Mecanismos de Sinalização

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Mecanismos de Sinalização
Os mecanismos de sinalização têm por objetivo final proporcionar a comunicação
intercelular, para coordenar seu comportamento em benefício do organismo como um
todo.
Para alcançar o objetivo final, faz-se necessário que os sinais intercelulares sejam
interpretados por uma maquinaria complexa, desenvolvida pela célula, para que esta possa
permitir à resposta celular.
Quais são estas respostas celulares?
- determinação da posição que a célula ocupa (se de vida livre ou formando tecido),
- poder exercer sua função especializada, aquela que lhe dá identidade,
- garantir a manutenção de suas funções vitais,
- garantir que determinada célula possa realizar sua divisão (mitose), quando as
células vizinhas lhe ordenarem.
ATENÇÃO: As falhas destes controles levam: A MORTE (APOPTOSE) CELULAR
OU AO CÂNCER (neoplasias).
O que se entende por maquinaria complexa?
É um conjunto (complexo) de Proteínas, que estão envolvidas:
- na formação de moléculas receptoras, localizadas ou na superfície celular, ou no
citoplasma ou no envoltório nuclear;
- em atividades enzimáticas: Enzimas (citoplasmáticas), como: Proteinoquinases e
Fosfatases;
- em ligações com a Proteína G, neste caso, a proteína receptora transmembrana,
encontra-se ligada, através de sua parte polar voltada para o citoplasma, à proteína
G;
- no fenômeno de interação com as moléculas sinais gerando a possibilidade de
formação de canais iônicos.
Portanto, a SINALIZAÇÃO CELULAR é um fenômeno, onde um conjunto de situações
ou princípios, possibilita às interações celulares. Este conjunto de princípios está
composto de:
a) moléculas sinais ou sinalizadoras, que:
► tanto podem estar fazendo parte da superfície da célula sinalizadora (aquela que
tem como função estimular, inibindo ou ativando outra célula, exemplo: O Complexo
Principal de Histocompatibilidade, MHC);
► quanto podem ser secreções celulares (hormônios, neurotransmissores, fatores de
crescimento, fatores de diferenciação celular, anticorpos, linfocinas, toxinas, entre
outros), podendo ser encontradas no líquido intercelular, no plasma;
►gases (Oxido Nítrico, NO; Monóxido de Carbono, CO);
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► moléculas de alta energia (AMPc, molécula de Adenosina- Monofosfato-cíclica) e
íons (Cálcio, Ca++) que são denominados de Segundo Mensageiro da Resposta Celular
ao Estímulo; são elementos que irão ampliar a capacidade de resposta da célula ao
estímulo recebido.
b) interação entre a molécula sinal e a molécula receptora, localizada na
superfície celular e como desta interação são gerados outros sinais
intracelulares.
c) moléculas receptoras (receptores) distribuídas em quatro classes
d) adaptação celular.
ATENÇÃO: mesmo as células de vida livre se comunicam e influenciam uma às outras.
Exemplo: A levedura Saccharomyces cerevisae (utilizada na produção de cerveja), na sua
forma haplóide, estando apta à reprodução, secreta um polipeptídeo, denominado fator de
acasalamento, que irá agir sobre outros tipos celulares opostos, promovendo nestes, dois
fenômenos (sendo um dependente da ocorrência do outro), que são:
- a parada de divisão celular,
- o acasalamento entre os haplóides dando origem a uma célula diplóide. Esta, entra
em meiose e esporulação, dando origem a novas células com nova recombinação de
genes.
Enquanto os organismos unicelulares se comunicam através da secreção de peptídeos,
os organismos mais complexos, comunicam-se através de centenas de diferentes tipos
de moléculas de sinalização, que como já foi mencionado, tanto podem estar presentes na
superfície celular quanto podem ser secreções, íons ou gases. Estes diferentes tipos
moleculares são: nucleotídeos, aminoácidos, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, esteróides
(moléculas derivadas do Colesterol, ex: Hormônios Sexuais e Corticosteróides), retinóides
(moléculas derivadas da Vitamina. A), derivados de ácidos graxos, óxido nítrico (NO),
monóxido de carbono (CO), AMPc, Ca++
A maioria dessas moléculas é secretada (por Exocitose ou pelo Mecanismo de Difusão,
através da Membrana Plasmática da célula sinalizadora) ou pode permanecer ligada à
superfície da célula sinalizadora. As moléculas “sinais”, localizadas na superfície celular,
só estimularão (ativando ou inibindo) as células receptoras se ocorrer INTERAÇÃO
CELULAR, através de contato, exemplos: Fagocitose de bactérias pelos macrófagos;
Fecundação do ovócito secundário pelo espermatozóide; Adesão do parasita à célula
hospedeira; Interação do Notocorda com o Ectoderma (localizado entre o Nó Primitivo e à
Membrana Buco Farígea) para que ocorra a indução da formação do Neuroectoderma;
Interação do Macrófago com Linfócito T, durante a resposta celular do Sistema Imunitário.
