Jose Bines

Uma trajetória brasileira da clínica para a bancada em
câncer de mama
José Bines, MD PhD
Instituto Nacional de Câncer
Declaração de conflito de interesses
Sem conflito de interesses
Opinião pessoal que pode não refletir necessariamente a
orientação do Instituto Nacional de Câncer
Roteiro
Números de câncer de mama no Brasil
Pesquisa (clínica) em câncer de mama
Da clínica para a bancada
Câncer de mama: epidemiologia
O câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres
INCA 2016
Spatial distribution of breast cancer incidence through Brazil
Wide difference in breast cancer incidence
Source: INCA 2016
Câncer de mama em estágios avançados à apresentação
Variação de acordo com a situação sócio-econômica
Estudo Amazona: Brasil 2001-2006
n=1,800
37%
16%
Lee BL. Lancet Oncol 2012
Câncer de mama: epidemiologia
O câncer de mama é principal causa de morte por câncer entre as mulheres
A mortalidade continua a aumentar no Brasil
INCA 2013
Mortalidade por câncer de mama
A situação é distinta nos países desenvolvidos onde há
diminuição da mortalidade por câncer de mama
Science 2014
Summary of publications in the past 5 years
“breast neoplasm” in different countries (PubMed)
16,737
4,250
894
10
19
15
2
1
31
57
574
0
130
Grande disparidade
Geography of clinical cancer research:
abstracts @ ASCO
49%
41%
Analysis of abstracts presented between 2001-2008: most abstracts come
from the US and Europe
Saad ED. Ann Oncol 2009
Brazilian abstracts @ ASCO
Brazilian abstracts have been stable over the years
Saad ED. Rev Brasil Cancerol 2009
Breast cancer
www.clinicaltrials.gov 17 May 2015 (n=6,633)
“Main negative change that has occurred related to clinical
research in Brazil?”
“Main negative change that has occurred related to clinical
research in Brazil?”
Long regulatory process
ALLTO trial
South America (Brazil) had a significantly longer time to regulatory authorities approval
(236 days) than Europe (52 days), North America (26 days), and Asia-Pacific (62 days)
Metzger-Filho O. Oncologist 2013
The APHINITY Study
Adjuvant Pertuzumab and
Herceptin in Initial Therapy
BIG 4-11 / BO25126 / TOC4939g
APHINITY
Global Principal Investigators
Gunter von Minckwitz
José Baselga
José Bines
APHINITY: Enrollment Status (30-Apr-2013)
4223 Randomized Patients
42 countries
North America
Canada (90)
USA (524)
Latin America
Argentina (1)
Brazil
Chile (13)
Colombia (12)
El Salvador (7)
Guatemala (12)
Mexico (35)
Panama (14)
Peru (25)
Western Europe
Austria (47)
Belgium (112)
Denmark (77)
France (498)
Germany (425)
Ireland (40)
Israel (35)
Italy (230)
Netherlands (23)
Spain (297)
Sweden (67)
Switzerland (45)
UK (200)
APHINITY SC meeting – 3 June 2013
CEMAI Region
Bulgaria (17)
Croatia (13)
Czech Republic (21)
Hungary (53)
Poland (100)
Romania (19)
Russia (54)
Slovenia (9)
South Africa (20)
Ukraine (68)
Asia Pacific Region
Australia (95)
China (254)
Hong Kong (15)
Japan (256)
New Zealand (16)
Philippines (36)
Rep. Korea (125)
Taiwan (156)
Thailand (67)
APHINITY: Enrollment Status (30-Apr-2013)
4223 Randomized Patients
42 countries
North America
Canada (90)
USA (524)
Latin America
Argentina (1)
Brazil
Chile (13)
Colombia (12)
El Salvador (7)
Guatemala (12)
Mexico (35)
Panama (14)
Peru (25)
Western Europe
Austria (47)
Belgium (112)
Denmark (77)
France (498)
Germany (425)
Ireland (40)
Israel (35)
Italy (230)
Netherlands (23)
Spain (297)
Sweden (67)
Switzerland (45)
UK (200)
CEMAI Region
Bulgaria (17)
Croatia (13)
Czech Republic (21)
Hungary (53)
Poland (100)
Romania (19)
Russia (54)
Slovenia (9)
South Africa (20)
Ukraine (68)
Asia Pacific Region
Australia (95)
China (254)
Hong Kong (15)
Japan (256)
New Zealand (16)
Philippines (36)
Rep. Korea (125)
Taiwan (156)
