O Controle do Ciclo Celular

Divisão Celular
“Do lugar onde uma célula se origina deve haver uma célula
antecessora, assim como animais só podem se originar de animais
e plantas de plantas.” (Rudolf Virchow, 1858).
O Ciclo Celular (Mitose)
 Mecanismo fundamental para manutenção das células
somáticas dos organismos multicelulares,
 Em organismos unicelulares cada divisão celular vai gerar
um indivíduo novo,
 Em organismos multicelulares a mitose é responsável pela
manutenção de cada órgão/tecido do indivíduo, repondo as
células que morreram,
 Dessa forma, principalmente em organismos multicelulares,
a mitose deve ser capaz de gerar células geneticamente
idênticas para manter a homeostase de todo o organismo,
 Em outras palavras: o genoma de uma célula deve ser
copiado e segregado para as células filhas com uma alta
precisão,
 Esses conceitos já indicam que deve existir uma maquinaria
celular que garanta um rigoroso controle de todo ciclo
celular.
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As Etapas do Ciclo Celular
 G1 e G2 – denominados intervalos do ciclo,
 Fase S – duplicação do genoma (10 a 12 horas em uma célula
típica de mamífero),
 Fase M – mitose propriamente dita (profase, prometáfase,
metáfase, anáfase, telófase, citocinese),
 Fases G1, S e G2 juntas são também denominadas interfase.
 Alguns tipos celulares podem também “escapar” do ciclo
celular entrando num estado latente denominado G0, logo
após a fase M. A fase G0 pode ou não ser permanente.
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A Fase M do Ciclo Celular
Fim da Intérfase (Cromossomos duplicados: 4n)
Prófase: empacotamento dos cromossomos
Prómetáfase: início do alinhamento dos cromossomos e quebra
do envelope nuclear
Metáfase: cromossomos duplicados alinhados no equador da
célula através dos cinetócoros (proteína + centrômeros)
Anáfase/telófase: cada cromossomo duplicado migra para
pólos opostos da célula
Citocinese: a célula é dividida em duas células filhas
idênticas a partir do seu plano equatorial e a membrana nuclear é refeita
(células filhas: 2n)
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O Controle do Ciclo Celular
Quais seriam os pré-requisitos básicos que a maquinaria de
controle do ciclo celular precisa possuir para que todas as etapas
do processo sejam rigorosamente cumpridas?
 Um cronômetro que inicie cada uma das fases no tempo
apropriado fazendo com que uma etapa só comece quando a
anterior já tiver terminado,
 Um mecanismo capaz de iniciar cada fase na ordem correta,
 Um sistema que garanta que cada uma das fases só seja
iniciada apenas uma vez em cada ciclo,
 Um mecanismo “liga/desliga” capaz de iniciar cada fase de
forma completa e irreversível,
 Sistema de “backup” – garantia de que o ciclo vai prosseguir
corretamente mesmo se algum dos componentes não estejam
funcionando,
 Adaptabilidade – a célula deve ser capaz de responder aos
estímulos do meio externo.
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Os Pontos de Checagem do Ciclo Celular
 Em cada ponto de checagem, o ciclo celular pode ser parado
se a etapa anterior ainda não foi totalmente completada,
 Os pontos de checagem funcionam através de um controle
intracelular negativo,
 As proteínas reguladoras dos pontos de checagem não são
parte essencial do ciclo celular, no sentido de que este pode
prosseguir mesmo quando existem falhas nos pontos de
checagem,
 Dois grupos de proteínas: (1) reguladoras do ciclo celular e
(2) reguladoras dos pontos de checagem.
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As Ciclinas e as Cinases Dependentes de Ciclinas (Cdks)
 As ciclinas e Cdks são os dois principais grupos de proteínas
que controlam o ciclo celular.
 Existem quatro tipos de Cdks: G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e
M-Cdk
 A atividade de cada Cdk só é possível através da sua ligação
com a ciclina correspondente
 O complexo ciclina-Cdk de cada fase do ciclo é responsável
pelo controle das proteínas que atuam em cada etapa
 A atividade do complexo ciclina-Cdk pode ser regulada
positiva ou negativamente pela célula
 Ao final de cada fase do ciclo as ciclinas são degradadas por
proteólise
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O Controle da Fase S
O núcleo em G1
entra rapidamente
na fase S e o núcleo
em S continua o seu
ciclo normal
O núcleo em G2
permanece
nessa fase e o
núcleo em S
continua o
processo
O núcleo em G2
permanece nessa
fase e o núcleo em
G1 continua o
ciclo
normalmente
 De acordo com os resultados do experimento foi possível
observar que somente as células em G1 são capazes de
iniciar a replicação do DNA, ou seja, entrar na fase S,
 Esse experimento também mostra que uma célula em G2 não
é capaz de regredir nas etapas do ciclo celular.
