Biologia do Sistema Imune dos Teleósteos

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Biologia do Sistema Imune dos Teleósteos
Silas Fernandes Eto,
Gustavo da Silva Claudiano
Dayanne Carla Fernandes
Paulo Fernandes Marcusso
Vanessa Dantas da Silva
Thaise Fernanda Menezes Saccon
Rogério Salvador
RESUMO:
A
resposta
imune
dos
peixes
teleósteos
se
assemelha
funcionalmente a resposta em mamíferos, dividida em resposta imune inata, que
representa a primeira linha de defesa de um organismo após o rompimento das
barreiras físicas, químicas e biológicas iniciais, e a resposta imune adaptativa,
humoral e celular, entretanto, apresentam diferenças imunofuncionais e
moleculares distintas, devido a distancia, filogenética entre peixes e mamíferos.
Portanto o entendimento sobre o sistema imune dos teleósteos se torna
importante para a aplicação de métodos de imunoprofilaxia e vacinação,
substituindo o uso de antibióticos, reduzindo a resistência microbiana,
mimetizando os danos econômicos e problema de saúde publica.
PALAVRAS-CHAVE: Sistema imune. Teleósteos. Inata. Adaptativa.
Introdução
A resposta imune dos peixes pode ser dividida em resposta inata
ou não específica, que consiste em impedir os agentes patogênicos ao acesso
no organismo hospedeiro, podendo eliminar os patógenos e bloquear sua
entrada; a resposta imune específica, caracterizada pela especificidade e
memória imunológica, induzindo imunógenos (BERNSTEIN; SCHLUTER;
MARCHALONIS, 1998.
A resposta inata é um antigo sistema evolutivo presente nos
invertebrados e vertebrados. É composto de linha germinal codificada e
parâmetros de reconhecimento relativamente não específicos, mostrando a ação
imediata, mas de curta duração. A resposta do sistema inato aos patógenos é
determinada pela linhagem evolutiva e genética e tem sido adaptado ao longo
do tempo por fatores ambientais e associações patogênicas. A especificidade da
defesa inata é, portanto, uma característica hereditária (ALVAREZ-PELLITERO,
2008; CARROLL; JANEWAY, 1999; DU PASQUIER, 2001; DU PASQUIER,
2004; JANEWAY; MEDZHITOV, 1998).
Na resposta adaptativa a atividade específica, não é uma
característica hereditária, mas reflete a experiência imunológica de cada
indivíduo. A ativação do sistema imune adaptativo é lenta, exigindo seleção do
receptor, a proliferação celular e da proteína específica, mas a síntese é de longa
duração (DIXON et al., 1995; DU PASQUIER, 2000; BOWDEN; COOK;
ROMBOUT, 2005; HARDING; NEEFJES 2005; HUTTENHUIS et al., 2005;
RANDELLI; BUONOCORE; SCAPIGLIATI, 2008).
Fatores celulares e humorais dos sistemas, específico e não
específico, promovem nos peixes proteção externa e interna contra agentes
infecciosos (IWAMA; NAKANISHI, 1996). Sempre que um agente patogênico
ataca o organismo, este se defende mediante a interação da maioria dos
elementos que compõem o sistema imune, onde vários fatores de cada sistema
podem agir separadamente ou em combinação (FERNANDEZ; DE BLAS; RUIZ,
2002).
2. Resposta imune inata em teleósteos
O sistema imune dos peixes apresenta resposta imune inata e adquirida
compostas de células, moléculas, órgãos e tecidos linfóides (EWART, ET. AL.,
2001).
Os peixes teleósteos apresentam um sistema imune inato altamente
desenvolvido, composto de barreiras físicas e químicas, lisozimas epiteliais
séricas presentes no muco e envolta dos ovos embrionados formando uma
barreira de proteção a patógenos ambientais, antes do desenvolvimento e
ativação da resposta imune adquirida (WATTS e MUNDAY, 2001). Apresentam
moléculas do sistema complemento, proteína C-reativa, células fagocíticas;
macrófagos, neutrófilos e trombócitos (WATTS e MUNDAY, 2001).