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MOLÉCULAS SINALIZADORAS SOLÚVEIS ► SECREÇÕES CELULARES
As moléculas sinalizadoras solúveis, formam o que se denomina de secreções celulares,
são secretadas ou por difusão ou por exocitose, geralmente, atuam em baixíssimas
concentrações (igual ou menor que 10-8M) e pertencem as seguintes classes:
► Neurotransmissores – Acetil-colina, Adrenalina, Ácido Gama Amino Butírico
(GABA), Serotonina, entre outros;
►Secreção Endócrina – Hormônios: FSH,
Testosterona, Insulina, Glucagon, entre outros;
LH,
Estrogênio,
Progesterona,
►Secreção Neuroendócrina - os Neurohormonio: GnRH (Hormônio Hipotalâmico
Estimulador e Regulador das Células Basófilas da Adenohipófise produtoras dos
Hormônios Gonadotrópicos); Adrenalina e Nor-Adrenalina (produzidas pela Região
Medular das Glândulas Supra-Renais ou Adrenais; Oxitocina, Hormônio Antidiurético
(ADH);
►Secreção Parácrina – (Fatores de Crescimento e Diferenciação Celular)
►Secreção Autócrina - (Fatores de Crescimento e Diferenciação Celular)
-
NEUROTRANSMISSORES São moléculas que fazem parte da sinalização parácrina, sendo contudo específicos.
-
A sua especificidade deve-se à promoção, na membrana plasmática da célula
ativada, do aumento da permeabilidade aos íons, o que pode levar, dependendo do
tipo de célula ativada (se neurônio, ou célula muscular, ou célula mióide ou célula
epitelial de glândula endócrina ou exócrina), a gerar e propagar o impulso
nervoso, ao mecanismo de contração ou ao mecanismo de secreção, devido a essa
característica (aumento da permeabilidade na membrana plasmática aos íons) são
colocados separadamente. Além disso, são secreções neuronais lançadas em
espaços intercelulares, entre a terminação final do axônio e a superfície celular
de:
um outro neurônio (junções sinápticas);
-
uma célula muscular (junção neuro-muscular denominada de Placa Placa
Motora);
-
uma célula mióide (exemplo de célula mióide: Células Mioepiteliais encontradas
envolvendo os Túbulos Seminíferos);
-
células epiteliais das glândulas exócrinas e endócrinas (junções neuroepiteliais).
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Moléculas consideradas como Neurotransmissores:
-
Adrenalina (Epinefrina), Nor-Adrenalina (Nor-Epinefrina), Acetil-Colina,
Serotonina, Glicina, Ácido Gama Amino-Butírico (GABA);
Polipeptídeos que agem como neurotransmissores: Prostaglandinas, Histamina,
Bradicinina, Substância P.
Monoaminas (moléculas formadas pela ligação de Serotonina com uma das
Catecolaminas: Adrenalina, Nor-Adrenalina e Dopamina).
-
SECREÇÃO ENDÓCRINA – HORMONIOS
São moléculas secretadas pelas células epiteliais que se organizam em unidades
morfológicas denominadas de Glândulas Endócrinas. Estas moléculas ganham a
corrente sangüínea indo ativar suas células alvo ou receptoras, na grande maioria das
vezes, à distância. Na corrente sangüínea, os hormônios podem ser encontrados livres ou
ligados as Proteínas carregadoras como: Albumina e Globulinas, produzidas nos
hepatócitos
OBS: Hepatócitos – . células epiteliais que formam o Fígado (Parênquima Hepático)
Os Hormônios podem ser: hidrossolúveis (hidrofílicos, geralmente são ou de natureza:
peptídica ou, proteica ou, glicoproteica) ou lipossolúveis (hidrófobos ou apolares).
Os hidrossolúveis: TSH (Hormônio Hipofisário estimulador da produção dos Hormônios
da Tireóide); Hormônio do Crescimento; Insulina; Glucagon; ACTH (Hormônio
Estimulador da produção e secreção dos hormônios do Córtex das Glândulas Adrenais ou
Supra-renais); FSH (Hormônio Estimulador das Células de Sertoli e das Células Foliculares
ou Hormônio Folículo Estimulante); LH (Hormônio Luteinizante) ou ICSH (Hormônio
Estimulador das Células Intersticiais ou de Leyding);
Os lipossolúveis são: os Hormônios Sexuais (Androstenodiona, Diidro-Testosterona,
Testosterona, Estrogênio e Progesterona); os Corticosteróides (ex: Cortisol);
-
SECREÇÃO NEUROENDÓCRINA – NEUROHORMONIOS
NEUROHORMONIOS - são secreções neuronais produzidas pelos grupamentos ou
núcleos de neurônios do Hipotálamo (Regiões: Supra-óptica; Para-ventricular; Préóptica e Núcleo Arqueado) e na Região central ou medular das Glândulas Adrenais ou
Supra-Renais, que são liberados e transportados pela corrente sangüínea ao órgão
alvo ou receptor onde encontram a sua célula alvo ou receptora.
