram
tiveram colposcopia
negativa com normalização da
d citologia, 16 de 40 (40%) apresentaram lesões
provocadas pelo HPV à colposcopia e 17 de 40 (42,5%) continuaram com
colposcopia normal e citologia anal alterada. Entre os pacientes
cientes soropositivos para o
HIV observamos que a incidência de NIA ao longo do seguimento foi muito maior do
que em soronegativos, com 15 de 29 pacientes (52%) apresentando lesões à
colposcopia anal contra apenas um de 11 pacientes (9%). A diferença observada
obser
mostrou significância estatística (teste exato de Fisher, p = 0,014).
0,014 O seguimento
dos pacientes com colposcopia anal normal e citologia anal alterada está resumido
na Tabela 4 e Figura 13.
24
TABELA 4. Evolução de 40 pacientes com Colposcopia Anal normal e Citologia Anal alterada ao
longo de 12 meses de seguimento pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de
Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Geral
HIV +
HIV -
Colposcopia Anal negativa
e Citologia Anal normal
7
(17,5%)
6
(21%)
1
( 9% )
Colposcopia Anal negativa
e Citologia Anal alterada
17
(42,5%)
8
(27%)
9
(82%)
Colposcopia Anal positiva *
16
(40,0%)
15
(52%)
1
( 9% )
Total
40........
29..
11
* A diferença entre o número de pacientes com colposcopia positiva durante o seguimento de
pacientes HIV-positivo e HIV-negativo foi calculada pelo teste exato de Fisher (p = 0,014)
100%
90%
80%
70%
Colposcopia Anal positiva
60%
50%
Colposcopia Anal negativa /
Citologia Anal positiva
40%
Colposcopia Anal negativa /
Citologia Anal normal
30%
20%
10%
0%
HIV +
HIV -
FIGURA 13. Evolução de 40 pacientes com Colposcopia Anal negativa e Citologia Anal alterada ao
longo de 12 meses de seguimento pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus de acordo com o
status de infecção pelo HIV. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Quando avaliamos a evolução dos pacientes com colposcopia anal negativa e
citologia anal alterada de acordo com o resultado dessa citologia (Fig. 12),
observamos que entre os pacientes com HSIL a ocorrência de NIA à colposcopia
anal nos 12 meses de seguimento foi de sete em 14 pacientes (50%), enquanto
entre os pacientes sem evidência de HSIL à citologia anal essa ocorrência foi de
25
nove em 26 pacientes (35%). No entanto, essa diferença não obteve significância
estatística (Qui-quadrado = 0,9; p = 0,34). Os dados acima estão representados na
Tabela 5.
TABELA 5. Evolução de 40 pacientes com Colposcopia Anal negativa e Citologia Anal alterada ao
longo de 12 meses de seguimento pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus de acordo com o
resultado da citologia. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
Total
ASCUS e LSIL
9
(35%)
17
(65%)
26
HSIL
7
(50%)
7
(50%)
14
Chi-quadrado = 0,9 (p = 0,34)
Por fim, comparamos a evolução dos pacientes com colposcopia anal
negativa e citologia anal alterada com a daqueles com colposcopia anal negativa e
citologia normal. Esta comparação teve por finalidade criar um grupo controle para
avaliar se a presença de citologia anal alterada nestes pacientes aumenta o risco de
NIA. Observamos que 16 de 40 pacientes (40%) com citologia anal alterada
apresentaram lesões à colposcopia ao longo do seguimento contra oito de 18
pacientes (44%) entre aqueles com citologia anal normal (Tab. 6). Não observamos
diferença estatística entre os dois grupos (Qui-quadrado = 0,1; p = 0,75).
TABELA 6. Comparação entre a evolução dos pacientes com Colposcopia Anal negativa que
apresentavam Citologia Anal alterada e aqueles com Citologia Anal normal, ao longo de 12 meses de
seguimento pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas,
São Paulo, 2013.
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
Total
Citologia Anal
alterada
16
(40%)
24
(60%)
40
Citologia Anal
normal
8
(44%)
10
(56%)
18
Chi-quadrado = 0,1 (p = 0,75)
26
4.2 – Avaliação de possíveis variáveis de risco para o seguimento
4.2.1 – Infecção por HPV oncogênico (HPV-O)
A prevalência de HPV-O entre os 40 indivíduos que apresentaram
colposcopia anal negativa e citologia anal alterada no início do seguimento foi de 23
casos (57,5%). Nos pacientes soropositivos para o HIV, observamos que 20 de 29
indivíduos (69%) apresentavam infecção por HPV-O contra três de 11 indivíduos
(27%) em soronegativos (p = 0,021). A Tabela 7 apresenta os resultados
encontrados pela colposcopia anal nesses 40 indivíduos, comparando a ocorrência
de NIA com a infecção pelos tipos oncogênicos do HPV.
