Resposta inflamatória aguda sob a ótica imunológica

Resposta inflamatória aguda
sob a ótica imunológica
Tecnologias de Informação e Comunicação
Professora Ana Paula Peconick
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks
Lavras/MG
2011
1|Página
Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA
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[A ser preenchido posteriormente]
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Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Índice
UNIDADE 4 ....................................................................................................... 5
1.1 Introdução .............................. Erro! Indicador não definido.
1.2 Características do processo inflamatório........................7
1.3 Fases da inflamação.....................................................10
1.4 Resposta inflamatória...................................................11
1.5 Fatores que influenciam na inflamação.........................19
1.6 Fotos de processos inflamatórios..................................21
1.7 Bibliografia....................................................... ..........22
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Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
UNIDADE 4
OBJETIVO: Rever e discutir os conceitos básicos sobre a resposta
inflamatória, destacando-se os aspectos imunológicos envolvidos nesse
processo.
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Anotações:
1.1 Introdução
Imunidade refere-se a proteção ou resposta contra
um
micro-organismo
ou
uma
substância
estranha
(antígeno) mediada por uma coleção de moléculas, células
e tecidos, chamados coletivamente de sistema imune. A
resposta imunológica pode se dividir didaticamente em
imunidade natural, que representa a linha de defesa inicial
contra um agente patogênico, consistindo em mecanismos
de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do
estabelecimento
de
uma
infecção
e
que
estão
programados para responder rapidamente a infecções; E
em imunidade adquirida estimulada pela exposição a
agentes infecciosos, ou seja, surge em resposta a infecção
e se “adapta” a infecção.
O termo inflamação ou flogose origina-se do latim
inflamare e do grego phagos (queimar). Inflamação é uma
reação complexa do tecido vascularizado à infecção, à
exposição à toxina ou a lesão celular envolvendo acúmulo
extravascular de proteínas plasmáticas e leucócitos. A
inflamação aguda é um resultado comum de respostas
imunes inatas. As respostas imunes adaptativas locais
também
podem
promover
inflamação.
Embora
a
inflamação sirva a uma função protetora no controle de
infecções e promoção de reparo tecidual, também pode
causar lesão e doença.
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Anotações:
1.2 Características do processo inflamatório
As
transformações
características
das
morfológicas
respostas
e
funcionais
imunológicas
e,
consequentemente, dos processos inflamatórios visam:
destruir, diluir ou isolar o agente lesivo. São reações de
defesa e de reparação do dano tecidual.
O tempo de duração e a intensidade do agente
inflamatório determinam diferentes graus ou fases de
transformação
nos
tecidos,
classifica-se
o
processo
inflamatório em agudo e crônico.
Tabela
1:
Pesquise
características
que
diferencie
o
processo inflamatório agudo do crônico e complete a
tabela abaixo:
Processo Agudo
Processo Crônico
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A inflamação aguda é uma resposta imediata e
inespecífica
do
inespecífica
por
organismo
ser
independentemente
diante
sempre
a
causa
que
da
da
agressão.
mesma
a
Anotações:
É
resposta,
provoque.
Se
desenvolve no instante da ação do agente lesivo e possui
curso
rápido
(entre
1
a
2
semanas).
Ocorre
o
aparecimento de exsudações plasmáticas e de neutrófilos.
O fato de o processo inflamatório agudo ser
uma manifestação da resposta imune inata, que é
inespecífica e a primeira linha de defesa a se desenvolver,
justifica suas características citadas anteriormente.
A
resposta
crônica
é
uma
reação
tecidual
caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e
de
outros
elementos
teciduais
mais
próximos
da
reparação, diante da permanência do agente agressor. A
inflamação crônica é sempre precedida pela inflamação
aguda. Clinicamente, nas inflamações crônicas não se
observam os sinais cardinais característicos das reações
agudas. Todas as alterações vasculares e exsudativas que
originam esses sinais clínicos continuam acontecendo,
culminando com a última fase
inflamatória,
a fase
produtiva-reparativa.
O perfil celular da resposta inflamatória aguda é
constituído
basicamente
por
neutrófilos,
monócitos,
eosinófilos, mastócitos e linfócitos. Os neutrófilos possuem
alto potencial de diapedese e rápida velocidade de
migração, possuem ação fagocítica e, se mortos, podem
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Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
provocar necrose tecidual devido à liberação de suas
Anotações:
enzimas lisossômicas para o interstício. Os eosinófilos são
encontrados
nas
inflamações
subagudas
ou
em
fenômenos alérgicos e alguns processos neoplásicos,
também possuem capacidade de fagocitose, mas menor
que os neutrófilos. Os eosinófilos são muito importantes
na
resposta
inflamatória
mediada
por
células
TH2.