Thailand (67)
tempos muito longos de aprovação pelas agências regulatórias
dificuldade no envio de espécimes biológicos para o exterior
Câncer de mama no Brasil
Principal câncer e morte por câncer entre as mulheres
Estadio avançado e elevada mortalidade
Pesquisa nacional tem contribuição limitada com importantes
barreiras a serem ultrapassadas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Abordagem do câncer de mama: Brasil
• Câncer de mama é um problema de saúde pública
• Detecção precoce e tratamento adjuvante podem
diminuir a mortalidade por câncer de mama
• Pacientes continuam a se apresentar com doença
avançada ou recorrência
• Necessidade de estratégias para a doença avançada:
– aumentar a sobrevida
– melhorar a qualidade-de-vida
Subtipos câncer de mama: molecular
Luminal A
Luminal B
HER-2
Basal
http://peroulab.med.unc.edu
Perou C. Nature 2000
Caracterização molecular: marco importante do câncer de mama
Câncer de mama: conjunto de doenças com características distintas
Subtipos câncer de mama: clínico
A tradução dos subtipos na prática através da imuno-histoquímica
Burstein HJ. ASCO 2006
Subtipos câncer de mama: clínico
A tradução dos subtipos na prática através da imuno-histoquímica
Burstein HJ. ASCO 2006
Abordagem do câncer de mama: Brasil
• Câncer de mama é um problema de saúde pública
• Detecção precoce e tratamento adjuvante podem
diminuir a mortalidade por câncer de mama
• Pacientes continuam a se apresentar com doença
avançada ou recorrência
• Necessidade de estratégias para a doença avançada:
– aumentar a sobrevida
– melhorar a qualidade-de-vida
Cenário câncer de mama com receptor hormonal positivo
o Terapia endócrina é útil na doença inicial e avançada
o Desenvolvimento de terapias que sejam aplicáveis em
situação de limitação de recursos é fundamental
Redirecionamento ou reposicionamento de drogas
Li YY. Genome Med 2012
Estratégia com grande potencial e de custo mais baixo
Tratamento endócrino do câncer de mama
1896
Ooforectomia
1960
Receptor de estrogênio
1970 Tamoxifeno
1980 Acetato de
megestrol
1990 Inibidores de aromatase
2000
Fulvestranto
2012
Everolimus +
2016
Palbociclib +
Reposicionamento do acetato de megestrol no tratamento do câncer
de mama avançado atual
Custo aproximado de terapias hormonais usadas
no tratamento de câncer de mama avançado
Droga
Acetato de megestrol (160mg)
Exemestano (25 mg)
Fulvestranto (250 mg)
Custo mensal ($)
200,00
600,00
2.500,00
Fonte: HERA medicamentos. Out 2014
Acetato de megestrol: mecanismos de ação
Progesterona
Acetato de
megestrol
Acetato de megestrol
- Interação com receptores esteroidais: progesterona, glicocorticóide,
androgênio
- Supressão hipófise-adrenal: diminuição de estradiol plasmático
- Diminuição da captação celular de estrogênio
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
• Tratamento endócrino de câncer de mama avançado:
uso sequencial de drogas
• Acetato de megestrol (AM)
– eficácia próxima ao tamoxifeno, inibidores de aromatase (IA)
– não há comparação com fulvestranto
– toxicidades específicas: ganho de peso, trombose venosa
• Situação atual AM: utilizado em momentos mais tardios
da sequência terapêutica do câncer de mama
• Perda de patente  menor custo  possibilidade de
ampla utilização
• Estudo retrospectivo com atividade após IA com
resultados encorajadores
Branco LG. ASCO 2006
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Objetivos
Objetivo principal
– Benefício clínico = resposta objetiva + doença estável 6 meses
Objetivos secundários
– Sobrevida-livre-de-progressão (SLP)
– Análise exploratória SLP de acordo com extensão visceral
– Análise exploratória SLP de acordo com expressão
de receptor de androgênio
– Duração de benefício clínico