TABELA 7. Infecção por HPV-O e ocorrência de NIA ao longo de 12 meses em 40 pacientes com
Colposcopia Anal normal e Citologia Anal alterada no início do seguimento pós-tratamento do
condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Infecção por HPV-O
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
Sim
13 (81%)
10 (42%)
23
Não
3 (19%)
14 (58%)
17
16...........
24..........
40
Total
Total
Chi-quadrado = 6,16 (p = 0,013); RR = 3,2 (IC95%: 1,08 - 9,50)
4.2.2 – Associação da Infecção pelo HIV
Entre os 40 indivíduos que apresentaram colposcopia anal negativa e
citologia anal alterada na avaliação inicial, 11 (27,5%) eram soronegativos para o
HIV e 29 (72,5%) eram soropositivos. Avaliamos isoladamente a infecção pelo vírus
do HIV nestes pacientes e sua relação com ocorrência de NIA à colposcopia ao
longo de 12 meses de seguimento (Tab. 8).
27
TABELA 8. Infecção pelo HIV e ocorrência de NIA ao longo de 12 meses em 40 pacientes que
apresentaram Colposcopia Anal normal e Citologia Anal alterada no início do seguimento póstratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
HIV +
HIV -
Colposcopia Positiva
15 (52%)
1 ( 9% )
Colposcopia Negativa
14 (48%)
10 (91%)
Total
29..........
11...........
Teste de Fisher (p = 0,014);
4.2.3 – Contagem dos Linfócitos T CD4+ entre os pacientes HIV-positivo
A Tabela 9 mostra o perfil da contagem de Linfócitos T CD4+ nos 29
pacientes soropositivos que apresentaram colposcopia anal negativa e citologia anal
normal na avaliação inicial, de acordo com a ocorrência de NIA à colposcopia ao
longo do seguimento.
TABELA 9. Valores mínimos, médios, máximos e mediana dos Linfócitos T CD4+ vs. ocorrência de
NIA à colposcopia anal nos 29 pacientes HIV-positivo com Colposcopia Anal normal e Citologia Anal
alterada no início do seguimento pós-tratamento do condiloma acuminado do ânus. Instituto de
Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Mínimo
Máximo
Média
Mediana
Colposcopia Positiva
113
615
362 *
360
Colposcopia Negativa
184
1016
418 *
370
* Teste t de Student (p = 0,794)
A Tabela 10 apresenta os resultados encontrados no seguimento dos
mesmos 29 pacientes, comparando a contagem sérica dos linfócitos TCD4+ e a
ocorrência de NIA à colposcopia.
28
TABELA 10. Contagem dos Linfócitos T CD4+ e ocorrência de NIA em 12 meses de seguimento de
29 pacientes HIV-positivo com Colposcopia Anal normal e Citologia Anal após o tratamento do
condiloma acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Linfócitos CD4+
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
< 200
3
(20%)
2
(14%)
200 – 499
9
(60%)
9
(64%)
≥ 500
3
(20%)
3
(22%)
Total
15
14
Chi-quadrado = 0,17 (p = 0,92)
4.2.4 – Carga Viral dos portadores do HIV
A Tabela 11 apresenta os resultados da Carga Viral do HIV encontrados no
seguimento dos 29 pacientes soropositivos que apresentaram colposcopia anal
negativa e citologia anal normal na avaliação inicial, e sua relação com ocorrência
de NIA ao longo do seguimento.
TABELA 11. Carga Viral do HIV e ocorrência de NIA em 12 meses de seguimento de 29 pacientes
HIV-positivo com Colposcopia Anal normal e Citologia Anal após o tratamento do condiloma
acuminado do ânus. Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
Carga Viral do HIV
Indetectável
Detectável
Total
Teste de Fisher (p = 0,025);
Colposcopia Positiva
Colposcopia Negativa
10
(67%)
14
5
(33%)
0
15
RR = 2,40 (IC95%: 1,49 - 3,85)
14
(100%)
29
TABELA 12. Estatística descritiva da coorte de pacientes HIV positivo e HIV negativo. Instituto de
Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, 2013.