Basófilos e mastócitos são granulócitos que aumentam de
número em processos crônicos. Basófilos contêm grânulos
de heparina e histamina e os mastócitos, de histamina. Os
macrófagos
originados
dos
monócitos
são
fagócitos
mononucleares profissionais e células apresentadoras de
antígenos.
Revejam na unidade 1 os tipos celulares citados!
As inflamações também podem ser classificadas
quanto
ao
tipo
de
elemento
tecidual
predominante
(exsudato). A inflamação aguda pode ser do tipo serosa,
fibrinosa,
hemorrágica,
necrotizante
ou
ulcerativa,
purulenta. O processo crônico normalmente é do tipo
granulomatoso.
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1.3 Fases da inflamação
Anotações:
Classicamente, existem alguns fenômenos básicos
comuns a qualquer tipo de inflamação e que independem
do agente inflamatório, esses momentos caracterizam a
inflamação do tipo aguda: Fase irritativa, fase vascular,
fase
exsudativa,
fase
degenerativa-necrótica
e
fase
produtiva-reparativa.
Tabela
2:
Principais
características
das
fases
inflamatórias.
Fase Irritativa
Ocorrem
modificações
funcionais
dos
promovem
a
tecidos
liberação
morfológicas
agredidos
de
e
que
mediadores
químicos, estes desencadeantes das demais
fases inflamatórias.
Fase Vascular
Alterações hemodinâmicas da circulação e de
permeabilidade vascular no local da agressão.
Fase
Exsudação celular e plasmática, oriunda do
Exsudativa
aumento da permeabilidade vascular.
Fase
Composta
degenerativa-
degenerativas reversíveis ou não (neste caso,
necrótica
originando um material necrótico), derivadas
por
células
com
alterações
da ação direta do agente agressor ou das
modificações
funcionais
e
anatômicas
conseqüentes das três fases anteriores.
Fase produtivo-
Representa os aumentos de quantidade dos
reparativa
elementos
teciduais
-
principalmente
de
células, resultante das fases anteriores.
Essa fase da reação inflamatória visa destruir
o agente agressor e reparar o tecido lesado.
10 | P á g i n a
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A manifestação clínica dessas fases se dá por
Anotações:
intermédio dos cinco sinais cardinais, que caracterizam a
agudização do processo inflamatório: calor, rubor, edema,
dor e perda da função. O calor é oriundo da fase vascular,
em que há hiperemia arterial e, conseqüentemente,
aumento da temperatura local. O rubor ou vermelhidão
também
decorre
principalmente
da
pela
hiperemia.
fase
Tumor
exsudativa
é
e
causado
produtiva-
reparativa, representadas pelo aumento de líquido (edema
inflamatório)
e
de
células.
A
dor
é
originada
de
mecanismos mais complexos como compressão das fibras
nervosas locais devido ao acúmulo de líquidos e de
células,
agressão
direta
às
fibras
nervosas
e
ação
farmacológicas sobre as terminações nervosas. A perda da
função
é
decorrente
do
tumor
e
da
própria
dor,
dificultando as atividades locais.
1.4 Resposta inflamatória
A resposta inflamatória é orquestrada por vários
tipos
diferentes
de
moléculas,
denominadas
de
mediadores químicos.
Exemplos
de
mediadores
importantes
no
processo
inflamatório: aminas vasoativas (histamina e serotonina),
proteases plasmáticas (complemento, cininas e sistemas
de
coagulação),
ácido
aracdônico
e
metabólitos
(prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas), fator ativador
de plaquetas, óxido nítrico, radicais livres derivados do
oxigênio, citocinas e quimiocinas. Muitos sinais clínicos
são manifestações da atuação desses mediadores.
11 | P á g i n a
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Anotações:
Pesquise e escreva sobre os principais mediadores da
resposta inflamatória e descreva suas respectivas
atuações.
Sugestão: Trabalhe em equipe com os colegas nessa
pesquisa.
12 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Os principais mediadores inflamatórios ligados a
Anotações:
resposta imunológica são as citocinas e quimiocinas, que
vão contribuir para a imunopatogênese da inflamação.
