Infusão contínua

Infusão de β-Lactâmico contínua versus intermitente na sepse severa

Am J Respir Crit Care Med, 2016;194:681-691
Apresentação: Fernanda Arantes
R3 em UTI Pediátrica-HMIB
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 23 de fevereiro de 2017
Introdução
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 Infecções severas em pacientes criticamente enfermos
estão associadas com alto risco de morbimortalidade. O
diagnóstico precoce e a pronta administração da terapia
antibiótica são padrões de cuidado nesses pacientes.
 A escolha do antibiótico é importante para assegurar que
o espectro do antibiótico inclua patógenos conhecidos ou
potenciais.
 Entretanto, ainda há incerteza a cerca do método mais
efetivo da administração e das doses dos medicamentos,
apesar das associações já reconhecidas entre a obtenção
de concentrações alvo dos antibióticos e melhores
resultados dos pacientes.
Introdução

 Os antibióticos beta-lactâmicos são amplamente utilizados
para tratar pacientes em Unidades de Terapia Intensiva.
 Eles são tempo-dependente, no qual a manutenção de
concentrações acima da concentração inibitória mínima
(MIC) do patógeno está associado com maior morte
bacteriana.
 Distúrbios fisiopatológicos em pacientes criticamente
enfermos podem reduzir o tempo que a concentração dos
antibióticos beta-lactâmicos é mantida acima da MIC
quando esses medicamentos são administrados de forma
intermitente.
Introdução
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 A administração de antibióticos beta-lactâmicos em
infusão contínua resulta em concentrações
sustentadas durante todo o intevalo de dosagem,
aumenta o tempo acima da MIC e melhora a ação
contra as bactérias.
 Apesar dos conhecimentos clínicos, a eficácia da
infusão contínua de antibióticos beta-lactâmicos
baseada nos desfechos do paciente, como por
exemplo o intevalo de mortalidade, não foi
demonstrada em ensaios clínicos randomizados
controlados de alta qualidade até o momento.
Objetivos
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 Reunir dados de ensaios clínicos randomizados para
comparar intervalo de mortalidade e taxa de cura
clínica entre administração de antibióticos betalactâmicos em infusão contínua e em infusão
intermitente em pacientes criticamente enfermos
com sepse severa.
 Identificar subgrupos de pacientes que possam se
beneficiar com a administração em infusão contínua.
Métodos
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 Identificação e seleção dos estudos
 Metanálise conduzida com revisão na literatura no PubMed
em novembro de 2015 com o objetivo de identificar todos os
ensaios clínicos randomizados prospectivos com desfechos
relatados em pacientes criticamente enfermos com sepse
severa que receberam beta-lactâmicos em infusão contínua
VERSUS infusão intermitente.
 Foram excluídos: estudos retrospectivos, estudos de
farmacocinética, estudos que não incluiam sepse severa,
estudos que não tinham uma dose equivalente entre os
grupos de tratamento, artigos de revisão, editoriais,
pesquisas ou protocolos.
Métodos
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 Qualidade da avaliação e extração de dados
 Foi utilizada uma ferramenta da Cochrane para
avaliar o risco de viés e qualidade do estudo (geração
da randomização, ocultação da alocação do tratamento
e mascaramento dos avaliadores).
 Dois pesquisadores conduziram independentemente
com as avaliações da qualidade dos estudos e
concordaram com a categorização final.
Definições
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 Hospital mortality censored at day 30:
 Proporção de pacientes que morreram antes da alta
hospitalar com 30 dias após randomização.
 Cura clínica:
 Avaliada 7-14 dias após o uso do antibiótico e definida
como o desaparecimento de todos sinais e sintomas,
incluindo critérios de SIRS, relacionados a infecção. A cura
clínica era avaliada por um médico “cego” se o paciente
ainda estivesse na UTI ou por uma revisão “cega” do
prontuário do paciente se já tivesse recebido alta da UTI.