Exemplos:
-
Oxitocina é produzida pelos neurônios da Região Supra-óptica, do Hipotálamo;
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-
Hormônio Anti-Diurético (ADH) é produzido pelos neurônios da Região Paraventricular, do Hipotálamo;
-
GnRH (Hormônio Estimulador da Síntese e Secreção dos Hormônios
Gonadotrópicos) é produzido pelos neurônios hipotalâmicos do Núcleo Arqueado e
da Região Pré-Óptica, sendo secretados na Região da Eminência Média próxima ao
Infundíbulo da Hipófise ou Eixo Hipotálamo-Hipofisário, junto à vascularização
denominada de Sistema Porta-Hipofisário;
-
Nor-Adrenalina (Nor-Epinefrina), produzida na região medular das Glândulas
Supra-Renais (Adrenais) quando age nos hepatócitos e nos adipócitos é
considerada como neurohormônio.
OBS Adipócitos – células armazenadoras de gordura ou células de gordura.
-
SECREÇÃO PARÁCRINA
São secreções celulares produzidas pela grande maioria das células, não necessitam
serem transportadas pela corrente sangüínea (mas em alguns casos podem ser) para chegar
ao órgão alvo ou receptor, onde encontrará a célula alvo ou receptora, pois esta pode estar
próxima da célula sinalizadora que lhe é diferente, isto é, as células sinalizadoras e
receptoras não pertencem à mesma família celular.
- Exemplo: Macrófago após ter interagido e fagocitado o antígeno, produz
Interleucina-1 (Il-1) que agirá nos seus receptores localizados na Membrana Plasmática
dos Linfócitos T.
As moléculas que fazem parte deste tipo de secreção pertencem:
- à Família dos Fatores de Crescimento. Estes fatores são moléculas protéicas e
fazem parte das seguintes classes:
a) Família Hedgehog, inicialmente observada em Drosophila (mosca da banana);
atualmente foi verificado um seu homólogo, em vertebrados, denominado de Sonic
Hedghog (Shh) que participa no desenvolvimento da Placa Neural e do Tubo Neural
(durante o desenvolvimento do embrião);
b) Família do Fator de Crescimento de Fibroblastos;
c) Família Wingless (Wnt), descoberto inicialmente em Drosophila, mas que em
vertebrados são glicoproteínas que especificam o eixo dorso-ventral, a formação do
cérebro, dos músculos, das gônadas e dos rins;
d) Superfamília do Fator de Crescimento Transformador Beta (TGF). Nesta
Superfamília estão incluídos: a família das proteínas que participam da formação
(morfogênese) do Tecido Ósseo, (BMP); a família da Activina; a família Vg1
(proteína que determina o eixo direito e esquerdo do embrião).
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Além destas famílias pertencentes à Família dos Fatores de Crescimento, encontra-se,
também, como secreção Parácrina:
- o Glucagon que também tem ação nas células Beta () das Ilhotas de Langherans,
produtoras de Insulina;
-
a Gastrina que sendo produzida pelas células enteroendócrinas do antro-pilórico,
em ação conjunta com Acetil-colina (neurotransmissor do Sistema Nervoso
Parassimpático) estimula as Células Parietais a produzirem HCl (ácido clorídrico
que faz parte da secreção gástrica); A Histamina, quando é produzida pelas células
semelhantes as enterocromafins, localizadas dentro da lâmina própria (tecido
conjuntivo que faz parte da mucosa que é uma estrutura tecidual composta de
epitélio de revestimento e tecido conjuntivo, dos órgãos contendo cavidade ou luz),
potencializa o efeito da ação conjunta da Gastrina e Acetil-colina.
-
A Histamina, produzida pelas células: Mastócitos e Basófilos, agindo nas células
musculares lisas dos Bronquíolos, provoca a contração desta musculatura levando à
constricção desses órgãos, o que pode dificultar ou até mesmo impedir a passagem
do ar para os pulmões e o retorno do mesmo, ocasionando insuficiência respiratória
o que pode ser causa de óbito.
-
A Interleucina-1 (Il-1), como foi visto no exemplo à página 5; entre outros.
- SECREÇÃO AUTÓCRINA
São secreções celulares que atuam nas próprias células que as produziram.
► Prostaglandinas e Interleucinas que também podem agir sobre as células de
origem, exercendo aí, autocontrole.
► Eicosanoides que são moléculas derivadas do ácido graxo, denominado de
Ácido Araquidônico, encontrados na membrana plasmática das células musculares
lisas, participando do mecanismo de contração muscular deste tipo celular e também é
encontrado na superfície das plaquetas, tendo atuação na resposta a dor durante uma
reação inflamatória.