Citocinas
são
proteínas
secretadas
pelas
células
da
imunidade natural e adquirida que medeiam muitas das
funções dessas células, são polipeptídeos produzidos em
resposta
a
micro-organismos
e
outros
antígenos,
mediando a regulação das respostas imunológicas e
inflamatórias.
As
principais
citocinas
envolvidas
na
imunopatogênese do processo inflamatório são o fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 1 (IL-1). O
TNF-α é o principal mediador da resposta inflamatória
aguda, é produzido por fagócitos mononucleares ativados,
células
NK
moleculares
e
mastócitos
associados
a
em
resposta
patógenos
a
padrões
(PAMPs).
Essa
citocina estimula neutrófilos e monócitos a migrarem para
o sítio de infecção e induz a expressão de moléculas de
adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo
assim a migração de células para os tecidos. Também
induz macrófagos e células endoteliais a produzirem
quimiocinas e fagócitos mononucleares produzir IL-1. A Il1 funciona em conjunto com o TNF-α na resposta
inflamatória
aguda
atuando
sobre
o
endotélio,
aumentando a expressão de moléculas de adesão. IL-1 é
produzida
por
fagócitos
mononucleares,
neutrófilos,
células epiteliais e células endoteliais. Sua produção
também é induzida por PAMPs. Quimiocinas são citocinas
de uma grande família estruturalmente homólogas, que
estimula o movimento leucocitário e regula a migração de
leucócitos do sangue aos tecidos.
13 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Os componentes da imunidade natural reconhecem
estruturas
que
são
características
de
Anotações:
patógenos
microbianos, produtos freqüentemente essenciais para a
sobrevivência dos mos, e não estão presentes nas células
de mamíferos. O sistema imunológico natural reconhece
apenas
um
número
limitado
de
produtos
de
mos
chamados de padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs), e os receptores que se ligam a essas estruturas
são chamados de receptores de reconhecimento de
padrões. Os receptores de reconhecimento padrão do
sistema
imune
germinativa.
bactérias
inato
são
codificados
Diferentes classes de
gram-positivas,
bactérias
na
linhagem
mos (ex.: vírus,
gram-negativas,
fungos, protozoários) expressam diferentes PAMPs. Essas
estruturas incluem os ácidos nucléicos que são únicos de
mos, tais como RNA de dupla hélice encontrado nos vírus
em replicação ou sequências CpG de DNA não metiladas
encontradas em bactérias; características de proteínas
que são encontradas em mos, tais como iniciação Nformilmetionina e carboidratos que são sintetizados por
mos, mas não por células de mamíferos tais como
lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias gram-negativas,
ácidos
teicóicos
oligossacarídeos
glicoproteínas
em
ricos
bactérias
em
microbianas.
manose
Além
gram-positivas
encontrados
de
e
em
produtos
microbianos, o sistema imune natural também pode
reconhecer células do hospedeiro estressadas ou lesadas,
que
expressam
moléculas
não
encontradas
em
abundância nas células sadias (ex.: proteínas do choque
térmico). Devido a essa especificidade para estruturas
microbianas, o sistema imunológico natural é capaz de
distinguir o “próprio” do “não próprio”.
14 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Uma ampla variedade de tipos celulares expressa
receptores
reconhecedores
macrófagos,
células
de
dendríticas,
padrão
Anotações:
(neutrófilos,
células
endoteliais,
células epiteliais, linfócitos, entre outros) e, portanto,
participam nas resposta imunes naturais e no início da
resposta inflamatória. Esses receptores estão presentes
na superfície celular, em vesículas endossômicas e no
citoplasma, prontos para reconhecer mos em qualquer
uma dessas localização. Os receptores de reconhecimento
padrão
são
ligados a
intracelulares que
incluindo
a
vias
de
transdução
de
sinal
ativam várias respostas celulares,
produção
de
moléculas
que
promovem
inflamação e defendem contra o mos. As principais classes
desses receptores são os receptores semelhantes a Toll
(TLRs), receptores varredores (scavenger), lectinas tipo C,
receptores N-formilmetionina e as NLRs.