Em trufa arco-íris (Oncorhynchus mykiss) a presença de duas isoformas
de lisozimas, com potencial bactericida, contra bactérias gram-negativas e grampositivas, ativadas sem a necessidade do sistema complemento, ao contrário do
que ocorre em mamíferos, em que as lisozimas são ativadas contra bactérias
gram-negativas somente após ativação do sistema complemento (YOUSIF, et.
al., 1991; MANNING, 1994).
A resposta gerada através de lisozimas em salmão do Atlântico (Salmo
salar) a infecção por Aeromonas salmonicida antes da ativação da resposta
adquirida, demonstrou a importância da resposta imune inata em peixes, sendo
as lisozimas um parâmetro qualitativo e quantitativo desta resposta (YOUSIF, et.
al., 1991; MOYNER, et. al., 1993).
Um aumento da transcrição de genes ligados a lisozima após a infecção
experimental com Edwardsiella tarda em Linguado Japonês (Paralichthys
olivaceus) confirma a expressão e atividade microbicida das lisozimas em
teleósteos (HIKIMA, et. al., 1997).
A resposta imune inata em peixes se torna uma importante ferramenta de
defesa contra inúmeros patógenos, sendo compensatório à resposta imune
adquirida, que se desenvolve lentamente em relação aos dos vertebrados
superiores, sofrendo a influencia da temperatura ambiental, sendo necessária a
regulação da temperatura ideal para cada espécie, para o desenvolvimento da
resposta imune adquirida (BLY e CLEM, 1994).
1.3 Resposta imune adquirida
O sistema imune adquirido dos peixes é subdividido em resposta imune
humoral e celular, envolvendo os órgão e tecidos linfóides (primários e
secundários), células apresentadoras de antígeno (APCs), linfócitos T e B,
imunoglobulinas e moléculas do sistema complemento (WATTS e MUNDAY,
2001).
Os peixes apresentam órgãos linfóides primários, rim equivalente a
medula óssea dos mamíferos e timo, os órgãos e tecidos linfóides secundários,
são representados, pelo baço e tecidos linfóides associados à mucosa (MALTS)
localizados na região de ílio do trato gastrointestinal e brânquias (ZAPATA, et.
al., 1996).
As características fundamentais, da resposta imune humoral e celular,
foram descritas em peixes teleósteos, com presença de células T e B,
imunoglobulinas, moléculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) Tipo I
e II e citocinas (WATTS e MUNDAY, 2001).
Os genes do MHC I e II em teleósteos se encontram separados em
diferentes cromossomos, diferentes dos humanos que apresenta os dois genes
ligados em um mesmo cromossomo (FLAJNIK, et., al. 1999)
Estudos moleculares em trutas arco-íris demonstraram a expressão de
genes α e β ligados a formação dos receptores de células T, confirmando a
presença destas células na resposta imune humoral e celular dos teleósteos
(SCHLUTER, et., al. 1999). Células B (isótipos, B-1 e B-2), células T helper (Th)
e células T citotóxicas (Tc) foram identificadas, por ensaio imunohistoquímico,
através de marcação com anticorpos monoclonais (FISHES, 1994). A
apresentação de antígeno através das células apresentadoras de antígenos
(APCs), macrófagos e células dendríticas, foi documentada em peixes
teleósteos, todos estes dados, confirmam a presença de uma resposta imune
inata e adquirida nesta espécie, tanto celular como humoral (KAATTARI, 1992)
2.1 Biologia da resposta imune humoral de teleósteos
A resposta imune humoral dos peixes teleósteos, diferencia-se dos
vertebrados superiores, por não apresentar a produção de anticorpos de classe
IgG na resposta imune humoral secundária, apresentando a imunoglobulina IgM
como principal anticorpo da resposta imune humoral primária e secundária, a
presença da imunoglobulina de classe IgD, foi relatada nesta espécie, sendo sua
função desconhecida (WATTS e MUNDAY, 2001).
A flexibilidade da molécula IgM é compensatória na efetividade da
resposta imune humoral em peixes, sendo compensatório na ausência da
imunoglobulina da classe IgG (WATTS e MUNDAY, 2001).
