TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Prof. Janete Acadêmicos: Karla

TOLERÂNCIA
IMUNOLÓGICA
Prof. Janete
Acadêmicos: Karla Nayara
Joselândio
Samuel
Sarah

O termo tolerância imunológica refere-se a um
estado de não-reatividade específica para
determinado antígeno, e é induzida por prévia
exposição à determinado antígeno.
Tolerógenos Denominação dada aos antígenos
capazes de induzir tolerância.
Autotolerância  É a tolerância aos antígenos próprios.
(Impede que o organismo elabore um
ataque contra seus
próprios constituintes).
A indução de tolerância imunológica pode ser
explorada em abordagens terapêuticas para
prevenir uma resposta imunológica
indesejável.
Promover tolerância
a tecidos estranhos
enxertados
Tratamento de
doenças alérgicas
Controlar doenças
auto-imunes.
EX:

Linhagem A

Linhagem B

Linhagem A

Linhagem B
Rejeita o enxerto da linhagem B  MHC
Foram injetadas células sanguíneas da
linhagem B em A  durante fase neonatal
o Conceito: a exposição de antígenos
estranhos aos linfócitos em
desenvolvimento induz à tolerância.


No tratamento de tumores, a capacidade de
romper a tolerância periférica para um
determinado
componente
próprio,
poderia
habilitar o organismo e elaborar uma resposta
imune ativa que limitaria o crescimento do
tumor.
A tolerância imunológica é imunologicamente
específica, e deve ser resultante da deleção ou
inativação de linfócitos T ou B antígenoespecíficos.
DESTINO DOS LINFÓCITOS APÓS ENCONTRO
COM OS ANTÍGENOS
Resposta
imune normal
+
Micróbio
Proliferação e
Diferenciação
_____ _______________________________________ _____
Anergia (sem
resposta
funcional)
Autotolerância
+
Antígeno
Próprio
Deleção
Edição do
receptor
Os mecanismos responsáveis pela
indução e manutenção da tolerância
nos linfócitos são de fundamental importância
Determina o próprio e o não-próprio,
E como o sistema responde
a diferentes formas de antígenos estranhos.
 Os linfócitos imaturos ou em desenvolvimento são mais
susceptíveis à indução da tolerância, do que as células
maduras ou funcionalmente competentes.
MANUTENÇÃO DA TOLERÂNCIA


A persistência do antígeno tem uma papel
fundamental no estado de tolerância in vivo.
Se a tolerância é resultante de uma deleção
clonal ou de uma anergia permanente, a
recuperação é dependente do tempo necessário
para a formação de novos linfócitos a partir da
população de células-tronco.
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T

Tolerância dos linfócitos T

Prevenir respostas ao próprio

Resposta celular e humoral

Tolerância Central e Periférica das Células T
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Timo, células ligam fortemente são eliminadas;
 Dois fatores: [] do antígeno e afinidade dos TCR
dos timócitos;
 Proteínas circulantes e as celulares
 Gene regulador auto-imune (AIRE)
 Funciona como fator de transcrição ou estimula a
produção de MHC

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Os timócitos que reconhecem o próprio sofrem
apoptose;
 Deleção em células duplas;
 Seleção (-) mantém a não-responsividade das
células maduras ao antígeno próprio.
Ex: Síndrome Poliendócrina auto-imune (APS);
 AIRE com knockout;
 Não exibição de antígenos das supra-renais,
paratireóides e ilhotas pancreáticas;

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Células auto
reativas
Células T
reguladoras
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
É um mecanismo pelo qual células T maduras
reconhecem antígenos próprios e se tornam incapazes
de responder a esses antígenos.

Antígenos não encontrados no timo;

Pode ser por anergia, deleção ou supressão das células;

Modelos experimentais e atuação.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
ANERGIA= Não-responsividade funcional.
 Exposição sem co-estimuladores ou imunidade
natural=> não resposta.
 Controlada por processos químicos e genéticos
Podendo ser: bloqueio da indução de sinais,
degradação dos TCR e inibição por CD28 (CTLA4 e PD-1)
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
SUPRESSÃO= impedir resposta imune e manter
autotolerância
 Linfócitos T reguladores (timo e OLP)
 Altos níveis de IL-2
 Citocinas imuno supressoras IL-10 e TGF-beta
inibem macrofagos, cél. dendríticas e linfócitos;
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
DELEÇÃO= autorreativos sofrem morte por apoptose.
 Ocorre por duas vias:
1. Via mitocondrial dependente de Bim,
Normal: proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-x)
CD4
Apoptose: proteínas pró-apoptose (Bim)
2. Via da co-expressão de Fas e FasL,
Muitas ativações FasL é ativado
Inicia uma cascata de cisteínas proteases
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD8
Pouco se sabe sobre isso;
 O processo de anergia acontece do mesmo modo
que em CD4;
 Acredita-se que ocorra a deleção como em cel. T
auxiliares.

