(Gramado, RS) no dia 16/9/2016:Estudo

Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF
Estudo de coorte retrospectivo de fototerapia e câncer na infância no norte da Califórnia
Estudo LIGHT:Late Impact of Getting Hyperbilirubinemia or Phototherapy
Gustavo Borela Valente R2 Pediatria HMIB
Coordenação: Paulo R.Margotto
Serviço de Neonatologia do Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF
Brasília, 20 de agosto de 2016
www.paulomargotto.com.br
Consultem o Artigo Integral!
• Retrospective Cohort Study of Phototherapy and Childhood Cancer in
Northern California.
• Newman TB, Wickremasinghe AC, Walsh EM, Grimes BA, McCulloch CE,
Kuzniewicz MW.
• Pediatrics. 2016 Jun;137(6).
O que é conhecido sobre este assunto:
Fototerapia pode causar danos ao DNA in vivo e in vitro.
Contudo, estudos epidemiológicos relativos a
fototerapia neonatal e ao risco de câncer na infância
tiveram resultados mistos.
INTRODUÇÃO
• Fototerapia é amplamente utilizada no tratamento da hiperbilirrubinemia
em recém nascidos. Embora seja geralmente considerado seguro (1, 2) o
número necessário para tratar para impedir uma criança de alcançar
níveis para exsanguíneotrasnfusão pode ser> 1000 (3 ) e muito poucos
desses paciente com níveis de exsanguineotransfusão apresentam efeitos
adversos relacionado a fototerapia (4-8). Ainda assim , os efeitos
adversos mesmo raros poderia justificar alterações nos limiares de
indicação do tratamento (9).
INTRODUÇÃO
• Preocupações referentes a possibilidade do efeito carcinogênico da
fototerapia neonatal datam de 1970 quando Speck e Rosenkranz (10)
relataram mutações genéticas na Salmonellae quando submetida a luz
azul.
• Estudos recentes tem confirmado danos no DNA in vivo relacionados a
fototerapia (11-14)
INTRODUÇÃO
• Estudos epidemiológicos tem focado na leucemia. Três estudos no norte
da Europa não encontraram associação (15-17). Contudo, um estudo em
Washington (18) reportou um odds ratio 2,5 (intervalo de confiança de
95% 1.0-6.2) para leucemia infantil (excluindo crianças com Síndrome de
Down) e um estudo caso controle sueco (19) relatou OR de 7,5 (IC 95 %
1,8-31,9) para leucemia mielóide. Depois que crianças com Síndrome de
Down foram excluídas do estudo sueco, a associação não era mais
estatisticamente significativa (OR 4,3; IC 95% 0.9-21.9)
INTRODUÇÃO
• No estudo Impacto tardio da fototerapia feito na Califórnia, que associou
certidão de nascimento e resumos de alta médica, Wickremasinghe et al
(20) relataram Odds Ratio (OR) ajustada estaticamente significativa para
qualquer câncer, leucemia mielóide, rins e outros diagnóstico de câncer
antes de 1 ano. A limitação desse estudo foi que o follow up foi apenas
até um ano, levantando a questão se o risco elevado permanece após
essa idade.
• A limitação compartilhada pelos estudos prévios foi a falta de dados dos
níveis de bilirrubinas, limitando a possibilidade de ter um grupo controle
para estabelecer a indicação da fototerapia.
Artigo Integral!
Neonatal Phototherapy and Infantile Cancer.
Wickremasinghe AC, Kuzniewicz MW, Grimes BA, McCulloch CE, Newman TB.
Pediatrics. 2016 Jun;137(6).
INTRODUÇÃO
• Esse estudo sobre o impacto tardio da
Hiperbilirrubinemia e Fototerapia investiga associação
entre o uso de fototerapia e câncer através de um
coorte no Kaiser Permanente Northern Califórnia
(KPNC) com levantamento de 19 anos de follow up e
medida dos níveis de bilirrubina e outras potenciais
variáveis confundidoras por meio de prontuários
médicos eletrônicos .
MÉTODOS
• Desenho do estudo, Sujeitos e Aprovação
- Coorte retrospectivo de 524.409 crianças que nasceram com mais de 35
semanas gestação do período de Janeiro de 1995 a Dezembro de 2011 em
15 hospitais da KPNC.
