câncer

CÂNCER
Aspectos básicos
Israel Gomy
HCFMRP-USP
CÂNCER
12% óbitos do mundo ~ 7.000.000
Fonte: UICC, 2005
CÂNCER
 BRASIL
•472.000 casos novos (2006)
•141.000 óbitos (2004)
•Homens: pulmão, próstata, estômago
•Mulheres: mama, pulmão e intestino
Fonte: INCA
CÂNCER
 Doença multifatorial
TUMORIGÊNESE
Molecular Oncology
1(1): 26-41, 2007
CÂNCER
 TUMORIGÊNESE
1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações
genéticas sucessivas que levam à transformação
progressiva das células normais em células
tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990).
2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações
genéticas e epigenéticas que permitem que as
células livrem-se de uma rede que controla o
equilíbrio homeostático entre a proliferação celular
e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
Alterações genéticas
•
Oncogenes
•
Genes supressores tumorais
•
Genes de reparo do DNA
ONCOGENES

Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus)
 Oncogenes celulares (proto-oncogenes) 
controlam o ciclo celular  proliferação
ordenada das células (crescimento normal)
CÂNCER  oncogenes ativados por mutações,
amplificações, translocações cromossômicas;
Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação
9;22  fusão BCR-ABL
 60 oncogenes celulares conhecidos
 Carro  marcha engrenada; acelerador
(ativado)
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES
TUMORAIS



Codificam proteínas que controlam o
crescimento celular e diferenciação
Mutações  alteram a proteína
Hipótese dos dois eventos (Knudson,
1971)



Mutação germinativa X somática
Câncer hereditário X esporádico
Carro  perda dos freios dianteiros e
traseiros
GENES SUPRESSORES
TUMORAIS
Mutação
germinativa
p53: Guardiã do Genoma
 Gene TP53  mutações somáticas em ~50%
de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein,
2000).
 Proteína p53  liga-se ao DNA  regula
expressão de genes do crescimento celular;
interage com proteínas frente a danos no
DNA; mediação da apoptose
 Mutações germinativas  síndrome de LiFraumeni
p53: Guardiã do Genoma
p53: Guardiã do Genoma
GENES DE REPARO DO DNA






Erros durante a replicação do DNA ou
induzidos por exposição a mutágenos (raios
UV, radiações γ )
Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2)
Reparo por excisão de bases (XPA, XPB)
Reparo por excisão de nucleotídeos (XP)
Reparo por recombinação homóloga (BRCA
1, BRCA2, ATM)
Carro  estabilidade; mecânica
GENES DE REPARO DO DNA
 Síndrome de Lynch (câncer colorretal
hereditário)  genes MMR
GENES DE REPARO DO DNA
 Síndrome de câncer de mama e ovário
hereditários  BRCA1 e 2
Alterações epigenéticas
•
Metilação do DNA
•
Modificação de histonas
•
Perda de imprinting
•
Silenciamento gênico por RNA
Metilação do DNA
 Adição de um grupo metila- (CH3-) no
carbono 5 das bases de citosina que estão
localizadas a 5´de uma guanina num
dinucleotídeo CpG.
 Expressão gênica, defesa contra seqüências
virais.
 CÂNCER


Hipometilação global  ativação de oncogenes
Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)
 silenciamento de genes supressores tumorais
Modificação de Histonas
 Proteínas que envolvem a cromatina
 Transcrição gênica, reparo do DNA,
recombinação e replicação do DNA
 CÂNCER


Acetilação de histonas  ganho de função 
ativação de oncogenes
Deacetilação de histonas  silenciamento de
supressores tumorais
Perda de imprinting
 Gametogênese e embriogênese  lócus
específico expresso exclusivamente pelo
alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)
 CÂNCER  perda do imprinting 
expressão bialélica de genes “imprintados” 
reativação de alelos silenciados
 Ex.: IGF2/H19  expressão exclusiva
paterna/materna; Tumor de Wilms 
silenciamento do H19  perda de imprinting
e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).
Silenciamento por RNA
 microRNA  não codificador (20-22 nt)
 Desenvolvimento, proliferação, diferenciação
e morte celular (Bartel, 2004)
 Oncogenes ou supressores tumorais 
regulam vários genes de diferenciação e
proliferação.
CÂNCER
Célula neoplásica
mutação somática (oncogene ou supressor tumoral)
vantagem seletiva de crescimento
expansão clonal
novas mutações somáticas
progressão tumoral
CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000
CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000
CÂNCER
Molecular Oncology 1(1):26-41,2007