► Alguns Fatores de Crescimento, durante a vida embrionária.
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As moléculas sinalizadoras (secreções ou fazendo parte da superfície da célula
sinalizadora) exercem suas ações após estabelecerem ligação com as moléculas
complementares (moléculas receptoras ou receptores), estas (os receptores) por sua
vez são geralmente PROTEÍNAS expressas ou na superfície celular ou no citoplasma
ou no envoltório nuclear das células alvo (células receptoras). As células receptoras
podem estar formando estruturas ou tecidos que compõem os diferentes órgãos
Exemplos:
- As células epiteliais ou de Sertoli formam juntamente com as células da linhagem
germinativa, os túbulos seminíferos, que são estruturas tubulares que compõem cada
Testículo ou Gônada Masculina.
As Células de Sertoli e a Linhagem
Espermatogênica compõem juntos o que se denomina de Epitélio Germinativo.
Este tecido forma a parede interna dos Túbulos Seminíferos.
-
As células epiteliais ou Foliculares formam juntamente com a célula da linhagem
germinativa, o Folículo Ovariano Primordial e Folículo Ovariano Primário, que são
estruturas em forma de novelo encontradas no estroma (tecido conjuntivo) de ambos
ovários.
-
As células musculares lisas formam o Tecido Muscular Liso encontrado nos Vasos
Sangüíneos, formando a Túnica Média destes Vasos.
Assim sendo, deve-se ter o seguinte cuidado:
- receptores são moléculas que complementam a molécula sinalizadora;
- célula receptora ou alvo é aquela que possui as moléculas receptoras para
determinada molécula sinal;
- órgão alvo é aquele que tem as células receptoras para determinadas moléculas
sinais.
Exemplo: O FSH é um hormônio que tem como célula alvo à célula de Sertoli.
A célula de Sertoli é a célula alvo ou receptora do FSH, encontrada nos Túbulos
Seminíferos do órgão alvo, as Gônadas Masculinas (Testículos).
ATENÇÃO
Os mecanismos de “Feed-back”, positivo e negativo, são desenvolvidos a partir da
síntese e da secreção produzidas pelas células-alvo ativadas. Estes mecanismos são
para regular a produção da molécula sinal, feita pela célula “sinalizadora”. Os
mecanismos de “Feed-back” mais bem conhecidos são aqueles realizados pelos
hormônios. Na disciplina de Embriologia será dada a ênfase ao controle da produção
de FSH e LH/ICSH.
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RECEPTORES
Receptores são, na sua grande maioria, moléculas de proteína.
Estas moléculas podem ser encontradas:
►Na superfície celular. Geralmente são proteínas trans-membranas ou integrais,
distribuídas em três classes, que genericamente são denominadas de:Receptores Protéicos
de Superfície Celular. As três classes são:
I - Receptores de Canais Iônicos
II- Receptores que se ligam ä Proteína G
III- Receptores enzimáticos
I- RECEPTORES DE CANAIS IÔNICOS:
São também conhecidos como “Canais Iônicos Transmissores Controlados”.
Estes receptores são do tipo Proteína Trans-membrana homóloga de múltipla passagem
(multi pass). .Este tipo de sinalização encontra-se na sinalização que envolve
neurotransmissores, na sinalização sináptica rápida, entre células eletricamente excitáveis.
Fundamento::
O neurotransmissor liga-se ao seu receptor, o resultado desta ligação é que imediatamente,
a permeabilidade iônica da Membrana Plasmática (o íon potássio, K, no interior da célula,
e o íon sódio, Na+, na matriz extracelular, como por exemplo) muda (o íon K+, vai para o
meio extracelular, enquanto o íon Na, penetra no citoplasma da célula); desta forma a
excitabilidade da célula estimulada (célula alvo), no exemplo de célula pós-sináptica, muda
também. Esta mudança está associada ou a abertura de seu canal iônico ou ao seu
fechamento.
II- RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
Esses receptores são moléculas de Proteína, trans-membrana, de múltipla
passagem,que são encontradas ligadas (acopladas) à proteína periférica, localizada no
citoplasma; esta proteína periférica é denominada de Proteína G.
A Proteína G, é assim chamada pois uma de suas subunidades, a subunidade alfa encontrase ligada à molécula de alta energia, GDP (Guanosina Di-Fosfato).
Fundamento
A ação destes receptores é indireta. O que isto significa: ação indireta?
Para explicar este tipo de ação, deve-se levar em conta o tipo de mecanismo que se
desenvolverá, seguindo as seguintes etapas:
1o) a molécula sinal liga-se ao seu receptor;
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2o) através desta ligação, o receptor estando, pelo lado citoplasmático, ligado à
Proteína G, determinará, nesta proteína, a sua ativação;
3o) a proteína G ativada será aquela que irá regular a atividade de outra proteína, que
tanto pode exercer uma atividade enzimática, quanto pode estar fazendo parte do complexo
que forma o Canal iônico.