HIV-positivo
HIV-negativo
95 (74%)
33 (26%)
M
90 (95%)
19 (58%)
F
5 ( 5% )
14 (42%)
Número
p
Sexo
<0,0001
Idade Média
M
40
29
<0,0001
F
37
35
0,429
Positiva
54 (57%)
12 (36%)
Negativa
41 (43%)
21 (64%)
26 (27%)
10 (30%)
Colposcopia Anal
0,042
Citologia Anal
Normal
ASCUS
0
-
1 ( 3% )
LSIL
41 (43%)
11 (33%)
0,473
HSIL
26 (27%)
8 (25%)
0,684
2 ( 3% )
3 ( 9% )
Sim
69 (73%)
11 (33%)
Não
26 (27%)
22 (67%)
Inadequada
Infecção por HPV-O
<0,0001
Linfócitos T CD4+
< 200
4 (4%)
-
200-499
52 (55%)
-
≥ 500
39 (41%)
-
Indetectável
71 (75%)
-
< 10.000
17 (18%)
-
≥ 10.000
7 ( 7% )
-
Carga viral do HIV
30
5. DISCUSSÃO
A infecção pelo HPV é a doença sexualmente transmissível mais comum nos
dias de hoje.(1,66) Pacientes HIV-positivo tem prevalência de doença anal relacionada
ao HPV que supera em muitas vezes a da população em geral. Esta prevalência é
ainda maior no grupo de HSH.(67) Além disso, existem fortes evidências da
associação entre infecção por HPV e carcinoma espinocelular anogenital. Estudos
mostraram taxas de carcinoma de ânus tão altas quanto 37/100.000 em HSH
soronegativos para o HIV, sendo que em HSH soropositivos, esta prevalência varia
entre 69 e 114/100.000.(14, 68)
Em nosso estudo, o grupo de pacientes soropositivos para o HIV
correspondeu a 74% da população avaliada. Na literatura consultada encontramos
prevalência de infecção pelo HIV de 56% entre os portadores de condiloma anal.(52)
Nossa taxa elevada de pacientes soropositivos talvez se justifique pelo fato do IIER
ser um serviço de referência em AIDS.
Também verificamos que a proporção (M:F) foi de (6:1), onde 85% da
população portadora de condiloma anal tratado foi constituída por homens. Em
nosso meio, Hossne encontrou prevalência de 80% do sexo masculino em
indivíduos com condiloma anal.(69) Esses dados são consequentes ao fato da
doença anal induzida pelo HPV ser mais comum nos HSH e soropositivos para o
HIV, como exposto anteriormente.
Observamos que o grupo de pacientes soropositivos para o HIV apresentou
idade superior ao dos soronegativos. Estudos mostraram que a imunodepressão
induzida pelo HIV tende a perpetuar a infecção pelo HPV aumentando o risco de
lesões induzidas por este vírus com a idade.(70, 71) Sabemos que a NIA e o carcinoma
de canal anal induzidos pelo HPV são eventos tardios, e que a carcinogênese
depende de um acúmulo de alterações genéticas que por sua vez se desenvolvem
durante a infecção persistente pelo vírus.(23-5)
31
A prevalência geral de NIA no início do estudo foi de 57% em HIV positivos e
36% em HIV negativos demonstrando que a infecção pelo HIV é fator de risco para
NIA, conforme observado por Schlecht e por Parisi.(72, 73) A literatura médica relatou
prevalência de NIA entre 39,1% e 68% nos pacientes soropositivos e de 10,4% a
26% nos soronegativos.(35, 56, 70, 72, 74-6) Acreditamos que a alta prevalência de NIA
encontrada em pacientes HIV-negativo se justifique pelo fato de todos neste grupo
terem antecedentes de condiloma anal, e pelas altas taxas de infecção por HPV-O
(33%). Sabemos que nestes indivíduos a ocorrência de NIA é comum, pois o
tratamento dos condilomas não controla a infecção anal pelo vírus do HPV.(59)
Além disso, a maioria dos estudos com pacientes HIV-negativo da literatura
disponível avaliam indivíduos do sexo feminino com antecedentes de lesão cervical
relacionada ao HPV, não apresentando história pregressa de doença anal
relacionada ao vírus.(33, 35, 56, 75) Não encontramos entre os estudos avaliados, artigo
com resultado semelhante ao que obtivemos na nossa amostra.
