Desnutrição em câncer

nutrição
Desnutrição em câncer
Introdução
O
Divulgação
MENTO DO CÂNCER.
Dan Linetzky Waitzberg
* Professor associado do
Departamento de Gastroenterologia
da FMUSP; coordenador do Laboratório de Metabologia e Nutrição
em Cirurgia (Metanutri – LIM 35);
diretor do Grupo de Nutrição
Humana (GANEP)
Letícia De Nardi
* Nutricionista; mestre pelo
Programa de Pós-Graduação em
Gastroenterologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de
São Paulo (FMUSP); pesquisadora
do Laboratório de Metabologia e
Nutrição em Cirurgia (Metanutri –
LIM 35 – FMUSP); especialista
em Nutrição Clínica pelo Grupo
de Nutrição Humana (GANEP)
Lilian Mika Horie
* Nutricionista; mestranda pelo
Programa de Pós-Graduação em
Gastroenterologia da FMUSP;
pesquisadora do Laboratório de
Metabologia e Nutrição em Cirurgia
(Metanutri – LIM 35 – FMUSP);
especialista em Nutrição Hospitalar
em Hospital Geral do Instituto
Central do Hospital das Clínicas
da FMUSP
Contato: [email protected]
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ESTADO NUTRICIONAL INFLUENCIA O TRATA-
outubro/novembro 2011 Onco&
DISTÚRBIOS
DO ESTADO
NUTRICIONAL CONTRIBUEM PARA MAIOR INcidência e gravidade dos efeitos colaterais do tratamento da moléstia cancerosa, aumento do risco de
infecções e redução da sobrevida1. Adiciona-se que
a desnutrição é causa de óbito em 20% a 40% dos
portadores de câncer2.
Alterações do estado nutricional podem estar
presentes já no momento do diagnóstico de moléstias cancerosas. A anorexia está presente em 15% a
25% de todos os doentes com câncer por ocasião
do seu diagnóstico e em quase todos os que apresentam metástase3. O conjunto de anorexia, anemia, perda de peso, massa muscular e gordurosa
leva o paciente a um estado de desnutrição grave,
conhecida por caquexia.
A desnutrição é muito comum no câncer e sua
intensidade varia conforme o tipo e a localização
da neoplasia maligna. Em câncer de cabeça e
pescoço, por exemplo, cerca de 40% dos pacientes se encontram desnutridos antes do diagnóstico e do tratamento4.
No Brasil, a incidência de desnutrição em pacientes com câncer e as suas consequências foram
abordadas em estudo multicêntrico nacional
(IBRANUTRI). Waitzberg e colaboradores (2001)5
analisaram 4 mil pacientes internados pela rede SUS
em hospitais de grandes cidades brasileiras e encontraram desnutrição em 47,6% dos enfermos. Os autores identificaram 794 doentes (19,9%) com câncer
nessa casuística. Ao comparar a incidência de desnutrição entre os pacientes com câncer e os internados
por outras doenças, foi possível averiguar que a
desnutrição é mais frequente na vigência de neoplasia maligna (desnutridos com câncer (66,9%) versus
desnutridos sem câncer (40,7%), p< 0,01).
As consequências da desnutrição são graves e de
alto custo institucional. A presença de desnutrição
se associou a maior mortalidade (31,1% de desnutridos versus 20,6% de nutridos) e morbidade
(14,4% de desnutridos versus 5,9% de nutridos) e
também a maior número de dias de internação hospitalar, que foi de 10±12 dias para os doentes nutridos contra 17±24 dias para os desnutridos5.
A alta frequência de alterações nutricionais e
suas graves consequências para o doente com
câncer justificam esforços para compreender suas
causas e mecanismos, com o intuito de orientar medidas terapêuticas e de suporte.
Na presente publicação pretende-se abordar as
principais alterações metabólicas decorrentes do
câncer para traçar, a seguir, as linhas mestras de terapia nutricional em câncer.
O primeiro passo para instituir a terapia nutricional e buscar atenuar o quadro de desnutrição do
paciente com câncer é a avaliação nutricional. Uma
vez identificado o estado nutricional, iniciam-se o
planejamento e a terapia nutricional, cujos principais objetivos encontram-se na tabela abaixo:
Objetivos da terapia nutricional em câncer
• Prevenir ou corrigir desnutrição
• Favorecer a tolerância ao tratamento
• Reduzir efeitos colaterais e complicações
relacionadas com a nutrição
• Preservar a força e a energia
• Manter a capacidade de reagir à infecção
• Auxiliar na recuperação e na cicatrização
• Manter ou melhorar a qualidade de vida
Repercussões do tumor
maligno no hospedeiro
A partir de um determinado estágio de desenvolvimento e dependendo do tipo de câncer, ocorrem
modificações no organismo hospedeiro em função
da reação contra a presença do câncer ou decorrentes da ação de substâncias produzidas pelo
próprio tumor. De maneira geral, predomina uma
reação do tipo inflamatória, medida por elevação de
hormônios contrarreguladores e citocinas pró-in-
flamatórias, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucinas (IL1, IL-2 e IL-6)6.