Portanto, qualquer deficiência que possa ocorrer nas etapas 2o e 3o , levará à falência do
mecanismo de ativação celular, mesmo que tenha ocorrido a ligação da molécula sinal ao
seu receptor, localizado na Membrana Plasmática da célula alvo ou recptora.
Continuando:
A proteína que será ativada pela Proteína G é genericamente denominada de
proteína alvo. Se a proteína alvo, ativada, se comportar como uma enzima, o resultado de
sua ação será o de regular um ou mais mediadores intracelulares . Estes mediadores serão
os responsáveis pelos fenômenos que irão aumentar a eficiência da resposta celular ao
estímulo inicial, que foi o encontro da molécula sinal com o seu receptor. A molécula
sinal será então denominada de 1o mensageiro e o(s) mediador(es) intracelular(es), de
2o mensageiro(s).
Os mediadores intracelulares mais conhecidos são: a molécula de AMPc
(Adenosina-Monofosfato-cíclica), o íon Cálcio (Ca++).
Atenção: Na ativação das células (Sertoli, Foliculares, Leyding e as da Teca Interna,
respectivamente alvos para os Hormônios FSH e LH ou ICSH) o 2o mensageiro
intracelular será a molécula de AMPc.
Se, no entanto, a Proteína Alvo estiver participando de um Complexo Protéico
formador de Canal iônico, o resultado final será: a alteração da permeabilidade celular
quanto aos íons da membrana plasmática; é o que se observa durante a transmissão do
impulso nervoso e durante o fenômeno de contração muscular, por exemplo.
Os hormônios, cujos receptores em suas células alvo ou receptoras estão associados
à Proteína G e que possuem como 2o mensageiro o AMPC, são:
Hormônio estimulador da Glândula Tireóide (TSH);
Hormônio Adrenocorticrotrófico (ACTH);
Hormônios Gonadotrópicos (FSH, LH ou ICSH)
Adrenalina
Paratormonio
Glucagon
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Respostas celulares Induzidas por Hormônios, cujo 2o Mensageiro é o AMPc
Célula alvo ou receptora
Órgãos
alvo
epiteliais Tireóide
Células
vesiculares
Células epiteliais do córtex Adrenais
Células da Teca Interna
Células
Foliculares
Molécula
Sinal
TSH
ACTH
Ovários
LH
epiteliais Ovários
FSH
Corpo
Lúteo
Céls Granulosa-Luteínicas encontrado
no Ovário
após
a
ovulação.
LH
Células epiteliais de Sertoli Testículos
FSH
Células Intersticiais
Leyding
LH
Células
ou
Musculares
de
Fibras
Osteoclastos
Testículos
a) produção do hormônio Inibina
b) produção do hormônio Ativina
c) produção de ABP
Produção de Andrógenos (hormônios sexuais
masculinos:
Diidro-Testosterona
e
Testosterona, a partir da molécula de
Colesterol)
Tecido Adrenalina
Muscular
Degradação da Molécula de Glicogênio
Tecido.
Reabsorção da matriz orgânica do Tecido
Ósseo
Paratormonio Ósseo
Fibra ou Célula Muscular
Estriada Cardíaca
Miocárdio Adrenalina
Hepatócitos
epiteliais)
Resposta(s) Principal(ais) das Células Alvo
ou Receptoras Ativadas
Síntese e Secreção dos Hs. Tireóidianos
(T3/T4)
Síntese e Secreção de Corticóides (Cortisol)
a) utilização da molécula de colesterol
para síntese de hormônio masculino
Androstenodiona
a) indução de mitose nas células
foliculares
b) produção
de
enzimas
que
transformarão a Androstenodiona em
Estradiol
c) produção de Líquido Folicular
d) produção de Zona Pelúcida
e) produção de Inibina, de Ativina
a)-utilização da molécula de colesterol
para
síntese
de
Androstenodiona
(hormônio masculino);
b) utilização
da
molécula
de
Androstenodiona em Progesterona.
Aumento na freqüência e na Força de
Contração do Miocárdio (Tecido Muscular
Estriado Cardíaco)
(células
Fígado
Glucagon
Degradação do Glicogênio
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Aspectos Gerais do Mecanismo de Ação dos Hormônios Gonadotrópicos (FSH e LH)
em suas células alvo ou receptoras.