Observamos citologia anal diferente do normal em 73% dos pacientes
HIV-positivo e em 70% dos HIV-negativo. Essa diferença, no entanto, não teve
significância estatística (p = 0,74). Os índices de citologia anormal variam bastante
na literatura médica disponível de acordo com as populações onde é aplicada,
oscilando entre 9% a 87%. Índices mais baixos estão presentes em mulheres HIVnegativo e sem antecedentes de doença anal relacionada ao HPV, enquanto que os
HSH, HIV-positivo e com antecedentes de condiloma anal são os que apresentam
mais alterações ao exame citopatológico do canal anal.(14, 33-7, 54-8, 77)
A descrição da citologia anal mostrou que entre os indivíduos com citologia
alterada 1% correspondia a ASCUS, 41% a LSIL e 26% a HSIL, não havendo
diferença significante entre HIV positivos e HIV negativos (Tab. 2 e Fig. 12).
Admite-se que as lesões de baixo grau não progridem diretamente para CEC,
mas podem evoluir para lesões de alto grau que, ao longo do tempo, podem
progredir para o carcinoma.(31) Em nossos dados, o predomínio das lesões de baixo
grau sobre as de alto grau corrobora este pensamento. No entanto, dada a
frequência em que ocorre a infecção anal pelo HPV e a raridade do CEC do canal
32
anal, provavelmente o canal anal não seja tão suscetível à transformação maligna
quanto o colo uterino.(32)
Chama atenção em nossos resultados o baixo índice de ASCUS, já que as
taxas de LSIL e HSIL encontram-se dentro da faixa relatada pela literatura.(34-7, 52-4,
77)
Estudos descrevem taxas de ASCUS á citologia anal que variam entre 12% a
25%.(34, 52-3, 77)
No protocolo de estudo utilizado, realizamos duas coletas de raspado com
escova para realização da citologia anal. Este método já demonstrou aumentar a
sensibilidade na detecção de atipias celulares do canal anal.(65) Esta situação aliada
ao fato de que em nosso estudo todas as lâminas foram analisadas pelo mesmo
patologista e não por técnicos em citologia, talvez sejam responsáveis pelas taxas
observadas.
É importante lembrar que a categoria ASCUS foi motivo de controvérsia
desde a sua instituição, pois chegou a representar o resultado da maior parte dos
exames. Na Conferência de Bethesda 2001 alguns participantes propuseram a
eliminação desta categoria, mas foi reconhecido que a sensibilidade da citologia
cairia muito se esses casos fossem reclassificados como normais. Além disso, a
interpretação de ASCUS é bastante subjetiva, com considerável variabilidade entre
os patologistas.(39)
A sensibilidade da citologia anal no rastreamento das NIAs varia de 69% a
93% quando comparada a colposcopia anal, com especificidade entre 32% e
59%.(33-7, 51-8) No entanto, em populações de alto risco como nos HSH não infectados
pelo HIV, o número de exames falso negativo chega a 23%, e até 45% nos HSH
positivos para o HIV.(31)
Com base na literatura médica disponível, temos conhecimento que a
concordância entre citologia anal e colposcopia anal é moderada, com taxas
relatadas de até 74,7%.(51-8) Também pudemos observar isso, encontrando
concordância entre os dois exames em 53% dos casos.
33
É difícil falarmos em sensibilidade e especificidade da citologia anal com
precisão, pois mesmo a colposcopia anal, considerada padrão ouro para avaliação
da NIA, apresenta falhas devido ás características anatômicas do canal anal. A
associação de outras patologias anais, como doença hemorroidária e fissura anal,
pode criar dificuldades técnicas que limitam a detecção de lesões induzidas pelo
HPV. A possibilidade de doença oculta no interior das criptas anais também é outro
fator que pode interferir na detecção de NIA à colposcopia.(55)
Como reflexo da grande variabilidade de resultados relativos à citologia anal,
a opinião de se utilizar este método como forma isolada de rastreamento para NIA e
triagem para a colposcopia é dividida na literatura disponível. Muitos autores
defendem o emprego da citologia anal como método sensível e comparável a
citologia cervical para rastreamento,(14, 33, 54, 78, 79) enquanto que outros defendem o
seu uso em conjunto com colposcopia anal e testes de captura híbrida para o HPVO com intuito de evitar falsos negativos.(34, 37, 60, 67, 76, 80-2)
Apesar dos dados apresentados mostrarem sensibilidade aceitável para
citologia anal como método de seguimento, defendemos sua utilização em conjunto
com a colposcopia anal por acreditarmos que ambos podem apresentar falhas e que
sua associação aumentaria o diagnóstico das lesões subclínicas. Se tivéssemos
realizado a colposcopia anal apenas em pacientes com citologia anal alterada,
deixaríamos de diagnosticar NIA em 18 de 65 pacientes (28%). Da mesma forma,
sabemos que pequenas lesões podem passar despercebidas à colposcopia anal,
seja por estarem no interior de criptas anais ou ocultas por pregas de mucosa, e a
citologia anal positiva nesta situação nos fornece evidência para manter o paciente
em vigilância.