Essa reação inflamatória pode ser acompanhada pela maior produção hepática de proteínas de fase aguda, salientando-se como marcador a proteína C reativa, em detrimento da produção hepática de
outras proteínas como a albumina6.
As alterações neuro-hormonais e de citocinas pró-inflamatórias
promovem modificações no metabolismo intermediário, que se
assemelham a resposta metabólica ao trauma e à infecção7. Assim, em
câncer não se encontra resposta metabólica adaptativa ao jejum. Portanto, o organismo vai necessitar de glicose obtida principalmente pela
degradação de proteínas, ao invés de se adaptar através de energia às
custas do tecido adiposo e dos corpos cetônicos8.
Alterações metabólicas no paciente com câncer
A etiologia da desnutrição em câncer é multifatorial e pode ser devida
à anorexia ou à diminuição da ingestão dietética, por fatores mecânicos, perda de ciclos metabólicos fúteis, aumento do gasto energético
mediante alterações metabólicas causadas pelo tumor, efeito adverso
de terapia antineoplásica radical, dor, náusea, vômitos, diarreia, má
absorção e depressão9-11.
A caquexia caracteriza-se por grave depleção do tecido adiposo e
musculoesquelético refletida na progressiva perda de peso corpóreo em
câncer avançado. A perda do tecido adiposo pode atingir 85% da massa
gordurosa total, enquanto a perda de proteínas do musculoesquelético
chega a 75% do total, o que leva o paciente à perda de 30% do peso
corpóreo total. No entanto, a perda de peso a partir do musculoesquelético é provavelmente o fator mais limitante para a sobrevida
dos pacientes oncológicos, devido à diminuição de tecido muscular, que
leva ao comprometimento de funções fisiológicas como diminuição da
função respiratória e aumento da suscetibilidade a infecções6,12,13.
Cerca de 50% de todos os pacientes com câncer apresentam perda
de peso corpóreo, porém a síndrome da caquexia não está presente
em todos os tipos de tumores malignos. Os pacientes com câncer pancreático e gástrico têm perda de peso com grande frequência (83% a
87%), enquanto os pacientes diagnosticados com quadro desfavorável
de linfoma não-Hodgkin, câncer de cólon, próstata e pulmão apresentam perda de peso intermediária (48% a 61%). A perda de peso encontra-se em menor frequência principalmente nos pacientes com
subtipos favoráveis de linfoma não-Hodgkin, câncer de mama,
leucemia aguda não linfocítica e alguns sarcomas (31% a 40%). Isso
se explica porque os tumores capazes de induzir caquexia têm expressão gênica alterada, com produção de fatores modificadores do
metabolismo intermediário, com o intuito de disponibilizar substratos
para rápida proliferação das células neoplásicas6,14.
As principais alterações metabólicas observadas no paciente com
câncer envolvem estímulo da gliconeogênese a partir do lactato, aumento da captação de glicose pelas células tumorais e mobilização das
reservas orgânicas2. Fatores relacionados ao hospedeiro, como liberação de citocinas, aumento do gasto energético e redução da ingestão
alimentar, associados a fatores tumorais que incluem liberação de substâncias catabólicas, priorização dos substratos energéticos e proteicos
para a proliferação celular, podem ainda levar ao desenvolvimento da
caquexia com aumento da mortalidade7.
A sobrevivência das células tumorais depende, em parte, da capacidade de síntese de microcirculação na região tumoral, por meio
de fatores angiogênicos. A progressão tumoral envolve alterações
genéticas: ocorre perda de função dos genes supressores de tumor e
ativação de oncogenes que favorecem a tumorigênese, resultando no
desequilíbrio da proliferação celular.
Células cancerosas são ávidas por glicose e capazes de captar a glicose cerca de 10 a 50 vezes mais em relação às células normais pro ximais ao tumor10. Pacientes com câncer desenvolvem alterações
importantes no metabolismo da glicose, secundárias ao intenso
turnover da glicose corpórea, devido ao uso preferencial desse nutriente como fonte de energia pelas células tumorais14. O ciclo de Cori
consiste na conversão hepática do lactato à glicose com gasto de energia15-17, sendo considerado “ciclo fútil” por ser energeticamente ineficiente para o paciente e por contribuir parcialmente para o aumento
do gasto energético17. Observa-se redução do uso da glicose pelo tecido
muscular, maior utilização tumoral da glicose por via anaeróbica com
aumento da liberação de lactato na circulação sanguínea e consequente
estímulo para o ciclo de Cori, de forma a compensar a acidose
metabólica comum nos pacientes com câncer. No ciclo de Cori, o lactato proveniente da glicólise anaeróbica liberado pelos tecidos extrahepáticos (principalmente músculos) é reciclado no fígado, com alto
custo energético (seis ATPs por ciclo)15,18.
Pacientes oncológicos com acentuada perda de peso apresentam
aumento no turnover de glicerol e ácidos graxos quando comparados
com indivíduos normais ou pacientes oncológicos sem perda de peso.