As IgM em peixes, apresenta estrutura tetrâmera, composta por quatro
cadeias polipeptídicas, duas pesadas e duas leves (WILSON, ET. AL., 1997).
Estas imunoglobulinas estão presentes no plasma, muco e bile em peixes,
entretanto o mecanismo pelo qual elas aparecem no muco e na bile não foi
esclarecido (BRADSHAW, et. al., 1971; LOBB e CLEM, 1981).
Uma diferença histomofológica entre peixes e mamíferos é a presença de
centros germinativos no baço, local onde ocorre a troca de suíte de classe do
anticorpo, aumento no grau de afinidade e memória com produção de clones de
células B específicos. A ausência desta estrutura no baço dos peixes está
associada à produção de anticorpos de baixa afinidade (LEWIS; ZHANG;
KAATTARI, 2000).
Apesar da ausência dos centros germinativos em peixes teleósteos, o
aumento dos níveis de afinidade de anticorpo foi detectado em truta arco-íris,
sugerindo que a presença de centros germinativos não é um pré-requisito para
a maturação da afinidade (LEWIS; ZHANG; KAATTARI, 2000).
Os vertebrados superiores apresentam uma classe de anticorpos
denominados naturais, direcionados a epítopos antigênicos, presentes em
bactérias comensais ou a auto-antígenos (PILSTROM e PETERSSON, 1991).
São imunoglobulinas da classe IgM, produzidas por sub populações de
chamadas células B-1, a característica marcante destes anticorpos é a baixa
afinidade e avidez na ligação ao antígeno alvo. Porém, desempenham um papel
importante na resposta imune inata como anticorpos pré-formados ativos,
efetivando a opsonização do patógenos, antes da fabricação de anticorpos
específicos pela resposta imune humoral (PILSTROM e PETERSSON, 1991;
LOGTENBERG; SCHUTTE; EBELING, 1992).
Anticorpos naturais polireativos, semelhantes ao encontrados nos
vertebrados superiores, foi encontrado em altas concentrações em algumas
espécies de teleósteos, relatado em Bacalhau do Atlântico (Gadus morhua)
(MARCHALONIS, et., al. 1998). Células similares as subtipos B-1, podem estar
envolvidas na produção desta classe de anticorpos naturais em peixes, como
ocorre em mamíferos, entretanto são poucas as informações sobre este
mecanismo em peixes (PILSTROM e PETERSSON, 1991; MARCHALONIS, et.,
al. 1998).
2.2 Aspectos da resposta imune celular
Em mamíferos a resposta imune celular é coordenada por linfócitos T
citotóxicos (Tc) e células Natural killers (NK) e por moléculas de MHC classe I e
II que apresentam peptídeos antigênicos presentes em células somáticas
infectadas por vírus, patógenos intracelulares e moléculas antigênicas presente
em células tumorais, reconhecidas por receptores de células T (TCR) ou por
receptores presentes nas células NK (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000).
Nos peixes, os mecanismos ligados a resposta imune celular tem sido
pouco estudados, porém a evidencia de uma reação de hipersensibilidade tardia
a enxertos primários e secundários, foram relatadas em peixes, demonstrando
que ocorre a ativação de tipos celulares funcionalmente equivalentes as células
Tc presente nos mamíferos (ZAPATA, et. al., 1996; NAKANISHI; AOYAGI; XIA,
1999).
Apesar da existência de células Tc em teleósteos não ter sido claramente
demonstrada, pequenas células agranulares, semelhantes às células Tc dos
mamíferos foi identificada nesta espécie (YOSHINAGA, et., al. 1994;
YAMAGUCHI, et., al. 1996).
Grimholt et al. (1993) demonstrou a existência de genes ligados a
expressão de molécula de MHC de classe I em peixes, o conjunto destas
informações confirmam a presença de uma resposta imune celular em peixes,
embora menos desenvolvidas em relação aos vertebrados superiores.
2.3 Órgãos e tecidos linfoides em teleósteos
As respostas imunes adquiridas são iniciadas e desencadeadas nos
órgão e tecidos linfóides primários e secundários (ABBAS; LICHTMAN; POBER,
2000).