A infecção anal por tipos oncogênicos de HPV é mais comum entre os
infectados pelo HIV e varia de 40% a 84% nos soropositivos
(29, 34, 52, 59, 83, 84)
17% a 56% nos soronegativos segundo a literatura disponível.(29,
83, 85)
e de
Em nossa
série encontramos infecção por HPV-O em 73% dos indivíduos HIV positivo e em
33% dos HIV negativo (p < 0,0001).
34
Entre os fatores associados a maior prevalência de HPV-O nos indivíduos
HIV-positivo estão o número de parceiros sexuais ao longo da vida e a prática de
coito anal receptivo.(84, 85) Além disso é frequente a infecção por mais de um tipo de
HPV entre os soropositivos, o que aumenta a chance de infecção por tipos
oncogênicos nesses pacientes.(85)
Muitos estudos associaram a infecção por HPV-O à ocorrência de NIA.(34, 52,
56, 70, 77, 86-8)
A análise dos nossos resultados confirma essa associação mostrando
que a infecção por tipos oncogênicos do HPV ocorreu em 13 de 16 (81%) dos
pacientes com NIA, e em 10 de 24 (42%) dos que não apresentavam lesão à
colposcopia (p=0,013).
Na infecção por tipos oncogênicos do HPV a integração do DNA viral ao
genoma do hospedeiro é um evento relativamente comum. Após o processo de
integração ocorre um aumento na expressão das oncoproteínas virais E6 e E7
devido a perda por quebra ou deleção do gene E2 responsável pela down regulation
dos genes E6 e E7.(19) Sugere-se que o processo de integração esteja relacionado
com a transição das lesões de baixo grau para alto grau. Em estudo realizado para
avaliar a integridade do gene viral E2 em amostras de lesões neoplásicas e préneoplásicas,(32) evidenciou-se a presença de DNA do HPV integrado em 8% das
lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau, em 67% das lesões de alto grau e
até 83% dos carcinomas invasores.
Também há evidências de que o processo de integração do HPV tem
consequências tanto para o genoma viral quanto para o do hospedeiro. Além dos
efeitos já descritos sobre a expressão dos oncogenes virais E6 e E7, a integração do
HPV leva à instabilidade do genoma celular, caracterizada por anormalidades dos
centrossomos que por sua vez propiciam a formação de mitoses multipolares e
assimétricas tendo como consequência final alterações da ploidia e do número de
cromossomos.(20, 21)
Diferente do que relatou a maior parte dos artigos relacionados,(36, 37, 58, 78, 84,
89)
a contagem sérica dos linfócitos T CD4+ não se mostrou fator de risco para NIA
35
em nossa análise (Tab. 11 e 12). Da mesma forma, Pineda(90) não observou relação
entre baixos níveis de linfócitos T CD4+ e a ocorrência ou persistência de NIA.
Existe muita variabilidade na forma como a contagem dos linfócitos T CD4+ é
abordada nesses estudos. Alguns avaliam a contagem no momento do diagnóstico,
outros a variação entre contagens sucessivas ou ainda a menor contagem em
determinado período. Esta falta de uniformidade no método de avaliação dos
linfócitos T CD4+ pode gerar resultados discordantes.(90-5)
O nível sérico da carga viral do HIV esteve significativamente associado à
ocorrência de NIA segundo nossos dados (Tab. 11). Pacientes com carga viral
indetectável apresentaram menor risco de NIA, uma vez que todos os pacientes
soropositivos com colposcopia negativa apresentaram carga viral indetectável contra
67% daqueles com colposcopia positiva (p = 0,025). Não encontramos, em nossa
revisão de literatura, artigos que comparassem a ocorrência de NIA e a carga viral
do HIV.
