QIM_Pos_aula_6_2016 - Departamento de Química

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1. Elementos inorgânicos são capazes de construir compostos com estruturas
tridimensionais definidas;
2. Metais de transição podem gerar um grande número de geometrias;
3. O metal de transição atua como centro estrutural dos ligantes para melhorar a
interação com a biomolécula.
Figure 1. Transition metals provide an expanded set of coordination geometries for the generation of
molecular diversity.
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Efeito dos ligantes sobre os metais
• Evitar efeitos colaterais de íons metálicos;
• Inibir metaloenzimas selecionadas;
• Transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico;
• Oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos;
• Facilitar a incorporação de metais desejados;
• Modificar a reatividade e a lipofilia de metais;
• Estabilizar estados de oxidação;
• Contribuir para a inércia;
• Apresentar ação sinergística com o Metal .
Efeito da coordenação aos metais
•
•
•
•
•
•
A lipofilia modifica-se pela coordenação;
O complexo pode ser mais ativo do que o ligante;
Efeitos colaterais podem ser reduzidos pela complexação;
O mecanismo de ação pode envolver ligação a um metal in
vivo;
O complexo metálico pode ser um veículo para ativação do
ligante como agente citotóxico;
A coordenação pode levar a uma significativa redução da
resistência celular.
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Complexos de rutênio como
inibidores da ação da proteína
quinase
Uma cinase ou quinase, é um tipo
de enzima que transfere grupos
fosfatos de moléculas doadoras de
alta energia (como o ATP) para
moléculas-alvo específicas
(substratos).
(a) Ruthenium complex with antibacterial
and antitumor activity
Trabalho pioneiro  Francis Dwyer (mais de um século)
Ação bactericida e inibição de crescimento de tumores
Causa paralesia respiratória em cobaias – inibe a ação da acetil colinesterase
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Análise
combinatória
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Figure 3. Ruthenium complexes as ATP-competitive protein kinase inhibitors. (a) Shape mimicry:
staurosporine as a lead structure. (b) Cocrystal structure of a pseudo-octahedral ruthenium half-sandwich
compound with protein kinase Pim-1 (PDB code 2BZI). (c) The superimposed cocrystal structure of Pim-1
with staurosporine (gray color, PDB code 1YHS) demonstrates the close match in binding mode between
the natural product and the organometallic complex.
Mimetização de produto natural
Receptores de
esteróides são
frequentemente
superexpressos em
céclulas cancerosas e
podem se tornar alvo de
radiomarcadores para
medicina diagnóstica.
A bis(bidentate) rhenium(V) complex mimics the structure of dihydrotestosterone,
DHT (um esteroide sexual). During embryogenesis DHT has an essential role in the
formation of the male external genitalia, while in the adult DHT acts as the primary
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androgen in the prostate and in hair follicles
Complexos com o ferroceno
(c) 1′-Aminoferrocene-1-carboxylic acid
induces turns in peptides.
(e) Organometallic estrogen receptor modulator
ferrocifen derived from the drug tamoxifen.
Tratamento do câncer de mama = suprime a sintese do
estradiol durante a transcrição do DNA.
Bloco construtor de
peptidiomiméticos
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Ferrocifeno
• Tamoxifen é prescrito a pacientes com câncer de mama do
tipo hormônio-dependente receptor de estrogênio (ER+).
• Ação antagonista ao (ER+) inibindo a transcrição do DNA
mediada pelo estradiol.
Atuação:
Para ER-
ER+
ER+ e ER-
IC50 = 34  M x IC50 = 0,5  M
Hipótese de trabalho
Voltametria:
MeOH e MeOH/piridina → verificar a
formação do cáion na presença de
um nucleófilo.
X
In vivo o DNA poderia
capturar um próton
Piridina estaria
simulando o papel
de grupos NH2 de
peptídeos
Figure 4. Binding of the iron complex [Fe(EDTA)(H2O)]− to the
periplasmic nickel transporter NikA (PDB code 1ZLQ).
Important amino acids are highlighted. W, water.
(f) [Fe(EDTA)(H2O)]− binds to the
periplasmic nickel transporter
NikA.
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5 funções principais dos metais
1. Transporte e ativação do oxigênio:
2. Transferência de elétrons:
Rubredoxina
Aconitases
isomerização do citrato
ao isocitrato
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3. Centro catalítico em processos redóx
R-H + 1/2O2  R-O-H
4. Centro catalítico em processos ácido-base:
5. Função estrutural:
Participação de fosfatos de
cálcio na formação das
estruturas ósseas de todos
os organismos superiores.
CO2(aq) + H2O(l)  H2CO3(aq)
plasma
70% do gás carbônico do organismo é trasportado
desta forma
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SUPLEMENTAÇÃO DE ELEMENTOS TRAÇO
FERRO
Sais simples de ácidos inorgânicos
FeSO4, Fe2(SO4)3 NH4Fe(SO4)2·12H2O
Sais simples de ácidos orgânicos
Fumarato ferroso , gluconato ferroso
NaFe[EDTA]
A Anemia pode ser definida como um estado em que a concentração de
hemoglobina no sangue está anormalmente baixa, em conseqüência da carência
de um ou mais nutrientes essenciais, qualquer que seja a origem dessa carência.
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ZINCO
Anidrase carbônica
Dedos de zinco
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Suplementação de selênio
Compostos inorgânicos
Compostos orgânicos
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COBALTO
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Anemia perniciosa
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1. Ligação a átomos diferentes em enzimas e outras moléculas
alterando conformação e/ou reactividade;
2. Substituição de grupos em moléculas biológicas;
3. Complexação ou formação de precipitados com metais ou grupos
envolvidos no metabolismo;
4. Catálise da decomposição de metabolitos essenciais (La /ATP);
5. Substituição de metais nos centros activos dos enzimas;
6. Combinação com membranas alterando a sua permeabilidade (Au,
Pb, U, OH-);
7. Substituição de elementos com funções electroquímicas.
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Curvas de DOSE X RESPOSTA
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COBRE
A doença de Menkes, também
conhecida como síndrome dos
cabelos encarapinhados, trata-se de
uma desordem genética, de caráter
autossômico
recessivo,
multissistêmica, neurodegenerativa,
ligada ao cromossomo X, que afeta os
níveis de cobre no organismo,
levando à carência deste mineral.
Paciente com Doença de Menkes
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Complexos com aminoácidos e peptídios pequenos
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