Etapas:
1o) Encontro da molécula sinal com a sua molécula receptora;
2o) A molécula receptora (Proteína Trans-membrana) ativa a Proteína G
3o) A proteína G (trimérica, isto significa que ela está composta de 3 sub-unidades
protéicas: alfa, beta e gama; onde a porção alfa acha-se ligada ao GDP), ativada,
apresentará a seguinte característica: a sua sub-unidade alfa, acoplada ao GDP, se destaca
das outras duas sub-unidades, beta e gama que permanecem unidas; a sub-unidade alfa se
desliga, também, da molécula de GDP (Guanosina-Di-Fosfato) mas faz ligação com a
molécula de GTP (Guanosina-Tri-Fosfato), assim ela (a sub-unidade alfa) fica mais
energizada o que significa dizer, ficar mais rica em moléculas de alta energia. Essas
moléculas de alta energia são os grupamentos, Fosfatos (PO4=), carregados de elétrons;
estes são capazes de serem compartilhados ou doados a outro tipo de molécula,
estabelecendo novas ligações (iônica ou covalente, conforme o caso) moleculares;
4o) A sub-unidade alfa, carregada de energia, desloca-se em direção à outra proteína transmembrana, também localizada na Membrana Plasmática da célula alvo. Esta proteína é
denominada de Adenil-ciclase;
5o) A sub-unidade alfa ligada ao GTP irá fosforilar a Adenil-ciclase; a partir deste
momento, a molécula protéica de Adenil-ciclase ficará ativada e capaz de exercer ação de
hidrólise da molécula de ATP (Adenosina Tri-Fosfato). Esta ação confere uma designação
à molécula de Adenil-ciclase, ela passa também a ser designada como uma enzima que
quebra ATP, portanto uma ATPase. A molécula de ATP é proveniente da fisiologia
celular;
6o) A molécula de ATP hidrolisada vai gerar moléculas de: AMPc e de Pirofosfato
Inorgânico (PPi). PPi corresponde a 2 moléculas de fosfato unidas. PPi participará de
eventos fisiológicos da célula alvo ou receptora;
7o) Por sua vez, a Molécula de AMPc interagirá com uma família de Proteínas
denominadas de Quinase. Como esta família de Proteínas, para ser ativada, necessita de se
ligar às moléculas de AMPc, ela (a família de proteínas) é designada como
Proteínoquinase-A.;
As Proteínas da família Proteínoquinase A, são constituídas de quatro (4) sub-unidades: 2
subunidades denominadas de Reguladoras e 2 subunidades denominadas de Catalizadoras.
DUAS (2) moléculas de AMPc IRÃO SE LIGAR A CADA SUBUNIDADE
REGULADORA.
8o) As subunidades reguladoras ligadas ao AMPc irão permanecer unidas mas irão se
desligar das 2 subunidades catalizadoras; as subunidades reguladoras liberadas
participaram de eventos fisiológicos das células alvo;
9o) As duas subunidades catalizadoras também se separam entre si, e ficam ativadas e se
dirigirão para o núcleo das células alvo ou receptora;
10o) As subunidades catalizadoras então poderão participar da liberação dos segmentos de
gens que deverão ser transcritos em proteínas que comporão as secreções das células alvo.
Estas secreções fazem parte do que se denomina de Funções Especiais da Célula (Resposta
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Principal das Células Alvo Ativadas). Retorne ao quadro já apresentado à página 10,
deste texto.
III- RECEPTORES ASSOCIADOS ÀS ENZIMAS
A maioria, desses receptores, é do tipo proteína de simples passagem (single
pass), isto é, só atravessa, perpendicularmente, toda a extensão da Membrana Plasmática
uma única vez, com seu sítio de ligação para a molécula sinal voltado para o meio extracelular (matriz extra-celular). O seu sítio catalítico (aquele que ativado promoverá a
cascata de eventos intracelulares) voltando portanto para matriz citoplasmática.
Esses receptores são geralmente proteínas da família Proteinoquinase, podendo,
também, ser proteínas associadas diretamente a uma das proteínas da família
Proteinoquinase.
Esses receptores , ativados, têm como função fosforilar grupos de proteínas específicas nas
células alvo ou receptoras.
ATENÇÃO!CUIDADO!
TODOS ESTES TIPOS DE RECEPTORES, ATÉ AQUI MENCIONADOS, SÃO
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANA ENCONTRADAS
NA MEMBRANA
PLASMÁTICA DAS CÉLULAS ALVO OU RECEPTORAS.
RECEPTORES INTRA (DENTRO) CELULARES
Estes são moléculas encontradas ou no citoplasma ou no envoltório nuclear.
LEMBRANDO QUE: envoltório nuclear está composto de dupla (2) unidade de
membrana envolvendo o núcleo. O envoltório vai separar o núcleo das demais organelas
citoplasmáticas.. O material nuclear: nucleoplasma e cromatina (hetero e eucromatina, que
são formas encontradas do material genético quando a célula está em interfase) estará,
assim, separado do conteúdo molecular que compõe a parte fluida do citoplasma, o citosol.
Voltando aos receptores intracelulares: as moléculas que lhes são sinais são do
tipo apolares, hidrofóbicas, lipofílicas que estruturalmente diferem uma das outras MAS
cujo mecanismo de ação é semelhante.