No entanto, estudo realizado por Kang(91) demonstrou que o risco de infecção
por HPV em indivíduos HIV-positivo é três vezes menor quando os valores da carga
viral do HIV estão abaixo de 400 cópias/mL. Credita-se este fato a interações
moleculares entre os dois vírus. A principal via pela qual esta interação ocorre se dá
por meio da proteína transativadora do HIV-1 (tat-1) que induz a reversão da
expressão do gene E2 do HPV.(91,
96)
A associação entre carga viral do HIV e
ocorrência de NIA merece ser melhor estudada em estudos subsequentes.
A grande maioria dos artigos relacionados à NIA se restringe ao diagnóstico,
rastreamento ou eficácia de tratamentos específicos.(14, 29, 33, 34, 37, 55, 57, 59, 67, 74, 76-8, 80,
88, 89, 91)
Em nossa revisão, encontramos poucos autores que abordaram o
seguimento dos portadores de NIA e eficácia dos tratamentos instituídos ao longo do
tempo, reportando taxas de recidiva e persistência de lesões à colposcopia e sua
possível evolução para carcinoma.(90,
92, 93)
Além disso, revisão sistemática da
Cochrane Library(94) mostrou apenas um estudo controlado randomizado abordando
intervenções para tratamento de NIA. Este estudo utilizou imiquimod versus placebo
no tratamento das lesões sem diferença estatística com relação à cura. Nenhum
36
ensaio clínico controlado randomizado com ablação de lesões guiada pela
colposcopia anal foi encontrado, demonstrando a necessidade de estudos no
assunto.
A maior série de pacientes soropositivos com NIA seguidos e tratados com o
emprego da colposcopia anal(90) fornece dados de seguimento durante período de
10 anos, relatando incidência de 1,2% de câncer, 18,7% de persistência e 57% de
recidiva de NIA. O mesmo autor também publicou resultados referentes ao
seguimento de pacientes soronegativos no mesmo período,(92) mostrando incidência
de câncer de 2,4% e taxas de recidiva e ou persistência de NIA de 45%.
Em estudo recente, Weis(93) seguiu portadores de NIA com colposcopia anal
por cerca de 2 anos, comparando a evolução de indivíduos tratados e não tratados.
Os resultados mostraram que 88% dos indivíduos não tratados mantinham NIA ao
término do seguimento, sendo que 5% dos casos evoluíram com carcinoma
espinocelular do canal anal. Já, em indivíduos tratados a persistência de NIA foi de
25%, não sendo diagnosticados casos de câncer.
Devaraj(95) também encontrou incidência de carcinoma do canal anal em 7,5%
dos portadores de NIA conduzidos conservadoramente durante período de 32
meses. Esses relatos sugerem que o índice de carcinomas anais em portadores do
HPV anal não esteve associado à infecção pelo HIV, mas, sim à falta de seguimento
adequado após tratamento das lesões induzidas pelo HPV.
Em nosso estudo, na primeira avaliação após a erradicação clínica dos
condilomas anais, observamos apenas 18 de 123 pacientes (14,6%) com citologia
anal e colposcopia anal normais (Tab. 3). O restante dos indivíduos (85,4%)
apresentava evidência de doença induzida pelo HPV à citologia anal, à colposcopia
anal ou em ambas (Tab. 3). Isso reforça o fato, já demonstrado por Manzione,(59) de
que o tratamento das verrugas anais não controla a infecção pelo HPV assim como
as lesões subclínicas relacionadas ao vírus.
Não encontramos em nossa revisão de literatura estudo que, assim como o
nosso, seguiu pacientes de alto risco para NIA e que apresentaram colposcopia anal
37
negativa e citologia anal alterada no início do seguimento. Após o seguimento deste
grupo de pacientes observamos incidência de NIA de 40%, com 16 de 40 pacientes
apresentando lesões à colposcopia no período de 12 meses (Tab. 6). Percebemos
ainda que, em soropositivos para o HIV, a incidência de NIA foi maior (52%) que em
soronegativos (9%). Este achado sugere que pacientes HIV-positivo devam ser
seguidos de forma diferente, com intervalos mais curtos e períodos mais longos de
seguimento do que os HIV-negativo.
No entanto, não foi observado maior incidência de NIA entre os pacientes
com HSIL à citologia, como seria de se esperar. Talvez isto tenha ocorrido pelo
baixo número de pacientes alocados em cada categoria citológica, prejudicando a
análise
estatística.
Além
disso,
quando
comparamos
os
pacientes
que
apresentavam colposcopia anal negativa na avaliação inicial, separando-os entre os
que tinham citologia normal e alterada, também não encontramos diferença
significante com relação à incidência de NIA no seguimento de 12 meses. Isso talvez
se justifique porque não foi possível controlar variáveis de confusão como o status
de infecção pelo HIV e infecção por HPV-O, já que nossa amostra ficou muito
restrita não revelando resultados estatisticamente significantes.