FATORES QUE DETERMINAM O GRAU DE
TOLERÂNCIA

Características dos antígenos determinam a
ativação ou tolerância das células T;
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B

Na tolerância central do linfócitos B  os
linfócitos B imaturos que reconhecem os
antígenos próprios com alta afinidade na medula
óssea são eliminados ou mudam a sua
especificidade.


Linfócitos B imaturos reconhecem antígenos próprios
com alta afinidade na medula óssea.
Reativação dos genes RAG1 e RAG2 que expressam
uma nova cadeia leve de Ig ( edição de receptor).

Perda da auto-reatvidade

Inativação funcional (anergia)

Deleção das células B imaturas
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B maduros que reconhecem
antígenos próprios nos tecidos periféricos
na ausência de células T auxiliares específicas,
podem se tornar funcionalmente
em resposta ou morrer por apoptose.




Linfócitos B maduros encontram antígenos próprios
nos tecidos periféricos ( órgão linfóide, baço, linfonodo)
na ausência de células T auxiliares.
Se tornam inativas funcionalmente (anergia)
Perdem a capacidade de migras para os folículos
linfóides devido a diminuição do receptor de
quimiocina CXCR5.
Apoptose pela via mitocondrial.
INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA POR
ANTÍGENOS PROTÉICOS ESTRANHOS
Antígenos
estranhos
Respostas
Imunes
(com adjuvantes)
Tolerância
(altas doses,sem
adjuvantes)
 ADJUVANTES:
Estimulam a expressão
dos co-estimuladores nas APCs
 Não
havendo a estimulação, células T
reconhecedoras de antígeno podem se
tornar anérgicas.
 ANERGIA:
Ausência de resposta à
estimulação antigênica
Tolerância Oral

Administração oral de antígeno protéico
ACENTUA


Supressão das respostas imunes sistêmicas
celulares e humorais à imunização pelo mesmo
antígeno.
IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA: Evita resposta
imune aos antígenos alimentares e bactérias
comensais do lúmen intestinal.

Diferentes doses de antígenos
Anergia nas células T antígeno-específicas
Produção de citocinas, TGFβ

Diferentes doses de antígeno

Anergia em células t antígeno-específicas

Produção de citocinas, como a TGF-β

TGF-β:

Produção de IgA nas mucosas

Tolerância sistêmica- célula B para IgA, inibe
proliferação de linfócitos.
Potencial para tratamento

Doenças auto –imunes (pouco eficiente)

Inibição de respostas alérgicas.
HOMEOSTASIA DO SISTEMA
IMUNOLÓGICO:
TÉRMINO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA
NORMAL
A resposta imunológica a antígenos
estranhos
são auto-limitadas e desaparecem à
medida que os antígenos são eliminados
e o sistema imunológico vai
retornando ao seu estado basal

Constante produção de novos linfócitos e grande
expansão durante respostas imunes.
Equilíbrio no nº de células:
HOMEOSTASE

Morte e inativação de linfócitos
Homeostase após ativação linfocitária

Linfócitos B eT

Linfócitos


Antígenos = Diferenciam!
X
= Morrem!
Antígenos, co-estimuladores e citocinas na
resposta imune previnem a morte dos linfócitos
por apoptose.
COMO? Induzem expressão de proteínas
antiapoptóticas, da família Bcl.

A sobrevida dos linfócitos consiste em prelúdio
para expansão e diferenciação clonal dos
linfócitos em células T efetoras:

Elimina o antígeno.

A resposta imune inata é cessada.


Linfócitos ativados por antígeno ficam privados
de estímulo e morre por apoptose.
Linfócitos de memória de vida longa persistem,
quiescentes.
Linfócitos estimulados por antígenos acionam
mecanismos reguladores de fim da resposta
imune

Tolerância das células T periféricas


Quando ativadas expressam CTLA-4, interagem com
B7 e inibe a proliferação de linfócitos.
Ou expressam receptores de morte, Fas e FasL. A
interação resulta em apoptose

A co-expressão de Faz e FasL é induzida sob repetida
estimulação do antígeno
Feedback de Anticorpos



Respostas dos linfócitos B sendo controladas
IgG secretado por células B formam complexo
com o antígeno = Fcγ.
Fcγ se liga aos receptores da célula B, inibindoas.
Hipóte de Rede (Niels Jerne, 1970)
Receptores de antígenos de linfócitos são muito
distintos.
 Com sequências únicas que formam
determinantes = idiótipos.
 Reconhecidos por linfócitos com especificidade
complementar = antiidiótipos.
 Interações complementares entre idiótipos e
antiidiótipos atingem a homeostase.



Na presença de um antígeno exógeno, um ou
poucos linfócitos respondem, seus idiótipos se
expandem e acionam respostas antiidiótipas, que
inativam linfócitos antígeno-específicos.
Não é comprovado que essa rede atue na
regulação fisiológica da resposta imune.
Obrigado
Sou
Tolerante!!!
Célula T