- Foram excluídos 344 óbito durante internação do nascimento, 891 cujos
dados foram transferidos do sistema da KPNC, 24.532 cujo acompanhamento
foi inferior a 60 dias e 21 com primeiro diagnóstico de câncer antes de 60
dias.
- Conselhos institucionais de pesquisas humanas da Universidade da California,
São Francisco e da KPNC aprovaram o estudo.
MÉTODOS
• Fototerapia
- Para os paciente que nasceram antes de implementar o sistema eletrônico de prontuários (80 %
sujeitos) foram identificados aqueles que receberam fototerapia em regime de internação, através
do código do procedimento para admissões antes de 30 dias;
- Para os pacientes que nasceram depois da implementação, foram identificados as crianças que
receberam fototerapia através das evoluções de enfermagem ou ainda pelo código do
procedimento.
- Também foram apuradas as crianças que realizaram fototerapia domiciliar através do registro de
equipamentos médicos da KNPC
- Como não havia como avaliar duração e intensidade da fototerapia, a primeira variável preditora
para análise foi a dicotomia entre os grupos que receberam fototerapia; no hospital, em casa ou
os dois.
- Para investigar a relação dose-resposta foram classificados grupos com valor: 0 para sem
fototerapia, 1 para apenas fototerapia domiciliar, 2 para fototerapia durante 1ª admissão e 3 para
fototerapia durante 2ª ou mais admissões.
MÉTODOS
• Covariáveis
- Foram obtidas através prontuários eletrônicos, incluem gênero, raça ou
etnia, idade materna, tipo de parto, gestação múltipla (gemelaridade),
peso de nascimento, idade gestacional, Apgar e níveis séricos totais de
bilirrubinas (TSB).
- Para otimizar o controle de variáveis confundidoras, os níveis de
fototerapia adotados foram os do guidelines de fototerapia da American
Academy of Pediatrics (AAP) em 2004 (21), usando o teste de Coombs
direto e idade gestacional para determinar o risco de neurotoxicidade (3)
MÉTODOS
• Covariáveis
- Determinaram se cada sujeito tinha nível de bilirrubina total (TSB) maior ou igual a 1 em
relação ao limite apropriado para fototerapia segundo AAP.(entre -3 e +4,5 mg/dL). E
se o sujeito preenchia o critério, criaram uma equação para verificar a diferença entre
o primeiro nível de TSB e limite para fototerapia.
- Sujeitos com distúrbios genéticos e anomalias congênitas foram identificados e
classificados pela Classificaçāo Internacional de Doenças CID-9 sendo por internações
ou consultas ambulatoriais. Foram considerados 2 encontros (internação ou consulta)
com mesmo CID para reduzir a chance de diagnóstico falso positivo.
- Foram criadas variáveis separadas para cada grupo: síndrome de Down, outras
anomalias cromossômicas e anomalias congênitas com diagnóstico antes dos 15 dias
de vida.
MÉTODOS
• Tempo de Follow up
- Com o propósito de quantificar índices de incidência e o uso de modelos
de risco acumulado, o follow up considerado foi com início 60 dias de
vida e término com óbito, data do primeiro diagnóstico de câncer ou
data do último follow up (definido como último dia do ultimo mês de
cobertura do plano de saúde do KPNC ou ainda último encontro em
relação a 11 de Março de 2014)
MÉTODOS
• Variáveis de resultado
- Foram identificados casos de câncer pelo registro virtual da KPNC, sendo selecionados
todos os paciente internados ou ambulatoriais.
- Para os que não constavam nos registros, eram necessários pelo menos 2 encontros ou mais
com diagnóstico de câncer ou carcinoma in situ.
- Confirmados casos de leucemia, câncer renal, ósseo e hepático pela revisão dos registros
médicos.
- Foi incluído apenas o primeiro diagnóstico de câncer em cada criança. Os casos foram
agrupados nas seguintes categorias: leucemia linfocítica, leucemia mielóide, leucemia nãolinfocítica, outras leucemias, sistema nervoso e cérebro, rim, ossos, pele e outros cânceres.
- Paciente com diagnostico antes de 60 dias foram excluídos do estudo para reduzir a
possibilidade de associação com câncer pré-existente.