Nosso seguimento, apesar de mais curto do que o relatado nas séries
anteriores, trouxe informações novas acerca da evolução deste grupo específico de
pacientes. A exemplo do observado por Weis,(93) não houve evolução para
carcinoma entre os pacientes tratados e em seguimento da nossa amostra, talvez
pelo curto intervalo do estudo. No entanto, vale lembrar que em outros estudos(90, 95)
o diagnóstico de CEC do canal anal aconteceu tão precoce quanto em 10 e 14
meses de seguimento.
Um ponto controverso e que pode ser apontado como crítica ao nosso estudo
é a não utilização de biópsia de rotina à colposcopia anal para confirmação
diagnóstica de NIA. Justificamos, tendo em vista que todos os pacientes possuíam
exame histopatológico prévio proveniente das amostras para diagnóstico e das
lesões ressecadas durante o tratamento cirúrgico, e porque já está bem estabelecida
a correlação entre o padrão de lesão à colposcopia e a histologia da NIA.(47, 74) Além
disso, em nossa série, todas as NIAs identificadas á colposcopia anal foram
38
tratadas, diferente de alguns protocolos onde só as NIA-A foram submetidas a
ablação.(97)
De uma forma geral, o achado de lesões planas com superfície lisa, a
ausência de papilas ou vasos verrucosos, e a presença de pontilhado grosseiro ou
mosaicismo está associado à NIA-A. Já, as lesões elevadas, superfície granular ou
verrucosa, o achado de papilas e vasos verrucosos e o pontilhado vascular fino são
comuns na NIA-B.(47) Também podem ser encontrados vasos com ramificações
atípicas na superfície das lesões acetobrancas na forma de salsicha, vírgula e vasos
sinuosos dilatados. O achado deste padrão vascular é altamente sugestivo de NIA
de alto grau e carcinoma microinvasor.(50)
Em virtude da experiência adquirida ao longo dos anos no ambulatório de
Proctologia do IIER, reservamos as biópsias para casos com dúvida diagnóstica e
para as lesões extensas ou com critérios de carcinoma invasor. Esta estratégia
também é utilizada por outros autores.(47, 90, 92)
Apesar das evidências aqui apresentadas não serem provenientes de estudos
clínicos randomizados e controlados, acreditamos que são consistentes o bastante
para justificar a utilização da colposcopia anal no seguimento e tratamento de
pacientes em risco de desenvolver NIA e CEC do canal anal. Sobretudo, se
levarmos em conta o alto índice de persistência e recidiva das lesões, além da
possibilidade de progressão para carcinoma, principalmente nos pacientes não
tratados.
Sabemos que há vários fatores que dificultam a realização de estudos
multicêntricos randomizados e controlados no tratamento e seguimento de
portadores de NIA, entre eles, questões éticas e a falta de profissionais treinados e
habilitados na realização da colposcopia anal. Por isso reforçamos a ideia de que os
resultados obtidos por aqueles que seguem os portadores de NIA devam ser
publicados para fornecer mais evidências científicas que auxiliem na formulação de
protocolos sobre o assunto.
39
Vale ressaltar que continuamos seguindo estes pacientes para aumentar o
tempo de seguimento e o número de indivíduos em acompanhamento, e assim
melhorar a consistência de nossos dados e esclarecer questões mal definidas neste
estudo.
40
6. CONCLUSÃO
Em pacientes com antecedentes de condiloma anal tratado, pode haver
evolução para remissão ou aparecimento de lesões clínicas ou subclínicas induzidas
pelo HPV diante de uma colposcopia anal normal e uma citologia oncótica do canal
anal com alterações. A infecção por tipos oncogênicos do HPV e pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana, além da carga viral do HIV em níveis detectáveis, são
fatores de risco para a ocorrência dessas lesões.
41
7. ANEXOS
Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa
42
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51
Marianelli R. Seguimento dos pacientes com colposcopia anal normal e citologia
anal alterada após o tratamento do condiloma acuminado do ânus. Dissertação de
Mestrado, 2012.
RESUMO: Introdução: a doença anal induzida pelo HPV apresenta recidivas em
grande parte da população tratada. Esse fato, aliado à possibilidade da evolução
para carcinoma, indica a necessidade de seguimento.
