Dr Fabricio Furlan - Apresentação Joinville 01 - Fundação Pró-Rim

MALIGNIDADES CUTÂNEAS NO
PACIENTE TRANSPLANTADO
FABRICIO FURLAN
Gerente Médico
Pfizer Brasil
INTRODUÇÃO
Malignidades e transplante renal
 Acometimento de 2-8% dos pacientes transplantados
 Número subestimado
 34-70% dos pacientes com 20 ou mais anos de Tx
 Incidência de malignidades (não-cutâneas) é 3,5 X maior que
na população controle
Mangino M, Schena FP. Skin cancer in renal transplant recipients. G Ital Nefrol. 2010 SepOct;27 Suppl 50:S75-80.
Neoplasias
 Grupo I: câncer de pulmão, de mama, de próstata
 Grupo II: câncer de cólon, renal
 Grupo III: câncer de pele não-melanoma, sarcoma de Kaposi,
PTLD
Câncer de pele
 Melanoma
 Não-melanoma
 Carcinoma basocelular (CBC)
 Carcinoma espinocelular (CEC)
 Outros (neoplasias de anexos, sarcomas, linfomas)
CARCINOMA ESPINOCELULAR
Carcinoma espinocelular (CEC)
 Neoplasia mais comum do paciente transplantado
 Estudo dinamarquês comparou 5297 transplantados vs.
77.782 portadores de doenças crônicas:
 Risco nos transplantados renais: 81X maior
 Risco nos pacientes com IRC: 4,8X maior
Jensen AØ et al. Skin Cancer Risk Among Solid Organ Recipients: A Nationwide Cohort Study
in Denmark. Acta Derm Venereol 2010; 90: 474–479
CEC
 Estudo australiano mostrou a frequência de pacientes
transplantados que desenvolveram neoplasia cutânea:
 7%: primeiro ano de imunossupressão;
 45%: 11 anos;
 70% após 20 anos.
 Fatores de risco: tempo de imunossupressão, fototipo e
exposição solar
Bouwes Bavinck B et al. Transplantation 1996;
61:715-721.
CEC
 Frequência de acordo com idade do paciente e tempo de
transplante:
 Idade >50 anos: precoce, pico aos 6-8 anos pós-Tx; novo pico
10-12 anos pós-Tx
 Idade < 50 anos: tardio, 10-12 anos pós-Tx
Moloney FJ et al. Br J Dermatol. 2006;154:498-504.// Tessari G et al. Arch
Dermatol.2010;146:294-9
CEC
UCSF Dermatologists
CEC
Dr Hebert Brandt
CEC
 Patogênese
Imunoss
upressão
HPV
Radiação
UV
Fatores de risco
 Imunossupressão
 Diminuição da vigilância e da eliminação das células anômalas
 Potencialização dos estímulos oncogênicos
 Lesão do DNA e redução do reparo do DNA
 Estímulo para angiogênese, proliferação tumoral e produção de
TGFβ
Alberú J. Clinical Insights for Cancer Outcomes in Renal Transplant Patients. Transplant Proc
2010; 42: S36-S40
CEC
 Patogênese
 Radiação ultra-violeta
 Até 90% das lesões em áreas fotoexpostas
 Mutação do gene p53
 Redução da imunidade (inibição das células de Langerhans)
 Fototipo
CEC
 Patogênese
 HPV
 Verruga viral
 Mais de 100 tipos (16 e 18 = ca colo uterino)
 Transplantado carreia tipos de HPV de baixo e médio risco
 Prevalência de verrugas aumenta com tempo de transplante
 HPV 77
 Proteína E6 viral inibe diretamente e indiretamente (via inibição do p53)
a apoptose de queratinócitos
 DNA viral isolado em lesões de CEC (até 90% dos transplantados)
Harwood CA et al. Human papillomavirus infection and non-melanoma skin cancer in
immunossupressed and immunocompetent individuals. J Med Virol 2000; 61-289-297
CEC
 Lábio
 0.78% to 2.48% dos
transplantados renais
(população normal: até
0,005%)
 Tabagismo e etilismo
López-Pintor RM et al. Lip cancer in renal transplant patients. Oral Oncology 47 (2011) 68–71
CEC
 Características no CEC no paciente transplantado
 Idade mais jovem
 Incidência alta de múltiplas lesões
 Agressividade aumentada: crescimento rápido, risco maior de
recidiva, metástases mais frequentes, óbito
 Martinez JC et al (Arch Dermatol 2003; 139:301-306): 68
pacientes com câncer de pele metastásico, sobrevida de 3 anos
= 48%
 “Mão do transplante”
•Penn I. Post-transplant malignancy: the role of immunossupression. Drug safety 2000; 23:101-113
•Lott DG. Aggressive Behavior of Nonmelanotic Skin Cancers in Solid Organ Transplant Recipients.
Transplantation 2010;90: 683–687
CEC
American Academy of Dermatology
CEC
American Academy of Dermatology
CEC
 Fatores de risco
 História pessoal de câncer de pele (Bouwes Bavinck B et al.