Agentes que romperam as barreiras epiteliais e
entraram nos tecidos ou na circulação são atacados
primeiramente por neutrófilos, fagócitos mononucleares e
células NK. Algumas dessas células que reconheceram
PAMPs secretam citocinas que ativam os fagócitos e
estimulam a reação celular da imunidade natural, a
inflamação. A inflamação, como já descrito anteriormente,
consiste
no
recrutamento
de
leucócitos
e
no
extravasamento de várias proteínas plasmáticas em um
local de infecção e na ativação dos leucócitos e proteínas
para eliminarem o agente infeccioso. O aumento da
permeabilidade
vascular
pode
ser
originado
de
mecanismos diretos, em que o próprio agente agressor
atua sobre a parede vascular, ou indiretos, em que há
ação de mediadores químicos.
15 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Micro-organismo ou outro corpo estranho (Ag) estimulam
as
células
a
produzir
citocinas
(TNF-α
e
Anotações:
IL-1),
consequentemente, selectinas são expressas pelas células
endoteliais. O recrutamento dos leucócitos (figura 1) para
os
locais
de
infecção
envolve
vários
fenômenos
inflamatórios. Primeiramente ocorre a pavimentação, onde
há a marginalização leucocitária; mudança na corrente
axial, os leucócitos saem da porção central do fluxo
sangüíneo e vão para a periferia do fluxo. Isso é possível
graças à diminuição da velocidade do fluxo (estase
sangüínea), decorrente dos fenômenos vasculares. Em
seguida, células endotéliais aumentam expressam de
selectinas: selectinas P e E (nas células endoteliais das
paredes dos vasos sangüíneos) e selectina L (na superfície
dos leucócitos). Ocorre, então, a rolagem dos leucócitos
sobre o endotélio mediado por selectinas. As quimiocinas
aumentam a afinidade das integrinas (LFA-1 e CR3),
presentes na superfície da membrana dos leucócitos, com
as moléculas presentes nas células endoteliais (ICAM-1 e
ICAM-2). Nesse momento observa-se adesão estável dos
leucócitos ao endotélio mediado pelas integrinas. E por
último, ocorre a transmigração de leucócitos através do
endotélio. Os leucócitos passam através das junções entre
as
células
moléculas
endoteliais,
de
adesão
por
meio
da
pertencentes
interação
superfamília
das
da
imunoglobulinas (PECAM e VCAM), presentes na superfície
de membrana dos leucócitos e do endotélio. A exsudação
plasmática é a responsável pela formação do edema
inflamatório. O exsudato inflamatório é composto por
macromoléculas como albuminas, globulinas, fibrinogênio,
entre outros.
16 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Anotações:
Figura 1: Recrutamento de leucócitos.
(Fonte: Abbas et al., 2007)
Os neutrófilos e monócitos migram dos vasos
sangüíneos para o tecido inflamado via quimiotaxia, e
então
removem
os
agentes
patológicos
através
da
fagocitose e da degranulação. O primeiro passo na
fagocitose é o reconhecimento do agente pelo fagócito. Os
fagócitos
possuem
receptores
de
alta
afinidade
por
moléculas de anticorpo, proteínas do complemento e,
como já discutido, os receptores de reconhecimento
padrão. Os receptores de reconhecimento e receptores de
citocinas (INF-γ) atuam para ativar fagócitos.
As principais citocinas produzidas por macrófagos
ativados e suas funções são Il-1 (ativa endotélio vascular,
ativa linfócitos, destruição local do tecido, aumenta o
acesso de células efetoras, pode causar febre), TNF-α
(ativa
endotélio
vascular
e
aumenta
permeabilidade
vascular, pode causar febre, mobilização de metabólitos e
choque), Il-6 (-ativa linfócitos e aumenta a produção de
anticorpo, pode ocasionar febre e induz a produção de
proteínas da fase aguda), IL-8 (quimiocinas que recrutam
neutrófilos, basófilos e células T para o local da infecção)
17 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
e
IL-12
(ativam
células
NK,
induz
a
diferenciação
Anotações:
de céls. CD4+ para o perfil TH1). A destruição de mos
ocorre pela ação de moléculas microbicidas.
Os componentes da resposta imunológica natural
interagem de diferentes maneiras com a resposta imune
adaptativa. A resposta imunológica natural fornece sinais
que agem de comum acordo com o Ag para estimular a
proliferação e a diferenciação de linfócitos T e B antígenoespecíficos.
Quando
a
resposta
imune
natural
está
fornecendo a defesa inicial, promovendo uma resposta
inflamatória,
por
exemplo,
ela
também
coloca
em
movimento a resposta imune adquirida. Observa-se essa
interação
pelas
células
apresentadoras
de
antígenos
(APCs); Com os fagócitos na imunidade mediada por céls.