As moléculas sinais que possuem seus receptores intracelulares são:
 os Hormônios Esteróides (derivados da molécula de colesterol):
Cortisol
Hormônios Sexuais Masculinos: Androstenodiona, DiidroTesteosterona e
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Testosterona
Hormônios Sexuais Femininos: Estrogênio (nas suas duas formas: álcool,
Estradiol, e na sua forma cetônica, Estrona).
 os Hormônios Tireoidianos: T3 (Triiodotironina ou Tiroxina)
T4 (Tetraiodotironina)
 os Retinóides (derivados da Vitamina A) : ex: Ácido Retinóico
 Vitamina D
Estas moléculas sinais difundem-se (Mecanismo de Difusão) pela Membrana
Plasmática, encontrando a sua proteína proteína receptora, ou no citoplasma ou no
envoltório nuclear.
A
AT
TE
EN
NÇ
ÇÃ
ÃO
O
Os Hormônios Sexuais (Masculinos e Femininos) encontram a sua proteína
receptora fazendo parte da porção denominada de região reguladora do gen.
A ligação do hormônio sexual com o seu receptor irá promover a ativação
do próprio receptor, localizado na região reguladora.
Estas proteínas (receptores), ativadas, permitiram que a região do gen que
deve ser transcrita, seja exposta (já que anteriormente essa região estava impedida
de ser transcrita, porque havia uma proteína inibidora impedindo a transcrição).
A proteína receptora do hormônio sexual estando ativada, pela ligação
estabelecida com ele (hormônio sexual), promoverá o deslocamento da proteína
inibidora da região do gen, expondo assim a região que precisa ser transcrita,
favorecendo portanto o fenômeno da transcrição.
L
LE
EM
MB
BR
RE
E--SSE
E que a transcrição dos genes tem como conseqüência final à produção
de proteína. Este tipo molecular compõe diferentes famílias: Peptídeos,
Polipeptídeos, Proteínas, Glicoproteínas, Lipoproteínas, que poderão exercer as
seguintes funções, tais como:
►Participar do Fuso Acromático durante os diferentes processos de divisão
celular como: Mitose, Meiose, Clivagem;
►Participar da formação da Cromatina;
►Participar da estruturação do Citoesqueleto e das proteínas que participam
da estruturação da forma celular;
►Participar da estruturação das membranas das organelas citoplasmáticas e
da própria Membrana Plasmática;
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► Participar da organização do Glicocálice;
► Participar da formação dos diferentes tipos de Complexos Juncionais
entre as células;
► Participar como: enzimas citoplasmáticas, enzimas presentes nas
organelas; enzimas encontradas na Membrana Plasmática; enzimas que farão parte
da secreção celular (Ex: pepsina, lípases, proteases, fosfatases etc.)
► Participar de formação de Hormônios: ex: FSH, Insulina, GnRH, LH,
Prolactina, Oxitocina, Gastrina entre outros.
Uma vez exposta, a região de transcrição no gen, o fenômeno de
transcrição será devidamente realizado.
15
C
CO
ON
NC
CL
LU
UÍÍN
ND
DO
O
Embora, a maioria das moléculas sinais seja hidrófila e, portanto, tendo os
seus receptores na superfície celular da célula alvo ou receptora, algumas moléculas
sinais, como os Hormônios Esteróides, Retinóides, Hormônios Tireodianos,
Vitamina D, possuem seus receptores na região intracelular e essas moléculas
chegam até aos seus receptores pelo Processo de Difusão.
O Processo de Difusão pode ser de dois tipos: ou sem gasto de energia pela
célula e em ausência de receptor (Difusão Simples ou Passiva) ou sem gasto de
energia pela célula mas com a presença de receptor (Difusão Facilitada). Assim
cada molécula sinal poderá desenvolver um dos dois tipos, assunto este pertinente às
disciplinas de Fisiologia e Bioquímica.
São também consideradas moléculas sinais: gases (NO, CO...),
medicamentos, toxinas, tóxicos, moléculas presentes na superfície dos
espermatozóides, moléculas presentes na superfície dos microorganismos,
vírus.
Os gases, o álcool, moléculas apolares de baixo peso molecular (igual ou
menor que 500 unidades de massa atômica, u.m.a) utilizam-se do Mecanismo
de Difusão Simples ou Passiva.
ATENÇÃO
A maioria dos hormônios solúveis, possui receptores em Membrana Plasmática,
sendo removidos e/ou degradados em minutos ao entrarem na corrente sangüínea.
Os mediadores locais, como os Neurotransmissores e o Óxido Nítrico (NO) são
também removidos dos espaços extracelulares em segundos ou milésimos de
segundos. Os Hormônios Esteróides e Tireoidianos podem parmanecer por
horas ou dias na circulação. O resultado é que: as moléculas sinalizadoras
solúveis, hidrófilas e os mediadores locais são mediadores de respostas de curta
duração e necessitam de baixa concentração molecular para atuarem, ao
contrário são os hormônios lipossolúveis, hidrófobos.