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O Controle da Replicação do DNA (Fase S)
 O ponto de checagem da replicação do DNA: qualquer
defeito na replicação do DNA dispara um sinal de parada do
ciclo que impede a ativação da M-Cdk.
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O Controle da Fase M
 No final da fase S a célula está com todo o seu genoma
fielmente duplicado consistindo de duas cromátides irmãs
que permanecem unidas ao longo do seu comprimento por
proteínas específicas – a fase M pode ser iniciada.
 O início da fase M é marcado pela ativação da M-Cdk no
final da fase G2.
 Funções da M-Cdk: indução da ligação dos cromossomos ao
fuso mitótico, quebra do envelope nuclear, reorganização do
citoesqueleto, reorganização do complexo de Golgi e do RE.
 Separação das cromátides irmãs durante a anáfase.
APC – Anaphase-Promoting Complex
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O Controle da Fase G1/S
 O fim da fase M é marcado pela degradação da M-Cdk pelo
complexo APC-Cdc20. Novos complexos ACP-Cdc20 não
poderão mais ser formados, já que a sua ativação dependia
da M-Cdk – a fase G1 pode ser iniciada.
 A fase G1 é marcada por uma supressão geral da atividade
das Cdks.
 A célula só sai da fase G1 quando é estimulada por fatores
externos.
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Meiose
 O processo da meiose tem como finalidade a produção de
gametas (gametogênese),
 Em organismos multicelulares as células que dão origem aos
gametas são chamadas células germinativas (ovócito nas
mulheres e espermatogônia nos homens),
 Ao final do processo as células geradas vão ser haplóides (n)
– o processo compreende duas divisões celulares sucessivas,
mas apenas uma etapa de duplicação do DNA,
 A meiose produz rearranjos genéticos que vão produzir
gametas com combinações diferentes de cromossomos,
 Os rearranjos são originados por dois processos: distribuição
aleatória dos alelos maternos e paternos (223 = 8,4 x 106) e
Crossing-over,
 A fecundação vai gerar sempre indivíduos geneticamente
diferentes dos seus progenitores ou outro indivíduo
qualquer.
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As Etapas da Meiose
 Meiose I
Prófase I: o DNA é duplicado (4n), as cromátides irmãs
permanecem unidas, em seguida os cromossomos homólogos se
pareiam (bivalente) – (no homem X e Y se comportam como
bivalentes),
Metáfase I: todos os bivalentes se alinham no equador da célula,
crossing-over (entre cromátides não irmãs) ocorre nessa etapa,
Fim da meiose I: duas células são geradas, as cromátides irmãs
permanecem unidas,
 Note que as células formadas possuem um número haplóide
de cromossomos e uma quantidade diplóide de DNA total
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 Meiose II
Metáfase II: as cromátides irmãs se alinham novamente no
equador da célula,
Anáfase II: cada cromossomo de um par de cromátides migra
para pólos opostos da célula,
Fim da meiose II: cada célula original diplóide (2n) gera 4 células
haplóides (n).
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Considerações sobre o Crossing-over
 Em média ocorrem de dois a três eventos de crossover por
bivalente,
 Cada região no cromossomo onde há a junção dos dois
cromossomos é chamada de quiasma,
 Cada uma das duas cromátides de um cromossomo
duplicado pode sofrer um crossover com qualquer uma das
duas cromátides correspondentes de um bivalente,
 Os quiasmas formados na metáfase I também garantem a
segregação correta de cada cromátide irmã na anáfase I.
Mitose X Meiose
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Gametogênese
Espermatogênese
Espermatogônia – se formam no período fetal e
aumentam de número na puberdade por divisão
mitótica.
Espermatócito primário – resultado da
diferenciação de uma espermatogônia.
Espermatócitos secundários – originados ao final
da meiose I.
Espermátides – originadas ao final da meiose II.
Espermatozóides – resultado da diferenciação das
espermátides.
 A espermatogênese tem início na puberdade e continua até a
velhice.
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Ovogênese
Ovogônia – prolifera por mitose na vida fetal.
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Ovócito primário – todos se formam antes do nascimento,
iniciam a meiose I também nesse estágio, mas
permanecem na prófase I até a puberdade. Nenhum
ovócito primário se forma após o nascimento.
Ovócito secundário – se forma pouco antes da ovulação
com o término da meiose I. Divisão desigual do citoplasma
(formação do 1o corpo polar).
 Ovulação – início da meiose II
Ovócito secundário em metáfase II – se há fecundação a
meiose II é completada (formação do 2o corpo polar)
Óvulo
 Espermatogênese: 1 espermatogônia = 4 espermatozóides
 Ovogênese: 1 ovogônia = 1 óvulo
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