WAXXI 33 ONCOLOGIA NOVOS CAMINHOS MONICA MARIANO
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FUTURO EM ONCOLOGIA UROLÓGICA ONCOLOGIA: Novos Caminhos Mónica Mariano Instituto Português de Oncologia de Coimbra, Francisco Gentil E.P.E. XXI Workshop Urologia Oncológica – Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Hanahan and Weinberg, 2000 “We suggest that the vast catalog of cancer cell genotypes is a manifestation of six essential alterations in cell physiology that collectively dictate malignant growth” XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Tumores = tecidos complexos Microambiente tumoral in Hanahan D, Weinberg RA. Cell , Vol. 100, 57-70 January 2, 2000 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 in Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011 Mar 4;144(5):646-74. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 A promessa das terapêuticas alvo mTOR inhibitors mTOR inhibitors anti-PD-1/PD-L1 mTOR inhibitors in Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011 Mar 4;144(5):646-74. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Resposta imunológica ao cancro Aumento da compreensão dos mecanismos de supressão imunológica: * Expansão clonal de células T * Secreção de citocinas * Funções efetoras * Migração tumoral direcionada XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Imunoterapia * Anticorpos monoclonais * Inibidores do checkpoint imunológico * Vacinas Vacinas de células tumorais (autólogas) Vacinas de antigénio/peptídeos Células dendríticas Vector-based * Adoptive T cell transfer (T cell therapy) * Estimulação imunológica inespecífica Bactérias modificadas Citocinas MEMÓRIA Específica das células tumorais – “personalizado” Resposta duradoura e sustentada Menor toxicidade XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Checkpoints imunológicos Moduladores da resposta imune São vias sinalizadoras co-inibitórias: * Cruciais para a manutenção da auto-tolerância * Modulam a magnitude e qualidade da resposta imunológica fisiológica * A utilização de terapêutica alvo dos checkpoints permite recuperar as respostas anti-tumorais mediadas pelas células T XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Vacinas Existirá um papel para a sua utilização? * Vantagens - explora o conceito de imunogenicidade dos tumores - potencial quando usadas em combinação com terapêuticas standard * Desafios - escassa eficácia demonstrada nas indicações oncológicas em que tem sido testada - eficácia limitada em monoterapia - associado a custo elevado XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Biologia Molecular * Genética clássica * Genómica * Transcriptómica * Proteómica * SEQUENCIAÇÃO COMPLETA DO EXOMA Next Generation Sequencing * Epigenética XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 “Intratumor heterogeneity may foster tumor evolution and adaptation and hinder personalized-medicine strategies that depend on results from single tumor-biopsy samples.” XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 in Gerlinger et al, N Engl J Med 2012; 366: 883-92. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL Adapted from Beuselinck et al, Clin Cancer Res. 2015 Mar 15; 21 (6): 1329-39. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL A resposta ao Sunitinib e variáveis de sobrevivência dos 4 subtipos de carcinomas renais de células claras é distinto. ccrcc2/ccrcc3 versus ccrcc1/ccrcc4 As maiores taxas de resposta nos subtipos ccrcc2 e ccrcc3 são sugestivas de se tratarem de subgrupos que beneficiarão de tratamento com inibidores VEGF. in Beuselinck et al, Clin Cancer Res. 2015 Mar 15; 21 (6): 1329-39. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL Para além das alterações moleculares, também o perfil imunológico é marcadamente distinto entre os 4 subtipos. *Células B e T *Células citotóxicas *Células NK *Macrófagos ccrcc1/ccrcc4 versus ccrcc2/ccrcc3 Os tumores ccrcc4, em particular, poderão constituir bons candidatos a tratamento com inibidores do checkpoint. in Beuselinck et al, Clin Cancer Res. 2015 Mar 15; 21 (6): 1329-39. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Fármacos em estudo Anti-PD-1 Pembrolizumab Pembrolizumab Pembrolizumab Pembrolizumab Pembrolizumab Nivolumab Nivolumab PDR001 + Anti-VEGF + bevacizumab + axitinib + pazopanib + ziv-aflibercept + lenvatinib + bevacizumab vs nivolumab + ipi vs nivolumab + sunitinib/pazopanib/ipilimumab CARCINOMA RENAL Fase do ensaio Linha de tratamento Fase I/II Fase I Fase I/II Fase I Fase I/II Estudo piloto 1ª linha CCRm 1ª linha CCRm 1ª linha CCRm Fase I Fase I/II Anti-PD-L1 Atezolizumab Avelumab Durvalumab + Anti-VEGF + bevacizumab + axitinib Anti-CTLA-4 Tremelimumab Fase I/II Anti-TIM-3 MBG453 Fase I/II Anti-LAG-3 LAG525 Fase II Fase II e III Fase I e III Fase II 1ª linha CCRm 1ª linha CCRm XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL CheckMate-016 Study Design: Combination Nivolumab with Ipilimumab, Sunitinib or Pazopanib PFS 53 semanas vs 64 semanas ORR 18% vs 20% XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Fármacos em estudo Anti-PD-1 + Anti-CTL4-A Nivolumab + Ipilimumab versus Sunitinib CARCINOMA RENAL Fase do ensaio Linha de tratamento Fase III 1ª linha CheckMate 214 CCRm NCT02231749 Endpoints Primários Endpoints Secundários PFS OS ORR EA XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL TUMAPs Tumour-Associated Peptides (TUMAPs) Adapted from Becke J et al. World J Urol 2014; 32: 31-38. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA RENAL Ensaio de Fase III: Vacina IMA901 + GM-CSF + Sunitinib em 1ª linha no CCRm X XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA DA PRÓSTATA PROSTVAC VF A Virus-Based Vaccine Targeting PSA Drake CG. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2010;10:580-593. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA DA PRÓSTATA Kantoff PW et al. J Clin Oncol 2010: 28 (7): 1099-1105. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA DA PRÓSTATA Fármaco em estudo Fase do estudo Indicação do tratamento Endpoint primário Endpoints secundários PROSTVAC-VF (± GM-CSF) versus Placebo Fase III 1ª linha mCPRC (assintomático ou pouco sintomático) PFS 3.8 vs 3.7 m (HR 0.88, P=.2) OS 25.1 vs 16.6 m (HR 0.56) Docetaxel ± Dendritic Cells DCVAC Fase III VIABLE 1ª Linha mCPRC OS PFS NCT02111577 Em recrutamento NCT01322490 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA DA PRÓSTATA Vacina de células dendríticas XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA DA PRÓSTATA Fármaco em estudo Fase do estudo Indicação do tratamento Endpoint primário Endpoints secundários Ipilimumab versus Placebo (após RT dirigida a lesões ósseas) Fase III Após progressão sob Docetaxel OS 11.2 vs 10.0 m (HR 0,85, P=.053) PFS 4.0 vs 3.1 m (HR 0,70, P<.0001) PSA≤50%: 13% vs 5% Cabozantinib versus Prednisolona Fase III COMET-1 Após Docetaxel e Abiraterona/ Enzalutamida OS 11.0 vs 9.8 m (HR 0.09, P=.212) CA184-043 NCT01605227 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA Fármaco em estudo Fase do estudo/ Identificação Indicação do tratamento Endpoint primário Endpoints secundários Anti-PD-L1 Atezolizumab (MPLD3280A) Fase I (Powles 2014) Doentes metastizados, pluritratados Toxicidade G3/G4 : 4% RR 43% em doentes PD-L1 + RR 55% se expressão PD-L1 > 10% Fase I (Petrylak 2015) Fase II IMvigor 210 NCT02108652 Fase III IMvigor 211 NCT02302807 Toxicidade G3/G4 : 5% 1ª linha (ilegíveis para platinos) 2ª linha (após progressão a platinos) ORR 26% OS: 11.4 m Sobrevivência aos 12 m: 36% 2ª linha versus Vinflunina/ Paclitaxel ou Docetaxel OS ORR PFS DOR (duration of response) Sem resultados XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Fármaco em estudo Anti-PD-1 Pembrolizumab (MK-3475) CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA Fase do estudo/ Indicação do Identificação tratamento Endpoint primário Endpoints secundários Fase Ib KEYNOTE-012 (Plimark 2015) Doentes metastizados, pluritratados Toxicidade G3/G4 : 15% ORR 25% (38% PD-1 >1%) PFS aos 12m: 19% Fase II KEYNOTE-052 (Bajorin 2015) 1ª linha (ilegíveis para platinos) ORR ORR PFS DOR NCT02335424 Em recrutamento Fase III KEYNOTE-045 2ª linha versus Vinflunina/ Paclitaxel ou Docetaxel Em recrutamento OS PFS ORR PFS DOR (duration of response) NCT01848834 NCT02256436 XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA Fármaco em estudo Fase do estudo Indicação do tratamento Endpoint 1ário Endpoints 2ários Anti-PD-1 ± Anti-CTLA-4 Nivolumab ± Ipilimumab Fase I/II Doentes metastizados, pluritratados ORR Segurança PFS OS 2ª linha após progressão sob platinos ORR PFS OS 1ª linha PFS PFS (PD-L1 -) OS ORR Em recrutamento Fase II Braço único NCT02387996 Anti-PD-L1 ± Anti-CTLA-4 Durvalumab ± Tremelimumab (MEDI4736) versus SOC Fase III DANUBE NCT02516241 Em recrutamento XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 n Prostate cancer Metastatic Immunotherapy Vaccine 3459 1038 102 149 Metastatic Immunotherapy Vaccine Stem cell transplant 3091 1238 123 95 172 Metastatic Immunotherapy Gene therapy Targeted therapy 973 320 26 55 84 Stem cell transplant 318 94 Renal cancer Bladder cancer Testicular cancer XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Conclusões (1) • A descoberta de tratamentos personalizados, com maior eficácia e menor taxa de efeitos adversos, continua a ser o objetivo do futuro da oncologia urológica. • As novas terapêuticas imunológicas, apesar da eficácia demonstrada, vieram acrescentar perguntas sem resposta a um (grande) leque de perguntas que permanece ainda sem resposta resultante da era da terapêutica alvo. * Que doentes beneficiarão? Biomarcadores… * Terapêutica de combinação? Toxocidade aceitável? * Sequência preferencial? * Qual a duração ótima de tratamento? * Riscos/benefícios do tratamento após progressão? Imunogenicidade… XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 Conclusões (2) • O esforço no sentido da inclusão de cada vez mais doentes em ensaios clínicos, em que a análise genética/molecular e perfil imunológico são usadas para estratificar os doentes, é a mais consensual recomendação entre os oncologistas. XXI Workshop Urologia Oncológica Carvoeiro, 9 de Abril de 2016 OBRIGADA PELA ATENÇÃO!