T, onde os macrófagos são mais eficientes na destruição
de mos fagocitados, e na imunidade humoral, pela
opsonização. Segundos sinais gerados durante a resposta
imune natural a diferentes mos acentuam a resposta
imunológica adquirida e a natureza da mesma. A resposta
inflamatória, consequentemente, está presente em todos
os momentos da resposta imunológica, no inicio e
efetivação
imunidade
da
resposta
adaptativa
complemento
(os
inata
como
humoral,
fragmentos
já
pela
descrito;
na
ativação
do
proteolíticos
do
complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamação
aguda pela ativação dos mastócitos e neutrófilos), por
exemplo; na resposta adaptativa celular quando células T
CD4+ ativadas por APCs e liberam TNF-α intensificando
ainda mais o processo inflamatório, que por sua vez tende
a favorecer as células auxiliares seguir um perfil TH1; e
no processo de resolução da infecção e/ou reparação
tecidual.
18 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Anotações:
1.5 Fatores que influenciam na inflamação
Os principais fatores que influenciam na inflamação
são fatores ligados ao agente agressor, fatores ligados ao
hospedeiro e fatores ligados ao local agredido.
Fatores ligados ao agente agressor dependem do
tipo de agente agressor, ou seja, da natureza dos agentes
agressores (física, química e biológica), das características
do agente, por exemplo, inflamações purulentas ou
supurativas
são
originadas
das
chamadas
bactérias
piogênicas (estafilococos); Micobactérias, devido à sua
virulência e patogenicidade, podem originar inflamações
granulomatosas. Dependem também da intensidade do
agente, quanto maior for à intensidade/virulência do
agente, mais exacerbada será a resposta inflamatória.
Outras caracterísiticas ainda relacionadas com o agente
agressor
referem-se
ao
tempo
de
exposição,
da
capacidade de invasão e da resistência a fagocitose.
Os principais fatores ligados ao hospedeiro referemse ao estado de saúde (Ex.: Portadores de Diabetes
mellitus possuem dificuldade de reparação, principalmente
por
terem
alterações
significantes,
como
metabólicas
arterioloesclerose,
influenciam
diretamente
inflamação),
o
estado
e
nos
vários
fisiológico,
anatômicas
as
quais
momentos
estado
da
nutricional,
estado hormonal, idade sexo e raça.
Fatores ligados ao local agredido relacionam o tipo
de tecido (nos tecidos ósseos não se observa edema,
característico
das
inflamações
agudas;
sendo
mais
comuns inflamações crônicas. Nos tecidos mais frouxos,
como
pálpebra,
facilmente
se
instalam
fenômenos
exsudativos plasmáticos) e o suprimento sanguíneo. Em
geral, os tecidos vascularizados são mais resistentes a
19 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
agressão, uma vez que o processo inflamatório se instala
Anotações:
mais rapidamente. Os tecidos não-vascularizados, como
córnea
e
cartilagem,
primeiro
devem
desenvolver
neovascularização para depois iniciar seu mecanismo de
defesa.
A progressão da inflamação dependerá da resolução ou
não da infecção e do microambiente, de citocinas, por
exemplo, instalado durante a resposta imunológica.
20 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
1.6 Fotos de processos inflamatórios
Anotações:
21 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
Anotações:
1.7 Bibliografia
ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Imunologia
Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 6ed. 2008.
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo Patologia. São Paulo:
Guanabara Koogan, 7ed. 2006.
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CHEN, G. Y.; NUÑEZ, G. Sterile inflammation: sensing and
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CUZZOCREA,
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Pharmacological Research, v. 52, p. 72-82, 2005.
FLINT, M. S.; DEPREE, K. M.; RICH, B. A.; TINKLE, S. S.
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JONES, T. C.; HUNT, R. D.; KING, N. W. Patologia
Veterinária. São Paulo: Manole, 6ed. 2000.
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MURPHY, K.; TRAVARES, P.; WALPORT, M. Imunobiologia
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22 | P á g i n a
Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica
SCRIVO, R.; VASILE, M.; BARTOSIEWICZ, I.; VALESINI,
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diseases. Autoimmunity Reviws, v.10, p. 369-374, 2011.
WOODS, J. A.; VIEIRA, V. J.; KEYLOCK, K. T. Exercise,
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Clinical, v. 29, p. 381-393.
23 | P á g i n a