A colposcopia anal e a
citologia anal são os exames utilizados para esse fim. Todavia, em alguns pacientes,
o exame com o colposcópio está normal e a citologia se mostra alterada. Objetivo:
Avaliar a evolução dos pacientes que apresentaram colposcopia anal normal e
citologia anal alterada após o tratamento com erradicação das verrugas anais.
Método: Seguimos 128 pacientes (109 homens) com condilomas anais tratados por
período de um ano através da realização de captura híbrida para HPV oncogêncio
(HPV-O), citologia anal e colposcopia anal. Os 40 pacientes (32%) que
apresentaram colposcopia anal normal e citologia anal alterada no início do
seguimento foram avaliados quanto a sua evolução. A ocorrência de NIA foi
confrontada com infecção por HPV-O, status de infecção pelo HIV, contagem de
Linfócitos T CD4+ e carga viral do HIV. Resultados: 16 dos 40 (40%) pacientes com
colposcopia anal normal e citologia anal alterada apresentaram NIA durante o
seguimento; em soropositivos essa incidência foi de 15 de 29 pacientes (52%)
contra um de 11 pacientes (9%) em soronegativos (p=0,014). Diagnosticamos NIA
em 13 de 23 pacientes (57%) infectados pelo HPV-O contra três de 17 (18%)
naqueles não infectados (p=0,013). Em indivíduos HIV-positivo a contagem média
dos linfócitos T CD4+ foi de 362 naqueles que apresentaram NIA durante o
seguimento, e de 418 nos que não apresentaram lesões (p=0,794). Cinco dos 15
pacientes (33%) soropositivos que evoluíram com NIA durante o seguimento
apresentavam carga viral do HIV em níveis detectáveis; naqueles com colposcopia
negativa todos apresentavam carga viral do HIV indetectável (p=0,025). Conclusão:
Em pacientes com colposcopia normal e citologia alterada, pode haver evolução
para remissão ou aparecimento de lesões induzidas pelo HPV e os fatores de risco
para a recidiva foram as infecções por HPV-O e pelo HIV, além da carga viral do HIV
nos doentes soropositivos.
Palavras Chave: Infecções por papillomavirus, Condiloma acuminado, Neoplasias do
ânus, Colposcopia, Citodiagnóstico.
52
Marianelli R. Follow-up of patients with normal high resolution anoscopy and anal
intraepithelial neoplasia in anal cytology after treatment of anal condyloma. Master of
Science degree dissertation, 2013
ABSTRACT: Background: The human papillomavirus infection (HPV) is the most
common sexually transmitted disease in the world. The disease induced by anal HPV
is associated with formation of warts, anal intraepithelial neoplasia (AIN) and anal
cancer. High resolution anoscopy (HRA) and anal Pap smears are used for early
detection and monitoring of AIN and anal carcinoma. Objective: To evaluate the
outcome of patients that showed normal HRA and had anal intraepithelial neoplasia
(AIN) in anal cytology after treatment of anal warts. Methods: We followed 128
patients (109 men) treated anal warts for one year performing hybrid capture 2 for
oncogenic HPV (HPV-O), anal cytology and HRA. The 40 patients (32%) who had
normal HRA and AIN in anal cytology at baseline were evaluated for their outcome.
The occurrence of AIN was correlated to the HPV-O infection, HIV status, CD4+ T
lymphocytes count and HIV viral load. Results: 16 of 40 (40%) patients with normal
HRA and AIN in anal cytology, had squamous intraepithelial lesions (SIL) diagnosed
at HRA during follow-up; in HIV-positive patients the incidence was 52% versus 9%
in HIV-negative patients (p = 0.014). AIN was diagnosed in 13 of 23 HPV-O infected
patients (57%) against three of the 17 (18%) in non-infected individuals (p = 0.013).
The average CD4+ T lymphocytes count was 362 in those who presented AIN during
follow-up, and 418 in patients without lesions (p = 0.794). Five of 15 HIV-positive
patients (33%) who developed AIN during follow-up had HIV viral load at
undetectable levels, those with negative HRA all had undetectable HIV viral load (p =
0.025). Conclusion: In patients with normal HRA and AIN in anal cytology, the
outcome may be remission or appearance of squamous intraepithelial lesions in
HRA, and the risk factors for these lesions were HPV-O infection, the HIV-positive
status, and the HIV viral load at detectable levels.
Keywords: Papillomavirus Infections, Condylomata Acuminata, Anus Neoplasms,
Colposcopy, Cytodiagnosis.