MÉTODOS
• Análise estatística
- Utilizados aplicativos SAS 9.4 para conjunto de dados e Stata 13 juntamente com SAS
9.4 para análise estatística.
- Compararam crianças que receberam e não receberam fototerapia utilizando análise
estatística descritiva apropriada com teste qui quadrado e teste de análise de
variância (ANOVA)
- Calcularam a incidência dividindo o número de casos de câncer por pessoas/anos de
follow up
- Para comparar, a incidência câncer da KPNC com os registros da California (obtidos
no CDC Wonder (22), foram estratificados os índices da California por distribuição de
idade conforme a idade de follow up utilizada nesse estudo de coorte da KPNC.
MÉTODOS
• Análise estatística
- Para investigar variáveis independentes associando com cada tipo de
câncer foram utilizados modelos Cox retrospectivos passo a passo, mantendo
p<1 e incluindo fototerapia em todos os modelos.
- As covariáveis foram selecionadas baseada na associação com câncer
infantil em estudos prévios. Essas variáveis foram: gênero, raça e etnia (em 5
categorias), peso de nascimento (em 6 categorias), idade materna superior a
35 anos, gestações múltiplas, síndrome de Down, outras cromossomopatias,
anomalias congênitas e Apgar no 5º minuto menor que 7.
MÉTODOS
• Análise estatística
- Para afastar variáveis de confusão para indicação de
fototerapia, foram incluídos como fatores preditores ao
estudo: os grupos de risco conforme AAP (baixo, médio e
alto), icterícia precoce (sendo considerados com TSB 3 mg/dl
dos limites de fototerapia antes 24 horas) e separação do
grupo que excedia os limites de fototerapia. Não foi definida
um nível máximo de TSB como fator preditor.
MÉTODOS
• Análise estatística
- Análise ajustadas de propensão permitiu controlar variáveis
confundidoras para criar um modelo de probabilidade de
exposição (no caso fototerapia) e ver como essas variáveis
afetavam essa probabilidade
- 2 modelos de propensão: fator preditor primário foi ter
recebido qualquer fototerapia e idade em que ocorreu a
exposição.
RESULTADOS
•
• Houve 60 crianças com diagnóstico de câncer entre 39403 expostas a
fototerapia (25 por 100 000 pessoas-ano), em comparação com 651 de 460 218crianças não
expostas (18 por 100 000 pessoas-ano; o índice da taxa de incidência foi de 1,4[incidence
rate ratio-IRR]; P = 0,01). A fototerapia foi associado com o aumento das taxas de qualquer
leucemia (IRR 2,1; P = 0,0007), leucemia não linfocítica (IRR 4.0; P = 0,0004) e câncer de
fígado (IRR 5,2; P = 0,04).
• Com o ajuste para um escore de propensão que incorporou os níveis de
bilirrubina, cromossomopatias, anomalias congênitas e outras variáveis, as
associações não foram estatisticamente significativas: razões de risco ajustado (intervalo de
confiança de 95%) foram de 1,0 (0,7-1,6) para qualquer tipo de câncer, 1.6 ( 0,8-3,5) para
qualquer leucemia, 1,9 (0,6-6,9) para a leucemia não linfocítica, e 1,4 (0,2-12) para câncer
de fígado.
RESULTADOS
• Exposição a Fototerapia e descrição dos sujeitos do estudo
- Uso de fototerapia aumentou durante o andamento do estudo, de 2,7 %
em 1995 para 15,9 % em 2011 (Figura 1)
- Maioria das crianças receberam fototerapia no hospital, durante
admissão no nascimento (n: 23284), somente em readmissão (n: 10498) ou
os dois (n: 854). Apenas 5003 receberam fototerapia apenas domiciliar.
- Como esperado as crianças expostas a fototerapia tinham mais fatores
de risco para hiperbilirrubinemia (Tabela 1). Crianças do grupo exposto
também tinham mais prevalência de Síndrome de Down, outras
cromossomopatias e anomalias congênitas.