– Sobrevida global
– Toxicidade
– Avaliação prospectiva de trombose venosa profunda
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Desenho do estudo
Pós-menopausa
Carcinoma de
mama avançado/
metastático
TCLE*
Acetato de megestrol
160 mg/dia via oral diário
Uso prévio de IA#
não-esteroidal
Avaliação clínica e laboratorial
Avaliação de imagem e Doppler
Uso até progressão ou
toxicidade inaceitável
IA= Inibidor de aromatase
* TCLE= Termo de consentimento livre e esclarecido
#
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Critérios de inclusão
•
•
•
•
•
•
Sexo feminino na pósmenopausa
Performance status (ECOG)
menor ou igual a 2
Doença hormônio sensível: IA
por período ≥ 12 meses terapia
adjuvante, ou ≥ 6 meses quando
doença avançada
Inibidor de aromatase (IA) não
esteroidal como último
tratamento
Função hematológica, hepática e
renal adequadas
Termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE)
Critérios de exclusão
•
•
•
•
•
•
Metástases cerebrais ou
leptomeníngeas
Acometimento extenso hepático
e/ou pulmonar com necessidade
de resposta clínica rápida
História prévia de doença
tromboembólica venosa
Doença cardíaca ou pulmonar
sem controle adequado
Insuficiência cardíaca congestiva
Diabetes mellitus sem controle
adequado
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Estatística
• Estudo de fase II em dois estágios de Simon: benefício clínico
antecipado entre 30-50%
Com erro tipo I de 0,10 e tipo II de 0,10, na primeira fase; se
rejeita a droga em estudo se ocorrerem menos de 7 respostas em
22 pacientes avaliados. Na segunda fase, são esperadas no
mínimo 17 respostas em 46 pacientes
• Análise de SLP e SG através do método de Kaplan-Meyer com o
teste de log-rank para comparação de subgrupos
• Análise de eficácia realizada por intenção de tratamento
• Todos os pacientes que iniciaram o tratamento serão analisados
quanto à toxicidade
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Características basais das pacientes e do tumor
2007-2010: 48 pacientes incluídas
Idade mediana 67
RE positivo 83%
Doença visceral 25%
IA doença inicial 15%
IA doença avançada 85%
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Objetivo principal
Benefício clínico
39,6%
(IC 95%, 25,23 - 54,93)
Duração do benefício clínico
10,05 meses
(IC 95%, 6,0 - 17,8 meses)
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Sobrevida-livre-de-progressão e sobrevida global
Sobrevida-livre-de-progressão 3,91 meses (IC 95% 3,03-4,79)
Sobrevida global 19,35 meses (IC 95% 15,11-23,59)
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
SLP de acordo com acometimento visceral
Não visceral 3,91 meses (IC 95% 2,06-5,76)
Visceral 2,76 meses (IC 95% 0,86-4,65)
Teste log-rank, p=0,987
Sem diferença de SLP de acordo com acometimento visceral
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
SLP de acordo com receptor de androgênio
RA negativo 7,29 meses (IC 95% 3,17-11,42)
RA positivo 3,66 meses (IC 95% 2,13-5,23)
Teste log-rank, p=0,553
Sem diferença de SLP de acordo com receptor de androgênio
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Toxicidade geral
Toxicidade moderada
Somente 2% suspensão tratamento por toxicidade
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Toxicidade: ganho de peso acima de 10%
4
8
Aumento de peso ao longo do tratamento
40% com ganho acima de 10% (grau 2)
2% aumento acima de 20% (grau 3)
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Toxicidade: trombose venosa profunda (TVP)
10% TVP
Todas abaixo do joelho (< risco de embolia pulmonar)
80% assintomáticas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Discussão I
Primeiro estudo prospectivo que avalia AM após falha de IA