O rim em peixes teleósteos e composto de uma porção anterior e outra
posterior com função hematopoiética equivalente a medula óssea dos mamíferos
em ambas as porções, entretanto a porção anterior é mais eficiente, onde a
função renal não é evidente (ZAPATA, 1981). Os linfócitos B aparecem
inicialmente no rim anterior, local onde ocorre o processo de desenvolvimento e
maturação desta célula (ZAPATA, et. al., 1996).
Histologicamente o timo de teleósteos é composto de células linfóides
diferenciadas (timócitos) cercados por uma rede de células epiteliais, geralmente
organiza em zona cortical e medular, sendo baseado em estudos histológicos de
várias espécies, sendo um padrão pouco variável entre as espécies (ZAPATA;
COOPER, 1990).
Uma característica histológica do timo de peixes é a presença de capsula
de tecido conjuntivo, que envolve o córtex de tecido linfóide, formando
granulomas, com presença de inúmeros macrófagos, formados na ausência de
linfócitos T (BOWDEN; COOK; ROMBOUT, 2005).
O corpúsculo de Hassall em algumas espécies de peixes se apresenta
em forma de corpos arredondados de 30µm de diâmetro, formados por
agregados de fagócitos, cercados por um envelope constituído por extensões de
reticulócitos, conectados por desmossomos, ocorrendo o aumento progressivo
dos reticulócitos durante o desenvolvimento do peixe (FISHELSON, 1995).
O timo apresenta o microambiente ideal para o desenvolvimento e
maturação dos linfócitos T em peixes, como ocorre em vertebrados superiores,
sofrendo também processo de regressão tímica, decorrente do avanço de idade,
resultando na diminuição da atividade e função tímica (FISHELSON, 2006). A
importância do timo no desenvolvimento da resposta imune em teleósteos foi
demonstrada na remoção tímica, resultando na anaplasia de células
imunológicas principalmente os linfócitos T.
Uma importante função imunológica empregada pelo timo em muitas
espécies de peixes é a secreção e produção de uma lifoproteína denominada
timosina, responsável pela estimulação de linfócitos em todos os centros
linfáticos (FISHELSON, 2006).
A expressão de genes ligados aos receptores de células T (TCR) no
timo de Trutas arco-íris e Salmão gairdneri, comprovam a função de
diferenciação deste tipo celular (RAZQUIN, et. al., 1998).
A evolução do timo inicia-se na 1° semana após a fertilização e aumenta
durante a 2° e 3° semana, o processo de regressão tímica inicia-se a partir da
15° semana após a fertilização em peixes zebra sofrendo involução progressiva
(LAM, et., al. 2002). Em bagres do canal, Ictalurus punctatus a regressão tímica
foi estuda em um período de 16 meses, apresentando involução no tamanho e
na atividade do órgão (ELLSAESSER, et. al., 1988).
A
regressão
tímica
pode
estar
associada
principalmente
ao
envelhecimento, maturidade sexual, estresse, período do ano e hormônios
podem varias entre as espécies (CHILMONCZYK, 1992).
Após a maturação e diferenciação os linfócitos T e B migram para os
órgãos e tecidos linfóides secundários, baço e tecidos linfóides associados à
mucosa (ABBAS;LICHTMAN; POBER, 2000).
O baço em peixes teleósteos é dividido histologicamente em duas regiões
distintas, similar aos dos vertebrados superiores, uma região de polpa vermelha
e branca, na primeira porção células eritróiedes são predominantes com pouca
presença de linfócitos, a segunda porção é composta de redes reticulares ao
redor de vasos sanguíneos, sendo esta região pouco desenvolvida,
apresentando vários tipos celulares, monócitos, granulócitos e eritrócitos
(FISHELSON, 2006).
Os macrófagos esplênicos têm atividade fagocítica, participando não
somente na defesa local, mas na produção de hidrolases lisossomais, proteínas
do sistema complemento, interferon, superóxido e radicais hidróxidos. A
presença de inúmeros neutrófilos e eosinófilos tornam esta glândula um local de
fagocitose de partículas antigênicas e células sanguíneas envelhecidas,
destacando uma função hematopoiética, imunológica e de hemocaterese, neste
órgão (FISHELSON, 2006).
