novo padrão de slides da cardiologia 2010 - HC
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ATEROSCLEROSE Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho 2011 Declaro NÃO APRESENTAR qualquer conflito de interesse Relevância epidemiológica Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado Relevância epidemiológica Nas últimas décadas, o progressivo entendimento da gênese e da evolução da aterosclerose, aliados a redução da prevalência de alguns fatores de risco e aos aprimoramentos no tratamento, resultou em queda da mortalidade da doença cardiovascular Circulation February 23, 2010 Circulation February 23, 2010 Homeostase vascular A estrutura de uma artéria de médio e grande calibres compõe-se de três túnicas; Íntima Média Adventícia Túnica íntima Monocamada de células endoteliais estendidas sobre uma membrana basal Formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso - macrocirculação e entre o sangue e os tecidos - microcirculação Túnica íntima O endotélio atua como um órgão endócrino Produz mediadores endógenos capazes de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão e agregação plaquetárias e reger a integração com as células inflamatórias Túnica íntima Agentes de ação antagônica são expressos de forma balanceada possibilitando a manutenção: Adequado calibre vascular Preservação do sangue em seu estado líquido Relação não proliferativa entre elementos celulares sanguíneos e a superfície endotelial Túnica média Formada por células musculares lisas, cujo tônus contrátil é influenciado por mediadores locais como o óxido nítrico - regula o calibre dos vasos Artérias de grande e médio calibres, apresentam-se organizadas em camadas intercaladas - elastina Túnica média Artéria adulta normal exibe níveis baixos de renovação celular Em um contexto patológico os fatores locais e sistêmicos podem alterar o equilíbrio entre a replicação é a morte destas células Túnica adventícia Os fibroblastos, importantes na composição da adventícia, mantém estreita relação de reciprocidade com as células musculares lisas da média resultando em contribuição para o remodelamento vascular Túnica adventícia Outras células como os macrófagos e mastócitos contribuem para o papel dessa túnica na função vascular A geração de angiotensina II e citocinas por essas células na região perivascular potencializa a produção endógena de ânion superóxido capazes de alterar o endotélio Estrutura da artéria Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001 Aterogênese Processos patológicos diversos conhecidos como fatores de risco podem causar disfunção endotelial Dislipidemia Diabete Hipertensão arterial Tabagismo Aterogênese Através de mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, estes fatores são capazes de promover alterações nas suas propriedades homeostáticas - disfunção Aterogênese De uma superfície com predomínio de antiadesividade plaquetária, antiproliferativa e anticoagulante o endotélio apresenta forças opostas de fenótipo propício para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e formação de trombos Aterogênese Ocorre significativa redução de vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial Aterogênese Ocorre uma maior susceptibilidade para aterosclerose em áreas de ramificação dos vasos - fluxo turbulento (shear stress) Existem genes ateroprotetores que são seletivamente aumentados pelo fluxo laminar (óxido nítrico, ânion superóxido e ciclogenase-2) Aterogênese A aterosclerose resulta da presença de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio e da ausência de fatores ateroprotetores É uma doença SISTÊMICA, podendo ser FOCAL ou DIFUSA Aterogênese A influência aterogênica desses fatores de risco, isoladamente ou em conjunto, é variável entre os indivíduos, reforçando a importância de outras condições patológicas, ou dos aspectos imutáveis como idade, gênero e predisposição genética Aterogênese Mecanismos Hemodinâmico (hipertensão arterial) Bio-humoral (dislipidemia) Acúmulo de produtos finais da glicação não enzimática (Diabetes) Irritantes químicos (Tabagismo) Aminas vasoativas (Estresse) Infecção Genéticos Recrutamento Ocorre inicialmente acúmulo de partículas lipídicas na íntima arterial São modificadas pela oxidação e são englobadas pelos macrófagos A produção de LDL oxidada tem relação direta com a concentração sérica do LDL, com a permeabilidade do endotélio e a produção de proteoglicanos da parede Recrutamento Versican é um proteoglicano identificado no tecido vascular ou sintetizado por células vasculares Em quantidade moderada e associado ao ácido hialurônico proporciona uma matriz viscoelástica capaz de absorver o impacto de forças mecânicas Recrutamento Em quantidades elevadas é modificado por fatores de crescimento e citocinas e torna-se retentor de lipoproteínas Ligadas ao Versican as lipoproteínas são mais suscetíveis a oxidação e á hidrólise enzimática - aumenta a aterogênese Circulation October 16, 2007 Recrutamento Em paralelo ocorre o recrutamento de leucócitos circulantes para a túnica íntima através da expressão de moléculas de adesão em sua superfície Recrutamento As partículas modificadas de LDL estimulam a produção de citocinas, as quais estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão E-selectina e duas moléculas de adesão da família das imunoglobulinas - molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) Recrutamento O recrutamento de leucócitos envolve etapas: Rolamento da célula