Transplantation 1996; 61:715-721 = 76% dos pacientes com
história prévia desenvolveram novas lesões pós-Tx, média de 16,5
lesões/ paciente)
 Pele clara
 Sexo masculino
CEC
 Fatores de risco
 História de exposição solar crônica e/ou queimaduras solares
 Idade avançada
 Tempo após Tx e intensidade da imunossupressão
 Presença de queratoses actínicas e verrugas vulgares (DD= corno
cutâneo)
Corno cutâneo
Queratose actínica
Sam Naficy
Micscape Magazine
PELE NORMAL
pathologyoutlines
QA
CEC
CEC
 Lesões de alto risco:
 Rápido crescimento, ulceração, limites indefinidos, lesões grandes;
 Localização no couro cabeludo;
 Histologia agressiva, invasão do subcutâneo, invasão perineural;
 Recidiva local;
 Lesões satélites;
 Múltiplos CEC;
 Paciente: idade avançada, imunossupressão adicional (QTX)
Tratamento
 Cirúrgico
 Excisão e sutura (cirurgia micrográfica de Mohs)
 Curetagem e eletrocoagulação
 Crioterapia
 Radioterapia
 Quimioterapia
Prevenção
 Medidas educacionais
 Proteção contra radiação UV;
 Exame dermatológico de rotina;
 Tratamento tópico das lesões pré-neoplásicas
 Ácido retinoico
 5-Fluoracil
 Imiquimod
 Terapia fotodinâmica
Lapointe AK et al. Swiss clinical practice guidelines for skin cancer in organ
transplant recipients. Rev Med Suisse. 2010 Apr 28;6(246):854-9.
Prevenção - quimioprofilaxia
 Acitretina
 Retinoide de 2º geração
 Uso crônico em baixas doses (0,3mg/kg/dia)
 Efeitos adversos importantes (dislipidemia, osteoporose, efeitos
cutâneos)
 Descontinuação = rebote
 Capecitabina
 Pró-droga do 5-fluoracil
 Ciclos de 21 dias (14 dias recebendo dose de 1g/m2/dia)
 Efeito semelhante a acitretina
Quimioprofilaxia - Capecitabina
Endrizzi BT et al. Management of Carcinoma of the Skin in Solid Organ. Dermatol Surg
2009;35:1567–1572
Imunossupressão
 Uso dos inibidores da mTOR
 Diversos estudos têm demonstrado incidência de malignidades
menor no grupo SRL (CONVERT, CONCEPT)
Sirolimo bloqueia a progressão do ciclo
celular tumoral
 Inibe transição das fase G1 para S
Luan FL et al. Transplantation,
Internal Use
Only
Luan FL et al. Transplantation,
2002.
Sirolimo inibe crescimento tumoral primário e
metastásico por ação anti-angiogênese
Guba M et al. Nature Med 2002
Imunossupressão
 Mecanismos tumorais afetados pela rapamicina
 Angiogênese
 Proliferação celular
 Oncogenes (ação via mTOR)
 Canais iônicos
 Células T de memória citotóxicas específicas contra células
tumorais
 Redução da fosforilação do p53 induzida pela radiação UVB
Geissler EK. Can Immunossuppressive Strategies Be Used to Reduce cancer Risk in Renal
Transplant Patients? Transplant Proc 2010; 42:S32-S35
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal
transplant recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and
nonmelanoma skin cancer in a prospective, randomized, assessorblinded, controlled clinical trial
 Salgo R et al
 American Journal of Transplantation 2010;10:1385-1393
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal transplant
recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and nonmelanoma skin cancer in a
prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial
 Metodologia
 Pacientes com Tx há mais de 1 ano
 Presença de displasias queratósicas (NMSC, QA, verrugas
virais)
 Grupo SRL: 25 pacientes convertidos para SRL
 Grupo controle: 19 pacientes que continuaram esquema de
imunossupressão
 Avaliação por dermatologista pré-conversão, 6 e 12 meses após.
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal transplant
recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and nonmelanoma skin cancer in a
prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial
 Resultados
 Na conversão, tempo sob imunossupressão: grupo SRL = 252+/-
74,8 vs. Grupo controle = 217 +/-57,8 meses
 Após 12 meses da conversão, sem alterações da função renal (a
maioria dos pacientes usavam esquema não-nefrotóxico), assim
como do HMG e proteinúria
 9 pacientes desenvolveram NMSC: 1 SRL (CBC) e 8 do grupo
controle (1 CBC, 5 CEC e 2 CEC in situ)
 SRL: melhora ou ausência de evolução das lesões pré-malignas
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal transplant
recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and nonmelanoma skin cancer in a
prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal transplant
recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and nonmelanoma skin cancer in a
prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial
Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-termrenal transplant
recipients: reduced rate of (pre-) malignancies and nonmelanoma skin cancer
in a prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial
 Conclusão
 Conversão para SRL, mesmo tardia, é capaz de retardar o
desenvolvimento de pré-malignidades, induzir regressão de
lesões pré-existentes e frear o aparecimento de novas NMSC.
Conclusões
 Carcinoma espinocelular cutâneo é a neoplasia mais comum




do paciente transplantado
CEC no transplantado são mais agressivos, com risco
aumentado de recidiva e metástases locais e à distância
Não existem lesões únicas
Agir precocemente
Agir preventivamente
 Considerar estratégias de imunossupressão diferenciadas nos
pacientes de alto risco.
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