Press et al. (1994), analisaram o padrão histoenzimático de macrófagos
elipsoidais esplênicos de teleósteos, apresentando estrutura histológica e
funcional, similar à zona marginal de macrófagos presente no baço de
mamíferos. Entretanto uma zona marginal limitando a polpa branca da polpa
vermelha, não esta presente no baço de teleósteos. Estudos ultra-estruturais
através de microscopia de varredura em moldes de corrosão vascular,
mostraram que a circulação esplênica, está aberta aos capilares arteriais que
terminam na rede reticular da polpa vermelha (KITA; ITAZAWA, 1990).
Uma resposta imune humoral, com produção de anticorpos, através da
estimulação antigênica indireta, foi observada em baço de teleósteos,
confirmando a presença de células B e T e células apresentadoras de antígeno
(APCs) (IWAMA; NAKANISHI, 1996).
Estudo morfológicos da ultra-estrutura do baço de peixes da espécie
Gobio gobio e Rutilus rutilus, mostraram células reticulares grandes e irregulares,
com filamentos citoplasmáticos ligados entre si por desmossomos formando a
rede reticular do órgão, os linfócitos se caracterizam pela escassez de
citoplasma e núcleo altamente eletrodenso. Os linfoblastos aparecem como
células grandes e núcleo celular pouco eletrodenso enquanto os plasmócitos
apresentam reticulo endoplasmático rugoso e mitocôndrias eletro-denso
espalhadas pelo citoplasma (ZAPATA, 1981).
Fournier-Betz
et
al,
(2000)
confirma
através
de
métodos
imunohistoquímico a presença de células, positivos para IgM presentes na
membrana células e secretadas na região de polpa branca, entorno de
elipsóides, porém a maior concentração de IgM, foi nas regiãos de centro
melanomacrofágicos do baço de Scophthalmus maximus, indicando um papel
crucial desta região anatômica e histológica na resposta imune humoral.
Nas últimas décadas a Imunologia da mucosa intestinal em vertebrado
superiores, tem sido amplamente estudado. Entretanto em peixes os estudos
sobre este sistema são limitados, apesar destes animais serem constantemente
desafiados por patógenos ambientais no meio aquático (ROMBOUT, et., al.
2010).
Estruturas histológicas características presentes em mamíferos como
placas de peyer não são encontradas em peixes teleósteos (CAIN; JONES;
RAISON, 2000).
A primeira evidencia de uma resposta imune ligada a mucosa intestinal
em peixes, foi relatado após a detecção de anticorpos específicos na mucosa
intestinal em peixes imunoestimulados por via oral e por imersão, porem estes
anticorpos não foram detectados sistemicamente (LOBB, 1978; XU Z, et., al.
2009).
Os peixes teleósteos não apresentarem a imunoglobulina da classe IgA
na mucosa intestinal,, imunoglobulina da classe IgM e dois isotipo, foram
descritas como imunoglobulinas de mucosa, IgZ e IgT (CAIN; JONES; RAISON,
2000; ROMBOUT, et., al. 2010).
Linfócitos intra-epiteliais positivos pra determinantes celulares CD3-Ɛ+ e
CD8-α+ (células T citotóxicos) são descritos em peixes, podem estar envolvidas
na tolerância imunológica oral em peixes e também na resposta imune das
mucosas intestinais. As Células B aparecem tardiamente na mucosa intestinal
em teleósteos, em contrapartida o aparecimento precoce das células T, sugere
que este órgão seja um local de diferenciação extra-tímico destas células (CAIN,
et. al., 2000; ROMBOUT, et., al. 2010).
Outras células estão envolvidas na resposta da mucosa intestina a
patógenos em teleósteos, células epiteliais, eosinófilos e basófilos são descritos
em quadros de enterites, desempenhado um papel crucial neste modelo de
inflamação (CAIN, et. al., 2000; ROMBOUT, et., al. 2010).