 ICU-free days at day 28:
 Número de dias que o participante ficou livre da UTI após
transferência para enfermaria nos primeiros 28 dias após a
randomização. Foi considerado 0, caso o paciente fosse a
óbito ou se permanecesse na UTI por > 28 dias.
Definições
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 Infusão contínua:
 Administração intravenosa contínua ao longo de 24h
 Infusão intermitente:
 Administração intravenosa por período menor ou
igual a 30 minutos
 Bactérias multiresistentes:
 Bactérias não susceptíveis a pelo menos um agente em
3 ou mais categorias de antimicrobianos.
Métodos
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 A heterogenicidade entre os estudos foi avaliada usando o teste quiquadrado e foi considerada se o valor de “P” foi menor que 0,1 ou o I2
maior que 50%.
 Risco relativo foi utilizado em variáveis dicotômicas (mortalidade e cura
clínica) e mediana foi utilizada em variáveis contínuas.
 Foi contruída uma curva de sobrevivência de Kaplan-Meier para
comparar as tendências de sobrevivência entre os 2 grupos de tratamento.
 Foi construída um modelo de regressão logística multivariada e risco
proporcional de Cox para identificar preditores significativos associados
com a sobrevivência hospitalar e cura clínica.
 Em todos os modelos, uma variável foi introduzida como uma co-varíavel
fixa e as interações entre as co-variáveis e o efeito terapêutico foram
exploradas.
 Também foi explorada a associação de 3 variáveis: infecção com cultura
positiva, infecção por patógeno gram-negativo e necessidade de terapia de
substituição renal na admissão.
Resultados
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 Os ensaios clínicos recrutaram um total de 632 pacientes.
Desses, 312 receberam terapia com antibiótico beta-lactâmico
em infusão contínua e 320 em infusão intermitente.
 Os estudos contribuíram com 432, 140 e 60 pacientes de 26, 2 e 5
centros, respectivamente, e foram conduzidos na Austrália,
Nova Zelândia, Hong Kong e Malásia.
 Nesses estudos não houve dados faltantes sobre mortalidade
hospitalar, mortalidade na UTI, cura clínica e dias livres da UTI.
 Não foi identificada heterogenicidade significativa entre os
estudos.
 Não houveram diferenças significativas entre os grupos de
tratamento.
Resultados
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 Foi isolado 1 patógeno em 31 participantes no grupo
de infusão intermitente (9,7%) e em 28 participantes
no grupo de infusão contínua (9%).
 A mediana de duração da administração do
antibiótico foi de 4 dias no grupo de infusão
intermitente e de 5 dias no grupo de infusão
contínua.
 Os 3 microrganismos mais comumente identificados
foram: E. coli, A. baumanii e Staphylococcus aureus.
Resultados
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 A mortalidade hospitalar foi significativamente
menor no grupo de infusão contínua (RR 0,74; IC
95%, 0,56 – 1; p = 0,045).
Número necessário para tratar com infusão contínua para melhorar a sobrevivência foi
de 15 pacientes
Resultados
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 A cura clínica foi significativamente maior no grupo
de infusão contínua (RR 1,2; IC 95% 1,03 – 1,4;
P=0,021).
Número necessário para tratar com infusão contínua para a cura foi
de 11pacientes
Resultados
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 Não houve diferença entre os grupos no tempo livre
de UTI no dia 28 (RR 0,95; IC 95% -3 – 3; P=0,9) ou na
mortalidade na UTI (RR 0,82; IC 95% 0,58 – 1,16;
P=0,26).
B) Mortalidade na UTI
C) Dias livres de UTI no dia 28 pós randomização
Resultados
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 Preditores significativos de mortalidade hospitalar:
escore de APACHE II maior, necessidade de terapia
de substituição renal, presença de disfunção
respiratória ou cardiovascular na admissão,
administração de antibióticos beta-lactâmicos em
infusão intermitente, infecções por bacilos gramnegativos não fermentadores e maior idade.