As concentrações plasmáticas de glicerol apresentam-se elevadas, devido ao aumento da lipólise17.
Os ácidos graxos livres concorrem para aumento em 20% na taxa
de oxidação de gorduras. Em pacientes com câncer não existem evidências da diminuição dos níveis da enzima lipase lipoproteica (LPL)
no tecido adiposo, porém existe aumento de duas vezes dos níveis de
mRNA para lipase hormônio sensível (HSL), o que sugere aumento na
regulação na hidrólise do triacilglicerol17.
A atividade lipolítica também pode ocorrer em pacientes portadores de tumor e ser mediada através do fator de mobilização de lipídios (FML). Essa substância é produzida por alguns tipos de células
tumorais e encontra-se ausente em pessoas saudáveis19. Os ácidos
graxos provenientes de lipólise podem ser utilizados por diferentes
vias, incluindo síntese de energia em ciclos metabólicos fúteis e por
meio de reação de betaoxidação na mitocôndria, síntese de fosfolípides
utilizados na composição de membranas celulares e síntese de
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eicosanoides que são mediadores inflamatórios, além da produção de
calor no tecido adiposo marrom e musculoesquelético20.
Em diferentes situações de trauma e doença, as perdas de tecido
adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), por
meio da mobilização de ácidos graxos pela inibição da atividade de
lipoproteína lipase. Em tais condições, essa inibição leva ao aumento
da lipólise no tecido adiposo e de ácidos graxos livres no sangue21,22.
Em câncer ocorre predomínio da degradação muscular em relação à
síntese proteica, que está diminuída. Ocorre aumento da proteólise,
em particular das proteínas miofibrilares com maior liberação de
aminoácidos, como alanina e glutamina. As alterações metabólicas observadas no câncer conduzem ao aumento da excreção de nitrogênio
urinário e à presença de balanço nitrogenado negativo23.
Diferentes vias proteolíticas são responsáveis pelo catabolismo do
musculoesquelético. Entre elas, a via ubiquitina dependente de energia
é a principal responsável pela acelerada proteólise em condições de estresse, como jejum, sepse, acidose metabólica, diabetes e durante a
caquexia do câncer. Esse processo ocorre através da ativação de proteínas
intracelulares, que são sinalizadas para a degradação por uma pequena
proteína denominada ubiquitina (processo denominado ubiquitinação).
Ocorre a conjugação da proteína alvo com a ubiquitina, que atua como
sinalizador do substrato para a ação da enzima proteolítica proteasoma
26S. Geralmente, as proteínas ubiquitinadas são degradadas pelo complexo enzimático proteasoma 26S, encontrado no núcleo e no citoplasma celular. Essa via envolve três diferentes etapas dependentes de
energia (ATP), que resultam em maior gasto energético, encontrado em
alguns pacientes que apresentam caquexia do câncer23,24.
O catabolismo do musculoesquelético em pacientes com caquexia
ainda pode estar relacionado à produção de uma glicoproteína sulfa-
tada denominada fator de indução de proteólise (PIF). O PIF foi isolado na urina de pacientes com caquexia do câncer, mas não na urina
de indivíduos normais, pacientes com perda do peso devido a trauma
ou nos pacientes oncológicos com manutenção do peso25,26.
Os pacientes com câncer de pulmão e gastrintestinal com perda de
massa muscular apresentam níveis aumentados de proteína C reativa
(PCR)27. Além disso, associa-se a elevação dos níveis de fibrinogênio aos
pacientes com câncer pancreático com reduzido tempo de sobrevida28.
As citocinas podem ser produzidas pelo hospedeiro em resposta
ao quadro inflamatório ou pelo próprio tumor. As citocinas IL-6, IL-8
e TNF-α induzem a produção de proteínas de fase aguda, que pode
sugerir seu papel na caquexia do câncer6. No entanto, estudos experimentais e clínicos demonstram que a alteração dos níveis de citocinas
pode não se correlacionar com a perda de peso. Espat e colaboradores
(1996) administraram IL-6 durante sete dias em ratos adultos
saudáveis e verificaram aumento nos níveis hepáticos de proteínas de
fase aguda, porém sem alteração de peso29. Entretanto, em outro estudo demonstrou-se que níveis séricos de TNF-α, IL-1, IL-6 e IFN-γ
não se correlacionam com a perda de peso apresentada por pacientes
com câncer avançado ou terminal30.
As alterações do metabolismo intermediário descritas repercutem
em prejuízo do estado nutricional associado a maiores índices de morbidade e mortalidade, com maior risco de infecção, maior tempo de
hospitalização, piora da qualidade de vida, menor resposta a
quimioterapia e radioterapia e maior custo hospitalar9,31-34.
O conhecimento das principais alterações metabólicas observadas
nas células transformadas e suas repercussões clínicas no paciente oncológico têm grande importância para a melhor compreensão do impacto da terapia nutricional sobre a evolução e o prognóstico dos
pacientes com câncer.
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