As informações e o conhecimento, sobre o sistema imune ligado a mucosa
intestinal em peixes, abrem novas possibilidades e estratégias de vacinação e
estimulação imunológicas com o uso de imunoestimulantes, prebióticos e
probiótico em peixes (CAIN, et. al., 2000; ROMBOUT, et., al. 2010).
Nas
ultimas
décadas
o
uso
de
probióticos,
prebióticos
e
imunoestimulantes, como aminoácidos, carboidratos ligados a parede celular de
microrganismos, tem sido amplamente utilizados, porém os mecanismos
envolvidos, na resposta imune frente a estes estímulos não foram bem definidos
em peixes (ROMBOUT, et., al. 2010).
As células, moléculas, órgão e tecidos linfóides formam a centelha da
resposta imune, entre tanto a amplitude da resposta imunológica está
associados a dois fatores principais, a via de inoculação e a dose de antígeno
inoculado (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000).
2.3 O uso de vacinas na profilaxia de bacterioses em teleósteos e
resistência microbiana a antibióticos em aquicultura
Medidas profiláticas como vacinação, desinfecção dos tanques, controle
da qualidade da água, abate dos peixes doentes, seleção genética de peixes
resistentes e medidas terapêuticas como tratamento com medicamentos após a
instalação do patogéno podem ser ferramentas importantes na homeostase do
cardume (SARDER, et. al., 2001).
O uso profilático de vacinas para prevenir doenças tem sido aplicado com
sucesso a determinados patógenos, podendo através de modelos genéticos e
imunológicos, criarem linhagens de peixes resistentes (SARDER, et. al., 2001).
Vacinas contra Estreptococcose, Columnariose, Vibriose e septicemias
causadas por bactérias do gênero Aeromonas e Edwardsiella têm sido
experimentalmente
avaliadas.
Vacinas
contra
Streptococcus
iniae
e
Streptococcus agalactie (esta última já diagnosticada no Brasil) já são
produzidas comercialmente e utilizadas em diversos países. No Brasil apenas
uma vacina contra vibriose foi registrada para uso na aqüicultura (KUBTZAK,
2008).
Uma boa parte destas vacinas é preparada a partir dos patógenos que
comprovadamente já estão presentes nos cultivos aquáticos brasileiros.
Portanto, o risco do uso destas vacinas nas pisciculturas nacionais é
praticamente inexistente. Também há um grande espaço para pesquisa e
desenvolvimento nesta área a partir de cepas de patógenos isolados em nossos
próprios cultivos (KUBTZAK, 2008).
Os antibióticos são usados freqüentemente no tratamento e controle de
doenças microbianas em peixes, mas o uso indiscriminado deste farmaco tem
gerado cepas bacterianas resistentes, ocasionando problemas de saúde pública
(SARDER, et. al., 2001).
A oxitetracilina é um antibiótico amplamente utilizado na aqüicultura para
o tratamento de infecções bacterianas causada por bactérias gram-negativas.
Os efeitos da administração deste fármaco foram avaliados na resposta imune
humoral e celular em Sparus aurata, o resultados demonstraram depressão em
ambos os sistemas humoral e celular no modelo experimental estudado
(GUARDIOLA, et. al., 2012)
Frente a estas problemáticas no cultivo e criação de peixes, o
conhecimento do sistema imunológico torna-se essencial para a prevenção de
doenças, fornece estratégias para o desenvolvimento de vacinas e seleção de
animais resistentes (WATTS e MUNDAY, 2001).
3. Conclusão
O conhecimento sobre o sistema imune de peixes, em relação às vias de
inoculação, órgãos e tecidos linfóides respondedores, dinâmica do perfil
hematológico, produção de anticorpos, afinidade dos anticorpos produzidos,
frente aos estímulos antigênicos e a transferência hereditária de genes
específicos, são escassos em relação aos estudos em vertebrados superiores.
Havendo a necessidades de estudos aprofundados da dinâmica da resposta
imune humoral e celular em relação às vias de inoculação e os órgão e tecidos
linfóides respondedores, com o objetivo de aumentar a produção de anticorpos
e sua avidez pelo antígeno, aperfeiçoando os métodos de vacinação, visando à
produção de fenótipos altamente resistente a inúmeros patógenos.
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