RESULTADOS
• Incidência de câncer
- Por causa do uso da fototerapia ter aumentado durante o período do estudo,
significa menor tempo de acompanhamento das crianças que receberam
fototerapia em relação aos que não receberam (follow up Tabela 1)
- Os índices de câncer foram similares aos índices da California
- Os índices brutos de câncer, foram mais elevados em crianças expostas a
fototerapia do que as que não expostas. (Tabela 2)
- As curvas de incidência para total de câncer e total de leucemia possuem riscos
semelhantes em ambos grupos (expostos e não expostos). Já em relação a
leucemia não linfocítica, o risco é mais precoce nos expostos; e na leucemia
linfocítica o risco é mais tardio (Figura 2)
RESULTADOS
- Grupos de Multivariáveis: regressão de Cox gerou HRs
(hazard ratios) (Tabela 3).
• variáveis relacionadas com hiperbilirrubinemia eram associada com
leucemia não-linfocítica, qualquer leucemia e câncer renal, indicando
potencial para confundimento pela indicação
• A síndrome de Down era fator de risco poderoso para qualquer tipo de
câncer (HR 14.4) e para a leucemia (HR 45,9), mas não para cânceres nos
rins, ossos, ou fígado.
• De outros fatores de risco incluídos para o câncer foram maior peso ao
nascimento, Apgar no 5º minuto <7, outras desordens cromossômicas e
anomalias congênitas.
DISCUSSĀO
• Neste estudo de coorte retrospectivo, foi encontrado aumentos na incidência de
câncer total, leucemia (especialmente não linfocítica) e câncer renal em crianças
expostas a fototerapia, contudo a associação não foi estatisticamente significativa
após afastar as variáveis confundidoras
• No entanto, há atenuação da associação quando foram analisadas as multivariáveis
sugerindo que as variáveis de confusão são no mínimo parcialmente explicadas por 3
alternativas de associação: chance, viés ou causa-efeito (25)
• Valores pequenos de p e a consistência de estudos prévios e o impressionante
aumento precoce do aumento de leucemia não linfocítica, dá chance de uma
improvável explicação entre associação entre fototerapia e câncer.
DISCUSSĀO
• Algumas crianças nascem com câncer e o câncer preexistente pode
causar altos níveis de bilirrubinas aumentando índice de fototerapia. Por
essa razão foram excluídos 21 paciente diagnosticados antes 60 dias de
vida.
• A questão chave é portanto devido a variáveis de confundidoras: um ou
mais fatores podem causar associação entre fototerapia e câncer
(particularmente leucemia). Um fator confundidor chave foi a Síndrome
de Down: associada não somente com risco aumentado de leucemia
como também aumento 5 vezes com o uso de fototerapia, não somente
no presente estudo como no estudo de Wickremasinghe AC et al (20).
DISCUSSĀO
• Como relatado em estudos prévios, outras anomalias
cromossômica e congênita (26) e baixo índice de
Apgar aos 5 minutos (27)também foram associados
com certos tipos de câncer e foram associados com
maiores taxas de fototerapia
• Controlando para estas variáveis de confusão atenuou
ou eliminou as as associações, mas aumentou os
intervalos de confiança.
DISCUSSĀO
Limitações
• Uma limitação do estudo observacional é que não há controle para variáveis confundidoras
não mensuráveis. Amamentação por exemplo não foi avaliada no estudo e possui forte
associação com altos índices de bilirrubinas (21,28,29) e baixo risco de leucemia (30)
• Outra limitação do estudo foi a falta de dados sobre a dosagem da fototerapia sendo
apenas considerada o numero de admissões em que foi realizada fototerapia.
• Vale a pena correr o potencial risco? Mesmo o baixo risco limite superior do risco de câncer
pode exceder benefícios de tratamento em muitos bebês.
• A probabilidade de danos excede os benefícios em paciente com síndrome de Down, pois
possuem um risco muito aumentado para desenvolver leucemia, levando aos médicos a
aumentar o nível de tratamento para iniciar a fototerapia, embora a associação entre
fototerapia e câncer ainda não foi provada como nexo causal.
CONCLUSÕES
• Apesar de confirmar uma forte associação entre fototerapia e
câncer infantil, particularmente leucemia não-linfocítica, a
associação foi menor e não mais significativamente estatística
depois de controlar as variáveis confundidoras.
