Fármaco
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Princípios básicos Roberto DeLucia ICB-USP Conceitos Fármaco é toda substância de composição química definida ou não, que altera as funções fisiológicas, bioquímicas e psicológicas Droga ( em desuso, conotação pejorativa) Medicamento ( efeito benéfico) Agentes tóxicos ( venenos) Fármaco Absorção Plasma Fármaco ligado à proteína Fármaco livre Líquido intersticial Fármaco ligado às proteínas Fármaco livre Células alvo Fármaco ligado à sítios inertes Fármaco livre complexo Fármaco-Receptor eliminação intensidade do efeito Fora do organismo Dosagem prescrita Dosagem administrada • absorção • distribuição • biotransformação • excreção Concentração sérica Concentração no sítio de ação Intensidade do efeito farmacológico Relação entre Dose e Efeito efeito letal tóxico terapêutico dose Efeito Farmacológico Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do fármaco no local da ação, maior o efeito Maior concentração versus efeito fármaco A concentração do agente químico no local da ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo farmacococinética Farmacocinética Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua administração no organismo ( vias de administração) absorção distribuição biotransformação excreção Oral TGI Pulmonar Intravenosa Intraperitoneal Subcutânea Intramuscular Pulmões Dérmica porta sangue e linfa Fígado líquido extracelular Bile Rins Bexiga Fezes Urina Pulmões Estruturas secretoras Alvéolos Ar expirado Secreções Órgãos Tecidos Ossos moles Gordura Membrana Celular Membrana Celular Absorção passagem do fármaco do meio exterior para o sangue ou linfa o fármaco deve passar pelo epitélio estratificado da pele, as camadas celulares dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar e as células dos tecidos ou órgãos alvo depende: fatores relacionados às substâncias e das características da membrana a ser transposta Características dos Fármacos Hidro e lipossolubilidade Hidrossolubilidade: conferida por grupos que permitem formar pontes de hidrogênio com H2O . Grupos polares: (-OH, -COOH, -NH2, SH) Lipossolubilidade: conferida por grupos nãopolares( alquílicos, benzílicos ) Características dos Fármacos Grau de ionização da substância muitos fármacos são ácidos ou bases fracas: ionizada ou não-ionizada Depende de seu pKa e do pH do meio Ex. ácido fraco: fenobarbital será melhor absorvido no estômago Ex. base fraca: morfina será melhor absorvida no intestino Absorção Oral (trato gastrintestinal A absorção se dá desde do estômago até principalmente nos intestinos Absorção oral Ácidos e bases fracos tendem a ser absorvidos por difusão simples na porção onde eles se encontram na forma não-ionizada( moléculas) Absorção Oral Muitos fatores alteram a absorção oral de fármacos: Solubilidade PH no sítio de absorção Área da superfície de absorção Circulação local Interação com alimentos Absorção Pulmonar A absorção se dá principalmente nos pulmões Anestésicos gerais Aerossóis ( broncodilatores) Absorção transdermica (pele) Não é muito permeável, sendo uma barreira relativamente boa Alguns agentes químicos podem ser absorvidos em quantidades suficientes para causarem efeitos sistêmicos Teofilina , nicotina, nitroglicerina ( sistemas de liberação de fármacos) Outras Vias de Administração de Fármacos Parenteral: IM, IV, SC, IP IV: fármaco diretamente na circulação – sem a etapa de absorção IP: rápida absorção pela alta vascularização e grande área de superfície da cavidade peritoneal Passa pelo sistema porta antes de atingir os órgãos Distribuição Depois de atingir a circulação após absorção ou injeção IV, o fármaco será distribuído pelo organismo Ocorre rapidamente Fase inicial: determinada pelo fluxo sangüíneo. Os órgãos mais irrigados recebem mais fármaco Distribuição final: depende da afinidade do fármaco pelos tecidos Fatores que Interferem com a Distribuição Propriedades físico-químicas da substância Nível de proteínas plasmáticas Afinidades por componentes celulares depósito Tetraciclina nos ossos – efeito tóxico nos tecidos moles Diazepam no tecido adiposo Fármaco Plasma Fármaco ligado à proteína Fármaco livre Fluido intersticial Fármaco ligado às proteínas Fármaco livre Células alvo Fármaco ligado à sítios inertes Fármaco livre complexo Fármaco-alvo eliminação intensidade do efeito Fora do organismo Ligação às Proteínas Plamáticas Variação na afinidade Antipirina: não se liga Secobarbital: 50% Warfarin: 99% Possibilidade de ligação de competição pelos sítios Competição pelos Sítios das Proteínas Plasmáticas Fluido extracelular Plasma albumina albumina albumina albumina Tecido Adiposo como Estoque Depósito de substâncias altamente lipofílicas:barbitúricos Dissolvem-se na gordura neutra (50% nos obesos e 20% nos magros) Diminui a concentração no órgão alvo Barreira Biológicas Hemato-encefálica Não é barreira absoluta – menos permeável Estrutura Células dos capilares justapostas – poucos ou nenhum poro Células endoteliais dos capilares contêm transporte dependente de ATP (mdr) que retiram algumas substâncias de volta para o sangue Capilares revestidos por pequenas expansões das células da glia (astrócitos) Barreira Placentária Diversas funções dos fármacos– difusão passiva – lipossolubilidade Maioria Volume de Distribuição Parâmetro farmacocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância no organismo Expressa o volume teórico dos compartimentos onde o fármaco estaria uniformemente distribuído Volume de Distribuição VD grande: indica que o fármaco é distribuído a várias partes do organismo VD pequeno: indica que a maior parte do fármaco permanece no plasma Excreção Processo pelo qual uma substância sai do organismo Diversas vias Rins: mais importante Pelo trato digestivo: fezes e bile Pulmões: principal no caso de gases Outras secreções: suor, saliva, lágrima e leite Excreção Urinária Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de metabolismo endógenos Filtração glomerular Excreção tubular por difusão passiva Secreção tubular passiva Filtração Glomerular Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalino Intoxicação por fenobarbital administrase bicarbonato de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreção Excreção biliar Excreção biliar Fonte mais importante para excreção de fármacos e de seus metabólitos pelas fezes Excreção Biliar Ciclo entero-hepático Biotransformação pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica Metabólitos excretados na bile – intestino – reabsorção Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do fármaco Excreção Pulmonar Substâncias encontradas na forma de gases na temperatura corpórea Substâncias voláteis estão em equilíbrio com sua fase gasosa nos alvéolos Bafômetro: determina a quantidade de etanol Outras Vias Leite: extremamente importante Passagem de agentes para o lactente Passagem de agentes do leite de vaca para o homem via produtos lácteos Suor e saliva: de menor importância Biotransformação Toda alteração na estrutura química dos fármacos, geralmente por ação enzimática Local: fígado ( principal), rins, plasma, SNC Enzimas: MAO, citocromo P450,esterases ( acetilcoilnesterase) Biotransformações Fase I- Citocromo P450 (isoformas), esterases Tipos: oxidação, redução e hidrólise Fase II (Conjugações) Tipos: glicoronilação, sulfatação, metilação Fatores que alteram a biotransformação Fármacos: Indutores e Inibidores enzimáticos Constitucionais: sexo, idade,genético, patológico, nutricional etc Ambientais; luz, temperatura Fármaco Absorção sangue Biotransformação Efeitos Farmacológicos Efeitos Patológicos Dano no DNA Metabólito ativação Metabólito não-tóxico tóxico detoxificação DNA alterado Reparo Reparo Bibliografia DeLucia, R. et al. Farmacologia Integrada, Rio de Janeiro: Revinter, 2007. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.