leucocitária mediado por selectinas Adesão dependente da interação com VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas na superfície do leucócito Migração através de fatores quimiotáticos (MCP-1) Recrutamento Os linfócitos são recrutados por outro grupo de quimiocinas Proteína 10 induzida por interferon 10 (IP-10) Quimiocina alfa de célula T induzida por interferon (I-TAC) Monocina induzida por interferon y (MIG) Recrutamento Outros receptores estão implicados no recrutamento de monócitos, que se apresentam de forma distinta na sua superfície Esta subpopulação de monócitos caracterizados pela expressão desses receptores parecem predestinados a infiltrar tecidos inflamados, como a placa aterosclerótica em formação Circulation March 25, 2008 Estria gordurosa Na parede do vaso os monócitos podem se diferenciar em macrófagos Os macrófagos são capazes de incorporar as lipoproteínas modificadas que se acumularam na íntima Estria gordurosa Os receptores “toll-like” (TLRs) presentes nos macrófagos reconhecem antígenos provenientes de microrganismos com padrão molecular semelhante São capazes de iniciar respostas inflamatórias e induzir programas de ativação celular a partir dos antígenos reconhecidos Estria gordurosa Nesse cenário vias de sinalização intracelular - fator nuclear - culminam com a secreção de diversas citocinas pró inflamatórias e metaloproteinases A incorporação de partículas lipídicas pelo macrófago o torna vacuolado sendo denominada de célula espumosa (foam cell) Estria gordurosa Quando repleto de células espumosas, o espaço subendotelial é considerado um foco aterogênico embrionário - estria gordurosa (fatty streak) Estria gordurosa A estria gordurosa apresenta curso imprevisível Permanece quiescente Progredir Macrófagos - peças chave Responsáveis pela fase da resposta imunológica - inata ou antígeno independente Progressão do ateroma Imunidade adaptativa Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel regulatório Moléculas de adesão (VCAM-1 e ICAM-1) - participam da migração de linfócitos T para a íntima Progressão do ateroma Os linfócitos T, estimulados pelos macrófagos iniciam uma resposta imunológica (reação mais lenta e mais precisa) - resposta adaptativa ou antígeno dependente Progressão do ateroma O antígeno ligado ao complexo principal de histocompatibilidade é reconhecido pelo receptor do linfócito T e associado a fatores co-estimulatórios (CD40 ) Ativam os linfócitos T Proliferação celular Secreção de citocinas Caracterização da placa A placa é constituída por aproximadamente 40% de macrófagos e 20% de linfócitos T Os linfócitos T são classificados de acordo com suas funções CD8+ citotóxico CD4+ “helper” Caracterização da placa A maioria dos linfócitos T encontrados na aterosclerose são CD4+ Baseados na secreção de citocinas diferenciam-se em dois perfis citotóxico ou “helper” são classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou Th2 respectivamente Caracterização da placa As células Tc1 e Th1 tem a expressão IL-2 e Interferon N Desempenham papel no “clearance” de patógenos intracelulares Enquanto que as células Tc2 e Th2 tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 Caracterização da placa Os linfócitos Th1 promovem doença aterosclerótica Os linfócitos Th2 via secreção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 tem efeito contrário a aterosclerose Caracterização da placa Células T regulatórias (Treg) são CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle da auto imunidade Desempenham papel contrário formação de aterosclerose a Caracterização da placa As células T “Natural Killer” (NKT) são linfócitos T inatos e apresentam fenótipo CD3-, CD4- e CD8Os linfócitos NKT Regulam a diferenciação de macrófagos Contribuem na formação de células gordurosas Caracterização da placa O equilíbrio entre os subtipos Th1 e Th2 pode variar ao longo do tempo Essa variação do perfil das citocinas pode influenciar a progressão da placa e contribuir para a heterogeneidade histológica do ateroma Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551 INJÚRIA Resposta local Resposta sistêmica Eventos celulares e moleculares Reparar o Endotélio Lesado Aterogênese Aumento da injúria Desequilíbrio Reparação / Inflamação Circulation November 22, 2005 Remodelamento Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt Placa vulnerável É a placa que se rompe Tamanho do núcleo necrótico Inflamação Espessura da capa fibrosa Placa vulnerável Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850 Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2009 Curr Probl Cardiol, November 2010 European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469 European Heart Journal (2010) 3, 2456-2569 Referências Livro texto 1. Tratado de Cardiologia SOCESP - 2ª edição - 2009 (conteúdo teórico) 2. Braunwald Heart Disease 6ª ed – 2001 (Gravura da parede arterial) Artigos consultados 1. Circulation February 23, 2010 2. Circulation October 16, 2007 3. Circulation March 25, 2008 4. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551 5. Circulation November 22, 2005 Referências Artigos consultados 6. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 7. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 20098. 8.Curr Probl Cardiol, November 2010 9. European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469 10. Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 (imagem) 11. Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850