FFIIN
NA
AL
LM
ME
EN
NT
TE
E
A fixação da molécula sinal (ligante) ao seu receptor (molécula
receptora) ALTERA a conformação molecular do receptor.
Quando o receptor HORMONAL é de superfície celular, ocorrerá, após
a ligação sinal-receptor, uma cascata de eventos envolvendo FOSFORILAÇÃO
DE PROTEÍNAS. No entanto, a resposta final, para a estimulação hormonal,
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como resultante da ligação da molécula sinal com o seu receptor, seja intra ou
na superfície da célula alvo, será a TRANSCRIÇÃO GÊNICA.
Os Hormônios que possuem seus receptores na região intracelular
mesmo que DIFERENTES tipos celulares tenham RECEPTORES
IDENTICOS, o grupo de genes que o receptor ativado regula É DIFERENTE
porque cada grupamento celular possui uma combinação diferente de
proteínas reguladoras específicas que colaboram com o receptor ativado e
influenciam na transcrição de um grupo determinado (específico) de genes.
Exemplificando: Tome-se por exemplo a ação dos hormônios sexuais
(masculinos e femininos), em condições fisiológicas normais, no
estabelecimento das diferenças fisiológicas, estruturais e comportamentais que
determinam ambos os sexos.
OBA! ACABOU!
MAS AGORA VOU RESOLVER ALGUMAS QUESTÕES. NÃO VOU ME
DESISPERAR, AS TENSÕES EXISTEM PARA ME ESTIMULAR A RESOLVÊLAS
ASSIM COM CARINHO, AMOR E MUITA ATENÇÃO
ANALISAREI e depois com CUIDADO RESPONDEREI
as seguintes questões:
1) Qual a importância do Sistema de Sinalização para a continuidade das
funções fisiológicas que permitem: dar continuidade ao processo vital e
dar capacidade ao organismo multicelular de evoluir, desde a sua forma
embrionária até a forma fetal?
2) Analisando o Sistema Reprodutor Masculino, quantos mecanismos de
sinalização você pode identificar? Cite-os e identifique-os quanto:
2a) a molécula sinal (se peptídeo, proteína, glicoproteína, esteróide), dandolhe o nome;
2b) a localização da molécula receptora e da célula receptora;
2c) o órgão receptor
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3) Analise a seguinte frase: “A célula que se comporta como receptora
pode também se comportar como célula sinalizadora”, dê agora a sua
opinião (se concorda ou discorda). Explique a sua opinião, tendo por
bases os conhecimentos já adquiridos.
4) Analise também esta outra frase: “Os medicamentos, os vírus e as
bactérias são agentes promovedores de ativação celular”. Posso
considerar esta frase certa? OU Errada? Por que?
Você, ao ler o texto, verificou as seguintes palavras e expressões chaves.
Essas palavras e expressões necessitam serem bem entendidas, pois elas são
necessárias para o bom entendimento deste e de outros textos que serão
propostos para leitura complementar e até mesmo para bem resolver as
questões propostas nas avaliações. Assim sendo, proponho que:
a) Faça a definição das mesmas
b) Sublinhe no texto, todas as vezes que você as encontrar
c) Procure estabelecer diferenças entre as mesmas
► Fosforilação de Proteínas
► Genes, Transcrição gênica e Região Reguladora dos genes
► Hormônios solúveis
► Difusão Simples ou Passiva
► Difusão Facilitada
► Toxinas
► Hormônios Esteróides
► Lípases
► Proteases
► Fosfatases
► Hidrófobos, apolares
► Hidrófilos
► Membrana Plasmática e Glicocálice
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► Complexos Juncionais
► Peptídeos, Polipeptídeos, Proteínas, Glicoproteínas
► Lipídeos, Fosfolipídeos, Glicolipídeos, Glicofosfolipídeos, Lipoproteínas
► Canal Iônico
► Citoesqueleto
► Neurotransmissor
► Neurohormônio
► Órgão alvo
► Célula alvo
► Sinalização
► Célula Sinalizadora
► Sinalização
► Sinal
► Respostas Celulares ao Mecanismo de Sinalização
► Unidades de Massa Atômica (u.m.a)
► Secreção e Excreção
► Secreção Parácrina e Secreção Autócrina
► Mecanismo de “feed-back”
► Apoptose
► Neoplasia
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BIBLIOGRAFIA CONSULTADA E RECOMENDADA
ALBERTS,B.; BRAY,D.; LEWIS,J.; RALF,M.; ROBERTS,K.; WATSON,J.D
– Biologia Molecular da Célula – “Sinalização Celular”, cap. 15; Artes
Médicas, 4a Edição.
KIERZENBAUM, A L – “Histologia e Biologia Celular, Introdução à
Patologia” – “Sinalização Celular”; cap. 3; ELSEVIER Editora LTDA; 2004