• No entanto, há consistente associação, relevância clinica
(limites superiores dos IC a 95 %) e significância estatística
entre múltiplas admissões para fototerapia e leucemia
mielóide, sugerindo ser prudente e evitar fototerapia
desnecessária, especialmente em crianças com Síndrome de
Down.
ABSTRACT
O que este estudo acrescenta:
Embora os presentes autores tenham confirmado
que o uso de fototerapia é associado com
aumento do risco de câncer infantil,
particularmente da leucemia não-linfocítica, os
presentes nossos resultados sugerem que essa
associação, pelo menos em parte resulta de
variáveis de confusão associadas tanto com o
uso de fototerapia e risco de câncer
risco
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto.Consultem também!” Aqui
e Agora!
Neonatal Phototherapy and Infantile Cancer.
Wickremasinghe AC, Kuzniewicz MW, Grimes BA, McCulloch CE, Newman
TB.
Pediatrics. 2016 Jun;137(6). pii: e20151353. Artigo Integral
Estudo CLIPS (California Late Impact of Phototherapy Study
Neonatal Phototherapy and Infantile Cancer.
Wickremasinghe AC, Kuzniewicz MW, Grimes BA, McCulloch CE, Newman TB.
Pediatrics. 2016 Jun;137(6). pii: e20151353. Artigo Integral
RESUMO
•
• OBJETIVO: Para determinar se a fototerapia neonatal está associada ao câncer no primeiro ano após o
nascimento.
• MÉTODOS:
• Foram analisados um conjunto de dados California Office of Statewide Health Planning and Development que
foi criado através da ligação dos certidões de nascimento, certidões de óbito, e resumos de alta hospitalar até
a idade de 1 ano. Os sujeitos foram 5 144 849 crianças nascidas em hospitais da Califórnia em uma gestação
de ≥35 semanas de 1998 a 2007. Foi utilizada a Classificação Internacional de Doenças,Nona revisão para
identificar a fototerapia em <15 dias e diagnósticos de câncer na alta em 61 a 365 dias. Os autores ajustaram
para potenciais variáveis de confusão, utilizando modelos de regressão logística tradicionais e ajuste de
propensão.
• RESULTADOS:
• Câncer foi diagnosticado em 58/178 017 crianças com códigos de diagnóstico para fototerapia e 1042/4 966
832 crianças sem tais códigos (32,6 / 100 000 vs 21,0 / 100 000; risco relativo 1,6; 95% intervalo de confiança [IC],
1,2-2,0 , P = 0,002). Na análise ajustada pela propensão, as associações foram observadas entre a fototerapia e
câncer em geral (odds ratio ajustada [ORA] 1,4; 95% CI, 1,1-1,9), leucemia mielóide (ORa 2,6; 95% CI, 1,3-5,0) e
do câncer do rim (ORa 2,5; 95% CI, 1,2-5,1). O aumento do risco absoluto ajustado ao propensão marginal para
o câncer após a fototerapia na população total foi de 9,4 / 100 000 (número necessário para causar dano, de
10 638). Por causa do risco de base mais elevado de câncer em crianças com Síndrome de Down, o número
necessário para causar dano foi 1285.
• CONCLUSÕES:
A fototerapia pode aumentar ligeiramente o risco de câncer na infância, embora o aumento do risco absoluto é
pequena. Este risco deve ser considerado quando se tomam decisões de tratamento de fototerapia,
especialmente para crianças com níveis de bilirrubina abaixo as diretrizes de tratamento atuais.
Será que a fototerapia causa
câncer
• Does phototherapy cause cancer?
• [No authors listed]
• Arch Dis Child. 2016 Aug;101(8):700. doi:
10.1136/archdischild-2016-311392. Epub 2016 Jun 23A
Does phototherapy cause cancer?
[No authors listed]
Arch Dis Child. 2016 Aug;101(8):700. doi: 10.1136/archdischild-2016-311392. Epub 2016 Jun 23A
Será que a fototerapia causa câncer
• A fototerapia é assumida como sendo um tratamento seguro e eficaz, mas tem sido preocupante
sugestões na literatura de que os comprimentos de onda de luz azul utilizados podem causar danos no
DNA. Então, olhando para uma ligação entre a fototerapia e câncer parece importante.