 Preditores significativos de cura clínica: escore de
APACHE II menor, menor idade e ausência de
infecção de corrente sanguínea.
Resultados
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 Escore de APACHE II < 22 foi associado com
aumento da sobrevivência hospitalar (P=0,024) e
cura clínica (P=0,019).
Resultados

 Também foi examinado o efeito da infecção por
patógenos gram negativos e a necessidade de terapia
de substituição renal.
 Não foram identificadas diferenças entre os grupos
de infusão contínua e infusão intermitente para
mortalidade hospitalar, cura clínica ou mortalidade
na UTI em pacientes nos quais a infecção foi causada
por patógenos gram-negativos.
Discussão
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 O estudo focou em pacientes com sepse severa ao
invés de sepse geral, visto que esses pacientes
apresentam alterações fisiopatológicas relacionadas
com concetrações subterapêuticas do medicamento.
 Pesquisadores de estudos de farmacocinética em
pacientes criticamente enfermos com sepse
concluíram que a administração em infusão contínua
aumenta a obtenção das concentrações alvo, tanto no
plasma quanto nos tecidos, em comparação à
administração intermitente.
Discussão
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 Vários ensaios clínicos randomizados comparando a
administração de antibióticos beta-lactâmicos em infusão
continua e intermitente foram conduzidos em pacientes
criticamente enfermos, apesar de nenhum deles ter tido
poder estatístico adequado para detectar diferença na
mortalidade.
 Metanálises anteriores não encontraram diferença
significativa entre os grupos. Contudo, essas metaanálises foram menos seletivas do que o presente estudo,
incluiram dados de pacientes criticamente enfermos e não
criticamente enfermos e permitiram diferentes doses de
antibióticos entre os 2 grupos.
Discussão
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 Os resultados da presente metanálise implicam que a
administração de antibióticos beta-lactâmicos em
infusão
contínua
comparada
com
infusão
intermitente pode reduzir a mortalidade hospitalar
em pacientes criticamente enfermos com sepse
severa.
 A relação com cura clínica é mais complexa e pode
ter sido influenciada por limitações subjetivas.
Discussão
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 Os achados do estudo implicam que pacientes que necessitam
de terapia de substituição renal não apresentaram benefício
significativo com infusão contínua.
 Esses resultados são biologicamente plausíveis, visto que
pacientes com terapia de substituição renal apresentam
clearance reduzido do medicamento e alcançam maiores
concentrações séricas do antibiótico, independentemente da
forma como foi administrado.
 O impacto da infusão contínua é maior em infecções causadas
por bacilos gram-negativos não fermentadores (p.ex
Pseudomonas e Acynetobacter).
 Bacilos gram negativos não fermentadores tendem a ter MICs
mais elevados e estudos farmacocinéticos indicam que a
infusão contínua de beta-lactâmicos atigem os alvos
terapêuticos mais facilmente.
Vantagens e Limitações
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Vantagens
 Critério de inclusão
aplicado de forma igual
entre os estudos
 Demosntrou
relação
estatisticamente
significante
de
mortalidade hospitalar
e cura clínica entre os
grupos.
Limitações
 Apenas 3 estudos
 Apenas 4 países
 Heterogenicidade dos
estudos
 Baixa identificação de
patógenos e dados de
MIC
Conclusões
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 Foi evidenciado no presente estudo que a administração
de antibióticos beta-lactâmicos em infusão contínua em
pacientes com sepse severa foi associada com menores
taxas de mortalidade hospitalar e maior taxa de cura
clínica em comparação com a administração em infusão
intermitente.
 É recomendado que um ensaio clínico randomizado
definitivo seja conduzido com maior severidade dos
pacientes, que não estiverem utilizando terapia de
substituição renal e que tenham infecções por patógenos
menos susceptíveis como os bacilos gram negativos não
fermentadores.
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OBRIGADO!
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Drs. Roberto, Cintia, Alexandre Serafim, Yuji, Fernanda Arantes e Laura