Acetato de megestrol é ativo nesse cenário
–
–
–
–
–
benefício clínico de 40%
a duração mediana do benefício clínico foi de 10 meses
sobrevida-livre-de-progressão de 4 meses
a sobrevida global de 19 meses
análises exploratórias (SLP de acordo com acometimento visceral e
receptor de androgênio) sem diferença significante
Moderada toxicidade
– não houve eventos adversos grau 4 ou óbitos relacionados
– poucas pacientes apresentaram toxicidade grau 3
– efeitos colaterais mais relevantes foram ganho de peso e eventos
tromboembólicos (10%)
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Discussão II: correlação com resultados na literatura
Drogas após falha de IA
Droga
RO (%)
BC(%)
SLP/TPP (m)
SG (m)
Tamoxifeno
9
42
4,5
33
Exemestano
0-9
24-44
3-5
20-27
Fulvestranto
7-14
29-35
3-5
19-20
Estradiol
9
29
-
-
Acetato de megestrol
0
40
4
19
n= número; RO= Resposta objetiva; BC= Benefício clínico; SLP= Sobrevida-livre-de-progressão; TPP= Tempo para
progressão; SG= Sobrevida global
Resultados semelhantes a outras drogas únicas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Discussão III
Acetato de megestrol
Outros estudos
Nosso estudo
Ganho de peso
Tromboembolismo
9-17%
5-8%
10%
10%
Toxicidade próxima à encontrada na literatura
Trombose venosa um pouco acima possivelmente
relacionada à avaliação prospectiva com Doppler
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Discussão IV: limitações
• receptor hormonal é o alvo da terapia endócrina. 17% de
pacientes sem receptor hormonal avaliado assim como
mensuração no momento do diagnóstico
critério de hormônio-sensibilidade utilizado possivelmente
transpôs essa limitação
• análises exploratórias com números reduzidos que limitam
o poder das avaliações
• estudo de fase II com limitação quanto à validade externa
dos resultados
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Conclusões
Acetato de megestrol é uma droga ativa que possui
toxicidade moderada após falha de inibidores de
aromatase
Opção de baixo custo na sequência atual do
tratamento do câncer de mama avançado hormôniosensível
Estimula a pesquisa de progestágenos e da modulação
do receptor de progesterona nesse cenário
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado após
progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Racional
Objetivos
Materiais e métodos
Resultados
Discussão
Conclusões
Perspectivas
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama avançado após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Progesterona tem ações distintas na célula normal e na célula tumoral
Carroll JS. SABCS 2013
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama avançado após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Uma mudança conceitual: o receptor de progesterona passa a modular o
receptor de estrogênio (e não o inverso)
Carroll JS. SABCS 2013
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama avançado após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Carroll JS. SABCS 2013
Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama avançado após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II
Carroll JS. SABCS 2013
Considerações Finais
Podemos navegar do paciente para a bancada e viceversa
Mais iniciativa, disponibilidade e colaboração podem
trazer mais benefícios para os pacientes com câncer de
mama
Obrigado!
[email protected]
“Main positive change that has occurred related to clinical
research in Brazil?”
“Main positive change that has occurred related to clinical
research in Brazil?”
Research units
Probabilidade de sobrevida após câncer de mama no Brasil de acordo com o tipo de
seguro: público x privado
Liedke PER. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014