• O Pediatrics publicou dois trabalhos dos mesmos autores da Califórnia, que parecem dar respostas
diferentes à pergunta. O primeiro, o estudo CLIPS (California Late Impact of Phototherapy Study) , olhou
especificamente em cânceres em crianças menores de 1 ano, utilizando conjuntos de dados em todo o
estado que poderiam apontam diagnósticos de alta hospitalar (Wickremasinghe A, et al. 2016. oi /
10,1542 / peds.2015-1353). A partir de mais de 5 milhões de crianças nascidas a partir de 1998 a 2007,
eles identificaram por volta de 1100 com qualquer forma de câncer e 178 000 que tinha recebido
qualquer forma de fototerapia. Aqueles que receberam fototerapia foram 1,6 vezes mais propensos a
desenvolver câncer (95% CI 1,2-2,0; p = 0,002).
• Agora, existem muitos fatores de confusão potenciais que podem fazer um bebê mais propenso a se
tornar ictérico e receber fototerapia e também aumentar o risco de câncer, por isso, eles desenvolveram
um escore de propensão, tendo em conta todos os fatores que poderiam medir. Eles descobriram que,
quando este foi aplicado, o risco persistiu, e que alguns tipos de câncer específicos destacaram-se:
leucemia mielóide, mas não a linfocítica:OR ajustado 2,6 e câncer do rim (OR ajustada 2.5). O risco
absoluto manteve-se extremamente pequeno, e eles calcularam que mais de 10.000 crianças precisam
receber a fototerapia para produzir um caso de câncer extra.
• O segundo estudo (Late Impact of Getting Hyperbilirubinemia or
Phototherapy:LIGHT)usou uma população californiana menor de 500
000, mas com os dados clínicos mais úteis, e teve em conta um
diagnóstico de câncer em qualquer idade (Newman T, et al 2016. doi /
10,1542 / peds.2015-1354). Tal como acontece com estudo CLIPS, os
dados bruto sugeriram um aumento do risco seguinte fototerapia (RR
1.4) e, como o estudo CLIPS, eles encontraram um risco significativo
especificamente para leucemia mielóide. Mas neste estudo, foram
capazes de desenvolver um escore de propensão mais robusto: ao
contrário do estudo CLIPS eles poderiam permitir, entre outras coisas,
anormalidades congênitas e cromossômicas e os níveis de bilirrubina.
Depois de terem aplicado este escore de propensão mais robusto, a
associação entre fototerapia e câncer tornou-se não significativa.
• Ambos os estudos encontraram riscos de câncer muito mais elevados
em crianças com Síndrome de Down.
• O Editorial de Frazier et al (Can Big Data Shed Light on the Origins of
Pediatric Cancer? Frazier AL, Krailo M, Poynter J. Pediatrics. 2016 Jun;137(6)Artigo Integral!) aponta as armadilhas na interpretação dos resultados de
“Grande Dados”" ). Ao lidar com tais populações enormes, vieses podem
influenciar em torno de codificação de diagnósticos inadequados (alguns tipos
de câncer excepcionalmente raros eram suspeitosamente freqüentes) e as
conclusões são realmente baseadas em muito poucos casos índice. E se o
mecanismo causal central é o dano ao DNA por que não vemos mais câncer
de pele e por que causa mais leucemia mielóide e não leucemia linfocítica?
O aumento do uso da fototerapia não parece ter produzido um aumento da
incidência populacional destes cânceres. O risco absoluto de desenvolver
kernicterus devido icterícia à sub-tratada também é extremamente pequeno.
• O NICE (UK National Institute for Health and Care Excellence) recomenda com
razão que os pais devem sempre ser aconselhados sobre os prós e contras da
fototerapia: quantos de nós gostaria de mencionar um risco de câncer teórico?
No final, reconhecendo que a informação é imperfeita, pediatras e neonatologistas gerais devem fazer
uma escolha. Estes dados sugerem que a fototerapia pode não ser inofensiva, e que os riscos, bem
como os benefícios devem ser pesados antes de ligar a fototerapia, segundo Frazier et al.
OBRIGADO!
Drs. Fernanda Arantes, Hélida, Paulo R. Margotto, Fernanda, Kate e Gustavoo Borela Valente